KR20140072897A

KR20140072897A - （１－（４－플루오로페닐）－１ｈ－인돌－５－일）－（３－（４－（티아졸－2－카르보닐）피페라진－１－일）아제티딘－１－일）메탄온의 결정성 하이드로클로라이드 염，및 통증 및 대사 장애의 치료에 있어서의 이의 용도

Info

Publication number: KR20140072897A
Application number: KR1020147011475A
Authority: KR
Inventors: 데릭 에이. 뷰챔프; 케니스 엠. 웰스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2012-09-27
Publication date: 2014-06-13
Also published as: US20130085279A1; EP2760861A1; MX342140B; CN104271573A; CA2849779A1; TW201329073A; US8835417B2; WO2013049287A1; MX2014003898A; JP2014528427A; AR088198A1; IN2014DN02984A

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 결정성 하이드로클로라이드 염, 상기 염의 제조 방법, 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 통증 및 이러한 통증을 유발하는 질환, 및 비만, 과식증, 및 당뇨병과 같은 대사 장애의 치료에 있어서의 상기 염의 용도에 관한 것이다.

Description

（１－（４－플루오로페닐）－１Ｈ－인돌－５－일）－（３－（４－（티아졸－2－카르보닐）피페라진－１－일）아제티딘－１－일）메탄온의 결정성 하이드로클로라이드 염，및 통증 및 대사 장애의 치료에 있어서의 이의 용도{CRYSTALLINE HYDROCHLORIDE SALT OF (1-(4-FLUOROPHENYL)-1H-INDOL-5-YL)-(3-(4-(THIAZOLE-2-CARBONYL)PIPERAZIN-1-YL)AZETIDIN-1-YL)METHANONE AND ITS USE IN THE TREATMENT OF PAIN AND METABOLIC DISORDERS}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2011년 9월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/541,281호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

미국 연방 정부의 지원 연구 또는 개발에 관한 진술

하기에 기재된 본 발명의 연구 및 개발은 미국 연방 정부 지원을 받지 않았다.

본 발명은 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 결정성 하이드로클로라이드 염, 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 통증 및 이러한 통증을 유발하는 질환, 및 비만, 과식증, 및 당뇨병과 같은 대사 장애의 치료에 있어서의 상기 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 결정성 하이드로클로라이드 염의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온(1)의 하이드로클로라이드 염의 결정형에 관한 것이다:

화합물 1

.

본 발명은 또한 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 하이드로클로라이드 염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하기에 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 결정형의 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 통증 및 이러한 통증을 유발하는 질환, 및 비만, 과식증, 및 당뇨병과 같은 각종 대사 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

도 1은 화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염에 대한 대표적인 분말 X선 회절(pXRD) 스펙트럼을 예시한다.
도 2는 화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염에 대한 대표적인 시차주사 열량측정(DSC) 스캔을 예시한다.
도 3은 화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염에 대한 대표적인 열중량 분석(TGA) 스캔을 예시한다.

본 발명은 통증 및 이러한 통증을 유발하는 질환, 및 비만, 과식증, 및 당뇨병과 같은 각종 대사 질환의 치료 또는 예방에 유용한 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온(화합물 1)의 결정성 하이드로클로라이드 염에 관한 것이다:

화합물 1

.

본 명세서에 사용되는 용어 "단리된 형태"는 달리 언급하지 않으면, 화합물이 다른 화합물(들), 용매계 또는 생물 환경과의 임의의 고체 혼합물과 분리되는 형태로 존재함을 의미한다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 1의 하이드로클로라이드 염, 바람직하게는 화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염에 관한 것으로, 상기 염은 단리된 형태로서 존재하고/하거나 제조된다.

본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 순수한 형태"는 달리 언급하지 않으면, 단리된 화합물 중의 불순물의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미한다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 1의 하이드로클로라이드 염, 바람직하게는 화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염에 관한 것으로, 상기 염은 실질적으로 순수한 형태로서 존재하고/하거나 제조된다.

본 명세서에 사용되는 용어 치료하는", 치료" 등은 질환, 증상, 또는 장애에 대항하기 위한 대상 또는 환자(바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간)의 관리 및 케어를 포함하며, 증후 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 증후 또는 합병증을 완화시키거나, 질환, 증상 또는 장애를 없애기 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "예방"은 달리 언급하지 않으면, (a) 하나 이상의 증후의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 증후의 중증도의 감소; (c) 추가의 증후의 발병의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 장애 또는 증상의 발병의 지연 또는 회피를 포함한다.

당업자는 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 대상 (즉, 예방을 필요로 하는 대상)이 예방할 장애, 질환 또는 증상의 적어도 하나의 증후를 경험하거나 나타낸 적이 있는 임의의 대상 또는 환자(바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간)를 포함하는 것을 인식할 것이다. 또한, 이를 필요로 하는 대상은 부가적으로, 예방할 장애, 질환 또는 증상의 임의의 증후들을 나타내지 않았지만 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가가 상기 장애, 질환 또는 증상의 발병 위험이 있다고 판단되는 대상(바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간)일 수 있다. 예를 들어, 대상은 가족력, 소인, 합병(병존) 장애 또는 증상, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상의 병력의 결과로서의 장애, 질환 또는 증상의 발병 위험이 있다고 (그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 치료가 필요하다고) 여겨질 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "대상"은 달리 언급하지 않으면, 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다. 바람직하게는, 대상은 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 한 가지의 증후를 경험하고/하거나 나타내었다.

본 명세서에 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 달리 언급하지 않으면, 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 질환 또는 장애의 증후의 완화를 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 달리 언급하지 않으면, 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 의미한다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에 주어진 정량적 표현들 중 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되든 사용되지 않든, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 언급하는 것임을 의미하며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치 (그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함함)를 언급하는 것임을 의미함이 이해된다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서의 정량적 표현들 중 일부는 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 그 범위는 언급된 상한치 및 하한치로 제한되지 않으며, 오히려 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함하는 것으로 이해된다. (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 결정성 하이드로클로라이드 염의 약제학적 제형은 경구 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는 여러가지 방법으로 투여될 수 있다. 경구용 약제학적 조성물 및 제형은 예시적인 제형이다. 임의로, 경구 제형은 고형 경구 제형, 예컨대 정제, 캐플릿(caplet), 경질 젤라틴 캡슐, 전분 캡슐, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐, 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐이다. 현탁제, 액제, 시럽, 또는 유제와 같은 비제한적인 예를 비롯한 액상 제형도 본 발명에 의해 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 결정성 하이드로클로라이드 염을 포함하는 의약의 제조 방법을 포함한다.

부형제의 양 및 종류와 마찬가지로, 제형 중의 활성 성분의 양 및 특정 종류는 포유동물에게 투여되는 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는 인자에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 제형은 약 0.10 mg 내지 약 1.00 g, 약 0.2 mg 내지 약 500.0 mg, 또는 약 1.0 mg 내지 약 250.0 mg의 양의 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 결정성 하이드로클로라이드 염을 포함한다. 비제한적인 예로는 0.2 mg, 0.50 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 5.0 mg, 7.0 mg, 10.0 mg, 25.0 mg, 50.0 mg, 100.0 mg, 250.0 mg, 및 500.0 mg의 투여량을 포함한다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 증상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여 (post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.

본 발명의 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 결정성 하이드로클로라이드 염은 또한 상술한 경구 제형 이외의 약제학적 제형, 예컨대 국소 제형, 비경구 제형, 경피 제형, 및 점막 제형을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제형은 크림, 로션, 액제, 현탁제, 유제, 연고, 분말제, 패치, 좌제 등을 포함한다.

본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:

실시예

(1-(4- 플루오로페닐 )-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일) 아제티딘 -1-일) 메탄온의 하이드로클로라이드 염의 제조

A. 기계식 교반기, N₂ 인렛 및 열전대를 갖춘 12L 4구 플라스크에, 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일 메탄설포네이트 (1a) (250.0 g, 0.79 mol), 아세토니트릴 (3.75 L) 및 피페라진 (678.4 g, 7.9 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 절반의 체적으로 농축시켜, 여과하였다. 백색 고체를 아세토니트릴 (2 L)로 세정하여, 여과액을 1 L의 체적으로 농축시켰다. 여과액을 CH₂Cl₂ (2 L)를 포함하는 12L 분리 플라스크에 옮겨, 물 (1 L)로 세정하였다. 수층을 CH₂Cl₂ (1 L)로 다시 추출하여, 합한 유기층을 물 (1 L)로 2회 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, CH₂Cl₂ (500 mL)로 세정하고, 농축 건조시켜, 235 g (97%)의 화합물 1b를 얻었다. ¹H NMR (클로로포름-d) δ: 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.22 - 7.33 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 - 3.06 (m, 4H), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 2.41 - 2.59 (m, 1H), 2.34 (br. s., 3H), 2.00 (s, 2H).

B. 기계식 교반기, N₂ 인렛 및 열전대를 갖춘 22L 4구 플라스크에, 1-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)피페라진 (1b) (260 g, 0.85 mol), 화합물 1c (94.7 g, 0.65 mol), CH₂Cl₂ (5.2 L), HOBT (23.3 g, 0.17 mol), Et₃N (0.36 L, 2.53 mol) 및 EDC·HCl (327.5 g, 1.7 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (4 L) 및 포화 NaHCO₃ (2 L)를 포함하는 22L 추출기에 부었다. 층을 분리하여, 유기층을 포화 NaHCO₃ (2 L) 및 염수 (2 L)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하여, 증발 건조시켜, 조 잔류물을 크로마토그래피 (5 Kg 바이오티지 (Biotage) SiO₂ 컬럼, 15개의 컬럼 체적, 4% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여, 317 g (90%)의 화합물 1d를 얻었다. ¹H NMR (클로로포름-d) δ: 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.46 (m, 5H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.81 (br. s., 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 - 3.06 (m, 1H), 2.89 - 2.95 (m, 2H), 2.37 (d, J = 3.9 Hz, 4H).

C. 기계식 교반기, N₂ 인렛 및 열전대를 갖춘 12L 4구 플라스크에, (4-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)피페라진-1-일)(티아졸-2-일)메탄온 (1d) (317 g, 0.73 mol) 및 CH₂Cl₂ (3.07 L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕으로 10℃로 냉각시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 온도를 10℃로 유지하면서 5분간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 용액을 20℃로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. MeOH (0.45 L)를 2분간에 걸쳐서 첨가한 후에, 혼합물을 35℃로 가온시켜, 35℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 12시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 에테르 (0.5 L)를 신속하게 첨가하여, 얻어진 슬러리를 10분간 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하여, 에테르 (0.1 L)로 세정하였다. 백색 고체를 40℃에서 진공 중에서 건조시켜, 조 화합물 1e (211 g)를 얻었다.

조 고체 1e (211 g)를 기계식 교반기, N₂인렛 및 열전대를 갖춘 5L 둥근 바닥 플라스크에 옮겨, EtOH (0.45 L)를 첨가하여, 슬러리를 0.5시간 동안 55℃로 가열하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시켜, 1시간 동안 교반하였다. 걸쭉한 슬러리를 여과하여, EtOH (0.15 L)로 세정하였다. 백색 고체를 45℃에서 진공 중에서 건조시켜, 화합물 1e (189 g, 79%)를 얻었다. ¹H NMR (MeOD) δ: 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.79 (m, 2H), 4.29 - 4.47 (m, 4H), 3.33 - 3.47 (m, 3H), 3.31 (dt, 5H).

D. 기계식 교반기, N₂ 인렛 및 열전대를 갖춘 3L 4구 플라스크에, 화합물 2a (124 g, 0.71 mol), 톨루엔 (0.99 L), 4-플루오로-요오도벤젠 (화합물 2b, 314.27 g, 1.42 mol), 라세미체 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (화합물 2c, 30.2 g, 0.21 mol), 요오드화구리 (13.48 g, 0.078 mol) 및 삼염기성-N-수화물 인산칼륨 (330.54 g, 1.56 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 85℃로 가열하였다. 두 번째의 주입량의 4-플루오로-요오도벤젠 (47.14 g, 0.21 mol)을 첨가하여, 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, CH₂Cl₂ (2 L)로 세정하였다. 용매를 증발시켜, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (2.5 Kg 바이오티지 SiO₂ 컬럼, 15개의 컬럼 체적, 10% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 110 g (58%)의 화합물 2d를 얻었다. ¹H NMR (클로로포름-d) δ: 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 1H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

E. 기계식 교반기, N₂ 인렛, 냉각기 및 열전대를 갖춘 3L 4구 플라스크에, 화합물 2d (58.0 g, 0.215 mol), THF (0.58 L), 탈이온수 (0.58 L) 및 수산화리튬 (20.63 g, 0.86 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 55℃로 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, pH를 1M HCl (~0.8 L)로 ~3으로 조절하였다. pH 조절 시에 백색 침전물이 생성되었다. 걸쭉한 백색 슬러리를 여과하여, 탈이온수 (0.3 L)로 세정하였다. 백색 고체를 45℃에서 진공 중에서 건조시켜, 화합물 2e (53.5 g, 97%)를 얻었다. ¹H NMR (클로로포름-d) δ: 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 6.81 (d, 1H).

F. 기계식 교반기, N₂ 인렛, 냉각기 및 열전대를 갖춘 5L 4구 플라스크에, 화합물 2e (105.0 g, 0.41 mol), CH₂Cl₂ (1.58 L), Et₃N (0.344 L, 2.47 mol), (4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)(티아졸-2-일)메탄온 다이하이드로클로라이드 (화합물 1e, 133.8 g, 0.41 mol) 및 HATU (156.4 g, 0.41 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 CH₂Cl₂ (4 L) 및 포화 NaHCO₃ (2 L)를 포함하는 22L 추출기에 옮겼다. 유기층을 염수 (2 L)로 세정하고, 건조시켜 (NaSO₄), 여과하여, 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 Kg 바이오티지 SiO₂ 컬럼, 3개의 컬럼 체적 CH₂Cl₂, 10개의 컬럼 체적 3% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여, 유리 염기로서의 189 g (94%)의 화합물 1을 얻었다. 화합물 1의 유리 염기는 약 158.09℃의 개시 용융 온도 및 약 187.15℃의 피크 용융 온도를 나타내었다. ¹H NMR (MeOD) δ: 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.62 (m, 5H), 7.23 - 7.39 (m, 2H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.17 - 4.34 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.80 (br. s., 1H), 3.28 - 3.38 (m, 2H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 2.50 (br. s., 4H).

기계식 교반기, N₂ 인렛, 냉각기 및 열전대를 갖춘 5L 4구 플라스크에, 조 화합물 1 유리 염기 (147.6 g, 0.301 mol) 및 다이클로로메탄 (0.738 L)을 첨가하였다. 1.0 M HCl (0.301 L)을 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 1시간 후에, Et₂O (1.476 L)를 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 백색 슬러리를 여과하여, Et₂O (0.1 L)로 세정하고, 45℃에서 진공 중에서 건조시켜, 하이드로클로라이드 염으로서의 화합물 1 (139 g, 88%)을 얻었다. 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 약 164.24℃의 개시 용융 온도 및 약 193.33℃의 피크 용융 온도를 나타내었다.

화합물 1 의 결정성 하이드로클로라이드 염의 제조

기계식 교반기, N₂ 인렛, 냉각기 및 열전대를 갖춘 5L 4구 플라스크에, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염 (139 g, 0.264 mol) 및 MeOH와 EtOH의 1:1 혼합물 (1.112 L)을 첨가하였다. 슬러리를 70℃에서 3시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시켰다. 플라스크를 빙욕에 2시간 동안 두어, 백색 슬러리를 중간 소결 유리 깔때기로 여과하여, 1:1 EtOH 및 MeOH (100 mL) 용액으로 세정하였다. 케이크를 2일간 50℃의 진공 오븐에 두었다. 물질을 수집하여, 화합물 1의 α형 결정 127 g (91.3%)을 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.57 - 12.97 (m, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.38 - 4.87 (m, 4H), 4.05 - 4.37 (m, 3H), 3.51 - 3.95 (m, 4H), 2.93 - 3.28 (m, 2H);

원소 분석 C₂₆H₂₄F₁N₅O₂S·1.06HCl·0.04H₂O·0.45C₂H₆O₁

이론치: %C= 59.07; %H= 5.11; %N= 13.14; %F= 3.47; %S= 5.86; %Cl= 6.48

실측치: %C= 58.87; %H= 4.77; %N= 12.80; %F= 3.77; %S= 5.92; %Cl= 6.53

% H₂O 실측치 = < 0.1

% 회분 = < 0.1.

분말 X선 회절 (pXRD)

화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 하기와 같이 이의 분말 X선 회절 패턴(pXRD)을 특징으로 하였다. 샘플을 X'Celerator 검출기 및 단계적 다층 파라볼릭 X선 미러(graded multilayer parabolic X-ray mirror)를 구비한 X선 회절계(필립스(Philips) 모델 X'PERT PRO MPD)를 사용하여 조사하였다. 샘플을 스텝 사이즈 0.0165˚2θ 및 10.16 sec의 스텝 당 시간으로 3에서 35˚2θ까지 스캔하였다. 유효 스캔 속도는 0.2067˚/s이었다. 튜브 전압 및 전류는 각각, 45 KV 및 40 mA이었다. 샘플을 제로 백그라운드 XRD-홀더에 넣어, 주위 온도 및 습도 조건 하에 스캔하였다.

pXRD 스펙트럼을 도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형의 대표적인 샘플에 대하여 측정하였다. 일 실시 형태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 하기 표 1에 나타낸 피크를 포함하는 이의 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.

일 실시 형태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 상대 강도가 약 30% 이상인 피크를 포함하는 이의 pXRD 패턴을 특징으로 한다.

일 실시 형태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 상대 강도가 약 40% 이상인 피크를 포함하는 이의 pXRD 패턴을 특징으로 한다.

일 실시 형태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형은 하기 표 4 나타낸 바와 같이, 상대 강도가 약 50% 이상인 피크를 포함하는 이의 pXRD 패턴을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 본 발명은 ˚2θ로 나타낸 하기 pXRD 피크를 특징으로 하는 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형에 관한 것이다: 4.68, 8.80, 9.29, 16.66, 17.50, 18.57, 및 19.27. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 ˚2θ로 나타낸 하기 pXRD 피크를 특징으로 하는 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형에 관한 것이다: 4.68, 9.29, 16.66, 및 17.50.

시차주사 열량측정( DSC )

화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형에 대하여, DSC 분석을 추가로 행하였다. 대표적인 샘플을 TA 인스트루먼트(Instruments) 모델 Q100 시차주사 열량계를 사용하여 테스트하였다. 샘플을 수득된 그대로, 개방 알루미늄 팬에서 분석하였다. 에어 퍼징과 함께 10℃/min의 가열 속도로 25℃에서 350℃로 가열하도록 DSC 프로그램을 작성하였다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형의 대표적인 샘플에 대하여, 열분석(DSC 스캐닝을 통해)을 완료하였다. 화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염은 약 195.34℃의 개시 용융 온도, 약 207.29℃의 피크 용융 온도 및 47.39 J/g의 엔탈피를 나타내었다.

열중량 분석( TGA )

화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염에 대하여, TGA 분석을 추가로 행하였다. 대표적인 샘플을 수득된 그대로, 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) SDTA851 열중량 열량계를 사용하여 총 중량 손실에 대하여 테스트하였다. 샘플을 70 μL 알루미나 팬에 넣고, 자동적으로 칭량하여, TGA 퍼니스(furnace)에 삽입하였다. 샘플을 10℃/min의 가열 속도로 35℃에서 350℃까지 스캔하였다.

TGA 트레이스(trace)를 도 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염의 결정형의 대표적인 샘플에 대하여 측정하였다.

본 발명의 (1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일)(3-(4-(티아졸-2-카르보닐)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)메탄온의 결정성 하이드로클로라이드 염은 TGA 또는 DSC 데이터, 또는 임의의 1개, 임의의 2개, 임의의 3개, 임의의 4개, 임의의 5개, 임의의 6개, 임의의 7개, 임의의 8개, 임의의 9개, 또는 임의의 10개의 PXRD 2-세타 각도 피크, 또는 특정 결정을 명확하게 확인하는 상술한 분석 기술로부터 획득된 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.

전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 본 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염:
화합물 1

.
제 1 항에 있어서, DSC로 측정된 것으로서 약 207.29℃의 피크 용융 온도를 나타내는, 결정성 하이드로클로라이드 염.
제 1 항에 있어서, 약 4.68, 약 9.29, 약 16.66, 및 약 17.50 °2θ의 분말 X선 회절 피크를 포함하는, 화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염.
4.68, 8.80, 9.29, 16.66, 17.50, 18.09, 18.57, 19.27, 및 23.08의, °2θ로 나타낸 분말 X선 회절 피크를 포함하는, 화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염:
화합물 1

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4.68, 8.80, 9.29, 17.50, 18.57, 19.27, 및 23.08의, °2θ로 나타낸 분말 X선 회절 피크를 포함하는, 화합물 1의 결정성 하이드로클로라이드 염:
화합물 1

.