KR20110044757A - 신규한 치환 설파미드 유도체 - Google Patents

신규한 치환 설파미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20110044757A
KR20110044757A KR1020117003696A KR20117003696A KR20110044757A KR 20110044757 A KR20110044757 A KR 20110044757A KR 1020117003696 A KR1020117003696 A KR 1020117003696A KR 20117003696 A KR20117003696 A KR 20117003696A KR 20110044757 A KR20110044757 A KR 20110044757A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
related disorders
formula
epilepsy
depression
Prior art date
Application number
KR1020117003696A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 에프. 맥콤시
마이클 에이치. 파커
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20110044757A publication Critical patent/KR20110044757A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 치환 설파미드 유도체, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 불안 장애 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생(epileptogenesis); 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료에 있어서의 그리고 신경보호제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 치환 설파미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 치환 설파미드 유도체{NOVEL SUBSTITUTED SULFAMIDE DERIVATIVES}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2008년 7월 22일자로 출원되고 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 미국 가특허 출원 제61/082,654호에 대한 이득을 청구한다.
본 발명은 신규한 치환 설파미드 유도체, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 불안 장애 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생(epileptogenesis); 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료에 있어서의 그리고 신경보호제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 치환 설파미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
2006년 2월 23일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2006-0041008 A1호에는 간질 및 관련 장애의 치료에 유용한 벤조-융합된 설파미드 유도체가 개시되어 있으며; 2008년 11월 18일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0293441 A1호에는 벤조-융합된 설파미드 유도체 및 하나 이상의 항경련제 및/또는 항간질제의 투여를 포함하는 간질 및 관련 장애의 치료를 위한 복합요법(co-therapy)이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155826 A1호에는 양극성 장애 및 조증의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155827 A1호에는 우울증의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155824 A1호에는 간질 발생의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155821 A1호에는 글루코스 관련 장애의 치료 및 지질 관련 장애의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 8월 16일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0191474 A1호에는 편두통의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-015823 A1호에는 신경보호에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2008년 1월 31일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2008-0027131 A1호에는 비만의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155822 A1호에는 통증의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155825 A1호에는 물질 남용 및/또는 중독의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있는데, 상기 미국 특허 출원 공개는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
R1은 C1 - 4알킬 및 -O-페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1 - 4알킬, 플루오르화 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화 C1 - 4알콕시, 시아노, 니트로, -NRARB 및 -C(O)-NRCRD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R1이 메틸이면, 화학식 (I)의 화합물은 단리되거나 사실상 순수한 형태로 존재한다.
본 발명은 또한 아세틸-치환된 설파미드 유도체, 하기 화학식 (A):
[화학식 A]
Figure pct00002
의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것인데, 이는 또한 (2S)-(-)-N'-아세틸-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드로도 공지되어 있고; 여기서 화학식 (A)의 화합물은 단리되거나 사실상 순수한 형태로 존재하며; 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물은 단리되고 사실상 순수한 형태로 존재한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 더욱 상세히 기재된 화학식 (A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 제조되는 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 실례로는 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물을 함유하는 약학 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체의 혼합에 의해 제조된 약학 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이 있다.
추가로 본 발명은 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료 또는 신경보호 방법에 관한 것이며, 이는 그를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 예로는 (a) 불안 및 관련 장애; (b) 양극성 우울증 (c) 조증; (d) 우울증; (e) 간질 및 관련 장애; (f) 간질 발생; (g) 글루코스 관련 장애; (h) 지질 관련 장애; (i) 편두통; (j) 비만; (k) 통증; (l) 물질 남용의 치료 및 (m) 신경보호를 위한 의약의 제조에 있어서 그를 필요로 하는 대상에서의 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물의 사용이 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I):
[화학식 I]
Figure pct00003
(여기서, R1은 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 화합물; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것인데, 이는 하기 화학식 (S):
[화학식 S]
Figure pct00004
의 화합물의 전구약으로서 유용하고, (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드 (2006년 2월 23일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2006-0041008 A1호에 개시됨)로도 공지되어 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 아세틸-치환된 설파미드 유도체, 하기 화학식 (A)의 화합물; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00005
화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (S)의 화합물의 사람에 의한 대사산물이다:
[화학식 S]
Figure pct00006
.
처음에 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (S)의 화합물을 투약한 임상 시험으로부터의 사람 혈장 샘플로부터 단리되었다. 부가적으로, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (S)의 화합물의 전구약이다. 화학식 (A)의 화합물을 투약한 생쥐의 연구에서, 혈장 및 뇌 분석에 의하면 화학식 (A)의 화합물 및 화학식 (S)의 화합물 둘 모두가 존재함이 나타났으며, 이때 화학식 (S)의 화합물의 수준은 화학식 (A)의 화합물의 수준보다 높았다.
추가로 본 발명은 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료 또는 신경보호에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시 형태에서, R1은 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, R1은 C2 - 4알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, R1은 C2 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, R1은 메틸, 에틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, R1은 메틸이다.
본 발명의 일 실시 형태에서, R1은 페닐이 할로겐, C1 - 4알킬, 플루오르화 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화 C1 - 4알콕시, 시아노, 니트로, -NRARB 및 -C(O)-NRCRD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기 (바람직하게는 1 내지 2개의 치환기, 더 바람직하게는 1개의 치환기)로 선택적으로 치환된 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, R1은 페닐이 할로겐, C1-4알킬, -CF3, C1-4알콕시, -OCF3, 시아노, 니트로, -NRARB 및 -C(O)-NRCRD로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미할 것이다. 바람직하게는 할로겐은 염소 또는 불소이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1 - 4알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄를 포함할 것이다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "플루오르화 C1-4알킬"은 적어도 하나의 플루오로 원자로 치환된 상기에 정의된 임의의 C1 - 4알킬기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 -CH2F, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, "C1 - 4알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 상기에 기재된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 산소 에테르 라디칼을 나타낼 것이다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "플루오르화 C1-4알콕시"는 적어도 하나의 플루오로 원자로 치환된 상기에 정의된 임의의 C1 - 4알콕시기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 -OCH2F, -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 그에 따라 거울상 이성체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 바람직하게는, 화합물이 거울상 이성체로 존재하는 경우, 거울상 이성체는 약 80% 이상의 거울상 이성체 과잉율로, 더 바람직하게는 약 90% 이상의 거울상 이성체 과잉율로, 더욱 더 바람직하게는 약 95% 이상의 거울상 이성체 과잉율로, 더욱 더 바람직하게는 약 98% 이상의 거울상 이성체 과잉율로, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 거울상 이성체 과잉율로 존재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "단리된 형태"는 임의의 생물학적 환경 (예를 들어 혈장, 혈액, 위액, 소변, 뇌척수액 등)으로부터 분리된 형태로 존재함을 의미할 것이다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물은 단리된 형태로 존재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "사실상 순수한 형태"는 단리된 화합물에서 불순물의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물은 사실상 순수한 형태이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 화학식 I의 화합물을 설명하기 위해 사용될 때 용어 "상응하는 염 형태(들)가 사실상 없는"은 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물의 염 형태들의 몰 퍼센트가 약 5 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 미만, 더 바람직하게는 약 0.5 몰% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰% 미만임을 의미할 것이다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A)의 화합물에는 상응하는 염 형태(들)가 사실상 없다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "치료하는", "치료" 등은 질환, 병, 또는 장애에 대항하기 위한 대상 또는 환자 (바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람)의 관리 및 케어를 포함할 것이며, 당해 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 당해 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 당해 질환, 질병 또는 장애를 없애기 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "예방"은 (a) 하나 이상의 증상의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 증상의 중증도의 감소; (c) 추가의 증상의 발병의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 당해 장애 또는 병의 발병의 지연 또는 회피를 포함할 것이다.
당업자라면, 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 그를 필요로 하는 대상(즉, 예방을 필요로 하는 대상)은 예방될 장애, 질환 또는 병의 적어도 하나의 증상을 경험하였거나 나타내었던 임의의 대상 또는 환자 (바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람)를 포함할 것임을 인지할 것이다. 또한, 부가적으로, 그를 필요로 하는 대상은 예방될 장애, 질환 또는 병의 임의의 증상들을 나타내지 않았지만 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가가 상기 장애, 질환 또는 병의 발병 위험이 있다고 생각한 대상 (바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람)일 수 있다. 예를 들어, 대상은 가족력, 경향, 공존 (동반) 장애 또는 병, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상의 병력의 결과로서의 장애, 질환 또는 병의 발병 위험이 있다고 (그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 치료가 필요하다고) 생각될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "불안 및 관련 장애" 및 "불안 또는 관련 장애"는 범 불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 사회 공포증 (사회 불안 장애로도 공지됨), 특정 공포증, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질 남용 유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않는 불안 장애 (이들 병들이 이들의 진단 기준에 의해 설명되는 바와 같음, 이는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000]에 열거된 바와 같음)를 비롯한 불안 및 관련 장애를 포함하도록 정의될 것이다. 바람직하게는, 불안 또는 관련 장애는 범 불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 강박 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 불안 및 관련 장애는 범 불안 장애이다.
양극성 장애는 조증 (또는 경조증)으로부터 우울증까지 예측불가능한 기분 변화(unpredictable swings in mood )를 특징으로 하는 정신 장애이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양극성 장애"는 I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애 및 달리 특정되지 않는 양극성 장애를 포함할 것이다. 바람직하게는, 양극성 장애는 우울기와 조증기(또는 경조증기)를 특징으로 하며, 여기서 상기 기들은 순환한다. 바람직하게는, 양극성 장애는 I형 양극성 장애 또는 II형 양극성 장애이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양극성 우울증"은 양극성 장애와 관련된 우울증, 양극성 장애의 특징적인 우울증 또는 양극성 장애의 증상인 우울증을 의미하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 양극성 우울증의 치료 방법은 양극성 장애의 우울기 및/또는 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "순환"또는 "양극 순환(bipolar cycling)"은 양극성 장애의 특징적인 우울기와 조증기 사이의 기분의 교번을 말할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 순환의 빈도의 감소 및/또는 조증기 및/또는 우울기의 크기의 감소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 상기 순환의 안정화 방법을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조증"은 근본적인 원인에 관계없이 조증 또는 조증 기분 기(manic mood phase)를 포함할 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양극성 조증"은 양극성 장애와 관련된 장애, 양극성 장애에 특징적인 조증, 또는 양극성 장애의 증상인 조증을 의미하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 양극성 조증의 치료 방법은 양극성 장애의 조증기 및/또는 조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "우울증"은 주요 우울 장애 (단일 에피소드 및 반복성 우울 장애를 포함함), 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증(treatment-refractory depression), 저항성 우울증(resistant depression), 불안 우울증 및 기분부전증 (기분부전 장애로도 지칭됨)을 포함하도록 정의될 것이다. 또한, 용어 "우울증"은 임의의 주요 우울 장애, 기분부전 장애 및 진단 기준에 의해 정의될 때 달리 특정되지 않는 우울 장애를 포함할 것이며, 이는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000]에 열거된 바와 같다. 바람직하게는, 우울증은 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 저항성 우울증 또는 불안 우울증이다. 더 바람직하게는 우울증은 주요 우울 장애이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "간질 및 관련 장애" 또는 "간질 또는 관련 장애"는 대상 (바람직하게는 사람 성인, 소아 또는 영아)이 1회 이상의 발작 및/또는 진전을 경험하는 임의의 장애를 의미할 것이다. 적합한 예에는 간질 (국소 관련 간질, 전신 간질, 전신 발작 및 부분 발작 둘 모두를 동반한 간질 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 질환 또는 병의 합병증으로서의 발작 (예를 들어 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 연소자성 고세병(juvenile Gaucher's disease), 룬드보그 진행성 근간대성 간질(Lundborg's progressive myoclonic epilepsy), 뇌졸중, 두부 외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단, 알코올 사용 또는 금단, 수면 부족 등과 관련된 발작), 본태성 진전, 사지 불안 증후군(restless limb syndrome) 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 장애는 간질 (유형, 근본적인 이유 또는 기원에 관계없음), 본태성 진전 또는 사지 불안 증후군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 상기 장애는 간질 (유형, 근본적인 이유 또는 기원에 관계없음) 또는 본태성 진전이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "간질 발생"은 중추 신경계(central nervous system; CNS)를 포함하는 신경 조직이 재발성 자발성 발작에 민감해지게 하는 생화학적, 유전적, 조직학적 또는 기타 구조적 또는 기능적 과정 또는 변화를 의미할 것이다. 게다가, 용어 "간질 발생"은 또한 간질 또는 기타 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애를 가진 환자에서 관찰되는 임상적 진행에 기여하는 변화 및/또는 과정을 말하도록 보다 넓은 의미로 본 명세서에서 사용되는데, 이는 상기 장애 및 그 증상의 악화 또는 진행, 또는 발작 경향이 없는 신경 조직의 간질 발생의 과정에 의한 보충(recruitment) 또는 약물 민감성의 감소로 이어지는 신경생물학적 변화의 결과로서 당해 장애의 치료가 더욱 어려워지게 되는 "내약성(pharmacoresistance)"의 발달을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 더욱이, 용어 "간질 발생"은 병인이 발작과 관련된 것으로 보이는 정신 장애를 포함하는, 명백한 비-간질 장애의 징후 및 증상이 시간이 지남에 따라 점진적으로 악화되는 유사한 현상을 말하도록 가장 넓은 가능한 의미로 본 명세서에서 사용된다.
간질 발생은 2기 과정(Two Phase Process)이며, 즉 "1기(Phase 1) 간질 발생"은 유사한 발작-관련 장애의 증상 또는 첫 번째 간질성 발작 이전의 간질 발생 과정의 개시이며, 흔히 뇌에 대한 몇몇 종류의 상해 또는 외상, 즉, 뇌졸중, 질환 (예를 들어, 수막염과 같은 감염), 또는 외상, 예를 들어 두부에 대한 돌발 사고 또는 뇌에 행해지는 외과 절차의 결과이다. "2기(phase 2) 간질 발생"은 유사한 발작-관련 장애의 발작 관련 현상 또는 간질성 발작이 이미 가능한 뇌조직이 증가하는 빈도 및/또는 중증도의 발작이 더욱 더 가능해지게 되고/되거나 치료에 대한 반응성이 덜해지게 되는 과정을 말한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "글루코스 관련 장애"는 상승된 글루코스 수준을 특징으로 하는 임의의 장애로서 정의될 것이다. 글루코스 관련 장애는 상승된 글루코스 수준, 당뇨병 전단계, 경구 당 내성 장애(impaired oral glucose tolerance), 불량한 혈당 조절(glycemic control), 제II형 진성당뇨병, X 증후군 (대사 증후군으로도 공지됨), 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증 및 고혈당증의 결과로서의 근육량 손실 (악액질)을 포함한다.
글루코스 관련 장애의 치료는 글루코스 수준의 저하, 혈당 조절의 개선, 인슐린 저항성 감소 및/또는 글루코스 관련 장애의 발병의 예방 (예를 들어, 경구 당 내성 장애 또는 상승된 글루코스 수준으로 고통받고 있는 환자에서 제II형 진성 당뇨병 발병이 되지 않게 함)을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지질 관련 장애"는 비정상적인 지질 수준을 특징으로 하는 임의의 장애로서 정의될 것이다. 지질 관련 장애는 상승된 트라이글리세라이드 수준, 낮은 HDL 콜레스테롤 및 이상지질혈증, 바람직하게는 상승된 트라이글리세라이드 수준 또는 낮은 HDL 콜레스테롤 수준을 포함한다. 지질 관련 장애의 치료는 트라이글리세라이드의 저하, HDL 콜레스테롤의 상승 및/또는 트라이글리세라이드/HDL 비의 개선을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "편두통"은 4시간 내지 72시간 지속되는 중등도 내지 중증의 박동성 편측성 두통이 존재하는 것으로 진단되는 만성, 에피소드성의 그리고 쇠약한 임상 상태를 의미할 것이며, 이는 무전조성 편두통 및 전조성 편두통을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "무전조성 편두통"은 하기 기준을 충족시키는 5회 이상의 발병을 의미할 것이다: (a) 두통 발작(headache attack)이 4 내지 72시간 지속되며, 이때 두통은 하기 특징, 즉, 편측 위치, 박동 양상(pulsating quality), 일상 생활의 활동에 대하여 직접적인 영향을 미치는 중등도 또는 중증도의 강도, 및 위층으로의 보행 또는 유사한 일과에 의한 악화 중 둘 이상을 가짐; 및 (b) 두통 동안 하기, 즉 오심 및/또는 구토, 및 수명(photophobia) 및 고성 공포증(phonophobia) 중 하나 이상이 일어나는 것 중 두 가지 이상을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "전조성 편두통"은 4가지의 하기 특징, 즉 (a) 하나 이상의 완전 가역성 전조 증상; (b) 4분보다 긴 시간에 걸쳐 점진적으로 발병하는 적어도 하나의 전조 증상 또는 연속적으로 일어나는 두 가지 이상의 증상; (c) 60분보다 오래 지속되는 전조 증상이 전혀 없음; (d) 전조와 두통 사이의 자유 기간을 약 60분 미만으로 하여 두통이 전조 이전에, 전조와 동시에 또는 전조 이후에 일어나는 것 중 3가지 이상이 수반되는 2회 이상의 발병을 의미할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 편두통 발작(두통)의 예방, 편두통 발작(두통)의 빈도의 감소, 편두통 발작(두통)의 중증도의 감소 및/또는 편두통 발작(두통)의 지속 기간의 감소를 포함할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비만"은 약 25 이상의 체질량 지수(body mass index, BMI), 바람직하게는 약 30 이상의 BMI로서 정의될 것이다. 따라서 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비만"은 과체중 대상/환자 및 임상적으로 비만인 대상/환자 둘 모두를 포함할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "통증"은 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 (바람직하게는 당뇨병성 신경병증)을 포함하도록 정의될 것이다. 또한, 통증은 중추적으로 매개되거나, 말초적으로 매개되거나, 구조 조직 손상에 의해 야기되거나, 연조직 손상에 의해 야기되거나 또는 진행성 질환에 의해 야기될 수 있다. 임의의 중추적 매개, 말초적 매개, 구조 조직 손상, 연조직 손상 또는 진행성 질환 관련 통증은 급성 또는 만성일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면 통증은 염증성 통증, 중추적으로 매개되는 통증, 말초적으로 매개되는 통증, 내장성 통증(visceral pain), 구조적 관련 통증, 암성 통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병증성 통증, 급성 손상에 의한 급성 통증, 외상에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통, 치통, 배통(back pain) (바람직하게는 요통), 신경병증성 상태에 의한 만성 통증 및 뇌졸중 후 상태에 의한 만성 통증을 포함할 것이다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 이는 급성 통증인 통증의 치료 방법이다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 이는 만성 통증인 통증의 치료 방법이다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 이는 신경병증성 통증, 더 바람직하게는 당뇨병성 신경병증인 통증의 치료 방법이다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 이는 염증성 통증인 통증의 치료 방법이다.
일 실시 형태에서, 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 동물 교상 (예를 들어 개 교상, 고양이 교상, 뱀 교상, 거미 교상, 곤충 자상 등), 신경인성 방광, 양성 전립선 비대증, 간질성 방광염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움증, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 셀룰라이트, 작열통, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 단단통, 환상지통, 수술 후 장폐색증, 담낭염, 유방절제술 후 통증 증후군, 구강 신경병증성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 반사성 교감신경 이영양증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각 이상성 대퇴 신경통, 구강 작열감 증후군, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 시신경염, 열병후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰볼트 신경염(Gombault's neuritis), 신경원염, 경상완 신경통, 뇌신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모턴 신경통(Morton's neuralgia), 비모양체 신경통, 후두 신경통, 적색 신경통, 슬러더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형 구개 신경통, 안와상 신경통, 비디언 신경통(vidian neuralgia), 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 노동, 출산, 월경통, 암, 배통, 요통 및 수근관 증후군 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
급성 통증은 급성 손상, 외상, 질병 또는 수술 (예를 들어, 개흉 수술 (개심술 또는 우회로 조성술을 포함함))에 의해 야기되는 통증을 포함한다. 또한 급성 통증은 두통, 수술 후 통증, 요로 결석 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 산과적 통증, 류마티스 통증, 치통 또는 스포츠 의학적 손상(sports-medicine injury), 수근관 증후군, 화상, 근골격 염좌 및 좌상, 근건 좌상, 경상완 통증 증후군, 소화 불량, 위궤양, 십이지장 궤양, 월경곤란증 또는 자궁 내막증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
만성 통증은 염증성 병, 골관절염, 류마티스 관절염에 의해 야기되는 통증 또는 질환, 급성 손상 또는 외상에 대한 후유증으로서의 통증을 포함한다. 또한 만성 통증은 두통, 상부 배통, 또는 요통 (전신성, 국지성 또는 원발성 척추 질환 (신경근병증으로부터 선택됨)에 의해 생기는 배통으로부터 선택됨), 골통증 (골관절염, 골다공증, 골전이 또는 미지의 이유로 인한 골통증으로부터 선택됨), 골반 통증, 척수 손상-관련된 통증, 심장계 흉통, 비심장계 흉통, 뇌졸중 후 중추성 통증, 근막 통증, 암성 통증, 에이즈성 통증(AIDS pain), 겸상 적혈구병 통증(sickle cell pain), 노인성 통증(geriatric pain) 또는 두통에 의해 야기되는 통증, 편두통, 삼차 신경통, 악관절 증후군, 섬유근통 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 통풍, 섬유염 또는 흉곽 출구 증후군을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
신경병증성 통증은 만성 또는 쇠약성 병 또는 장애로부터 생기는 통증을 포함한다. 신경병증성 통증에 이르게 할 수 있는 만성 또는 쇠약성 병 또는 장애는 고통스러운 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 뇌졸중 후 통증, 다발성 경화증-관련된 통증, 신경병증-관련된 통증, 예를 들어 특발성 또는 외상 후 신경병증 및 단발성 신경염에서와 같은 것, HIV-관련된 신경병증성 통증, 암-관련된 신경병증성 통증, 수근관-관련된 신경병증성 통증, 척수 손상-관련된 통증, 복합 부위 통증 증후군, 섬유근통-관련된 신경병증성 통증, 요추부 및 경부 통증, 반사성 교감신경 이영양증, 환상지 증후군 및 기타 만성 및 쇠약성 병-관련된 통증 증후군을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "물질 남용의 치료"는 물질 남용 또는 중독의 치료를 포함할 것이며, 이는 갈망(craving), 금단, 및 중독 또는 남용의 기타 증상들의 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면 남용 및/또는 중독 물질을 말할 때의 용어 "물질"은 대상 또는 환자가 중독을 나타낼 수 있는 임의의 합법적 또는 불법적 물질을 포함할 것이다. 적합한 예는 알코올, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 엑스터시(Ecstacy), 니코틴, 옥시콘틴 / 옥시코돈, 코데인, 모핀 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "신경보호"는 뇌, 중추신경계 또는 말초신경계 (바람직하게는 뇌 또는 척수)의 뉴런을 사멸 및/또는 손상으로부터 보호함을 의미할 것이다. 바람직하게는, 뉴런은 산화 스트레스, 예를 들어 산소 라디칼에 의해 야기되는 사멸 또는 손상으로부터 보호된다.
본 발명의 방법 내에 포함되는 급성 신경변성 장애는 뉴런 사멸 또는 손상과 관련된 다양한 유형의 급성 신경변성 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이는 뇌혈관 폐쇄부전, 국소성 뇌 외상, 미만성 뇌 손상, 및 척수 손상, 즉, 뇌허혈 또는 뇌경색 - 색전성 폐색 및 혈전성 폐색을 포함함 - , 급성 허혈 이후의 재관류, 주산기 저산소-허혈 손상, 심정지, 및 임의의 유형의 두개내 출혈 (경막외, 경막하, 지주막하 및 뇌내 출혈을 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 및 두개내 및 추체내 병변 (타박상, 관통상, 베인 상처(shear), 압박상 및 열상을 포함하지만, 이에 한정되지 않음) 및 얻어맞고 흔들린 영아 증후군(whiplash shaken infant syndrome)을 포함한다. 바람직하게는, 급성 신경변성 장애는 뇌졸중, 급성 허혈성 손상, 두부 손상 또는 척수 손상의 결과이다.
본 발명의 방법 내에 포함되는 "급성 신경변성 장애"는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 피크병(Pick's disease), 미만성 레비 소체병(diffuse Lewy body disease), 진행성 핵상 마비 (스틸-리처드슨 증후군(Steel-Richardson syndrome)), 다계 변성(multisystem degeneration) (샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)), 신경변성과 관련된 만성 간질 상태, 근위축성 측삭 경화증을 포함하는 운동 뉴런 질환, 퇴행성 운동 실조증, 피질 기저핵 변성(cortical basal degeneration), ALS-파킨슨-치매 복합증(ALS-Parkinson's-Dementia complex of Guam), 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 시누클레인병증(synucleinopathy) (다계통 위축증을 포함함), 원발성 진행성 실어증, 선조체흑질 변성증, 마차도-조셉병(Machado-Joseph disease) / 3형 척수소뇌성 실조증 및 올리브교소뇌 변성(olivopontocerebellar degeneration), 질 드 라 뚜렛병(Gilles De La Tourette's disease), 구 및 가성구 마비(bulbar and pseudobulbar palsy), 척수 및 척수구근 근위축증 (케네디병(Kennedy's disease)), 다발성 경화증, 원발성 측삭 경화증, 가족성 강직성 대바미, 베르드니히-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔베르그-벨란더병(Kugelberg-Welander disease), 테이-삭스병(Tay-Sach's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 가족성 강직성 질환(familial spastic disease), 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더병(Wohlfart-Kugelberg-Welander disease), 강직성 반신마비, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 가족성 자율신경 실조증 (릴리-데이 증후군(Riley-Day syndrome)), 및 프라이온 질환 (크루이펠츠-야곱병(Creutzfeldt-Jakob), 저스트만-스트라우슬러-쉐인커 병
Figure pct00007
, 쿠루병(Kuru) 및 치사성 가족성 불면증을 포함함)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 만성 신경변성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증 또는 뇌성마비로부터 선택된다.
뉴런 사멸 또는 손상을 나타내며 따라서 본 발명의 방법 내에 포함되도록 의도되는 기타 장애는 근본적인 병인에 관계없이 치매를 포함하며, 이는 전두엽 치매, 권투선수 치매(dementia pugilistica), 두부 외상 및 미만성 뇌 손상에 의한 치매, 내분비 또는 대사적 원인의 치매, 미만성 백질 질환 (빈스방거병(Binswanger's disease)), 혈관성 치매, 및 알츠하이머병과 관련된 치매를 포함하는 기억 상실증이 동반된 기타 치매 및 연령 관련 치매를 포함한다.
본 발명 내에 또한 포함되는 것은 뇌, 중추신경계 또는 말초신경계의 손상 - 여기서 상기 손상은 화학적 손상, 독성물질에 의한 손상, 감염에 의한 손상, 방사선에 의한 손상 및/또는 외상에 의한 손상으로부터 생김 - 이후 신경보호 방법(즉, 뉴런 사멸 및/또는 손상의 예방 방법)이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 원인에 관계없이 뇌, 두부 및/또는 척수 외상 또는 손상 이후 뉴런 사멸 또는 손상을 예방하는 것에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 말한다. 바람직하게는, 대상은 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 한 가지의 증상을 경험하고/하거나 나타내었다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증후 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
당업자는 달리 특정되지 않는 경우 반응 단계(들)가 공지된 방법에 따라 적합한 조건 하에서 수행되어 원하는 생성물을 제공한다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실시될 수 있으며, 상기 반응 단계는 또한 적절한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서 실시될 수 있음을 또한 인식할 것이다.
당업자는 시약 또는 시약 부류/유형 (예컨대 염기, 용매 등) 이 공정의 하나 초과의 단계에서 언급되는 본 발명에서 제시된 명세서와 특허청구범위에서, 개별 시약이 각 반응 단계를 위하여 독립적으로 선택되며, 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 공정의 두 단계가 시약으로서 유기 또는 무기 염기를 언급하는 경우, 제1 단계를 위하여 선택되는 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약" 이 명시적으로 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하며, 또한 이것은 그러한 주어진 값에 있어서 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서의 양에 관한 표현들 중 일부는 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 그 범위는 언급된 상한치 및 하한치에 제한되지 않으며, 오히려 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않으면, 용어 "이탈기"는 치환 또는 대체(displacement) 반응 중에 벗어난 하전되거나 또는 하전되지 않은 원자 또는 기를 의미할 것이다. 적합한 예에는 Br, Cl, I, 아세톡시, 페녹시 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 약술된 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00008
반응식 1
따라서, 화학식 (S)의 화합물은 유기 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산, 클로로포름 등에서; 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 대략 용매 환류 온도에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물, 화학식 (X)의 적당하게 치환된 화합물 - 여기서, X는 Br, Cl, I, 아세톡시, 페닐옥시 등과 같은 적당하게 선택된 이탈기임 - , 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 생성한다.
일 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 반응식 2에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00009
반응식 2
따라서, 화학식 (S)의 화합물은 유기 용매, 예를 들어 THF, 1,4-다이옥산, 클로로포름 등에서; 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 대략 용매 환류 온도에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물, 화학식 (X-A)의 적당하게 치환된 화합물 - 여기서, X는 Br, Cl, I, 아세톡시, 페닐옥시 등과 같은 적당하게 선택된 이탈기이며, 바람직하게는 X는 Cl임 - , 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜 화학식 (A)의 상응하는 화합물을 생성한다.
의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약학적으로 허용되는 염"을 말한다. 그러나, 다른 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염에는 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티(moiety)를 가질 경우, 그들의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약학적으로 허용가능한 염에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 2염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트 (엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 타닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프릭산, 카프로익산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (A)의 화합물)을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물을 추가로 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약학 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정화제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 보통 살균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서, 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 예를 들어, 용해도를 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 포함될 수 있는 보통 다른 성분들을 통해, 살균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액도 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약학 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 티스푼풀(teaspoonful) 등 마다, 상기에 개시한 효과적인 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여 단위, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 좌약, 티스푼풀(teaspoonful) 등 당 약 0.1-1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 범위를 포함할 것이며, 일일 약 0.1-1000 ㎎/㎏, 또는 그 안의 임의의 범위, 바람직하게는 일일 약 0.5-500 ㎎/㎏, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량으로 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 증상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여(post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 일주일에 한 번 또는 한 달에 한번 투여에 적절한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하도록 수정될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 그들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 1000 ㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유한 상술한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본 발명에 기재된 치료 방법은 또한 본 명세서에 정의된 화합물들 중 임의의 것과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 이용하여 실시할 수 있다. 본 약학 조성물은 약 0.1 ㎎ 내지 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 범위의 본 화합물, 바람직하게는 약 10 내지 500 ㎎의 본 화합물을 함유할 수 있으며, 선택되는 투여 양식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필요한 불활성 약학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제형을 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물들은 단일의 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 합해질 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적절한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다.
액체 형태는 적절하게 착향된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적절한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서 담체는 (예를 들어, 경구 또는 비경구) 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약학적으로 허용되는 담체의 일부에 대한 설명은 미국 약학회(American Pharmaceutical Association) 및 영국 약사회(Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공개된 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 찾아볼 수 있다.
약학 조성물을 제형화하는 방법은 많은 출판물, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료 또는 신경보호가 필요할 때에는 언제나 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 그리고 전술한 조성물들 중 임의의 것으로 투여될 수 있다.
생성물의 일일 투여량은 일일 성인 1인당 1.0 내지 10,000 ㎎의 넓은 범위 또는 그 안의 임의의 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량을 증상에 따라 조절하기 위하여 바람직하게는, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1,000 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제 형태로 제공된다. 유효량의 약물을 체중 1 ㎏당 일일 약 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 범위의 투여 수준으로 통상적으로 공급한다. 바람직하게는, 상기 범위는 체중 1 ㎏당 일일 약 0.5 내지 약 500 ㎎, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 더 바람직하게는 체중 1 ㎏당 일일 약 1.0 내지 약 250 ㎎, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 더 바람직하게는 체중 1 ㎏당 일일 약 0.1 내지 약 100 ㎎, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 일 실시예에서, 상기 범위는 체중 1 ㎏ 당 일일 약 0.1 내지 약 50.0 ㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위일 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 범위는 체중 1 ㎏ 당 일일 약 0.1 내지 약 15.0 ㎎, 또는 그 안의 임의의 범위일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 범위는 체중 1 ㎏ 당 일일 약 0.5 내지 약 7.5 ㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위일 수 있다. 화합물은 매일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며,사용되는 구체적인 화합물, 투여 양식, 제제의 강도, 투여 양식, 및 질환 상태의 진행에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들은 투여량의 조정이 필요해지게 할 것이다.
당업자는 적절한 공지의 그리고 일반적으로 용인되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 및 시험관내 시험 둘 모두에 의해 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 시험 화합물 능력이 예측됨을 인식할 것이다.
당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 사람 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시되며, 이하에 나오는 특허청구범위에 개시된 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 화학식 (A)의 화합물의 제조
Figure pct00010
1,4-다이옥산 (30 ㎖) 중 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드 (2.1 g, 7.53 mmol)에 아세틸 클로라이드 (0.71 g, 9.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 환류되게 하였다. 약 2시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고형물 (2.63 g)을 생성하였다. 백색 고형물을 역상 HPLC (20 - 90% ACN)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (1.03 g)로 생성하였다. 이어서 백색 고형물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말 고형물로 생성하였다.
융점: 184 - 185℃
선광도(optical rotation): [α]D = -47.3° (c = 1.20, CH3OH)
원소 분석:
이론치: C, 41.19; H, 4.09; N, 8.73; Cl, 11.05; S, 10.00.
측정치: C, 41.15; H, 4.00; N, 8.62; Cl, 11.02; S, 9.87.
H1 NMR (DMSO d6): δ 11.45 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 6.0, 6.0 ㎐, 1H), 6.98 (dd, 1.4, 1.4 ㎐, 1H), 6.89 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.0 (dd, J = 6.4, 11.3 ㎐, 1H), 3.19 (dd, J = 6.0, 6.0 ㎐, 2H), 1.94 (s, 3H).
실시예 2: 경구 제형 - 가공 실시예
경구용 조성물의 구체적 실시형태로서, 실시예 1에서와 같이 제조된 화합물 100 ㎎을 충분히 미분된 락토스를 이용하여 조제하여 580 내지 590 ㎎의 총량을 제공하여 크기 O의 경질젤 캡슐을 채웠다.
실시예 3: 생체 내 분석: 최대 전기쇼크 시험( Maximal Electroshock Test ; MES )
하기에 상세하게 설명한 절차에 따라 실행한 MES 시험을 이용하여 항경련 활성을 측정하였다. 문헌[Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR. Experimental selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants. In Levy RH, et al., eds. Antiepileptic Drugs. 3rd ed. New York: Raven Press, 1989:85-102].
CF-1 수컷 알비노 생쥐 (25-35g)를 16시간 동안 단식시킨 후 시험하였다. 생쥐를 랜덤하게 대조군과 시험군으로 선택하였으며, 이때 동물들에게는 각각 다양한 농도의 비히클 또는 시험 화합물을 투약하였다. 연구일에, 쇼크 30분 전에 생쥐에게 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스) 또는 시험 화합물 (200 ㎎/㎏)을 경구 투약하였다. 0.2초 동안 전달되는 60-㎐ 교류(alternating current), 50 mA를 이용하여 각막 통과 전기 쇼크에 의해 발작을 유발하였다. 시험군의 생쥐는 시험 화합물의 투여 이후 15분 내지 4시간의 시간 간격으로 전기 자극에 처하였다. 상기 쇼크는 즉각적인 전신 강직성 신전으로 이어졌다. 전체 경련 코스가 관찰되었을 때 (전형적으로 전기 자극 후 1분 미만) 시험을 완결하였으며, 이어서 생쥐를 이산화탄소 흡입에 의해 즉각적으로 안락사시켰다.
발작의 전신 강직성 신전근 구성요소의 폐기를 상기 시험의 종점으로서 취하였다. 이 구성요소의 부재는 시험 화합물이 신경 조직을 통한 발작 이행의 확산을 예방하는 능력을 가졌음을 나타냈다. (적절할 때 계산한) 시험 화합물의 ED50 값은 시험한 설치류 중 50%에서 MES-유발성 발작의 뒷다리 강직성 신전근 구성요소의 차단에 필요한 계산된 용량이었다. 프로빗 분석(probit analysis)을 이용하여 ED50 및 95% 신뢰 한계(fiducial limit; FL)를 계산하였다.
화학식 (A)의 화합물을 상기에 설명한 절차에 따라 시험하였으며, 이때 결과는 하기 표 1에 열거된 바와 같다. 결과는 (주어진 시간에서) (전신 강직성 신전이 예방된 생쥐의 마리수) / (시험한 생쥐의 총 마리수)로서 열거되어 있다.
Figure pct00011
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00012

    [여기서,
    R1은 C1 - 4알킬 및 -O-페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1 - 4알킬, 플루오르화 C1 -4 알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화 C1 - 4알콕시, 시아노, 니트로, -NRARB 및 -C(O)-NRCRD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    단, R1이 메틸이면, 화학식 (I)의 화합물은 단리되거나 사실상 순수한 형태로 존재함].
  2. 제1항에 있어서, R1은 C2 - 4알킬 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 단리되거나 사실상 순수한 형태로 존재하는 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 A]
    Figure pct00013
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물은 단리되고 사실상 순수한 형태로 존재하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물은 단리되고 사실상 순수한 형태로 존재하며 (-) 선광도(optical rotation)를 갖는 화합물.
  6. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제1항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  7. 제1항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약학 조성물.
  8. 제1항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  9. 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생(epileptogenesis); 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증 및 물질 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법 또는 신경보호 방법으로서, 상기 치료 또는 보호를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 장애는 간질 및 관련 장애; 우울증; 글루코스 관련 장애; 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증 및 물질 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법 또는 신경보호 방법으로서, 상기 치료 또는 보호를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제6항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제3항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  13. 제3항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약학 조성물.
  14. 제3항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  15. 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증 및 물질 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법 또는 신경보호 방법으로서, 상기 치료 또는 보호를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제3항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 장애는 간질 및 관련 장애; 우울증; 글루코스 관련 장애; 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증 및 물질 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법 또는 신경보호 방법으로서, 상기 치료 또는 보호를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제12항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 유기 용매에서 화학식 (S)의 화합물을 화학식 (X) (여기서, X는 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00014

    를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00015

    [여기서,
    R1은 C2 - 4알킬 및 -O-페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1 - 4알킬, 플루오르화 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 플루오르화 C1 - 4알콕시, 시아노, 니트로, -NRARB 및 -C(O)-NRCRD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  19. 유기 용매에서 화학식 (S)의 화합물을 화학식 (X-A) (여기서, X는 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (A)의 상응하는 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00016

    를 포함하는, 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00017
    .
  20. 제19항에 있어서, X는 클로로이며; 유기 용매는 1,4-다이옥산이고, 화학식 (S)의 화합물은 대략 용매 환류 온도에서 화학식 (X-A)의 화합물과 반응시키는 방법.
  21. (a) 불안 및 관련 장애; (b) 양극성 우울증 (c) 조증; (d) 우울증; (e) 간질 및 관련 장애; (f) 간질 발생; (g) 글루코스 관련 장애; (h) 지질 관련 장애; (i) 편두통; (j) 비만; (k) 통증; (l) 물질 남용의 치료 및 (m) 신경보호를 필요로 하는 대상에서 상기 치료 및 신경보호를 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  22. (a) 불안 및 관련 장애; (b) 양극성 우울증 (c) 조증; (d) 우울증; (e) 간질 및 관련 장애; (f) 간질 발생; (g) 글루코스 관련 장애; (h) 지질 관련 장애; (i) 편두통; (j) 비만; (k) 통증; (l) 물질 남용의 치료 및 (m) 신경보호를 필요로 하는 대상에서 상기 치료 및 신경보호를 위한 의약을 제조하기 위한, 제3항의 화합물의 용도.
KR1020117003696A 2008-07-22 2009-07-15 신규한 치환 설파미드 유도체 KR20110044757A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8265408P 2008-07-22 2008-07-22
US61/082,654 2008-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110044757A true KR20110044757A (ko) 2011-04-29

Family

ID=41050370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117003696A KR20110044757A (ko) 2008-07-22 2009-07-15 신규한 치환 설파미드 유도체

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8815939B2 (ko)
EP (1) EP2326635B1 (ko)
JP (1) JP2011529056A (ko)
KR (1) KR20110044757A (ko)
CN (1) CN102159563B (ko)
AR (1) AR072586A1 (ko)
AU (1) AU2009274266B2 (ko)
BR (1) BRPI0915991A2 (ko)
CA (1) CA2731295A1 (ko)
CL (1) CL2011000144A1 (ko)
CO (1) CO6300863A2 (ko)
CR (1) CR20110100A (ko)
EA (1) EA020050B1 (ko)
EC (1) ECSP11010779A (ko)
ES (1) ES2434873T3 (ko)
HK (1) HK1158198A1 (ko)
HN (1) HN2011000235A (ko)
IL (1) IL210592A0 (ko)
MX (1) MX2011000822A (ko)
NI (1) NI201100026A (ko)
NZ (1) NZ590456A (ko)
PE (1) PE20110152A1 (ko)
SV (1) SV2011003815A (ko)
TW (1) TW201014839A (ko)
UA (1) UA103901C2 (ko)
UY (1) UY32000A (ko)
WO (1) WO2010011548A1 (ko)
ZA (1) ZA201101371B (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
ES2310366T3 (es) * 2004-08-24 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de heteroaril sulfonamida benzo-condensada utiles como agentes anticonvulsivos.
CA2609185A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Ahmed F. Abdel-Magid Process for preparation of sulfamide derivatives
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
TW200812573A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
BRPI0915890A2 (pt) 2008-06-23 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida
JP6311025B2 (ja) * 2013-12-12 2018-04-11 バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド 痛症を治療又は緩和するためのスルファメート誘導体化合物
KR101792999B1 (ko) * 2013-12-12 2017-11-02 (주)바이오팜솔루션즈 간질 예방 또는 치료용 설파메이트 유도체 화합물
WO2015088273A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 Bio-Pharm Solutions, Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain
BR112023003473A2 (pt) 2020-08-31 2023-04-11 Bio Pharm Solutions Co Ltd Compostos de carbamato de alquil fenila para o uso na prevenção ou no tratamento de doença neurodegenerativa
CN116234798A (zh) 2020-09-10 2023-06-06 生物药品解决方案有限公司 用于治疗或缓解精神疾病的氨基磺酸酯衍生物化合物

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527861A (en) * 1948-05-07 1950-10-31 Monsanto Chemicals Mono alkyl sulfamides
BE636655A (ko) * 1962-09-14
DE1211166B (de) 1962-11-20 1966-02-24 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamide
US3318952A (en) * 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3320314A (en) 1964-01-22 1967-05-16 Sandoz Ag Chlorobenzyl sulfamides
US3383414A (en) * 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
DE1542785A1 (de) 1965-07-24 1970-05-06 Bayer Ag Insekten- und milbenabweisende Mittel
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3621096A (en) * 1969-04-03 1971-11-16 Univ North Carolina Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone
DE2022370A1 (de) 1970-05-08 1971-12-02 Bayer Ag N-Fluordichlormethylthio-sulfamidsaeure-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre mikrobizide und fungizide Verwendung
US5212326A (en) * 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
FR2479825A1 (fr) * 1980-04-04 1981-10-09 Fabre Sa Pierre Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
DE3901550A1 (de) * 1989-01-20 1990-07-26 Basf Ag Neue tetrahydroindazole mit phenyletherstruktur
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5273993A (en) * 1989-06-12 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5194446A (en) * 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5192785A (en) * 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5189179A (en) 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
CA2054339C (en) 1990-11-02 2002-12-24 Francesco G. Salituro 3-amidoindolyl derivatives
GB9026998D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5120758A (en) 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
GB9104890D0 (en) 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AU651244B2 (en) * 1991-09-19 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol
US5242942A (en) * 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5258402A (en) * 1992-06-11 1993-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5384327A (en) 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
AU695336B2 (en) 1993-12-23 1998-08-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
ATE204852T1 (de) * 1995-02-15 2001-09-15 Bearsden Bio Inc Alkylcarboxy-aminosäure modulatoren für den kainat-rezeptor
JP3235448B2 (ja) * 1995-03-24 2001-12-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
EP0906104A4 (en) 1996-03-25 2003-12-10 Lilly Co Eli PAIN TREATMENT PROCESS
US5753693A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
US5753694A (en) 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
IL127715A (en) 1996-06-28 2004-07-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant sulfamate derivatives useful in treating obesity
WO1998000124A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Use of topiramate or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegeneration
PT920422E (pt) 1996-08-14 2003-03-31 Searle & Co Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilisoxazol-4-il|benzenossulfonamida
CA2264182A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US5760007A (en) * 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US5935933A (en) * 1997-07-16 1999-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
EP1014959B1 (en) * 1997-08-15 2004-10-20 Carolyn Ann Fairbanks Agmatine as a treatment for neuropathic pain
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
JP2002519373A (ja) 1998-07-02 2002-07-02 エーザイ株式会社 製薬組成物及びそれらの使用
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
DE60015070T2 (de) 1999-01-19 2006-01-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Verwendung von antikonvulsiven derivaten zur behandlung der cluster headache
AU3582600A (en) 1999-01-21 2000-08-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating transformed migraine
ATE294577T1 (de) 1999-02-24 2005-05-15 Univ Cincinnati Verwendung von sulfamat derivaten zur behandlung von impulsiven störungen
EP1124416A1 (en) 1999-03-15 2001-08-22 John Claude Krusz Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages
CA2369093C (en) * 1999-04-08 2005-10-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids
WO2000061138A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders
CA2369230A1 (en) 1999-04-08 2000-10-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in maintaining weight loss
NZ514811A (en) 1999-04-08 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels
DK1181012T3 (da) 1999-05-04 2005-01-24 Keith R Edwards Intravenöst valproat til akut behandling af migrænehovedpine
AU770068B2 (en) 1999-06-14 2004-02-12 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
PT1210118E (pt) * 1999-08-20 2005-02-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Composicao compreendendo um material tramadol e um farmaco anticonvulsivo
FR2803848B1 (fr) 2000-01-19 2002-02-15 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6322503B1 (en) * 2000-02-17 2001-11-27 G. Roger Sparhawk, Jr. Method of diagnosing, tracking, and treating depression
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
WO2002003984A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for treating and preventing the development of type ii diabetes mellitus and syndrome x
DE10035227A1 (de) 2000-07-20 2002-01-31 Solvay Pharm Gmbh Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind
EP1309325A1 (en) * 2000-08-02 2003-05-14 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression
US7256184B2 (en) * 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
AU2002240235B2 (en) * 2001-01-30 2006-07-06 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
CA2448160A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Heterocyclic beta-amino acids and their use as anti-epileptogenic agents
US20030100594A1 (en) 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US6559293B1 (en) * 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
RU2226357C1 (ru) 2003-02-12 2004-04-10 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Способ диагностики эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни
RU2246727C2 (ru) 2003-02-12 2005-02-20 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (НИПИ) Способ диагностики доклинической стадии эпилепсии
EP1631542A1 (en) 2003-04-10 2006-03-08 Amgen, Inc. Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
ATE425962T1 (de) 2003-04-16 2009-04-15 Smithkline Beecham Corp Peptid-deformylase-hemmer
JPWO2004093912A1 (ja) 2003-04-23 2006-07-13 協和醗酵工業株式会社 好中球性炎症疾患の予防および／または治療剤
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US6949518B1 (en) * 2003-06-25 2005-09-27 Pao-Hsien Chu Methods for treating macular degeneration with topiramate
CA2537119A1 (en) 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CN1897950A (zh) * 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
JP5026963B2 (ja) 2004-06-22 2012-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルシウムチャネル調整用の複素環誘導体
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ES2310366T3 (es) * 2004-08-24 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de heteroaril sulfonamida benzo-condensada utiles como agentes anticonvulsivos.
US20060276528A1 (en) * 2004-08-24 2006-12-07 Abdel-Magid Ahmed F Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
EP1871759A1 (en) * 2005-04-22 2008-01-02 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Benzodioxane and benzodioxolane derivatives and uses thereof
CA2609185A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Ahmed F. Abdel-Magid Process for preparation of sulfamide derivatives
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191452A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191459A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
US20070191453A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191474A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
TW200738669A (en) 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
TW200812573A (en) 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
WO2007137164A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
MX2010007490A (es) * 2008-01-07 2010-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv Preparacion de derivados de sulfamida.
US20090247618A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Ballentine Scott A Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives
CN101981019A (zh) 2008-03-26 2011-02-23 詹森药业有限公司 用于制备苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法和n-((2s)-6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2基)甲基-磺酰胺的晶体形式
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
AU2008353492A1 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Processes for the preparation of benzo-fused dioxin derivatives
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
BRPI0915890A2 (pt) * 2008-06-23 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida

Also Published As

Publication number Publication date
UY32000A (es) 2010-01-29
EA020050B1 (ru) 2014-08-29
CA2731295A1 (en) 2010-01-28
US8815939B2 (en) 2014-08-26
NZ590456A (en) 2012-06-29
PE20110152A1 (es) 2011-03-07
HK1158198A1 (en) 2012-07-13
EP2326635B1 (en) 2013-08-28
US20100063138A1 (en) 2010-03-11
CN102159563A (zh) 2011-08-17
SV2011003815A (es) 2011-03-31
NI201100026A (es) 2011-09-07
EP2326635A1 (en) 2011-06-01
CR20110100A (es) 2011-07-06
AR072586A1 (es) 2010-09-08
EA201170240A1 (ru) 2011-10-31
IL210592A0 (en) 2011-03-31
UA103901C2 (ru) 2013-12-10
MX2011000822A (es) 2011-02-25
AU2009274266B2 (en) 2014-05-15
CO6300863A2 (es) 2011-07-21
BRPI0915991A2 (pt) 2019-09-24
WO2010011548A1 (en) 2010-01-28
ECSP11010779A (es) 2011-02-28
ZA201101371B (en) 2012-07-25
AU2009274266A1 (en) 2010-01-28
TW201014839A (en) 2010-04-16
JP2011529056A (ja) 2011-12-01
CL2011000144A1 (es) 2011-09-23
HN2011000235A (es) 2013-09-02
CN102159563B (zh) 2013-12-11
ES2434873T3 (es) 2013-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110044757A (ko) 신규한 치환 설파미드 유도체
JP2012530682A (ja) （２ｓ）−（−）−ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドの結晶形態
PT1968571E (pt) Utilização de derivados de sulfamida heterocíclica condensada com benzo como agentes neuroprotectores
KR20080087827A (ko) 간질을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도
EA016560B1 (ru) Способ лечения ожирения, стимулирования потери массы тела и снижения аппетита с использованием производных бензоконденсированного гетероциклического сульфамида
EA015962B1 (ru) Способ лечения злоупотребления алкоголем и аддикции
JP2011515464A (ja) ベンゾ縮合されたヘテロアリールスルファマート及びｎ−（（（２ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ｌ，４−ベンゾジオキシン−２イル）メチル−スルファミドの調製プロセス
JP2011517448A (ja) ベンゾ−融合ダイオキシン誘導体の調製プロセス
JP2014528953A (ja) スルファミド誘導体の調製プロセス
JP2014528399A (ja) スルファミド誘導体の改善された調製プロセス
KR20130028998A (ko) (2ｓ)-(-)-ｎ-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드의 결정형

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid