TW201014839A - Novel substituted sulfamide derivatives - Google Patents

Description

201014839 九、發明說明： 本案係請求於2008年7月22曰申睛之美國臨時申請案 61/082,654的利益，其係整體合併於本案中作為參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之經取代的磺醯胺衍生物，含有該衍 生物之醫藥組成物及該衍生物形式於治療焦慮及相關障 礙；雙相性抑鬱及躁狂；抑鬱；癲癇及相關障礙；癲癇形 & 成；與葡萄糖相關之障礙；與脂肪相關之障礙；偏頭痛； 肥胖；疼痛；藥物濫用及作為神經保護劑之用途。本發明 又關於製備該新穎之經取代的磺醯胺衍生物的方法。 【先前技術】 2006年2月23日公開之美國專利公開案 US2006-004108A1中係揭示苯並稠合之磺醯胺衍生物，其 可用來治療癲癇及相關障礙；2008年11月18日公開之美 國專利公開案2007-0293441 A1卡係揭示治療癲癇及相關 ©障礙之共療法，其包括投予苯並稠合之磺醯胺衍生物及一 種或多種抗驚厥藥及/或抗癲癇劑；2007年7月5日公開之 美國專利公開案US2007-0155826 A1中係揭示使用苯並稠 合之磺醯胺衍生物以治療雙相性障礙及躁狂；2〇07年7月 5曰公開之美國專利公開案US2007-0155827 A1中係揭示 使用本並稍合之增酿胺衍生物以治療抑鬱； US2007-0155824 A1中係揭不使甩苯並稍合之續酿胺衍生 物以治療癲癇形成；2007年7月5日公開之 US2007-0155821 A1中係揭不使用苯並稠合之續酿胺衍生 201014839 物以治療與葡萄糖相關之障礙且用來治療與脂肪相關之障 礙；2007年8月16日公開之US2007-0191474 A1中係揭 示使用苯並稠合之續醯胺衍生物以治療偏頭痛；2007年7 月5日公開之US2007-015823 A1中係揭示使用苯並稠合之 磺醯胺衍生物以供神經保護：2008年1月31日公開之 US2008-0027131 A1中係揭示使用苯並稠合之續醯胺衍生 物以治療肥胖；2007年7月5日公開之US2007-0155822 A1 中係揭示使用苯並稠合之磺醯胺衍生物以治療疼痛；2〇〇7 年7月5日公開之US2007-0155825 Λ1中係揭示使用苯並 稠合之磺醯胺衍生物以治療藥物濫用及/或成癮；其等整體 係合併於本文中作為參考。 【發明内容】 本發明之摘要 本發明係關於式(I)化合物

Rlj系選自包括Cl_4烷基及_〇_苯基之基團；其中該苯基係 任思的經一個至三個獨立選自包括下列之取代基所取代： 齒，’ Ci_4燒基，氟化Cl_4烷基，Cl 4烷氧基，氟化Ci 4 烷氧基，氰基，硝基，-NRArB及_c(0)-NRCrD ;其中， RA及RB係各自獨立選自包括ci_4烷基之基團；且其中， 201014839 RC及RD係各自獨立選自包括氫及 及其製藥上可接受的鹽類； 土基團’ 為甲基時，則式·合物係以單離或實質上純的s 合物本發明又義细基取代之細胺衍生物，式⑷化 ❿

〇 Η^Nr (A) 及其製藥上可接受的鹽類；亦已知 -叫氣·2,3.:Α.緑 胺；其中該式㈧化合物係以單離或丄醯 該式(Α)化合物宜以單離及實質上純的型式呈現。’’呈現。 细二發於製備式(1)化合物的仏:於本文令更詳 物的方法，如於本”更詳二i係關：傷式㈧化合 任何本文中說明之製法所製得之產物。 關於根據 載丄=:醫宜藥：化”包括製藥上可接受之 藥組成物，其係藉由將式(1)化合物“。本::::述為醫 藥上可接受之_掺合 且為式⑷化。物與製 物的方法，其包括將切 1料製備一醫藥組成 上可接受之_掺合。勿’宜為式⑷化合物與製藥 201014839 本發明又包括治療焦慮及相關障礙；雙相性抑營及躁 抑鬱；癲癇及相關障礙；癲癇形成；與葡萄糖相關之 障礙，與脂肪相關之障礙；偏·;肥胖；疼痛；藥物激 用及=_護之方法，其包括將治療上有效量之式⑴化合 物，宜為式(A)化合物給藥至需要其等之個體。 本發明之另一例證係式(1)化合物，宜為式(A)化合物於 備醫藥品以於需要其等之個體上治療(a)焦慮及相關障 礙；（b)雙相性抑鬱；（c)躁狂；（d)## ; (e)痛痛及相關障礙； ⑺癲癇形成；（§)與葡萄糖相關之障礙；（h)與脂肪相關之障 ()偏頭痛’⑴肥胖，（k)疼痛’⑴藥物濫用及(m)神經保 護之用途。 本發明之詳細說明 本發明係關於式(I)化合物

其中R1係定義如本文中者； 用作為前藥之式(S)化合物 及其製藥上可接受的鹽類；可

201014839 基)-續醯胺(揭示於2006年2月23日公開之美國專利公開 案US2006-0041008 A1中）。於一個具體例中，本發明係關 於經乙醯取代之磺醯胺衍生物，式(A)化合物 ο Η

Ν Η ^ (A) 及其製藥上可接受的鹽類。式(A)化合物為具式(s)化合物之 ®人類代謝物

式(A)化合物係最先由投予式（s)化合物之臨床測試中之 人類血漿樣品單離出來。此外，式(A)化合物為式(s)化合物 之前藥。於投予式(A)化合物之老鼠試驗中，血漿及大腦分 ❿析顯示式(A)化合物及式(S)化合物兩者之存在，且式（8)化 合物之濃度較大於式(A)化合物者。 本發明又關於式⑴化合物’宜為式(A)化合物，於治療 焦慮及相關障礙；雙相性抑鬱及躁狂；抑鬱；癲癇及相關 障礙；癲癇形成；與葡萄糖相關之障礙；與脂肪相關之障 礙；偏頭痛；肥胖；疼痛；藥物濫用及神經保護之用途。 本發明又關於包括式(I)化合物，宜為式(A)化合物之醫 藥組成物。 201014839 於本發明之一個具體例中，Rl係選自包括Ci-4烷基之 基團。於本發明之另一個具體例中，Rl係選自包括C2-4 烷基及-0-苯基之基團。於本發明之另一個具體例中，Rl 係選自包括C2-4烷基之基團。於本發明之另一個具體例 中’ R1係選自包括甲基，乙基及第三丁基之基團。於本發 明之另一個具體例中，R1為甲基。 於本發明之一個具體例中，Rl係選自包括_〇-苯基之基 團；其中該苯基係任意的經一個至三個（宜為一個至二個， 更宜為一個取代基)獨立選自包括下列之取代基所取代：鹵 素，Ci_4烷基，氟化Ci_4烷基，Ci_4烷氧基，氟化Ci_4 烷氧基，氰基，硝基，-NRArB及_c(0)-NRCrD ;其中， RA及RB係各自獨立選自包括Cl_4烷基之基團；且其中， rc及rd係各自獨立選自包括氫及Cl_4烷基之基團。於 本發明之另一個具體例中，Rl係選自包括-Ο-苯基之基團； 其中該苯基係任意的經選自包括下列之取代基所取代：鹵 素，Ci_4烷基，-CF3，Ci_4烷氧基，-〇CF3，氰基，硝基， -NRArB 及 _c(〇)-NRCrD 〇 於本發明之一個具體例中，RA及RB係各自獨立選自 包括曱基，乙基及第三丁基之基團。於本發明之另一個具 體例中，RC及rD係各自獨立選自包括氫，曱基，乙基及 第三丁基之基團。 如於本文中所使用，〃鹵素〃係指氣，溴，氟及蛾。該鹵 素宜為氯或氟。 如於本文中所使用，"Ci_4烷基"一詞無論單獨使用或 201014839 作為取代基團之一部分’應包括含有一個至四個碳原子之 直鏈及分支鏈。例如，烷基基團包括曱基，乙基，正丙基， 異丙基’正丁基’異丁基，第二丁基及第三丁基。 如於本文中所使用’除非另外指明，，，氟化c1-4烷基" 一詞應係指任何定義如上經至少一個氟原子取代之c 1 _ 4 烷基。適當的實例包括但非侷限於_CH2F，-CF；3， -CH2-CF3，-CF2-CF2-CF2-CF3 等。 如於本文中所使用’除非另外指明，"Ci_4烷氧基，，應 係指上述含有一個至四個碳原子之直鏈或分支烷基之氧醚 基團。例如，曱氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正 丁氧基’第二丁氧基，及第三丁氧基。 如於本文中所使用，除非另外指明，”氟化Cl_4烷氧基 〃一詞應係指任何定義如上經至少一個氟原子取代之Ci_4 烧氧基。適當的實例包括但非侷限s_0CH2F，_〇Cf3， -OCH2-CF3，-OCF2-CF2-CF2-CF3 等。 雖然根據本發明之化合物具有至少一個不對稱中心其 等因此可以對映體存在。雖然該化合物具有兩個或多個^ 對稱中心，其等可另外以非對映立體異構物存在。應瞭解 的是所有此等異構物及其混合物係包含於本發明之範圍 内。較佳者，其中該化合物係以對映體存在，該對映體係 以大於或等於約8G%之對映體過量存在，更宜為以大於或 等於約9G%之對映體過量存在，且更宜為以大於或等於約 95%之對映體過量存在，且更宜為以大於或等於約98%之 對映體過量存在，且更宜為以大於或等於約99%之對映體 201014839 過量存在。 /如於本文中所使用，除非另外指明，，，單離型式"一詞應 係指化合物以由任何生物環境(例如，血漿，血液，胃液， 尿液，腦脊髓液等）中分離出來之型式存在。於本發明之一 個具體例中，式⑴化合物，宜為式(A)化合物係以單離型 存在。 如於本文中所使用，除非另外指明，"實質上純的型式" 一詞應係指於該經單離之化合物中不純物之莫耳百分比係 少於約5莫耳百分比，宜為少於約2莫耳百分比，更宜為 少於約0.5莫耳百分比，最宜為少於約〇丨莫耳百分比。於 本發明之一個具體例中，式(1)化合物，宜為式(A)化合物係 以實質上純的型式存在。 如於本文中所使用，除非另外指明，"實質上不含相對 應之鹽的型式"一詞如用來說明式⑴化合物，宜為式(A)化 合物時應係指式(I)化合物，宜為式化合物之鹽型式的莫 耳百分比係少於約5莫耳百分比，宜為少於約2莫耳百分 比，更宜為少於約0.5莫耳百分比，最宜為少於約〇丨莫耳 百分比。於本發明之一個具體例中，式⑴化合物，宜為式 (A)化合物實質上係不含相對應之鹽型式。 如於本文中所使用，除非另外指明，”治療"一詞係包括 安排及照護一個體或患者（宜為哺乳類，更宜為人類）以對抗 一疾病，狀況，或障礙且包括給藥以本發明化合物以避免 症狀或併發症之發作，減輕症狀或併發症，或消除疾病， 狀況，或障礙。 201014839 如於本文中所使用，除非另外指明，"預防，，—詞係包括 降低—種或多種症狀之頻率；（b)降低一種或多種症狀之 嚴重性；（c)延遲或避免其他症狀之發展；及/或(d) 免障礙或狀況之發展。 〆 ❹ ❹ 月；技π者應瞭解其中本發明係指預防的方法，需要 其等^個體（亦即需要避免之個體)應包括任何曾經歷或具 有^、種戒要預防之障礙，疾病或狀況之症狀的個體或 患者(且為魏類’更宜為人類）。再者，需要其等之個體可 另為一個體(宜為哺乳類，更宜為人類)其不具有任何需要預 直ί病ί狀況之症狀’但其被醫師，臨床醫師或 予專豕認定具有發展該障礙，疾病或狀況之風險。 二該個體可目職體之料史碰财具有發展一障 包括=二二需要避免或避免性治療)，其 況，遺傳測試等。、 向’共存(議〇_)障礙或狀 及,ϋίϋ:使用除非另外指明，焦慮及相關障礙" 蒸愿$相關障礙"之詞係定蠤 其包括-般❹外㉝，為包括域及相關障礙， 強迫觀切礙’、、^二/力障礙，創傷後壓力障礙， 之恐怖症，具有或不具有曠野c、慮障礙)特疋 慌障礙病史之瞻野恐怖，由於=障礙=具有恐 藥物濫用彳丨發之域障礙及H子狀狀焦慮障礙， 斷及統計手冊，第舉於精神障礙之診 美國精神病協會，2000， 201014839 = 二中作為參考)。較佳者，該焦慮或相關障 产礙—般焦慮障礙，急性壓力障礙，創傷後壓力 ==觀念障礙。更特別的’該焦慮及相關障礙為-

^相性障礙為精神疾病，其特點在於由躁狂(或輕躁狂) 至p/之不可預期的情緒搖擺。如於本文中所使用，〃雙相 性障礙〃-詞應包括雙相性障礙！，雙相性障礙π，循環情 感性精神障礙及未特別指明之雙相性障礙。較佳者，該雙 相性障礙之特點為抑#及躁狂（或輕躁狂)相其中各相 環。較㈣，該雙相性障礙為雙相性障礙錢相性障礙π。 如於本文中所使用，"雙相性抑，一詞係指合併有雙相 性障礙之特《徵狀的抑鬱，此，本發明治療雙相性抑 鬱之方法係指治療抑鬱及/或雙相性障礙之抑鬱相的方法。 如於本文中所使用，"循環"或"雙相性循環"之詞應係指 於雙相性障礙之抑鬱及躁狂相特徵之間的情緒變化。因 此’本發明包括穩定該循環的方法，其包括，但非侷限於， 降低循環頻率及/或降低躁狂及/或抑鬱相之幅度。

如於本文中所使用躁狂”一詞應係指躁狂或躁狂情緒 相’不論底下的原因。如於本文中所使用，”雙相性躁狂" 一詞應係指合併有雙相性障礙之特徵或徵候的躁狂'。因 此’本發明治療雙相性躁狂的方法係指可治療躁狂及/或雙 相性障礙之躁狂相的方法。 如於本文中所使用，〃抑鬱"一詞應係定義為包括重大的 抑鬱障礙（包括單一片斷及重複），單極抑鬱，難治療的抑 12 201014839 鬱’抗性抑鬱’域抑鬱及精神抑•(亦指稱為^境惡性劣 障礙）。再者，"抑鬱〃一詞應包括任何重大的抑鬱障礙，心 境惡性劣障礙及抑鬱障礙非特別由其等診斷準則來定義， 如列舉於精神障礙之診斷及統計手冊，第四版，修正版， 美國精神病協會，2〇〇〇〇較佳者，該抑鬱為重大的抑鬱障 礙，單極抑鬱，難治療的抑鬱，抗性抑鬱或焦慮抑鬱。更 佳者，該抑鬱為重大的抑鬱障礙。 ® 。如於本文中所使用，除非另外指明，"癲癇及相關障礙” 或”癲癇或相關障礙〃之詞應係指任何障礙其中一個體（宜 為j人，孩童或嬰兒)經歷一種或多種癲癇發作及/或震顫。 適田的實例包括，但非侷限於，癲癇（包括，但非侷限於， 與，位相關之癲癇，一般癲癇，包含一般及局部發作之癲 癎等），作為一疾病或狀況的發作（例如合併腦病，苯酮尿 症月年古希氏病，龍柏氏進行性肌陣攣性發作，中風， 員。P外傷，壓力，内泌素改變，藥物使用或戒斷，酒精使 〇 用，戒斷，睡眠缺乏等之發作），特發性震顫，腿不寧徵候 群等。该障礙宜選自癲癇（不論型式，底下的原因或來源）， 特I丨生震顫或腿不寧徵徵候群，該障礙更宜為癲癇（不論型 式’底下的原因或來源)或特發性震顫。 如於本文中所使用，"癲癇形成"一詞應係指生化，遺 傳、、且織或其他結構或功能進行或改變其使得神經組織， 包括易反覆自發性發作的中樞神經系統(CNS)。此外，，，癲 痛开> 成〃一詞於本文中廣義言係指涉及罹患癲癇或其他發 作障礙或類似與發作相關之障礙的患者上所觀察到的臨床 13 201014839 進打式的改變鐵触，其包如非舰於，障礙之惡化 或進打及其健或"_性抗藥性〃之發展，其中該障礙變 得更難治療因為神經生物之改變造成藥物敏感性降低或由 於非發作傾向神經組織之"癲癇形成"的過程而募集。再 者’本文中"癲癇形成”―詞以最可能的廣義言係指於顯 然非癲癇障礙’其包括於縣學上顏為發作㈣之精神 障礙,之徵狀及徵義_似的進行性惡化現象。 ”癲癎形成"為-種_過程："相丨細形成"為在首次 癲癇發作或類似有關發作障礙之徵候群之前，癲癇發作過 程之起始，且經常為某些大職傷或外狀絲，亦即， 中風’疾病（例如，感染如腦膜炎），或外傷，例如，頭部意 外撞擊或大腦所進行之外科手術過程。"相2癲癇形成 一反應其中之大腦組織係容許於癲癇發作或類似與發作有 關之障礙之與發作有關的現象，變得仍更容許讓發作之頻 率及/或嚴重性提高及/或對於治療具較弱之回應。 如於本文中所使用，”與葡萄糖相關之障礙"一詞應係定 義為任何特點為血糖上升之障礙。葡萄糖相關之障礙包括 血糖上升，前糖尿病，口腔葡萄糖耐受性降低，糖尿病不 良控制，II型糖尿病，X徵候群（亦已知為代謝徵候群），姓 娠糖尿病，胰島素阻抗，高血糖症及因高血糖症造成之肌 肉量減少（惡病質素）。 與葡萄糖相關之障礙的治療包括降低血糖，改良糖尿病 控制，減低胰島素阻抗及/或避免與葡萄糖相關之障礙的發 展（例如避免罹患口腔葡萄糖耐受性降低或血糖上升之患 201014839 者發展II型糖尿病）。 如於本文情使H旨質侧之障礙"-觸係定義 為任何以不正常脂質濃度為特點之障礙。與脂質相關之障 礙包括上升的三酸甘油酯濃度，低的HDL膽 常，宜為上升的三酸甘油醋濃度或低的舰膽^月;異 治療與脂質相關之障礙可包括降低三酸甘油醋，升高 膽固醇及/或改良三酸甘油酯比率。 ❹ 如於本文中所使用，〃偏頭痛"一詞應係指慢性，發作性 及減弱的臨床狀況其係藉由持續4及72小時之間之中 嚴重的脈動單侧頭痛，其包括不具預兆之偏頭痛及 之偏商:虐。 如於本文中所使用，”不具預兆之偏頭痛" 個發作符合下鮮則：⑷具有至少兩個下列特 2 4-72小時的頭痛發作：單侧區域，博動特性，且有對於每 日居家活動"至嚴重程度之直接料，且 赤翻每 ❹及(b)於頭痛期間至少發生一種下列‘:： 心及/或嘔吐，及畏光及高聲恐怖。 ％ 如於本文中所使用,具預兆之偏頭痛”應 =列4個特色中之3個的至少兩個發作：⑷^ ^ 元全可逆的預兆徵候群；（b)至少—個 二個 超過4分鐘時逐步發展或二或多個徵轉續發=、於 ⑷無預兆徵候群其係持續大於60分鮮/、=續發生； 之前’同時或接著發生，具有少於約:：’於預兆 之任意間隔。 ” 60刀鐘之觀及頭痛 15 201014839 如於本文中所使用，"預防 (頭痛），偏頭痛發作(頭痛）頻率之 括預防偏碩痛發作 嚴重性之降低及/或偏頭痛發物痛)期間偏之發作(頭痛） 如於本文中所使用，"肥胖"― 降低 _約大於或等於25，BMI宜約大;^=體重指數 如於本文中所使用，"肥胖詞 — ' 因此， 胖的個體/患者。 "I體重過重及臨床肥 如於本文中所使用，，，疼痛”一詞 性，感染及神經性疼痛（宜為糖尿病神=包括t，慢 疼痛可為中梅調節，周邊調節，疼痛）。再者’該 織損傷造成或進行性疾病造成。“鱼:f傷造成’軟組 可為急性或=軟組織抽傷或進行性疾病有關之疼痛 如於本文中所使用，除非另外 疼痛，中樞傳介之疼痛，网邊指入月疼痛應包括發炎性 與結構有關之疼痛，癌症疼痛，*m痛’内臟性疼痛’ 急性疼痛，來自外傷之魚性疼 卞’，來自急性損傷之 頭痛，牙痛，背痛（宜“背痛” :2術之急性疼痛， 痛及來自巾風後狀況之慢性疼痛。？峰狀況之慢性疼 於本發明之—個具體例中 ，性疼痛。於本發明之另一：二方法J中該 痛之方法，其中該疼 固^體例中，為處理疼 為處理疼痛之方法，其中該疼痛為神經痛，更； 201014839 為糖尿病神經痛。而於本發明之另一個具體例中，為處理 疼痛之方法，其中該疼痛為發炎性疼痛。 、於一個具體例中，該疼痛係選自包括下列者：骨關節 炎，類風濕性關節炎，纖維肌痛，頭痛，牙痛，燒傷，曬 傷，動物咬傷(例如狗咬傷，貓咬傷，蛇咬傷，蜘蛛咬傷， 昆蟲刺傷等）’神經源性膀胱，良性前列腺肥大，間質性膀 胱炎，鼻炎，接觸性皮膚炎/超敏反應，搔癢，濕疹，咽炎， ⑩，膜炎，腸炎，蜂窩組織炎，灼痛，坐骨神經炎，下頷關 節神經痛，周圍神經炎，多發性神經炎，殘肢痛，假性肢 痛，術後腸梗阻，膽囊炎，乳房切除術後疼痛徵候群，口 腔神經痛，睪丸風濕病，交感反射性營養不良，急性熱病 f生夕神經炎，感覺異常性骨痛，灼口（burning_m〇uth)徵候 群，帶狀疱疹後神經痛，三叉神經痛，周邊神經病變，兩 =周邊神經病變’糖尿病性神經病m渗後神經痛， \μ 痛視神經炎，熱病後神經炎，移動性神經炎， 分即性神經炎，谁 參頸臂神經痛，胞^订性肥大性間質性神經病變，神經元炎， 頭痛性神經痛，=痛’膝狀節神經痛’舌咽神經痛，偏 疏痛，鼻結神智/性神經痛，肋間神經痛，乳房神經痛， 神經痛，蜱趣枕骨神經痛’紅斑性肢痛症’蝶聘節 神經痛，框上神經痛，偉迪氏神經痛， 炎症性腸痛，激楚 (childbirth)，月毯大腸徵候群，分娩（lab〇r)，分娩 候群疼痛。 通性痙攣，癌症，背痛，下背痛及腕管徵 心1±疼痛包括由急性損傷，創傷，罹病或手術(例如， 17 201014839 開胸手術（包括開心手術或繞道手術))所造成之疼痛。急性 疼痛亦包括，且非侷限於頭痛，術後疼痛，腎結石疼痛， 膽，疼痛，膽結石疼痛，產科疼痛，風溼痛，牙痛或由速 動藥物損傷所造成的疼痛，腕管徵候群，燒傷，骨絡肌拉 傷及扭傷，肌腱扭傷，頸臂疼痛徵候群，消化不良，胃漬 瘍，十二指腸潰瘍，痛經或子宮内膜異位。 慢性疼痛包括由下列所造成之疼痛 :發炎狀況，骨關節 ^ ’類風濕性關節炎或疾病，急性損傷或外傷之後遺症。❹ 慢性疼痛亦包括，且非侷限於頭痛，上背痛或下背痛(選自 由全身性’局部性或原發性脊柱疾病（選自脊神經根病）所造 f之考痛）’骨頭痛（選自由於骨關節炎，骨質疏鬆，骨轉移 ，不名原因之骨頭痛）’骨盆疼痛，賴損傷合併之疼痛， 〜胸疼痛’非心胸疼痛，中樞中風後疼痛，肌筋膜疼痛， 癌症疼痛，aids疼痛，鐮狀細胞疼痛，老年性疼痛或由於 頭痛’偏頭痛’三叉神經痛，顳下頜關節徵候群，纖維肌 痛徵候群，骨關節炎，類風濕性關節炎，痛風，纖維織炎 或胸廓出口徵候群所造成之疼痛。 0 神經病性疼痛包括由於慢性或衰弱狀況或障礙所造成 2痛。該可造成神經病性疼痛之慢性或衰弱狀況或障礙 ^括’但非侷限於疼痛周邊糖尿病性神經病變，帶狀赫 t申經痛、，三叉神經痛’中風後期疼痛，多發性硬化症相 、、、，，神經病相關疼痛，例如自發性或外傷後神經痛， =及早神經炎’愛滋病毒相關性神經病痛，癌症相關性神 、路痛，崎神經病痛’脊髓損傷相雜疼痛，複雜局部 18 201014839 病痛徵候群’纖維肌痛相關性神經病痛，腰頸部疼痛，交 感反射性營養不良’假性肢痛以及其他慢性且衰弱狀況相 關之疼痛徵候群。 如於本文中所使用，"物質濫用之治療"一詞應包括物質 溢用或成隱之治療’包括，但非侷限於渴瘾(carvingS) ’戒 斷，及其他成隱或濫用之徵候群的治療。如於本文中所使 用’除非另外指明，當"物質”一詞係指濫用及/或成隱之物 _ 質時應包括可使一個體或患者發展為成隱之任何合法或不 合法之物質。適當的實例包括但非侷限於酒精，可可因， 海洛因，去氧麻黃驗，氣胺酮，迷幻藥，尼古丁，氧可酮 (oxycontin)/鹽酸羥氫可待酮，可待因，嗎徘等。 如於本文中所使用’"神經保護"一詞應指來自死亡及/ 或損傷之大腦神經元，中樞神經系統或周邊神經系統（宜於 大腦或脊髓)之保護。該神經元宜避免來自由氧化壓力，例 如氧基團之死亡及/或損傷。 "急性神經變性障礙"於本發明之方法中應包括但非侷 限於各種伴隨著神經元死亡或損傷之急性神經變性障礙， 包括腦血管機能不足，局部性腦外傷，瀰漫性大腦損傷， 及脊髓損傷，亦即大腦局部缺血或梗塞包括栓塞性閉塞及 血栓性閉塞，於急性缺血後之再灌注，出生前後之組織缺 氧缺ik損傷，心搏停止，以及任何形式之顱内出血（包括但 非侷限於硬腦膜上，硬腦膜下，蛛網膜下以及大腦内區 域）’以及顱内及脊髓内之機能障礙（包括但不侷限於挫傷， 穿透傷，切力，擠壓及撕裂），及嬰兒鞭梢搖動徵候群。該 19 201014839 急性神經變性障礙宜為中風，急性局部缺血性損傷，頭 損傷或脊髓損傷之結果。 ° ”慢性神經變性障礙〃於本發明之方法中應包括但非侷 限於阿茲海默症，腦葉萎縮，瀰漫性里韋(Lewy)體疾病， 進行性核前麻痺(Steel-Richardson徵候群）’多系統退化症 (Shy-Drager徵候群）’合併神經性退化之慢性癲癇，運動神 經疾病包括，脊萎縮性脊髓側索硬化症，退化性運動失調， 皮質基部退化，Guam之ALS巴金森癡呆綜合症，亞急性 硬化腦炎，亨丁頓氏症，巴金森症，共核蛋白病（包括多系 ❹ 統萎縮）’原發性進行性失語症，紋體黑質的退化，馬嘉多 約瑟症/脊髓與小腦運動失調形式3及撖欖腦球小腦變性， 多發性抽動穢語徵候群，延髓與假延髓麻瘁，脊髓與脊髓 延知性肌肉委縮(甘迺迪氏症），多發性硬化，原發性侧索硬 化，家族性下身麻痹，偉尼_霍夫曼脊髓性肌萎縮，古柏_ 威蘭德症，貼撒斯症(Tay-Sach’s disease)，杉何夫(sancjh〇ff) 症，家族性麻痺症，遺傳性家族性少年型肌萎縮，抽筋性 部分癱瘓，進行性多病灶的腦白質病，家族性自主神經機 ❹ 月障礙（雷利待徵候群），及朊病毒症（包括但非揭限於亞急 性海綿狀腦病，吉蔓-史楚勒症，庫拉症及嚴重家族性失 眠）。該慢性神經變性障礙係選自阿茲海默症，巴金森症， 多發性硬化或大腦麻痺。 於本發明之方法中其他出現神經元死亡或損傷之障礙 包括痴呆，不論底下的原因，其包括與年齡有關的痴呆及 其他圮憶喪失之痴呆及狀況包括合併阿兹海默症之痴呆， 20 201014839 血管癡呆’〉彌>曼型白質症（畢萬吉）精神性腦炎），内分泌或 原發性代谢ia成的；廢呆’頭部外傷造成的癡呆及丨彌漫性大 腦損傷，拳擊員癡呆及額葉癡呆。 於大腦，中樞神經系統或周邊神經系統損傷後神經保護 之方法（亦即避免神經元死亡及/或損傷之方法）亦涵蓋於本 發明方法中’其中該損傷係來自於化學性，毒性，感染性， 輕射及/或外傷性知傷。本發明之方法宜在大腦，頭部及/

或脊髓無論原因為何之外傷或損傷後，避免神經元死亡或 損傷。 使用於本文中之"個體"一詞係指動物，宜為哺乳類，更 宜為人類，其為被治療’觀察或試驗之目標。該個體宜經 歷及/或具有至少-種欲治療及/或預防之疾病或障礙之徵 醫使Λ於Λ文他中^治療上有效量”一詞係指被研究者，獸 醫師認為可於組織系統，動物或人類 誘導出生物或醫樂回應之活性化合物 包括減輕欲治療之疾病或障礙的徵候群。”°篁，，、 如於本文中所使用，"組成物”一 特定組成份的產物，以及任何复他含有特定置之 特定組成份所組合成的產物，直接相接由特定量之 凡精於此方面技藝者應瞭解，除非 驟係於適當的狀況下根據已知方卜心月’該反應步 物。凡精於此方面技藝者進—步應了得到想要的產 步驟可於多種溶劑或溶劑系統中進二/、中本發明之反應 行’該反應步驟亦可於 201014839 適當溶劑或溶劑系統之混合物中進行。 凡精於此方面技藝者應瞭解，於本案說明書及申請專利 範圍中，其中一試劑或試劑之種類/型式(例如鹼’溶劑等) 於多於一個反應步驟中述及，該個別試劑係於各反應步驟 中獨立選擇且可互為相同或不同。例如，當兩個反應步驟 中述及一有機或無機鹼作為試劑時，該於第一步驟中所選 擇之有機或無機驗可與第二步驟中之有機或無機驗相同或 為了提供更明確之說明，一些於本文中之定量表述，不 用”大約〃一詞來描述。應瞭解的是，無論"大約"一詞是否 明確使用’本文中所給定之每一個量係指實際給定的值， 且其亦意指此等給定值之近似值，其將合理的根據此方面 技藝之一般技能來指稱’其包括此等給定值之實驗及/或測 檢條件的近似值。

β為了提供更明確之說明’本文中之定量表示係以由約】 量^約γ量之範圍來引述。應瞭解的是，當引述一範圍時 =範圍並未限制至所引述之較高及較低之界線，而係包泰 約X量至約γ量之全部範圍，或其中之任何範圍。 ^於本文中所使用，除非另外指明，"釋離基"一詞應色 分Γ賈或未帶價之原子或基®，其於—取代或置換反則 三適當的實例包括，但非侷限於，Br，α，τ，乙醯章 丞’笨氧基等。 22 201014839 式(i)化合物可根據圖示1所概述之製法製備。

因此，係將式（s)化合物與適當經取代之式(x)化合物， 一已知化合物或藉由已知方法製備之化合物，其中X為一 經適當選擇之釋離基，例如，Br，cl，I，乙醯氧基，苯氧 基等，X宜為C1 ; 一已知化合物或藉由已知方法製備之化 合物； 於一有機溶劑，例如THF，1，4-二崎烷’氯仿等中；宜 於由約60¾至約1〇〇。(：之溫度範圍間’例如’於約溶劑回 流溫度時進行反應，而得到相關之式(I)化合物。 於一具體例中，式(A)化合物係如圖示2所概述者製備。 23 201014839

Cl

圖示2 因此，係將式（S)化合物與適當經取代之式（X-A)化合 物，一已知化合物或藉由已知方法製備之化合物，其中X 為一經適當選擇之釋離基，例如，，Br，Cl，I，乙酿氧基， 苯氧基等，X宜為C1 ; 一已知化合物或藉由已知方法製備 之化合物； 於一有機溶劑，例如THF，1，4-二噚烷，氣仿等中；宜 於由約60°C至約l〇〇°C之溫度範圍間，例如，於約溶劑回 流溫度時進行反應，而得到相關之式(A)化合物。 用於醫藥時，本發明化合物之鹽係指無毒性之"製藥上 可接受的鹽類"。然而，其他鹽類可用來製備根據本發明之 化合物或其等製藥上可接受的鹽類。化合物之適當的製藥 上可接受的鹽類包括酸加成鹽，其可例如藉由將該化合物 24 201014839 之溶液與製藥上可接受的酸，例如氫氣酸，硫酸，反式丁 烯一鲛，順式丁烯二酸，琥珀酸，醋酸， 酒石酸’親填酸予以掺合而形成。再者，當二酸之 化合物攜有-酸性基團，其等之適當的製藥上可接受的鹽 類包括驗金屬鹽類，例如，鋼或卸鹽；驗土金屬鹽類，如 辑或鎂鹽；及與適當有機配子一起形成之鹽類，例如第四 銨鹽。因此’具代表性之製藥上可接受的鹽類包括，但非 ❹侷限，下列者：醋酸鹽，苯續酸鹽，苯甲酸鹽，碳酸氫鹽， 硫酸氫鹽，酒石酸氫鹽，硼酸鹽，溴酸鹽，依地酸鈣，崁 酸鹽，碳酸鹽，氯酸鹽，克拉威酸鹽，檸檬酸鹽，二氫氯 酸鹽，依地酸鹽，乙二續酸鹽，伊唆突酸鹽，伊唆酸鹽， 反式丁烯二酸鹽，葡唏酸鹽(gluceptate)，葡糖酸鹽，谷胺 酸鹽，乙醇醯阿散酸鹽，己基間苯二酚酸鹽，羥基胺，氫 溴酸鹽，氫氣酸鹽’羥基萘酸鹽，碘酸鹽，異硫酸鹽，乳 酸鹽，乳糖醛酸鹽，月桂酸鹽，蘋果酸鹽，順式丁烯二酸 鹽，扁桃酸鹽，甲烷磺酸鹽，甲基溴酸鹽，甲基硝酸鹽， 甲基硫酸鹽’半乳糖二酸鹽’吶普酸鹽，破酸鹽，N_甲基 還原葡糖胺銨鹽’油酸鹽’帕摩酸鹽（咽波酸鹽 (embonate))，栋櫊酸鹽，泛酸鹽，靖酸鹽/磷酸氫鹽，聚半 乳糖醛酸鹽’水楊酸鹽’硬脂酸鹽，硫酸鹽，鹼式醋酸鹽， 號ίό酸鹽’丹寧酸鹽’酒石酸鹽’目弟阿酸鹽，甲苯續酸鹽.， 三乙碘酸鹽及戊酸鹽。 可用來製備製藥上可接受之鹽類的代表性酸類包括，但 非侷限於包括下列之酸··醋酸，2,2-二氯醋酸，經醯化之胺 25 201014839 基酸，己一酸’藻朊酸，抗壞血酸，L-門冬胺酸，苯績酸， 苯曱酸’4-乙酿胺基笨曱酸，（+)_樟腦酸，樟腦續酸，（+)_(1S)_ 樟腦-10-硫酸，癸酸，正己酸，正辛酸，肉桂酸，檸檬酸， 舉己知項酸’十一炫i基硫酸’乙烧-1，2-二續酸，乙烧讀酸， 2-經基-乙烧績酸’甲酸，反式丁稀二酸，半乳糖塔日酸， 龍膽酸’葡庚糖酸’ D-葡糖酸，D-葡糖酸·酸，卜谷胺酸，α-酮基·戊二酸，乙醇酸，馬尿酸，氫溴酸，氫氣酸，（+)_L_ 乳酸，（±)-DL-乳酸’乳糖醛酸，順式丁烯二酸，㈠心輕基 丁二酸，丙二酸，（±)_DL-扁桃酸，曱烷磺酸，萘_2_磺酸， 萘_1，5_—續酸，1-經基-2-萘酸，於酸，蹲酸，油酸，乳清 酸，草酸，棕櫚酸，帕摩酸，磷酸，L-焦谷胺酸，水楊酸， 4-胺基-水楊酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，丹寧酸， (+)-酒石酸，硫氰酸，對曱苯磺酸及十一烷酸。 可用來製備製藥上可接受之鹽類的代表性鹼類包括，但 非偈限於包括下列之驗：氨，L_精胺酸，苯噻胺 (benethamine)，優卡因，氫氧化鈣，膽鹼，地阿諾，二乙 酵胺，二乙胺，2-(二乙基胺）_乙醇，乙醇胺，乙烯二胺， N_甲基-還原葡糖胺，羥基胺，1H-咪唑，L-離胺酸，氫氧 化鎮’ 4-(2-羥基乙基嗎福啉，六氫吡啼，氫氧化鉀’ 1-(2-羥基乙基)-吡咯烷，第二胺，氫氧化鈉，三乙醇胺，胺基丁 三醇及氫氧化鋅。 本發明進—步包括含有式⑴化合物（例如式(A)化合物） 之製藥上可接受之載劑的醫藥組成物。含有一種或多種本 文中所說明之本發明化合物作為活性組成份的醫藥組成物 26 201014839 合之技藝緊雜、=合物與製㈣雜齡用製藥化 (如經口，非經A該載劑可根據所要的給藥途徑 例如懸浮液，輸：為後多種型式。因此於液態口服製劑 乙二醇，、由劑及溶液時，適當的载劑及添加劑包括水， 固：口服製劑:如=劑’防腐劑’安定劑，染劑等;於 泰，糖，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，黏合劑，

:衣包埋以= 口服製劑亦可以物質例如糖類來包埋或以 、 I吸收的主要位置。於非經腸胃給藥時，通 ⑥該載劑包含無_水且可將其他組成份加人以提高溶解度 或防腐了 /主射懸浮液或溶液亦可使用水性載劑與適者 添加劑來製備。 、田 於製備本發明之醫藥組成物時，可將一種或多種作為活 性組成份之本發明的化合物與製藥載劑根據習用製藥化合 物技藝緊密的掺合，該載劑可根據所要給藥的製劑型式， 如經口或非經腸胃如經由肌肉，而為很多種型式。於製備 口服劑量型式之組成物時，可使用任何一般的製藥介質。 因此，於液態口服製劑時，例如，懸浮液，酏劑及溶液時， 適當的載劑及添加劑包括水，乙二醇，油，醇，香味劑， 防腐劑，，染劑等；於固態口服製劑例如粉末，膠囊，膠 粒，凝膠膠囊，及錠劑時，適當的載劑及添加劑包括殿粉， 糠，稀釋劑’成粒劑，潤滑劑，黏合劑，分散劑等。由於 疑劑及膠囊易於給藥，其等代表最有利的口服劑量單位型 式，於此情形中，顯然係使用固態製藥載劑。如果想要， 27 201014839 錠劑可藉由標準技藝予以糖衣或腸衣。於非經腸胃時，該 載劑通常將包括無菌水’例如’亦可包含其他組成份以例 如有助於溶解度或防腐。亦可製備可注射之懸浮液，於此 情形中，可使用適當的液態載劑，懸浮劑等。於本文中， 該醫藥組成物之每劑量單位，如錠劑，膠囊，粉末，注射 劑’ 4劑等中’可含有需要用來傳送如說明於上之有效劑 量的活性組成份。於本文中，該醫藥組成物之每劑量單位， 如錠劑，膠囊，粉末，注射劑，栓劑，匙劑等中，可含有 由約0.1_1_毫克或其中任何範圍，且其給定之劑量可⑨❹ 由約0.1-1000毫克/公斤/天，或其中任何範圍宜為由約 0.5-500毫克/公斤/天，或其中任何範圍。然而，該劑量可 根據患者之需要，所治療之狀況的嚴重性及所使用之化合 物而變化。可採用每曰給藥或後-週期給藥（p〇stperi〇dic dosing) 〇 此等組成物且為單位劑量型式’例如，錠劑，藥片，膠 囊，粉末，顆粒，無菌非經腸胃溶液或懸浮液，計量氣溶 膠或液態喷劑，滴劑，安瓿，自動注射器或栓劑；於口服，〇 非經腸胃，經鼻，經舌下或經直腸給藥，或藉由吸入或吹 入給樂。或者’該組成物可以適於每週給藥一次或每月給 藥一次之型式呈現，例如，可採用活性化合物之不可溶的 鹽’例如癸酸鹽以提供肌肉内注射之長效製劑。於製備固 態組成物例如錠劑時，該主要的活性組成份係與製藥載 劑’例如習用成旋組成份’如玉米i殿粉，乳糖，嚴糖，山 梨糖醇，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，鱗酸二辑或凝膠掺合， 28 201014839 ^其他製，稀釋劑，如水以形成含有本發明化合物或其製 $上可接又之鹽之均質相混合物之固體預形成組成物。當 廷些預形成組成物呈均質相時，其係指該活性組成份係均 句分，於該組成物中使得該組成物可容易的細分為均等有 效劑篁型式，例如錠劑，藥片及膠囊。然後將此固體預形 成2成物細分為上述型式之含有由〇丨至約1〇〇〇毫克，或 任忍量或其中之範圍之本發明的活性組成物之單位劑量型 ❹ 式。該新穎組成物之錠劑或藥片可經包埋或者予以化合以 ，供一劑量形式而得到延長作用之利益。例如，該錠劑或 藥片可包括一内劑量及一外劑量組成份，該後者係為包裹 住前者之型式。該兩個組成份可藉由腸層來分離其係用來 抵抗胃中之瓦解作用並容許内層組成份完整的通過十二指 腸或延遲釋放。可使用多種物質於此等腸層或包埋，此等 物質包括多種含有此等物質作為外殼，十六烷醇及醋酸纖 維素之聚合酸。 ❿ 該液態型式，其中該本發明之新穎組成物可合倂以供口 服給藥或藉由注射給藥，其包括水性溶液，適當的香味糖 漿，水性或油性懸浮液，及香味乳濁液其含有可食性油例 如棉花籽油，芝麻油，椰子油或花生油，以及酏劑及類似 的製藥载劑。用於水性懸浮液之適當分散或懸浮劑包括合 成及天然凝朦例如黃蓍膠，阿拉伯膠，藻朊酸鹽，葡聚糖， 敌甲基纖維素納，曱基纖維素，聚乙埽吼p各咬酮或明膠。 於本發明所說明之治療方法亦可用一包括任何本文中 所定義之化合物及製藥上可接受之載劑的醫藥組成物來進 29 201014839 行。該醫藥組成物可含有約o.i毫克及1000毫克之間的化 合物，或其任何範圍；宜為約10至500毫克化合物，立町 構成任何適用於所選擇之給藥模式之型式。载劑包栝需要 的及惰性製藥賦形劑，其包括但非侷限於，黏合劑，懸浮 劑，潤滑劑，香味劑，甜味劑，防腐劑，染劑，及包埋劑。 適用於口服給藥之組成物包括固態型式，例如，藥片，錠 劑’膠粒’膠囊(各含有立即釋放，逐步釋放及持續釋放配

劑）’顆粒’及粉末’以及液態型式，例如溶液，糖蒙，触 劑’乳濁液，及懸浮液。用於非經腸胃給藥之型式包括無 涵 >谷液’乳濁液及懸浮液。 有義，本發明之化合物可以單—每日劑量給藥，或書 每日總劑量可分成每日二，三或四次給藥。再者，本發日> :化内型式經由適當的鼻内載劑而局部柳 nr 藝者所熟知之經皮貼布來給藥。以袭 式給藥時’於該劑量範圍之該劑量給以 然疋連續而非時斷時續。

物藥係以錠劑或膠囊之型式時，該活性1 毒性製藥上可接受之惰性載_ 3二:併。再者，當想要或需要㈣ 適虽的黏合劑，潤滑劑，分散劑及 適當的黏合㈣括但非侷祕 u併至…L物中 或轧糖，民於我粉，天然糖類例如葡萄米 黃蓍膦柄締，天然及合成之凝膠例如阿拉伯膠 ’ Μ酸鎂，苯甲酸納，靡 納氣化納專。刀政劑包括但非偽限於殿粉，甲基纖維素 30 201014839 瓊脂，膨潤土，黃原膠等。 ^膠當11之懸浮劑或分散劑例如合成及天 • 赚給'4需;=:曱基纖維素等中形成。於 ^㊉要…、菌懸洋液及溶液。當想要經靜脈 /於口製、使用般含有適當防腐劑之等渗製劑。 Ο Ο 十·从/明H纟域物時，储作為活性組成份之 =⑴化合物與與㈣_根據 f’3劑可根據所要給藥之_型式而為很多種型式(Γ ==經勝胃):？當的製藥上可接受之載费丨已熟知於此 A等製藥上可接受的制之說明可見於農顧· 於舒#’其係由美國製藥聯盟及英國製藥協會所出版。 調劑醫藥組成物之方法業已說明於多種公告中，例如製 藥劑量型式：旋劑，第二版，修正擴充版，％ 於 給1專_、，製藥劑量型式：非經腸胃用藥，赛\_2嘶、 艾韋斯等轉；及㈣舰mm第1·2冊， 利柏曼專編輯；由馬歇迪克公司出版。 當要治療焦慮及相關障礙；雙相性抑鬱及躁狂；抑鬱； 癲癇及相關障礙；癲癇形成；與葡萄糖相關之障礙；與脂 肪相關之障礙；偏頭痛；肥胖；疼痛；藥物盤用或神經保 濩時，本發明之化合物可以任何上述組成物並根據技藝中 建立之劑量範圍來給藥。 该產物之成人每曰劑量可在每曰由工0至10,000毫克範 圍間或任何其等之範圍内變化。當口服給藥時，該組成物 且提供含有 0.01 ’ 0.05 ’ 0.1，〇 5，1 〇，2 5 ’ 5 〇，10 〇， 31 201014839 15.0，25.0，50·0，100，150，200 ’ 25〇，及 1〇〇〇 毫 5活性組成份錠劑以供徵候性調整欲治療之患者的劑量。 藥物之有效量通常係以每日由約〇.丨毫克/公斤體重至約 10⑻毫克/公斤體重之劑量程度或其任何範圍來提供。該範 圍宜每日由約0.5至約500毫克/公斤體重或其任何範圍X ^ 更佳者，每日由約1.0至約250毫克/公斤體重或其任何範 圍。更佳者，每日由約0.1至約100毫克/公斤體重或其任 何範圍。於一例中，該範圍可為每日由約〇1至約5〇〇毫 克/a斤體重或其範圍之任何置。於另一例中，該範圍可為 ⑬ 每曰由約0.1至約15.0毫克/公斤體重或其任何範圍。而於 另一例中，該範圍可為每日由約〇.5至約75毫克/公斤體 重或其範圍之任何量。該化合物之給藥安排為每日丨至斗 次。 最佳給藥劑量可容易的藉由該等精於此方面技藝者而 確疋，且將因所使用之特定化合物，給藥模式，製劑之強 度，給藥模式，及疾病狀況之進展而變化。此外，與欲治 療之特疋患者有關之因子包括患者年齡，體重，飲食及給 ❹ 藥時間將導致需要調整劑量。 凡精於此方面技藝者應瞭解使用適當，已知且一般可被 接受之細胞及/或動物模式之生體内及試管内測試兩者可 預測用來治療或預防一給定障礙之測試化合物的能力。 凡精於此方面技藝者應進一步暸解包括首度於人類，劑 量範圍及功效測試，於健康患者及/或該等罹患該給定障礙 之人類臨床測試可根據於臨床及醫藥技藝上熟知之方法來 32 201014839 完成。 【實施方式】 下列實例係用來幫助瞭解本發明 方式來限制於下文中請專利範圍中所列之^^非以任何 實例1 :式(A)化合物之製備 。

將乙醯氯(0.71克，9.0毫莫耳）添加至(2S)〇N (6_氣 -2,3-二氫-苯並[1，4]二嘮辛-2-基甲基)_磺醯胺(2j克，753 毫莫耳)於1，4-二噚烷(30毫升）中並將所產生的混合物於氣 氣中帶至回流。約2小時後，將所產生的混合物冷卻至室 溢並於真空中蒸發而得到一白色固體(2.63克）。將該白色 固體用逆相HPLC(20-90%ACN)予以純化而得到呈白色固 ® 體之標的化合物（1.03克）。然後將該白色固體由醋酸乙醋 及己烷中再結晶出來而得到呈白色粉末狀固體之標的化合 物。 熔點：184-185°C 旋光度：[a]D =- 47.3°(c = =1.20， CH3OH) 元素分析：C Η N Cl S 計算值：41.19 4.09 8.73 11.05 10.00 實測值：41.15 4.00 8.62 11.02 9.87 33 201014839

Hi ISiMR (DMSO d6) : δ 11.45 (s，1H)，8.02 (dd，J = 6.0, 6.0

Hz, 1H) ’ 6.98 (dd，1.4, 1.4 Hz，ih)，6.98 (m，2H)，4.28 (m， 2H)’ 4 G(dd，卜 6.4, 11.3 Hz, 1H)，3.19 (dd，1 = 6.0, 6.0 Hz, 2H) ’ 1.94(s，3H)。 ’ 實例2: 口服配劑-預設實例 作為一特定口服組成物之具體例，係將100毫克如於實 例1製備之化合物與充分磨散之乳糖調配而提供總量為 580至590毫克並填充至一 〇尺寸之硬凝膠膠囊中。 實例3 :活體内測驗：最大電擊測試(mES) ❹ 抗驚厥活性係使用MES測試根據如下詳述之過程進行 而測定。史威洋EA，武海JH，懷特HS，富蘭克林MR。 實驗選擇，定量，及抗驚厥評估。於賴瑞RH等編輯，抗 癲癇藥物第三版。紐約：瑞韋印刷，1989 : 85-102。 CF-1雄性白化症老鼠(25-35克)於測試前16小時禁食。 將老鼠隨機選擇為控制組及測試組，而動物係分別給予載 劑或各種濃度之測試化合物。於研究之曰，於電擊之前3〇 分鐘，將老鼠口服給藥以載劑（0.5%曱基纖維素）或測試化 〇 合物(200毫克/公斤）。藉由使用60-Hz交替電流，5〇mA， 傳送0.2秒之反-角膜電擊而引起發作。將測試組之老鼠於 給藥以測試化合物之後15分鐘及4小時之時期間隔予以電 流刺激。該電擊立即造成全身性鼓動的延伸。當觀察到抽 搐（典型的，於電流刺激後少於1分鐘），且然後將老鼠立 即以吸入二氧化碳來安樂死之整個過程時測試即完成。 發作之全身性鼓動延伸要件免除時為測試終點。缺乏此 34 201014839 要件表示此測試化合物具有避免經由神經組織發作釋出之 蔓延的能力。該測試化合物之ED50值(於適當時計算)為需 要用來阻斷50%測試之嚅齒類於MES-誘發之癲癎中後肢 鼓動性伸肌要件的計算值。使用概率單位分析來計算ED 5 〇 及95%基準限制(FL)。 將式(A)化合物根據上述過程進行測試，其結果出示於 表1。結果係以（免除全身性鼓動延伸之老鼠數目）/(進行測 ❹ 試老鼠之總數)(@給定之時間）來出示。

35

Claims (1)

1. 201014839 十、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物

   Rl係選自包括Ci_4烷基及-0-苯基之基團；其中該苯基係 任意的經一個至三個獨立選自包括下列之取代基所取代： © 鹵素，Ci_4烷基，氟化Ci_4烷基，Ci_4烷氧基，氟化Ci_4 烷氧基’氰基，硝基，-NRArB &_c(〇)_nrcrd ; 其中，RA及rB係各自獨立選自包括ο—#烷基之基團； 且其中，RC及rD係各自獨立選自包括氫及Ci_4烷基之 基團， 或其製藥上可接受的鹽類； 式呈現。 但田R為曱基時’則式⑴化合物係以單離或實質上純的型 ，其中，Rl係選自包 如申請專利範圍第1項之化合物 括C2-4烷基及-0-苯基之基團。 3. —種式(A)化合物

   36 201014839 或其製藥上可接受的鹽類； 其中，該式(A)化合物係以單離或實質上純的型式呈現。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中，該式(A)化合 物係以一單離且實質上純的型式呈現。 口 5. 6, μ請#3 ^化合物’其中，該式(Α)化合 物係以-具有(·)旋光度之單離，實f上純的型式呈現。 -種醫藥組成物’其係包括製藥上可接受的載劑及如申 Φ 請專利範圍第1項之化合物。 7· -種醫藥組成物，其係藉由將如申請專 8. 化合物與製藥上可接受的載劑掺合而製成。圍第項 9. 一種製備醫藥組成物的方法，其係包括將如申請專利範 圍第1項之化合物與製藥上可接受的__。 一種治療下列障礙之方法，其選自包括隹^ 礙；雙相性抑鬱及躁狂；師；癲“、、慮及相關， 二成，葡萄糖相關之障礙;與脂肪相 礙;偏頭 © ^，肥胖；疼痛及藥物濫用；或神經保護之方法，立包 藥1項之化合物給 讥=請專利範圍第9項之方法，其 癲癇及相關障礙；抑#;與葡 半礙係選目匕 11 -猫、wr* 歡興祕相關之障礙；及肥胖。 U*種治療下列障礙之方法，並擇白日成 礙;雙相性抑鬱及躁狂;抑鬱、.癲二焦慮及相= 形成;與葡萄糖相關之障相關障礙;， 雨，肥胖，疼痛及藥物溢用；或神經保護之方法，其包 37 201014839 括將治療有效量之如申請專利範圍第6項之組成物給 藥至需要其等之個體。 12. —種醫藥組成物，其係包括製藥上可接受的載劑及如申 請專利範圍第3項之化合物。 13·種醫樂組成物，其係藉由將如申請專利範圍第3項之 化合物與製藥上可接受的載劑掺合而製得。 14.種製備醫藥組成物之方法，其包括將如申請專利範圍 第3項之化合物與製藥上可接受的载劑掺合。 —種治療下列群組之障礙的方法，其選自包括焦慮及相 © 關障礙；雙相性抑鬱及躁狂；抑鬱；癲癇及相關障礙； 癲癇形成，與匍萄糖相關之障礙；與脂肪相關之障礙； 偏頭痛；肥胖；疼痛及藥物濫用；或神經保護之方法， 其包括將治療有效量之如申請專利範圍第3項之化合 物給藥至需要其等之個體。 16.如申請專利範圍第15項之方法，其中該障礙係選自包 括癲癇及相關障礙；抑鬱；與葡萄糖相關之障礙；及肥 胖。 ❹ 17· —種治療下列群組之障礙的方法，其選自包括焦慮及相 關障礙，·雙相性抑鬱及躁狂；抑鬱；癲癇及相關障礙； 癲癇形成；與葡萄糖相關之障礙；與脂肪相關之障礙； 偏頭痛；肥胖；疼痛及藥物濫用；或神經保護之方法， 其包括將治療有效量之如申請專利範圍第12項之組成 物給藥至需要其等之個體。 18. 一種製備式(I)化合物之方法 38 201014839

   其中

   R1係選自包括C2_4烷基及-ο-苯基之基图；其 任意的經一個至三個獨立選自包括下列之取代美戶^取代糸 函素，Ci_4烷基’氟化Cl_4烷基，Cl_4烷氧基二氣化 烷氧基，氰基，硝基，-NRArB及_c(〇)-NRCrD ;其中， RA及RB係各自獨立選自包括Cl_4烷基之基團；且其中， RC及RD係各自獨立選自包括氫及Cl_4烷基之基團； 或其製藥上可接受的鹽類 其包括將式（S)化合物與式(X)化合物於一有機溶劑中進行 反應 〇

   (S)

   CI

   R1 39 201014839 其中，x為一釋離基； 而得到對應之式⑴化合物。 19. 一種製備式(A)化合物或其製藥上可接受之鹽的方法；

   其包括將式（S)化合物與式(X-A)化合物於一有機溶劑中進 行反應

   其中，X為一釋離基； 而得到對應之式(A)化合物。 20.如申請專利範圍第19項之製法，其中X為氣；其中該 有機溶劑為1,4-二噚烷；且其中該式(S)化合物係與式 201014839 21. (:二化申溶劑之回流溫度中進行反應。 要直之個體j/1巳圍第1項之化合物於製備一種於需 抑鬱；⑷躁狂焦慮及相關障礙；W雙相性 形成；_葡“ 1 (e_及相關障礙；（躺癇 ⑴偏頭痛；⑴==障礙；⑻與脂肪相關之障礙； 護之醫藥品二，疼㈣ 22. ^如申請專利範圍第，3項之化合物於製備一種於需 八之個體上用來治療(a)焦慮及相關障礙；（b)雙相性 抑鬱，（c)躁狂；（d)抑鬱；（e)癲癇及相關障礙；⑺癲癇 形成；（g)與葡萄糖相關之障礙；（h)與脂肪相關之障礙； ⑴偏頭痛，·⑴肥胖；（k)疼痛；（1)藥物濫用及(m)神經保 護之醫藥品的用途。 201014839 disorders; migraine; obesity; pain; substance abuse and as neuroprotective agents. The present invention is further directed to a process for the preparation of the novel substutited sulfamide derivatives. 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 〇 五 本案若有化學式時 學式： ’請揭示最能顯示發明特徵的化

   (I) 2