CN102159563A - 新的取代的磺酰胺衍生物 - Google Patents

新的取代的磺酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102159563A
CN102159563A CN200980138114XA CN200980138114A CN102159563A CN 102159563 A CN102159563 A CN 102159563A CN 200980138114X A CN200980138114X A CN 200980138114XA CN 200980138114 A CN200980138114 A CN 200980138114A CN 102159563 A CN102159563 A CN 102159563A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
associated disorders
epilepsy
formula
pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200980138114XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102159563B (zh
Inventor
D·F·麦库姆西
M·H·帕克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN102159563A publication Critical patent/CN102159563A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102159563B publication Critical patent/CN102159563B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及新型的取代的磺酰胺衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及所述衍生物形式用于治疗焦虑症和相关障碍、双相抑郁和躁狂、抑郁症、癫痫症和相关障碍、癫痫发生、葡萄糖相关障碍、脂质相关障碍、偏头痛、肥胖症、疼痛、物质滥用和用作神经保护剂的用途。本发明还涉及制备新型的取代的磺酰胺衍生物的方法。

Description

新的取代的磺酰胺衍生物
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2008年7月22日提交的美国临时申请61/082,654的权利，该临时申请全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及新型的取代的磺酰胺衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及所述衍生物形式用于治疗焦虑症和相关障碍、双相抑郁和躁狂、抑郁症、癫痫症和相关障碍、癫痫发生、葡萄糖相关障碍、脂质相关障碍、偏头痛、肥胖症、疼痛、物质滥用和用作神经保护剂的用途。本发明还涉及制备所述新型的取代的磺酰胺衍生物的方法。
背景技术
2006年2月23日公布的美国专利公开文本US2006-0041008 A1公开了可用于治疗癫痫症和相关障碍的苯并稠合的磺酰胺衍生物；2008年11月18日公布的美国专利公开文本2007-0293441 A1公开了用于治疗癫痫症和相关障碍的联合疗法，其包括给予苯并稠合的磺酰胺衍生物和一种或多种抗惊厥药和/或抗癫痫剂；2007年7月5日公布的美国专利公开文本US2007-0155826 A1公开了苯并稠合的磺酰胺衍生物用于治疗双相障碍和躁狂的用途；2007年7月5日公布的美国专利公开文本US2007-0155827 A1公开了苯并稠合的磺酰胺衍生物用于治疗抑郁症的用途；2007年7月5日公布的美国专利公开文本US2007-0155824 A1公开了苯并稠合的磺酰胺衍生物用于治疗癫痫发生的用途；2007年7月5日公布的美国专利公开文本US2007-0155821 A1公开了苯并稠合的磺酰胺衍生物用于治疗葡萄糖相关障碍和用于治疗脂质相关障碍的用途；2007年8月16日公布的美国专利公开文本US2007-0191474 A1公开了苯并稠合的磺酰胺衍生物用于治疗偏头痛的用途；2007年7月5日公布的美国专利公开文本US2007-015823 A1公开了苯并稠合的磺酰胺衍生物用于神经保护的用途；2008年1月31日公布的美国专利公开文本US2008-0027131 A1公开了苯并稠合的磺酰胺衍生物用于治疗肥胖症的用途；2007年7月5日公布的美国专利公开文本US2007-0155822 A1公开了苯并稠合的磺酰胺衍生物用于治疗疼痛的用途；2007年7月5日公布的美国专利公开文本US2007-0155825 A1公开了苯并稠合的磺酰胺衍生物用于治疗物质滥用和/或上瘾的用途；这些专利公开的全文都以引用的方式并入本文。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001332746000021
其中
R1选自C1-4烷基和-O-苯基；其中苯基任选被一个至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、氰基、硝基、-NRARB和-C(O)-NRCRD；其中RA和RB各自独立选自C1-4烷基；且其中RC和RD各自独立选自氢和C1-4烷基；
前提条件是当R1为甲基时，则式(I)化合物作为分离的或基本上纯的形式存在。
本发明还涉及乙酰基取代的磺酰胺衍生物，即式(A)化合物
Figure BPA00001332746000031
及其可药用盐；也称为(2S)-(-)-N’-乙酰基-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺；其中式(A)化合物作为分离的或基本上纯的形式存在；优选地，式(A)化合物作为分离的和基本上纯的形式存在。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，这在下文中有更详细的描述。在一个实施例中，本发明涉及制备式(A)化合物的方法，这在下文中有更详细的描述。本发明还涉及根据本文所述的任一种方法制备的产品。
本发明的一个实例是包含可药用载体和式(I)化合物的组合物，式(I)化合物优选为式(A)化合物。本发明的一个实例是通过混合式(I)化合物和可药用载体来制备的药物组合物，式(I)化合物优选为式(A)化合物。本发明的一个实例是制备药物组合物的方法，该方法包括混合式(I)化合物和可药用载体，式(I)化合物优选为式(A)化合物。
本发明还涉及治疗焦虑症和相关障碍、双相抑郁和躁狂、抑郁症、癫痫症和相关障碍、癫痫发生、葡萄糖相关障碍、脂质相关障碍、偏头痛、肥胖症、疼痛、物质滥用或者进行神经保护的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物给予有需要的受试者，式(I)化合物优选为式(A)化合物。
本发明的另一个实例是式(I)化合物在制备用于在有需要的受试者中治疗(a)焦虑症和相关障碍、(b)双相抑郁症、(c)躁狂、(d)抑郁症、(e)癫痫症和相关障碍、(f)癫痫发生、(g)葡萄糖相关障碍、(h)脂质相关障碍、(i)偏头痛、(j)肥胖症、(k)疼痛、(l)物质滥用和(m)进行神经保护的药物中的用途，式(I)化合物优选为式(A)化合物。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001332746000041
其中R1如本文所定义；所述式(I)化合物及其可药用盐可用作以下式(S)化合物的前药
Figure BPA00001332746000042
也称为(2S)-(-)N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺(公开于2006年2月23日公布的美国专利公开文本US2006-0041008 A1中)。在一个实施例中，本发明涉及乙酰基取代的磺酰胺衍生物，即式(A)化合物
Figure BPA00001332746000043
及其可药用盐。式(A)化合物是以下式(S)化合物的人代谢物
式(A)化合物最初是从获自投以式(S)化合物的临床试验的人血浆样本分离的。另外，式(A)化合物是式(S)化合物的前药。在投以式(A)化合物的小鼠研究中，血浆和大脑分析表明式(A)化合物和式(S)化合物都存在，其中式(S)化合物的含量高于式(A)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物用于治疗焦虑症和相关障碍、双相抑郁和躁狂、抑郁症、癫痫症和相关障碍、癫痫发生、葡萄糖相关障碍、脂质相关障碍、偏头痛、肥胖症、疼痛、物质滥用和用于神经保护的用途，式(I)化合物优选为式(A)化合物。
本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物，式(I)化合物优选为式(A)化合物。
在本发明的一个实施例中，R1选自C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，R1选自C2-4烷基和-O-苯基。在本发明的另一个实施例中，R1选自C2-4烷基。在本发明的另一个实施例中，R1选自甲基、乙基和叔丁基。在本发明的又另一个实施例中，R1为甲基。
在本发明的一个实施例中，R1选自-O-苯基；其中苯基任选被一个至三个取代基(优选一个至两个取代基，更优选一个取代基)取代，所述取代基选自卤素、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、氰基、硝基、-NRARB和-C(O)-NRCRD；其中RA和RB各自独立选自C1-4烷基；且其中RC和RD各自独立选自氢和C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，R1选自-O-苯基；其中苯基任选被选自卤素、C1-4烷基、-CF3、C1-4烷氧基、-OCF3、氰基、硝基、-NRARB和-C(O)-NRCRD的取代基取代。
在本发明的一个实施例中，RA和RB各自独立选自甲基、乙基和叔丁基。在本发明的另一个实施例中，RC和RD各自独立选自氢、甲基、乙基和叔丁基。
本文所用的“卤素”将意指氯、溴、氟和碘。优选地，卤素为氯或氟。
本文所用的术语“C1-4烷基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，都应包括含有一至四个碳原子的直链和支链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“氟化C1-4烷基”应意指被至少一个氟原子取代的任何以上定义的C1-4烷基基团。合适的例子包括但不限于-CH2F、-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另有说明，否则本文所用的“C1-4烷氧基”应表示任何以上所述的含有一至四个碳原子的直链或支链烷基基团的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“氟化C1-4烷氧基”应意指被至少一个氟原子取代的任何以上定义的C1-4烷氧基基团。合适的例子包括但不限于-OCH2F、-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况中，它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。优选地，在化合物作为对映体存在的情况中，该对映体以大于或等于约80％的对映体过量、更优选地以大于或等于约90％的对映体过量、还更优选地以大于或等于约95％的对映体过量、还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量、最更优选地以大于或等于约99％的对映体过量而存在。
除非另有说明，否则本文所用的术语“分离的形式”应意指该化合物以从任何生物环境(例如血浆、血液、胃液、尿液、脑脊髓液等)分离的形式存在。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物、优选地式(A)化合物作为分离的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的形式”应指分离化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩尔％、更优选小于约0.5摩尔％、最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物、优选地式(A)化合物是基本上纯的形式。
除非另有说明，否则本文所用的术语“基本上不含相应的盐形式”当用来描述式(I)化合物、优选地式(A)化合物时，应意指式(I)化合物、优选地式(A)化合物的盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔％，优选地小于约2摩尔％，更优选地小于约0.5摩尔％，最优选地小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物、优选地式(A)化合物基本上不含相应的盐形式。
除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选地是哺乳动物，更优选地是人)进行管理和护理，和包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
除非另有说明，否则本文所用的术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频率；(b)减少一种或多种症状的严重性；(c)延迟或避免另外的症状的发展；和/或(d)延迟或避免该障碍或病症的发展。
本领域技术人员会认识到，在本发明涉及预防方法的情况中，有需要的受试者(即需要预防的受试者)应包括任何经历过或者表现出要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选地是哺乳动物，更优选地是人)。此外，有需要的受试者另外可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为处于发展所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(优选地是哺乳动物，更优选地是人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为处于发展障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
本文所用的术语“焦虑症和相关障碍”应定义为涵盖焦虑症和包括以下障碍在内的相关障碍：广泛性焦虑障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、强迫性障碍、社会恐怖症(也称为社交焦虑障碍)、特定恐怖症、伴广场恐怖或不伴广场恐怖的惊恐障碍、无惊恐障碍史的广场恐怖症、由一般医学病况导致的焦虑障碍、物质滥用引起的焦虑障碍和其他未列名的焦虑障碍(因为这些病症是通过它们的诊断标准来描述，如列于Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (《精神障碍的诊断和统计手册》)，第4版，正文修订，美国精神病学协会2000，这个文献以引用方式并入本文)。优选地，焦虑症和相关障碍选自广泛性焦虑障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍和强迫性障碍。更优选地，焦虑症和相关障碍是广泛性焦虑障碍。
双相障碍是一种以情绪不可预测地从躁狂(或轻度躁狂)转向抑郁为特征的精神障碍。本文所用的术语“双相障碍”应包括I型双相障碍、II型双相障碍、循环性障碍和其他未列名的双相障碍。优选地，双相障碍以抑郁期和躁狂(或轻度躁狂)期为特征，其中这两个期循环出现。优选地，双相障碍是I型双相障碍或II型双相障碍。
本文所用的术语“双相抑郁”旨在意指双相障碍相关的、双相障碍特征性的或双相障碍症状性的抑郁。因此，本发明的治疗双相抑郁的方法涉及治疗抑郁和/或双相障碍的抑郁期的方法。
除非另有指明，否则本文所用的术语“循环”或“双相循环”应指情绪在双相障碍特征性的抑郁期和躁狂期之间变化。因此，本发明包括使所述循环稳定化的方法，这类方法包括但不限于降低循环的频率和/或降低躁狂期和/或抑郁期的长度。
本文所用的术语“躁狂”应包括躁狂或躁狂情绪期，无论什么根本原因。本文所用的术语“双相躁狂”旨在意指双相障碍相关的、双相障碍特征性的或双相障碍症状性的躁狂。因此，本发明的治疗双相躁狂的方法涉及治疗躁狂和/或双相障碍的躁狂期的方法。
本文所用的术语“抑郁”应定义为包括重性抑郁障碍(包括单次发作和复发)、单相抑郁、难治性抑郁、顽固性抑郁、焦虑性抑郁和心境恶劣(也称为心境恶劣障碍)。此外，术语“抑郁”应涵盖任何重性抑郁障碍、心境恶劣障碍和其他未列名的通过诊断标准来定义的抑郁障碍(如列于Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(《精神障碍的诊断和统计手册》)，第4版，正文修订，美国精神病学协会2000)。优选地，抑郁是重性抑郁障碍、单相抑郁、难治性抑郁、顽固性抑郁或焦虑性抑郁。更优选地，抑郁是重性抑郁障碍。
如本文所用，术语“癫痫和相关疾病”或“癫痫或相关疾病”应意指受试者(优选成人、儿童或婴儿)历经一次或多次发作和/或震颤的任何疾病。合适的例子包括(但不限于)癫痫(包括(但不限于)部分性癫痫、全身性癫痫、既有部分性发作又有全身性发作的癫痫等)，作为疾病或病状并发症的癫痫发作(例如与脑病、苯丙酮尿症、幼年型Gaucher病、Lundborg进行性肌阵挛性癫痫、中风、头部外伤、压力、荷尔蒙变化、吸毒或戒毒、饮酒或戒酒、睡眠剥夺等相关的癫痫发作)、原发性震颤、不宁肢综合症等。优选地，所述疾病选自癫痫(无论类型、根本原因或病因如何)、原发性震颤或不宁肢综合症；更优选地，该疾病为癫痫(无论类型、根本原因或病因如何)或原发性震颤。
本文所用的术语“癫痫发生”应意指造成神经组织(包括中枢神经系统(CNS)在内)容易遭受复发性、自发性颠痫发作的生物化学、遗传学、组织学过程或变化或者其他结构的或功能的过程或变化。另外，术语“癫痫发生”在本文中还以更广的含义使用，指促成在具有癫痫症或其他癫痫障碍或类似的癫痫相关障碍的患者中所观察到的临床进展的变化和/或过程，包括但不限于：该障碍及其症状的恶化或进展或者“药物抗性”的发展，其中该障碍因为这样的神经生物学变化而变得更难治疗，所述神经生物学变化会导致药物敏感性降低或者非癫痫倾向的神经组织被癫痫发生的过程所募集。此外，术语“癫痫发生”在本文中尽可能最广的含义使用，指病因似乎与癫痫有关的表面上非癫痫性障碍(包括精神障碍在内)的征候和症状随时间推移逐步恶化的类似现象。
癫痫发生是两阶段的过程：“癫痫发生阶段1”是出现首次癫痫发作或者类似的癫痫相关障碍的症状之前的癫痫发生过程的引发，并且往往是对大脑的某种损伤或创伤(即中风)、疾病(例如感染如脑膜炎)或者创伤(如头部意外受击或对大脑进行的手术)的结果。“癫痫发生阶段2”指已经容易遭受癫痫发作或者类似的癫痫相关障碍的癫痫相关现象的大脑组织，变得更容易遭受频率和/或严重性不断增大的发作和/或变得对治疗的响应性减低的这么一个过程。
本文所用的术语“葡萄糖相关障碍”应定义为任何以葡萄糖水平升高为特征的障碍。葡萄糖相关障碍包括葡萄糖水平升高、前期糖尿病、口服葡萄糖耐量受损、血糖控制不良、II型糖尿病、X综合征(也称为代谢综合征)、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高血糖和高血糖所致的肌肉量损失(恶病质)。
葡萄糖相关障碍的治疗可包括降低葡萄糖水平，改进对血糖的控制，降低胰岛素抗性和/或防止葡萄糖相关障碍的发展(例如防止遭受口服葡萄糖耐量受损或葡萄糖水平升高的患者发展II型糖尿病)。
本文所用的术语“脂质相关障碍”应定义为任何以非正常脂质水平为特征的障碍。脂质相关障碍包括甘油三酯水平升高、低HDL胆固醇和血脂异常，优选地为甘油三酯水平升高或低HDL胆固醇水平。脂质相关障碍的治疗可包括降低甘油三酯、提高HDL胆固醇和/或改善甘油三酯/HDL比例。
本文所用的术语“偏头痛”应意指通过持续4-72小时的中度至严重搏动性单侧头痛的存在来确诊的慢性、阵发性和衰竭性临床病症，包括无先兆偏头痛和有先兆偏头痛。
本文所用的“无先兆偏头痛”应意指至少五次满足以下标准的发作：(a)头痛发作持续4-72小时，其中头痛具有以下特征中的至少两个：单侧位置、搏动性、直接影响日常生活活动的中度或严重强度、和上楼梯或进行类似的例行活动时加重；和(b)在头痛过程中出现以下情况中的至少一种：恶心和/或呕吐，及光恐怖和声音恐怖。
本文所用的“有先兆偏头痛”应意指至少两次伴有以下4个特征中的至少3个的发作：(a)一个或多个完全可逆的先兆症状；(b)至少一个在超过四分钟时间里逐渐发展的先兆症状或者两个或更多个依次出现的症状；(c)持续超过60分钟的无先兆症状；(d)头痛在该先兆之前、与该先兆同时或在该先兆之后出现，其中先兆和头痛之间的空闲间隔小于约60分钟。
本文所用的术语“预防”应包括防止偏头痛发作(头痛)，降低偏头痛发作(头痛)的频率，降低偏头痛发作(头痛)的严重性和/或降低偏头痛发作(头痛)的持续时间。
本文所用的术语“肥胖”应定义为体重指数(BMI)大于或等于约25，优选地BMI大于或等于约30。因此，本文所用的术语“肥胖”应包括超重和临床上过重受试者/患者两方面。
本文所用的术语“疼痛”应定义为包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛(优选糖尿病性神经病)。此外，疼痛可由中枢神经系统介导、由周围神经系统介导、由结构组织损伤引起、由软组织损伤引起或者由进行性疾病引起。任何由中枢神经系统介导的疼痛、由周围神经系统介导的疼痛、结构组织损伤相关的疼痛、软组织损伤相关的疼痛或者进行性疾病相关的疼痛都可以是急性的或者慢性的。
除非另有指明，否则本文所用的疼痛应包括炎性疼痛、由中枢神经系统介导的疼痛、由周围神经系统介导的疼痛、内脏疼痛、结构相关疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛、急性损伤引起的急性疼痛、创伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛、牙痛、背痛(优选下背痛)、由神经病症引起的慢性疼痛和由中风后病症引起的慢性疼痛。
本发明的一个实施例是治疗疼痛的方法，其中疼痛是急性疼痛。本发明的另一个实施例是治疗疼痛的方法，其中疼痛是慢性疼痛。本发明的另一个实施例是治疗疼痛的方法，其中疼痛是神经性疼痛，更优选地是糖尿病性神经病。本发明的又另一个实施例是治疗疼痛的方法，其中疼痛是神经性疼痛，更优选地是糖尿病性神经病。
在一个实施例中，疼痛选自骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、头痛、牙痛、晒伤、动物咬伤(如狗咬、猫咬、蛇咬、蜘蛛咬、昆虫咬等)、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏性、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残端痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、周围神经病、双侧周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛(red neuralgia)、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、生产痛、分娩痛、月经痛、癌症、背痛、下背痛和腕管综合征疼痛。
急性疼痛包括由急性损伤、创伤、疾病或手术(例如开胸手术(包括开心脏手术或绕道手术))。急性疼痛还包括且不限于头痛、手术后疼痛、肾结石痛、胆囊痛、胆石痛、分娩痛、风湿性疼痛、牙痛或由运动医学损伤引起的疼痛、腕管综合征、烧伤、肌肉骨骼扭伤、肌腱扭伤、颈臂痛综合征、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、痛经或子宫内膜异位。
慢性疼痛包括由炎性病症、骨关节炎、类风湿性关节炎引起的疼痛或者作为疾病、急性损伤或创伤的后遗症引起的疼痛。慢性疼痛还包括且不限于头痛、上背痛或下背痛(选自由全身疾病、区域性疾病或原发性脊骨疾病(选自神经根病)引起的背痛)、骨痛(选自由骨关节炎、骨质疏松症、骨转移或未知原因引起的骨痛)、骨盆痛、脊髓损伤相关的疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、中枢性中风后疼痛、肌筋膜痛、癌症疼痛、艾滋病疼痛、镰状细胞疼痛、老年痛(geriatric pain)或由头痛、偏头痛、三叉神经痛、颞下颌关节综合征、纤维肌痛综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、纤维组织炎或胸廓出口综合征引起的疼痛。
神经性疼痛包括由慢性和衰竭性病症或障碍引起的疼痛。可导致神经性疼痛的慢性或衰竭性病症或障碍包括但不限于疼痛的糖尿病性周围神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛、多发性硬化相关疼痛、神经病相关疼痛(如在特发性或创伤后神经病和单神经炎中)、HIV相关神经性疼痛、癌症相关神经性疼痛、腕管相关神经性疼痛、脊髓损伤相关疼痛、复杂性局部疼痛综合征、纤维肌痛相关神经性疼痛、腰和颈痛、反射性交感神经性营养不良、幻肢综合征以及其他慢性和衰竭性病症相关疼痛综合征。
本文所用的术语“治疗物质滥用”应包括治疗物质滥用或上瘾，包括但不限于治疗上瘾或滥用的劈胴(carvings)、停药和其他症状。除非另有指明，否则本文所用的术语“物质”当指滥用和/或上瘾的物质时应包括可能使受试者或患者成瘾的任何合法或非法的物质。合适的例子包括但不限于酒精、可卡因、海洛因、甲基苯丙胺、氯胺酮、迷幻药、尼古丁、盐酸羟考酮控释片/羟考酮、可待因、吗啡等。
本文所用的术语“神经保护”应意指保护大脑神经元、中枢神经系统或周围神经系统(优选在大脑或脊髓中)免于死亡和/或损害。优选地，神经元被保护免于氧化应激(例如氧自由基)造成的死亡或损害。
本发明方法中所包括的“急性神经退化性障碍”包括但不限于各种类型的与神经元死亡或损害相关的急性神经退化性障碍，包括脑血管机能不全、局灶性大脑创伤、弥漫性大脑损害和脊髓损伤，即大脑局部缺血或梗塞，包括栓塞性阻塞(embolic occlusion)和血栓性阻塞(thrombotic occlusion)、急性局部缺血后的再灌注、围产期低氧局部缺血损伤、心搏停止以及任何类型的颅内出血(包括但不限于硬膜外、硬膜下、蛛网膜下和大脑内)及颅内和脊椎内损伤(包括但不限于挫伤、侵入、剪切、压缩和撕裂)和惠-谢二氏婴儿综合征。优选地，急性神经退化性障碍是由中风、急性局部缺血损伤、头部损伤或脊髓损伤所致。
本发明方法中所包括的“慢性神经退化性障碍”包括但不限于阿尔兹海默病、皮克病、弥漫性Lewy小体病、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson综合征)、多系统退化(Shy-Drager综合征)、与神经退化相关的慢性癫痫病症、运动神经元疾病(包括肌萎缩性侧索硬化)、退行性共济失调、皮层基底节变性、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、突触核蛋白病(包括多系统萎缩)、原发性进行性失语、纹状体黑质变性、Machado-Joseph病/脊髓小脑共济失调3型和橄榄体脑桥小脑变性、Gilles De La Tourette病、延髓性和假延髓性麻痹、脊髓和脊髓延髓肌肉萎缩(Kennedy病)、多发性硬化、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、Werdnig-Hoffmann病、Kugelberg-Welander病、Tay-Sach病、Sandhoff病、家族性痉性病、Wohlfart-Kugelberg-Welander病、痉挛性截瘫、进行性多灶性白质脑病、家族性自主神经失调(Riley-Day综合征)和朊病毒病(包括但不限于Creutzfeldt-Jakob病、
Figure BPA00001332746000141
病、苦鲁病和致死性家族性失眠症)。优选地，慢性神经退化性障碍选自阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化或大脑性麻痹。
其他显示神经元死亡或损害并因此旨在被包括在本发明方法中的障碍包括痴呆(不管是什么根本病因)，包括年龄相关痴呆和其他伴记忆力下降的痴呆和病症，包括与阿尔兹海默病相关的痴呆、血管性痴呆、弥漫性白质病(Binswanger病)、源自内分泌和代谢的痴呆、头部创伤和弥漫性脑损害所致的痴呆、拳击员痴呆和额叶痴呆。
本发明还包括在大脑、中枢神经系统或周围神经系统损伤后进行神经保护的方法(即防止神经元死亡和/或损害的方法)，其中所述损伤由化学性、毒性、传染性、放射性和/或创伤性损伤所致。优选地，本发明方法旨在防止大脑、头部和/或脊髓创伤或损伤(无论是什么原因)后的神经元死亡或损害。
如本文所用，术语“受试者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。优选地，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行的，以提供所需的产物。本领域技术人员还将认识到，在本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂系统中进行的情况中，所述反应步骤还可在合适的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。
本领域技术人员将会知道，在本文提供的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙及，则各种试剂独立地被选择用于每个反应步骤且相互间可以相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则被选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。
为了提供更简洁的说明，本文给出的一些定量表达不用术语“约”来限制。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更简洁的说明，将本文的一些定量表达叙述为在约X至约Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约X至约Y的全部范围，或其中的任何范围。
除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、乙酰氧基、苯氧基等。
式(I)化合物可按照方案1中所概述的方法制备。
Figure BPA00001332746000161
方案1
因此，使式(S)化合物与式(X)的适当取代的化合物(为已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)反应，其中X为适当选择的离去基团，如Br、Cl、I、乙酰氧基、苯氧基等，优选X为Cl；已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物；
所述反应在有机溶剂如THF、1，4-二氧杂环己烷、氯仿等中进行；优选地在约60℃至约100℃范围内的温度下、例如约溶剂回流温度下反应；以产生相应的式(I)化合物。
在一个实施例中，式(A)化合物可如以下方案2中所概述来制备。
Figure BPA00001332746000171
方案2
因此，使式(S)化合物与式(X-A)的适当取代的化合物(为已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)反应，其中X为适当选择的离去基团，如Br、Cl、I、乙酰氧基、苯氧基等，优选X为Cl；已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物；
所述反应在有机溶剂如THF、1，4-二氧杂环己烷、氯仿等中进行；优选地在约60℃至约100℃范围内的温度下、例如约溶剂回流温度下反应；以产生相应的式(A)化合物。
为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其它的盐也可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于以下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸(hipuric acid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑姆酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于以下：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、胆胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明还包括含有式(I)化合物(例如式(A)化合物)与可药用载体的药物组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其它成分以增加可溶性或防腐性。可注射混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂来制备。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如口服给药或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)所需的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药用组合物每计量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将包含约0.1-1000mg或其中的任意范围，也可以约0.1-1000mg/kg天，或其中的任意范围，优选约0.5-500mg/kg/天，或其中的任意范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外口服给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性成分的不溶解盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，是意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这个固体制剂组合物分成含有0.1至约1000mg或者其中任何数量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。可将该新型组合物的片剂或丸剂进行包覆或者配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这些材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新组合物用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的治疗方法还可用包含任何本文所定义化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药用组合物可含有约0.1mg至1000mg之间，或其中任意范围的化合物；优选含有约10-500mg的化合物，并且可以配成任何适合于所选给药模式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、混悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内介质以鼻内形式给予，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴给予。以透皮递送系统的形式给予时，在整个给药方案中给药当然会是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给予，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必须时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式为经适当调味的混悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
为制备本发明的药用组合物，根据常规药物配混技术，将式(I)的化合物与药用载体紧密混合，根据期望施用(如口服或肠胃外施用)的制剂形式，载体可采取各种各样的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。对某些这类药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药用组合物的方法已经在许多出版物中有所描述，例如Marcel Dekker公司出版的Lieberman等人编辑的Pharmaceutical  Dosage Forms：Tablets，第二版，修订和扩展版本，第1-3卷；Avisl等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷；以及Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems，第1-2卷。
当需要治疗焦虑症和相关障碍、双相抑郁和躁狂、抑郁症、癫痫症和相关障碍、癫痫发生、葡萄糖相关障碍、脂质相关障碍、偏头痛、肥胖症、疼痛、物质滥用或者需要进行神经保护时，本发明的化合物可以以任何前述组合物和按照本领域确立的剂量方案来给予。
产品的日剂量可以在每个成人每日1.0-10,000mg的宽范围内变化，或在其中的任何范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1,000毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，用于根据症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约0.1mg至约1000mg或其中的任何范围的剂量水平给药。优选地，该范围是每天每千克体重约0.5至约500mg，或其中的任何范围。更优选地，该范围是每天每千克体重约1.0至约250mg，或其中的任何范围。更优选地，该范围是每天每千克体重约0.1至约100mg，或其中的任何范围。在一个实例申，该范围可为约0.1至约50.0mg/kg体重/天，或者其中的任何数量或范围。在另一个实例中，该范围可为约0.1至约15.0mg/kg体重/天，或者其中的任何范围。在又另一个实例中，该范围可为约0.5至约7.5mg/kg体重/天，或者其中的任何数量或范围。可以将化合物按每天1-4次的方案给药。
本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。
本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或遭受给定疾病的患者中进行的人临床试验(包括人体首次使用试验、剂量探索试验和功效试验)可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。
实例1：式(A)化合物的制备
Figure BPA00001332746000241
将乙酰氯(0.71g，9.0mmol)加到(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺(2.1g，7.53mmol)于1，4-二氧杂环己烷(30mL)中的溶液，并使所得的混合物在氩气下达到回流。约2小时后，将所得的混合物冷却至室温并真空蒸发，以得到白色固体(2.63g)。用反相HPLC(20-90％ACN)对该白色固体进行纯化，以得到白色固体状的标题化合物(1.03g)。然后将所得的白色固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶，以得到白色粉末固体状的标题化合物。
熔点：184-185℃
旋光度：[α]D＝-47.3°(c＝1.20，CH3OH)
元素分析：
计算值：C，41.19；H，4.09；N，8.73；Cl，11.05；S，10.00。
实测值：C，41.15；H，4.00；N，8.62；Cl，11.02；S，9.87。
H1 NMR(DMSO d6)：δ11.45(s，1H)，8.02(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，6.98(dd，1.4，1.4Hz，1H)，6.89(m，2H)，4.28(m，2H)，4.0(dd，J＝6.4，11.3Hz，1H)，3.19(dd，J＝6.0，6.0Hz，2H)，1.94(s，3H)。
实例2：口服制剂-假想实例
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例1制备的化合物与足量细分的乳糖一起配制，提供580至590mg总量以填充0号硬胶囊。
实例3：体内测定：最大电击试验(MES)
利用MES试验并根据下文详述的方法来确定抗惊厥剂的活性。Swinyard EA，Woodhead JH，White HS，Franklin MR：Experimental selection，quantification，and evaluation of anticonvulsants(抗惊厥剂的实验选择、量化和评价)，Levy RH等人编著的Antiepileptic Drugs.第3版。New York：Raven Press，1989：85-102。
将CF-1雄性白化变种小鼠(25-35g)在试验前绝食16小时。小鼠随机选择到对照组和试验组，分别给两组小鼠投以介质和不同浓度的试验化合物。在研究日，在电击前30分钟，给小鼠口服投以介质(0.5％甲基纤维素)或试验化合物(200mg/kg)。利用60Hz、50mA、输送时间为0.2秒的交流电经角膜电击引起癫痫发作。对试验组的小鼠每隔15分钟至4小时的时间间隔进行电刺激，然后施用试验化合物。电击会立刻导致全身紧张性伸展(tonic extension)。当已观察了惊厥的整个过程(通常点刺激后不到1分钟)时，试验结束，然后通过吸入二氧化碳将小鼠立即处于安乐死。
将癫痫发作的全身紧张性伸展这个要素的消除作为试验的终点。若无这个要素，则表明试验化合物具有防止癫痫放电通过神经组织传播的能力。试验化合物的ED50值(当适当时计算的)是阻断50％的受试啮齿动物中MES诱导的癫痫发作的后肢紧张性伸展要素所需的计算剂量。用概率单位分析来计算ED50和95％置信限(FL)。
式(A)化合物按照上述的程序进行试验，结果列于下表1中。结果是以(全身紧张性伸展得到防止的小鼠数)/(受试小鼠的总数)(给定的时间)来列出。
表1：MES活性
虽然上述说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实例，但应理解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求及其等同物的范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。

Claims (22)

1.一种式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1选自C1-4烷基和-O-苯基；其中苯基任选被一个至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、氰基、硝基、-NRARB和-C(O)-NRCRD；
其中RA和RB各自独立选自C1-4烷基；
以及其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
前提条件是当R1为甲基时，则式(I)化合物作为分离的或基本上纯的形式存在。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自C2-4烷基和-O-苯基。
3.式(A)化合物或其可药用盐：
Figure FPA00001332745900012
其中式(A)化合物作为分离的或基本上纯的形式存在。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中式(A)化合物作为分离的或基本上纯的形式存在。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中式(A)化合物作为具有(-)旋光性的分离的、基本上纯的形式存在。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和权利要求1所述的化合物。
7.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。
8.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
9.一种治疗选自焦虑症和相关障碍、双相抑郁和躁狂、抑郁症、癫痫症和相关障碍、癫痫发生、葡萄糖相关障碍、脂质相关障碍、偏头痛、肥胖症、疼痛和物质滥用的障碍的方法；或者一种神经保护的方法；所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物给予有需要的受试者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述障碍选自癫痫症和相关障碍、抑郁症、葡萄糖相关障碍和肥胖症。
11.一种治疗选自焦虑症和相关障碍、双相抑郁和躁狂、抑郁症、癫痫症和相关障碍、癫痫发生、葡萄糖相关障碍、脂质相关障碍、偏头痛、肥胖症、疼痛和物质滥用的障碍的方法；或者一种神经保护的方法；所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求6所述的组合物给予有需要的受试者。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和权利要求3所述的化合物。
13.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求3所述的化合物与可药用载体混合来制备。
14.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求3所述的化合物与可药用载体混合。
15.一种治疗选自焦虑症和相关障碍、双相抑郁和躁狂、抑郁症、癫痫症和相关障碍、癫痫发生、葡萄糖相关障碍、脂质相关障碍、偏头痛、肥胖症、疼痛和物质滥用的障碍的方法；或者一种神经保护的方法；所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求3所述的化合物给予有需要的受试者。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述障碍选自癫痫症和相关障碍、抑郁症、葡萄糖相关障碍和肥胖症。
17.一种治疗选自焦虑症和相关障碍、双相抑郁和躁狂、抑郁症、癫痫症和相关障碍、癫痫发生、葡萄糖相关障碍、脂质相关障碍、偏头痛、肥胖症、疼痛和物质滥用的障碍的方法；或者一种神经保护的方法；所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求12所述的组合物给予有需要的受试者。
18.一种制备式(I)化合物或其可药用盐的方法：
其中
R1选自C2-4烷基和-O-苯基；其中苯基任选被一个至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、氰基、硝基、-NRARB和-C(O)-NRCRD；其中RA和RB各自独立选自C1-4烷基；且其中RC和RD各自独立选自氢和C1-4烷基；
所述方法包括
Figure FPA00001332745900041
使式(S)化合物与式(X)化合物在有机溶剂中反应，其中X为离去基团，以产生相应的式(I)化合物。
19.一种制备式(A)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001332745900042
所述方法包括
Figure FPA00001332745900043
使式(S)化合物与式(X-A)化合物在有机溶剂中反应，其中X为离去基团，以产生相应的式(A)化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中X为氯，其中有机溶剂为1，4-二氧杂环己烷；且其中使式(S)化合物与式(X-A)化合物在约溶剂回流温度下反应。
21.根据权利要求1所述的化合物在制备供在有需要的受试者中治疗(a)焦虑症和相关障碍、(b)双相抑郁、(c)躁狂、(d)抑郁症、(e)癫痫症和相关障碍、(f)癫痫发生、(g)葡萄糖相关障碍、(h)脂质相关障碍、(i)偏头痛、(j)肥胖症、(k)疼痛、(l)物质滥用和(m)进行神经保护的药物中的用途。
22.根据权利要求3所述的化合物在制备供在有需要的受试者中治疗(a)焦虑症和相关障碍、(b)双相抑郁、(c)躁狂、(d)抑郁症、(e)癫痫症和相关障碍、(f)癫痫发生、(g)葡萄糖相关障碍、(h)脂质相关障碍、(i)偏头痛、(j)肥胖症、(k)疼痛、(l)物质滥用和(m)进行神经保护的药物中的用途。
CN200980138114XA 2008-07-22 2009-07-15 取代的磺酰胺衍生物 Expired - Fee Related CN102159563B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8265408P 2008-07-22 2008-07-22
US61/082,654 2008-07-22
US61/082654 2008-07-22
PCT/US2009/050745 WO2010011548A1 (en) 2008-07-22 2009-07-15 Novel substituted sulfamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102159563A true CN102159563A (zh) 2011-08-17
CN102159563B CN102159563B (zh) 2013-12-11

Family

ID=41050370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980138114XA Expired - Fee Related CN102159563B (zh) 2008-07-22 2009-07-15 取代的磺酰胺衍生物

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8815939B2 (zh)
EP (1) EP2326635B1 (zh)
JP (1) JP2011529056A (zh)
KR (1) KR20110044757A (zh)
CN (1) CN102159563B (zh)
AR (1) AR072586A1 (zh)
AU (1) AU2009274266B2 (zh)
BR (1) BRPI0915991A2 (zh)
CA (1) CA2731295A1 (zh)
CL (1) CL2011000144A1 (zh)
CO (1) CO6300863A2 (zh)
CR (1) CR20110100A (zh)
EA (1) EA020050B1 (zh)
EC (1) ECSP11010779A (zh)
ES (1) ES2434873T3 (zh)
HK (1) HK1158198A1 (zh)
HN (1) HN2011000235A (zh)
IL (1) IL210592A0 (zh)
MX (1) MX2011000822A (zh)
NI (1) NI201100026A (zh)
NZ (1) NZ590456A (zh)
PE (1) PE20110152A1 (zh)
SV (1) SV2011003815A (zh)
TW (1) TW201014839A (zh)
UA (1) UA103901C2 (zh)
UY (1) UY32000A (zh)
WO (1) WO2010011548A1 (zh)
ZA (1) ZA201101371B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106456599A (zh) * 2013-12-12 2017-02-22 比皮艾思药物研发有限公司 用于治疗或减轻疼痛的氨基磺酸酯衍生化合物
CN106507667A (zh) * 2013-12-12 2017-03-15 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗癫痫的氨基磺酸酯衍生物

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200612905A (en) * 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
KR20070057848A (ko) * 2004-08-24 2007-06-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항경련제로 유용한 신규 벤조-융합된 헤테로아릴 설파미드유도체
AU2006249577A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
EP2026790A2 (en) * 2006-05-19 2009-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
BRPI0915890A2 (pt) 2008-06-23 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida
EP3079687B1 (en) * 2013-12-12 2018-02-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain
KR20230044274A (ko) 2020-08-31 2023-04-03 (주)바이오팜솔루션즈 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 페닐 알킬 카바메이트 화합물
CA3191081A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Yong Moon Choi Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating a psychiatric disorder

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075752A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
WO2007075695A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
CN101006072A (zh) * 2004-06-16 2007-07-25 詹森药业有限公司 用于治疗癫痫和相关疾病的氨基磺酸酯和氨基磺酰胺衍生物
CN101090896A (zh) * 2004-08-24 2007-12-19 詹森药业有限公司 用作抗惊厥药的新的苯并稠合杂芳基氨基磺酰胺衍生物

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527861A (en) 1948-05-07 1950-10-31 Monsanto Chemicals Mono alkyl sulfamides
BE636655A (zh) 1962-09-14
DE1211166B (de) 1962-11-20 1966-02-24 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamide
US3320314A (en) 1964-01-22 1967-05-16 Sandoz Ag Chlorobenzyl sulfamides
US3318952A (en) 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3383414A (en) 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
DE1542785A1 (de) 1965-07-24 1970-05-06 Bayer Ag Insekten- und milbenabweisende Mittel
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3621096A (en) 1969-04-03 1971-11-16 Univ North Carolina Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone
DE2022370A1 (de) 1970-05-08 1971-12-02 Bayer Ag N-Fluordichlormethylthio-sulfamidsaeure-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre mikrobizide und fungizide Verwendung
US5212326A (en) 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
FR2479825A1 (fr) 1980-04-04 1981-10-09 Fabre Sa Pierre Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4513006A (en) 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4831031A (en) 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5158952A (en) 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
DE3901550A1 (de) * 1989-01-20 1990-07-26 Basf Ag Neue tetrahydroindazole mit phenyletherstruktur
US5238945A (en) 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5194446A (en) 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5273993A (en) 1989-06-12 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5192785A (en) 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5189179A (en) 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
CA2054339C (en) 1990-11-02 2002-12-24 Francesco G. Salituro 3-amidoindolyl derivatives
GB9026998D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5120758A (en) 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
GB9104890D0 (en) 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AU651244B2 (en) 1991-09-19 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol
US5242942A (en) 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5258402A (en) 1992-06-11 1993-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5384327A (en) 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
CA2179733C (en) 1993-12-23 2007-03-27 Michael J. Costanzo Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
ATE204852T1 (de) 1995-02-15 2001-09-15 Bearsden Bio Inc Alkylcarboxy-aminosäure modulatoren für den kainat-rezeptor
JP3235448B2 (ja) 1995-03-24 2001-12-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
US5998380A (en) 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
AU1328197A (en) 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU2587297A (en) 1996-03-25 1997-10-17 Eli Lilly And Company Method for treating pain
UA53655C2 (uk) 1996-06-28 2003-02-17 Орто-Макнейл Фармасьютікел, Інк. Спосіб лікування ожиріння
US5753694A (en) 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
AU3501697A (en) 1996-06-28 1998-01-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Use of topiramate or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegeneration
US5753693A (en) 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
EE04237B1 (et) 1996-08-14 2004-02-16 G.D. Searle & Co. 4-(5-metüül-3-fenüülisoksasool-4-üül)benseensulfoonamiidi kristalliline vorm, selle kasutamine ja valmistamise meetod
JP2001500121A (ja) 1996-08-23 2001-01-09 アルゴス ファーマシューティカル コーポレーション 神経障害性の痛みを治療する組成物を含む抗けいれん剤
US20020015713A1 (en) 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US5935933A (en) 1997-07-16 1999-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US5760007A (en) 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
AU9021298A (en) 1997-08-15 1999-03-08 Carolyn Ann Fairbanks Agmatine as a treatment for neuropathic pain
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
EP1100504A2 (en) 1998-07-02 2001-05-23 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
ES2228465T3 (es) 1999-01-19 2005-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Uso derivados anticonvulsionantes para el tratamiento de cefaleas en brotes.
AR022321A1 (es) 1999-01-21 2002-09-04 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de anticonvulsivo utiles para el tratamiento de la migrana transformada
ATE294577T1 (de) 1999-02-24 2005-05-15 Univ Cincinnati Verwendung von sulfamat derivaten zur behandlung von impulsiven störungen
EP1124416A1 (en) 1999-03-15 2001-08-22 John Claude Krusz Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages
WO2000061140A1 (en) 1999-04-08 2000-10-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in maintaining weight loss
NZ514813A (en) 1999-04-08 2004-12-24 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders
NZ514811A (en) 1999-04-08 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels
CA2369093C (en) 1999-04-08 2005-10-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids
PT1181012E (pt) 1999-05-04 2005-02-28 Keith R Edwards Valproato intravenoso para tratamento de enxaqueca aguda
EP1187603B1 (en) 1999-06-14 2007-08-08 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
WO2001013904A2 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
FR2803848B1 (fr) 2000-01-19 2002-02-15 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6322503B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 G. Roger Sparhawk, Jr. Method of diagnosing, tracking, and treating depression
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
BR0112519A (pt) 2000-07-07 2004-03-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados anticonvulsivantes úteis para prevenir o desenvolvimento de diabetes melito do tipo ii e sìndrome x
DE10035227A1 (de) 2000-07-20 2002-01-31 Solvay Pharm Gmbh Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind
MXPA03001001A (es) 2000-08-02 2003-10-14 Johnson & Johnson Derivados anticonvulsionantes utiles para el tratameinto de la depresion.
US7256184B2 (en) 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
US6852738B2 (en) 2001-01-30 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
CA2448160A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Heterocyclic beta-amino acids and their use as anti-epileptogenic agents
US20030100594A1 (en) 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US6559293B1 (en) 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
RU2226357C1 (ru) 2003-02-12 2004-04-10 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Способ диагностики эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни
RU2246727C2 (ru) 2003-02-12 2005-02-20 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (НИПИ) Способ диагностики доклинической стадии эпилепсии
JP2006522825A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 アムジェン インコーポレイテッド ブラジキニンレセプター親和性を有する二環式化合物およびその薬学的組成物
DE60326773D1 (de) 2003-04-16 2009-04-30 Smithkline Beecham Corp Peptid-deformylase-hemmer
WO2004093912A1 (ja) 2003-04-23 2004-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 好中球性炎症疾患の予防および／または治療剤
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US6949518B1 (en) 2003-06-25 2005-09-27 Pao-Hsien Chu Methods for treating macular degeneration with topiramate
WO2005020917A2 (en) 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
TW200612905A (en) 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
US7569604B2 (en) 2004-06-22 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20060276528A1 (en) 2004-08-24 2006-12-07 Abdel-Magid Ahmed F Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
JP2008538575A (ja) 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ベンゾジオキサンおよびベンゾジオキソラン誘導体ならびにそれらの使用
AU2006249577A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8492431B2 (en) 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US20070155823A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070155827A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155824A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US20070191459A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
US20070191474A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191460A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
US20070191452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191450A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191451A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191449A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191461A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191453A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
TW200738669A (en) 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
EP2026790A2 (en) 2006-05-19 2009-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200812574A (en) 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
MX2010007490A (es) 2008-01-07 2010-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv Preparacion de derivados de sulfamida.
WO2009120192A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Jassen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives
US20090247618A1 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Ballentine Scott A Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives
JP2011515464A (ja) 2008-03-26 2011-05-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ベンゾ縮合されたヘテロアリールスルファマート及びｎ−（（（２ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ｌ，４−ベンゾジオキシン−２イル）メチル−スルファミドの調製プロセス
US20090247616A1 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
BRPI0915890A2 (pt) 2008-06-23 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101006072A (zh) * 2004-06-16 2007-07-25 詹森药业有限公司 用于治疗癫痫和相关疾病的氨基磺酸酯和氨基磺酰胺衍生物
CN101090896A (zh) * 2004-08-24 2007-12-19 詹森药业有限公司 用作抗惊厥药的新的苯并稠合杂芳基氨基磺酰胺衍生物
WO2007075752A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
WO2007075695A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106456599A (zh) * 2013-12-12 2017-02-22 比皮艾思药物研发有限公司 用于治疗或减轻疼痛的氨基磺酸酯衍生化合物
CN106507667A (zh) * 2013-12-12 2017-03-15 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗癫痫的氨基磺酸酯衍生物
CN106456599B (zh) * 2013-12-12 2019-05-14 比皮艾思药物研发有限公司 用于治疗或减轻疼痛的氨基磺酸酯衍生化合物
CN106507667B (zh) * 2013-12-12 2020-01-24 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗癫痫的氨基磺酸酯衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1158198A1 (en) 2012-07-13
EP2326635B1 (en) 2013-08-28
CR20110100A (es) 2011-07-06
IL210592A0 (en) 2011-03-31
UY32000A (es) 2010-01-29
ECSP11010779A (es) 2011-02-28
EA201170240A1 (ru) 2011-10-31
AU2009274266A1 (en) 2010-01-28
CO6300863A2 (es) 2011-07-21
MX2011000822A (es) 2011-02-25
SV2011003815A (es) 2011-03-31
NZ590456A (en) 2012-06-29
ZA201101371B (en) 2012-07-25
CL2011000144A1 (es) 2011-09-23
BRPI0915991A2 (pt) 2019-09-24
KR20110044757A (ko) 2011-04-29
PE20110152A1 (es) 2011-03-07
US20100063138A1 (en) 2010-03-11
UA103901C2 (ru) 2013-12-10
CN102159563B (zh) 2013-12-11
CA2731295A1 (en) 2010-01-28
EA020050B1 (ru) 2014-08-29
US8815939B2 (en) 2014-08-26
EP2326635A1 (en) 2011-06-01
WO2010011548A1 (en) 2010-01-28
JP2011529056A (ja) 2011-12-01
TW201014839A (en) 2010-04-16
AR072586A1 (es) 2010-09-08
AU2009274266B2 (en) 2014-05-15
ES2434873T3 (es) 2013-12-17
NI201100026A (es) 2011-09-07
HN2011000235A (es) 2013-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102159563B (zh) 取代的磺酰胺衍生物
CN101084193B (zh) (r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓盐酸盐的晶型
TW201012807A (en) Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
JP5190378B2 (ja) 肥満症を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用
CN100457731C (zh) 代谢型谷氨酸受体的苯甲酰胺调节剂
JP2009520037A (ja) てんかんを治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用
JP2009537635A (ja) 癲癇の処置のための共同−療法
CN100554264C (zh) 吡唑基与咪唑基嘧啶
CN102295642A (zh) 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
NZ569041A (en) Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
CN101296925A (zh) 新的作为钾通道开启剂的苯并吡喃衍生物
CN101715449A (zh) 杂环化合物及其使用方法
CN101023081A (zh) 新颖的色烯－2－酮衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
CN101981019A (zh) 用于制备苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法和n-((2s)-6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2基)甲基-磺酰胺的晶体形式
CN102264702A (zh) 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
CN102119140A (zh) 1-磷酸鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂及其使用方法
CN102869658B (zh) 脂肪酸酰胺水解酶的调节剂
JP2014528953A (ja) スルファミド誘導体の調製プロセス
CN101189215A (zh) 苯并氧氮辛因及其治疗用途
JP2014528399A (ja) スルファミド誘導体の改善された調製プロセス
CN101472885A (zh) 芳基磺酰基萘衍生物及其用途
KR101511574B1 (ko) 불안 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도
CN101486666A (zh) 具有调节血脂作用的α,β-苯基取代的丙烯酰胺衍生物
TWI393563B (zh) 苯并-稠合的雜環磺醯胺衍生物用於治療肥胖之用途
KR20130028998A (ko) (2ｓ)-(-)-ｎ-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드의 결정형

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131211

Termination date: 20150715

EXPY Termination of patent right or utility model