CN101981019A - 用于制备苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法和n-((2s)-6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2基)甲基-磺酰胺的晶体形式 - Google Patents

用于制备苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法和n-((2s)-6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2基)甲基-磺酰胺的晶体形式 Download PDF

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CN101981019A CN2008801285434A CN200880128543A CN101981019A CN 101981019 A CN101981019 A CN 101981019A CN 2008801285434 A CN2008801285434 A CN 2008801285434A CN 200880128543 A CN200880128543 A CN 200880128543A CN 101981019 A CN101981019 A CN 101981019A
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Abstract

本发明涉及用于制备根据式(IA)的可用于治疗癫痫及相关疾病的苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法，以及涉及结晶的式(I-S)化合物。一种用于制备式(IA)化合物的方法。

Description

用于制备苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法和n－((2s)－6－氯－2,3－二氢－1,4－苯并二噁英－2基)甲基－磺酰胺的晶体形式
技术领域
本发明涉及用于制备可用于治疗癫痫及相关疾病的苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法。
背景技术
癫痫是指人由于慢性、潜在的过程而引发复发性发作的病症。由于存在许多癫痫形式和原因，因此癫痫指的是临床表现而不是单一疾病。据估计，如果将癫痫定义为两次或多次疾病的无端发作，则癫痫在全球不同人群中的发病率约为0.3％至0.5％，癫痫的患病率估计为每1000人中5至10人。
评估和处理癫痫患者的必需步骤是确定已发生癫痫的类型。区分不同类型癫痫的主要特征是癫痫发作是部分性的(与局灶性同义)还是全身性的。
部分性发作是癫痫发作局限于大脑皮质离散区域的状况。如果癫痫发作期间意识完全清醒，临床表现被认为相对简单，则称为单纯部分性发作。如果意识有障碍，则称为复杂部分性发作。一重要的另外的亚型包括开始时为部分性发作，然后传播扩散至整个皮质的状况，这被称为部分性发作继发的全身性发作癫痫。
全身性发作涉及以双侧对称方式同时扩散至大脑区域。失神性癫痫或癫痫小发作的特征在于突然、短暂意识丧失而姿态不失控。非典型的失神性癫痫通常包括长时间持续意识丧失、较少突然发作和停止，以及更多可能包括局灶性或侧向特征的明显运动体征。全身强直性阵挛或癫痫大发作是全身性癫痫的主要类型，其特征在于无预兆的突然发作。癫痫的初始阶段常为肌肉强直性收缩、呼吸障碍、交感神经紧张显著增加导致的心律加快、血压上升和瞳孔放大。10-20秒后，癫痫的强直期通常演变为阵挛期，阵挛期由肌肉放松周期叠加至强直肌肉收缩周期而形成。放松周期逐渐增加直至发作期结束，发作期通常持续不超过1分钟。后发作期的特征在于无响应、肌肉松弛和过量分泌唾液(可导致喘鸣性呼吸和局部气道受阻)。失张力性癫痫的特征在于姿势肌张力突然丧失持续1-2秒。意识短暂受损，但常不存在发作后神智混乱。肌阵挛性癫痫表征为可能涉及身体的一部分或整个身体的突然而短暂的肌肉收缩(Harrison’s Online，2001年3月29日)。
McComsey，D.等人在于2006年2月23日公布的美国专利公布US2006/0041008 A1中以及McComsey，D.等人在于2005年12月22日公布的美国专利公布US 2005/0282887 A1中公开了式(I)化合物以及其在治疗癫痫及相关疾病中的用途。McComsey，D.等人在美国专利公布US 2006/0041008A1中以及McComsey，D.等人在美国专利公布US 2005/0282887 A1中进一步公开了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使经适当取代的胺与磺酰胺反应。
McComsey D.等人公开的方法(其中R1和R2各为氢的式(I)化合物)描述了氨磺酰氯化物(Cl-SO2-NH2)作为试剂的用途，该试剂不适于大规模/商业制备。然而，一直存在对适于制备大规模材料和/或适于商业制备式(I)化合物的方法的需要。
发明内容
本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，
Figure BPA00001234550500021
其中
R1选自氢和低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a为1至2的整数；
Figure BPA00001234550500031
选自
Figure BPA00001234550500032
其中b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；
每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；
前提条件是，当
Figure BPA00001234550500033
为
Figure BPA00001234550500034
或
Figure BPA00001234550500035
时，则a为1。
本发明涉及用于制备式(IA)化合物或其可药用盐的方法，
Figure BPA00001234550500041
其中
R1为氢；
R4选自氢和低级烷基；
a为1至2的整数；
Figure BPA00001234550500042
选自
Figure BPA00001234550500043
其中b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；
每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；
前提条件是，当
Figure BPA00001234550500051
为或
Figure BPA00001234550500053
时，则a为1；
所述方法包括：
Figure BPA00001234550500054
使式(X)化合物与式(XI)化合物(其中-C(O)OR0是氮保护基团)在存在有机碱或无机碱的情况下(其中有机碱或无机碱不与式(计I)化合物上的氯基反应)在非质子有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII)化合物；
Figure BPA00001234550500055
使式(XII)化合物去保护，从而生成相应的式(IA)化合物。
本发明还涉及用于制备式(IB)化合物或其可药用盐的方法，
Figure BPA00001234550500056
其中
R1选自低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a为1至2的整数；
Figure BPA00001234550500061
选自
Figure BPA00001234550500062
其中b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；
每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；
前提条件是，当
Figure BPA00001234550500071
为
Figure BPA00001234550500072
或时，则a为1；
所述方法包括：
Figure BPA00001234550500074
使式(X)化合物与式(XI)化合物(其中-C(O)OR0是氮保护基团)在存在有机碱或无机碱的情况下(其中所述有机碱或无机碱不与式(XI)化合物上的氯基反应)在非质子有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII)化合物；
Figure BPA00001234550500075
使式(XII)化合物与式(XV)化合物(其中Q是离去基团)在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVI)化合物
Figure BPA00001234550500076
使式(XVI)化合物去保护，从而生成相应的式(IB)化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物或其可药用盐(也称为N-[[(2S)-6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001234550500081
英-2-基]甲基]-磺酰胺)的方法，
所述方法包括
Figure BPA00001234550500083
使式(X-S)化合物与式(XI)化合物(其中-C(O)OR0是氮保护基团)在存在有机碱或无机碱的情况下(其中有机碱或无机碱不与式(XI)化合物上的氯基反应)在非质子有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII-S)化合物；
Figure BPA00001234550500084
使式(XII-S)化合物去保护，从而生成相应的式(I-S)化合物。
本发明还涉及式(I-S)化合物的晶体形式。
本发明还涉及式(XII)化合物，
Figure BPA00001234550500091
其中-C(O)OR0是氮保护基团，并且其中
Figure BPA00001234550500092
a、R4和R1是如本文所定义的。优选的是，-C(O)OR0是其中R0选自C1-4烷基(优选叔丁基)、苄基、对甲氧基苄基和9-芴基甲基的氮保护基团。式(XII)化合物可在式(I)化合物的合成中用作中间体。
本发明还涉及根据本文所述的方法制备的产物。
本发明示出了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明示出了将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合而制得的药物组合物。本发明示出了制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合。
本发明举例说明了治疗癫痫或相关疾病的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任一者。
附图说明
图1示出了式(I-S)化合物的晶体形式的代表性XRD谱。
具体实施方式
本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，
Figure BPA00001234550500093
其中R1、R4、a和是如本文所定义的。式(I)化合物可用于治疗癫痫和相关疾病。
在一个实施例中，本发明涉及用于合成式(IA)化合物及其可药用盐的方法，
其中R1是氢，并且其中R4、a和
Figure BPA00001234550500103
是如本文所定义的。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(IB)化合物及其可药用盐的方法，
Figure BPA00001234550500104
其中R1选自低级烷基，并且其中R4、a和
Figure BPA00001234550500105
是如本文所定义的。
在另一个实施例中，本发明涉及用于合成式(IC)化合物及其可药用盐的方法，
其中b和R5是如本文所定义的。优选的是，b是0至2的整数，更优选的是，b是0至1的整数。优选R5是卤素，更优选是氯。
在本发明的一个实施例中，R1选自氢和甲基。在本发明的另一个实施例中，R1为氢。
在本发明的一个实施例中，-(CH2)a-选自-CH2-和-CH2-CH2-。在本发明的另一实施例中，-(CH2)a-为-CH2-。
在本发明的一个实施例中，R4选自氢和甲基，优选R4为氢。
在本发明的一个实施例中，a为1。
在本发明的一个实施例中，b为0至2的整数。在本发明的另一个实施例中，c为0至2的整数。在本发明的另一个实施例中，b为0至1的整数。在本发明的另一个实施例中，c为0至1的整数。在本发明的又一个实施例中，b和c的总和为0至2的整数，优选为0至1的整数。在本发明的另一个实施例中，b为0至2的整数，并且c为0。
在本发明的一个实施例中，
Figure BPA00001234550500111
为选自 和
Figure BPA00001234550500114
的环状结构。在本发明的另一个实施例中，
Figure BPA00001234550500115
为选自
Figure BPA00001234550500116
和
Figure BPA00001234550500117
的环状结构。
在本发明的一个实施例中，为选自2-(苯并二氢吡喃基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500119
英基)、2-(苯并[1，3]二氧五环基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500121
英基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500122
英基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500123
英基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二英基和2-(7-氯-苯并[1，3]二氧五环基)的环状结构。在本发明的另一个实施例中，
Figure BPA00001234550500125
为选自2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500126
英基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500127
英基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500128
英基)和2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二
Figure BPA00001234550500129
英基)的环状结构。
在本发明的一个实施例中，
Figure BPA000012345505001210
选自
Figure BPA000012345505001211
Figure BPA000012345505001212
Figure BPA000012345505001213
在本发明的另一实施例中，选自
Figure BPA000012345505001215
和
Figure BPA000012345505001216
在本发明的一个实施例中，
Figure BPA000012345505001217
选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001218
英基)、2-(苯并[1，3]二氧五环基)、2-(3，4-二氢-苯并[1，4]二氧杂环庚基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001219
英基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二英基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二英基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二英基)、2-(6-氯-苯并[1，3]二氧五环基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001223
英基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001224
英基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500131
英基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二英基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500133
英基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500134
英基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二
Figure BPA00001234550500135
英基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]二氧五环基)。
在本发明的另一个实施例中，
Figure BPA00001234550500136
选自2-(苯并[1，3]二氧五环基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500138
英基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500139
英基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001310
英基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001311
英基)和2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001312
英基)。在本发明的另一个实施例中，
Figure BPA000012345505001313
选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001314
英基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001315
英基)和2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA000012345505001316
英基)。
在本发明的实施例中，R3选自卤素、低级烷基、羟基取代的低级烷基、-O-(低级烷基)、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基。在本发明的另一个实施例中，R3选自卤素和硝基。在本发明的另一个实施例中，R3选自氯和硝基。
在本发明的一个实施例中，R5选自(II)卤素和低级烷基。在本发明的另一实施例中，R5选自氯、氟、溴和甲基。
在本发明的一个实施例中，式(I)化合物
Figure BPA000012345505001317
不包括其中b是1并且R3选自卤素、硝基、氰基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和-C(O)O-(低级烷基)的
Figure BPA000012345505001318
在本发明的另一个实施例中，在式(I)化合物中，
Figure BPA000012345505001319
不包括其中b是1的
Figure BPA000012345505001320
在本发明的一个实施例中，式(I)化合物的立体中心处于S构型。在本发明的另一实施例中，式(I)化合物的立体中心处于R-构型。
在本发明的一个实施例中，式(I)化合物作为对映体富集的混合物存在，其中对映体富集％(％ee)大于约75％，优选大于约85％，更优选大于约90％，更优选大于约95％，最优选大于约98％。
在另一个实施例中，本发明涉及下表1中所列出的代表性式(I)化合物中的一种或多种。在下表1中，标题为“立体构型”的列定义了在星号标记的键处连接的杂环碳原子的立体构型。如果没有列出指示，则化合物制备为立体构型的混合物。如果列出了“R”或“S”指示，则立体构型是基于对映体富集的起始物质。
表1：代表性的式(I)化合物
Figure BPA00001234550500141
本发明另外的实施例，包括其中选择用于本文所定义的一个或多个变量(如a、R1、R4、R5、
Figure BPA00001234550500152
等)被独立地选择为选自本文所定义的整个列表的任何单独的取代基或任何取代基子集。
本发明还涉及式(XII)化合物，
Figure BPA00001234550500153
其中-C(O)OR0是氮保护基团，并且其中
Figure BPA00001234550500161
a、R4和R1是如本文所定义的。在一个实施例中，本发明涉及式(XII-S)化合物，
Figure BPA00001234550500162
其中-C(O)OR0是氮保护基团。优选的是，-C(O)OR0是其中R0选自烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基的氮保护基团。更优选的是，R0选自C1-4烷基(优选叔丁基)、苄基、对甲氧基苄基、苯乙基、苯基、萘基、环烷基和9-芴基甲基。更优选的是，R0选自C1-4烷基(优选叔丁基)、苄基、对甲氧基苄基和9-芴基甲基。更优选的是，R0选自叔丁基、苄基、对甲氧基苄基和9-芴基甲基。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“卤素”应指氯、溴、氟和碘。
如本文所用，除非另外指明，否则不论单独使用还是作为取代基的部分使用，术语“烷基”包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，否则“低级”与在用于烷基时指具有1-4个碳原子的碳链组合物。
除非另外指明，否则本文所用的“烷氧基”应表示上述的直链或带支链的烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正已氧基等。
如本文所用，除非另外指明，否则“芳基”应指未取代的碳环芳族基团，例如苯基、萘基等，优选苯基。
如本文所用，除非另外指明，否则“芳烷基”应意指芳基(例如苯基、萘基等)取代的任何低级烷基。例如，苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等，优选苄基。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“环烷基”应意指任何稳定的单环、二环或多环饱和环体系，优选单环或二环饱和环体系，更优选单环饱和环体系。合适的例子包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
本文所用的“*”标号应指示立构中心(stereogenic center)的存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“对映体富集的”在用于描述具有立构中心的化合物时，应该意指该化合物的一个立体构型的含量大于所述化合物的相反立体构型。优选的是，当化合物被说成是对映体富集的时，则所述化合物的所需对映体以至少约75％ee、更优选至少85％ee、更优选至少90％ee、更优选至少95％ee、更优选至少98％ee、最优选至少99％ee的对映体过量存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氮保护基团”应意指可充当胺、酰胺、磺酰胺或磺胺氮的保护基团的任何酯基团。合适的例子包括(但不限于)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等。例如，氮保护基团可具有式-C(O)OR0，其中R0是C1-4烷基(优选叔丁基)、苄基、对甲氧基苄基、苯乙基、苯基、萘基、环烷基、9-芴基甲基等，并且其中R0基团中的任一者可进一步被取代。
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
 BOC或Boc ＝   叔丁氧基羰基(-C(O)O-C(CH3)3)
 DIPEA或DIEA ＝   二异丙基乙胺
 DMAP ＝   4-(N，N-二甲氨基)吡啶
 DMF ＝   N，N-二甲基甲酰胺
 EtOAc ＝   乙酸乙酯
 Fmoc ＝   9-芴基甲氧羰基
 MTBE ＝   甲基叔丁基醚
 Pd/C ＝   钯炭催化剂
 RBF ＝   圆底烧瓶
 RT或rt ＝   室温
 Tea ＝   三乙胺
 TFA ＝   三氟乙酸
 THF ＝   四氢呋喃
 XRD ＝   X射线衍射
如本文所用，术语“癫痫和相关疾病”或“癫痫或相关疾病”应指受试者(优选成人、儿童或婴儿)历经一次或多次发作和/或震颤的任何疾病。合适的例子包括(但不限于)癫痫(包括(但不限于)部分性癫痫、全身性癫痫、既有部分性发作又有全身性发作的癫痫等)，作为疾病或病状并发症的癫痫发作(例如与脑病、苯丙酮尿症、幼年型Gaucher病、Lundborg进行性肌阵挛性癫痫、中风、头部外伤、压力、荷尔蒙变化、吸毒或戒毒、饮酒或戒酒、睡眠剥夺等相关的癫痫发作)、原发性震颤、不宁肢综合症等。优选地，该疾病选自癫痫(无论类型、根本原因或病因如何)、原发性震颤或不宁肢综合症；更优选地，该疾病为癫痫(无论类型、根本原因或病因如何)或原发性震颤。
本文所用的术语“受试者”指当前或曾经作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。
本领域技术人员将认识到，如果没有另外指明，则本说明书和权利要求中的反应步骤均根据已知的方法在合适的条件(如温度、压力，使用合适的溶剂和/或反应物)下进行，以提供所需的产物。术语“合适的条件”应意指反应步骤根据已知的方法在合适的条件(如温度、压力，使用合适的溶剂和/或反应物)下进行，以提供所需的产物。
本领域技术人员将认识到，在本文所示说明书和权利要求中，如果某一试剂或试剂类别/类型/(如碱、溶剂等)在方法的一个以上的步骤中叙及，则针对每一反应步骤独立地选择各自的试剂，且可彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙述有机碱或无机碱作为试剂，则被选择用于第一个步骤的有机碱或无机碱可以与第二个步骤的有机碱或无机碱相同或不同。
为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所致的近似值。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“非质子溶剂”应指不产生质子的任何溶剂。合适的例子包括(但不限于)DMF、二氧杂环己烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的实例包括(但不限于)Br、Cl、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基等。
除非另外指明，否则术语“氮保护基团”将意指可以连接到氮原子上以保护所述氮原子避免参与反应并且在反应后可容易除去的基团。合适的氮保护基团包括(但不限于)氨基甲酸酯类，即式-C(O)O-R的基团，其中R为(例如)甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基等、CH2＝CH-CH2-等；酰胺类，即式-C(O)-R’的基团，其中R’为(例如)甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，即式-SO2-R”的基团，其中R”为(例如)甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧苯基等；其它合适的氮保护基团可以在诸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991的文献中找到。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映异构体存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映异构体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。优选地，如果化合物作为对映异构体存在，则对映异构体以大于或等于约80％的对映异构体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映异构体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映异构体过量存在。同样，如果化合物作为非对映异构体存在，则非对应体以大于或等于约80％的非对映异构体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映异构体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映异构体过量存在。
此外，本发明化合物的某些晶体形式可以多晶型物存在，这些多晶型物也旨在包括在本发明范围内。而且，某些本发明化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也旨在包括在本发明范围内。
本领域技术人员会认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映异构体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映异构体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映异构体对，然后进行分级结晶和游离碱再生。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分化合物。
在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规的保护基来实现，如下列文献中描述的保护基：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991的文献中找到。保护基可在方便的后续阶段用本领域已知方法移除。
为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其它的盐也可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。合适的可药用盐包括酸加成盐，酸加成盐可(例如)通过将化合物的溶液与可药用碱(优选强碱)例如NaOH、KOH、NaH、胆碱等的溶液混合而形成。
本发明涉及制备式(I)化合物的方法。式(IA)化合物(其中R1是氢的式(I)化合物)可如下面方案1中更详细说明的进行制备。
Figure BPA00001234550500211
方案1
因此，使经适当取代的式(X)化合物(已知的化合物或由已知方法制备的化合物)与经适当取代的式(XI)化合物(其中-C(O)OR0是适当选择的氮保护基团，例如烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等，例如其中R0是C1-4烷基(优选叔丁基)、苄基、对甲氧基苄基、苯乙基、苯基、萘基、环烷基、9-芴基甲基等，并且其中R0基团中的任一者可以是被进一步取代的、已知的化合物或由已知方法制备的化合物)，
在存在有机碱或无机碱的情况下(其中所述有机碱或无机碱不能与式(XI)化合物上的氯基反应，优选的是有机碱，更优选为叔胺碱例如DIPEA、TEA、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶等，优选为吡啶；其中所述碱优选以大于约1摩尔当量的量存在，更优选的是，所述碱以范围为约1.1至约3.0摩尔当量的量存在；最优选以约2.0摩尔当量的量存在)的情况下，在非质子溶剂(例如DMF、THF、乙腈等，优选乙腈)中，优选在范围为约0℃至约50℃的温度下反应，以生成相应的式(XII)的化合物。
根据已知的方法将式(XII)化合物去保护，生成相应的式(IA)化合物。例如，通过使式(XII)化合物与酸反应，或使式(XII)化合物与氢或氢源反应。优选地，如果氮保护基团(-C(O)OR0)是BOC，则通过使式(XII)化合物与酸(例如TFA、HCl等，优选HCl)在有机溶剂(例如THF、乙酸乙酯等)中反应而去保护。作为另外一种选择，如果氮保护基团(-C(O)OR0)是苄基，则通过使式(XII)化合物与氢或氢源(例如氢气)在存在诸如Pd/C之类的催化剂的情况下，在范围为约10psi至约60psi的压力下，在有机溶剂(例如乙醇、甲醇、甲苯乙酸等)中反应而去保护。作为另外一种选择，如果氮保护基团(-C(O)OR0)是9-芴基甲基，则通过使式(XII)化合物与碱(例如诸如哌啶、吗啉等之类的胺碱)在有机溶剂DMF等中反应而去保护。
式(IB)化合物(其中R1选自低级烷基的式(I)化合物)可根据下面的方案2中描述的方法制备。
Figure BPA00001234550500221
方案2
因此，使经适当取代的式(XII)化合物(如上面方案1中制备)与适当选择的式(XV)化合物(烷基卤或烷基磺酸酯，其中Q是合适的离去基团例如Cl、Br、I、-O-SO2-CH3(甲磺酸酯基)、-O-SO2-CF3(三氟甲磺酸酯基)、-O-SO2-甲苯(甲苯磺酸酯基)等)，在存在有机碱或无机碱(例如K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、吡啶、DIPEA、TEA等，优选叔胺碱，更优选吡啶)的情况下，在有机溶剂(例如THF、乙腈、DMF等)中，优选在范围为约0℃至约50℃的温度下反应，以生成相应的式(XVI)化合物。
根据已知的方法使式(XVI)化合物去保护，从而产生相应的式(IB)化合物。例如，通过使式(XVI)化合物与酸反应，或使式(XVI)化合物与氢或氢源反应。优选地，如果氮保护基团(-C(O)OR0)是BOC，则通过使式(XVI)化合物与酸(例如TFA、HCl等，优选HCl)在有机溶剂例如THF、乙酸乙酯等中反应而去保护。作为另外一种选择，如果氮保护基团(-C(O)OR0)是苄基，则通过使式(XVI)化合物与氢或氢源(例如氢气)在存在诸如Pd/C之类的催化剂的情况下，在范围为约10psi至约60psi的压力下，在有机溶剂(例如乙醇、甲醇、甲苯乙酸等)中反应而去保护。作为另外一种选择，如果氮保护基团(-C(O)OR0)是9-芴基甲基，则通过使式(XVI)化合物与碱(例如诸如哌啶、吗啉等之类的胺碱)在有机溶剂DMF等中反应而去保护。
根据已知的方法，例如通过过滤、溶剂蒸发等，分离式(I)化合物。优选地，根据已知的方法，例如通过从合适的溶剂(例如水、甲苯等，优选甲苯)中重结晶，进一步纯化式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物的方法，如下面方案3说明的。
方案3
因此，使经适当取代的式(X-S)化合物(也称为C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500232
英-2-基)-甲胺，一种已知的化合物)与经适当取代的式(XI)化合物(其中-C(O)OR0是适当选择的氮保护基团，例如烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等，例如其中R0是C1-4烷基(优选叔丁基)、苄基、对甲氧基苄基、苯乙基、苯基、萘基、环烷基、9-芴基甲基等，并且其中R0基团中的任一者可以是被进一步取代的、已知的化合物或由已知方法制备的化合物)，
在存在有机碱或无机碱(其中有机碱或无机碱不能与式(XI)化合物上的氯基反应，优选的是有机碱，更优选叔胺碱例如DIPEA、TEA、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶等，优选为吡啶；其中所述碱优选以大于约1摩尔当量的量存在，更优选的是，所述碱以范围为约1.1至约3.0摩尔当量的量存在；最优选以约2.0摩尔当量的量存在)的情况下，在非质子溶剂(例如DMF、THF、乙腈等，优选乙腈)中，优选在范围为约0℃至约50℃的温度下反应，以生成相应的式(XII-S)化合物。
根据已知的方法将式(XII-S)化合物去保护，生成相应的式(I-S)的化合物。例如，通过使式(XII-S)化合物与酸反应，或使式(XII-S)化合物与氢或氢源反应。优选地，如果氮保护基团(-C(O)OR0)是BOC，则通过使式(XII-S)化合物与酸(例如TFA、HCl等，优选HCl)在有机溶剂(例如THF、乙酸乙酯等)中反应而去保护。作为另外一种选择，如果氮保护基团(-C(O)OR0)是苄基，则通过使式(XII-S)化合物与氢或氢源(例如氢气)在存在诸如Pd/C之类的催化剂的情况下，在范围为约10psi至约60psi的压力下，在有机溶剂(例如乙醇、甲醇、甲苯乙酸等)中反应而去保护。作为另外一种选择，如果氮保护基团(-C(O)OR0)是9-芴基甲基，则通过使式(XII-S)化合物与碱(例如诸如哌啶、吗啉等之类的胺碱)在有机溶剂DMF等中反应而去保护。
根据已知的方法，例如通过过滤，分离式(I-S)化合物。优选地，根据已知的方法，例如通过从合适的溶剂(例如水、甲苯等，优选甲苯)中重结晶，进一步纯化式(I-S)化合物。
式(XI)化合物为已知的化合物或可以根据已知方法制备的化合物。例如，式(XI)化合物可以按照下列方案4中描述的方法制备。
Figure BPA00001234550500241
方案4
因此，使经适当取代的式(XIII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的醇(式(XIV)化合物，其中式(XIV)化合物优选以约1摩尔当量存在)，以净原料或在非质子有机溶剂(例如乙腈、乙酸乙酯、甲苯等，前提条件是式(XIII)化合物和式(XIV)化合物至少部分地溶解于所述溶剂中并且不与所述溶剂反应)中，优选在范围为约0°至约室温的温度下反应，以生成相应的式(XI)化合物。
其中R0是叔丁基的式(XI-S)化合物可根据方案5中描述的方法制备。
Figure BPA00001234550500251
方案5
因此，使得异氰酸根合硫酰氯(isocyanatidosulfuryl chloride)(已知的化合物)与叔丁醇(已知的化合物，其中该叔丁醇优选以约1摩尔当量存在)以净原料或在非质子有机溶剂中(例如乙腈、乙酸乙酯、甲苯等，前提条件是式(XIII)化合物和式(XIV)化合物至少部分地溶解于所述溶剂中并且不与所述溶剂反应，优选以净原料或在乙腈中)，优选在范围为约0°至约室温的温度下，更优选在约0℃的温度下反应，以生成相应的式(XI-S)化合物(也称为[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨磺酰氯)。
本发明还涉及式(I-S)化合物的晶体形式。式(I-S)化合物的晶体形式可通过它们相应的粉末X射线衍射(PXRD)谱表征。
在一个实施例中，式(I-S)化合物的晶体形式可通过其相应的PXRD峰表征，其中所述峰具有大于或等于约10％相对强度的相对强度；优选的是，其中所述峰具有大于或等于约25％相对强度的相对强度。
在一个实施例中，式(I-S)化合物的晶体形式可通过其相应的PXRD峰表征，其中所述峰由它们的位置(°2θ)、d-间距
Figure BPA00001234550500252
和相对强度(％)限定。在另一个实施例中，式(I-S)化合物的晶体形式可通过其相应的PXRD峰表征，其中所述峰由它们的位置(°2θ)、d-间距
Figure BPA00001234550500253
限定。
测量了式(I-S)化合物的晶体形式(I-SA)的代表性样品粉末的XRD谱，如图1所示，在下面的表2中列出了特征峰。该PXRD谱用X-Celerator检测器采用如下参数测量：扫描范围为3至35°2θ，步长为0.0165°2θ，每步时间为10.16秒，有效扫描速度为0.2067°/秒，仪器电压为45kV，电流设定值为40mA。
表2：形式(I-S)
Figure BPA00001234550500261
本发明还包括含有一种或多种根据本文所述方法中的任一种制备的化合物与可药用载体的药物组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其它成分以增加可溶性或防腐性。可注射混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂来制备。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如口服给药或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)所需的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药用介质。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药物组合物每单元剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将包含约1-1000mg，并且可以约0.01-300mg/kg/天，或其中的任何范围，优选约0.5-100mg/kg/天，或其中的任何范围，更优选约1.0-25.0mg/kg/天，或其中的任何范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂的单位剂量形式；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠内给药，或者用于通过吸入或吹入给药。或者，组合物可以以适合于一周一次或一个月一次给药的形式呈现；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可适于提供肌肉内注射用的贮库型制剂。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，是意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种预配制组合物细分成含有0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新型组合物的片剂或丸剂进行包覆或者配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这些材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新型组合物中用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水性混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的治疗癫痫或相关疾病的方法也可以用包含本文所定义的化合物中的任一种和药用载体的药物组合物来进行。该药物组合物可含有约0.1mg至1000mg之间，优选约50至500mg或其中的任何范围的所述化合物，并且可以配成任何适合于所选给药模式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内介质以鼻内形式给予，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴给予。以透皮递送系统的形式给予时，在整个给药方案中给药当然会是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给予，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，当期望或必需时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到该混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式为经适当调味的悬浮剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
为制备本发明的药物组合物，根据常规药物配混技术，将式(I)的化合物与药用载体紧密混合，根据期望施用(如口服或肠胃外施用)的制剂形式，载体可采取各种各样的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。对某些这类药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药用辅料手册》)中找到。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes 1-3，edited by Lieberman et al(《药物剂型之片剂(第二修订增发版)》，第1-3卷，Lieberman等人编辑)；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes 1-2，edited by Avis et al(《药物剂型之肠胃外药物》，第1-2卷，Avis等人编辑)；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，Volumes 1-2，edited by Lieberman et al(《药物剂型之分散体系》，第1-2卷，Lieberman等人编辑)；以上出版物由Marcel Dekker，Inc.出版。
只要需要治疗癫痫或相关病症，就可以任何上述组合物并根据本领域确定的给药方案施用本发明的化合物。
该产品的日剂量可以在每个成人每天0.01至1,000mg的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式，根据待治疗患者的症状调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约0.01mg至约300.0mg或其中的任何范围的剂量水平给药。优选地，该范围为每天每千克体重约0.5至约100.0mg或其中的任何范围，更优选为每天每千克体重约1.0至约25.0mg或其中的任何范围。可以将化合物按每天1-4次的方案给药。
本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。
本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或遭受给定疾病的患者中进行的人临床试验(包括人体首次使用试验、剂量探索试验和功效试验)可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员应该理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1
甲苯-4-磺酸6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]
Figure BPA00001234550500301
英-2-基甲基酯
Figure BPA00001234550500302
将装配有回流冷凝器、氮气出口、顶置式搅拌器、加热套和温度控制单元的5L三颈圆底烧瓶装上6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500311
英-2-基)-甲醇(176g，877.28mmol)、四氢呋喃(2L)、4-氨基吡啶、DMAP(25g；204.63mmol)和对甲苯磺酰氯(1.05mol；200.70g)。然后让反应混合物升温至40℃。添加额外部分的DMAP(5g)和对甲苯磺酰氯(10g；52.45mmol)并继续反应过夜。在原料耗尽后，用水(500mL)使反应骤冷并用MTBE(1.2L)萃取所得的混合物，将其用水(300mL、200mL)洗涤，然后用1N HCl洗涤(400mL、100mL)，并用另外的水进行洗涤(100mL)，随后用碳酸氢盐洗涤(100mL)。在Na2SO4(50g)和硅石(60g)上干燥有机层。将所得的溶液过滤并浓缩得到标题化合物的粘稠油状物。
实例2
2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500312
英-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮
Figure BPA00001234550500313
将装配有氮气出口、磁力搅拌棒、加热套和温度控制单元的三颈圆底烧瓶装上甲苯-4-磺酸6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500314
英-2-基甲基酯(300g；845.52mmol)1、二甲基甲酰胺(330.00mL)和邻苯二甲酰亚胺钾(1.10mol；203.59g)。将所得的浆料升温至100℃并让加热2小时。然后让反应混合物在冰浴中冷却至室温，并在搅拌冰/水混合物(1L)中骤冷。搅拌时产生白色固体。在室温下2小时后，过滤固体并风干以得到标题化合物的灰白色固体。
实例3
C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500315
英-2-基)-甲胺
将装配有氮气出口、回流冷凝器、顶置式搅拌器、加热套和温度控制单元的5L四颈圆底烧瓶装上(S)-2-((6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二
Figure BPA00001234550500322
英-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(242g；733.91mmol)、乙醇(2.6L)和肼(48g；1.50mol)。将所得的混合物加热至回流。7小时后，将反应混合物冷却至室温并用HCl(2N)处理直至酸性，滤除所得的固体。浓缩滤液，然后用MTBE(1L)和氢氧化钠(3N，200mL)处理。分离有机层，将其用水(200mL)洗涤，然后用盐水(200mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到标题化合物。
实例4
N-[[(2S)-6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001234550500323
英-2-基]甲基]-N′-[(1，1-二甲基乙氧 基)羰基]-磺酰胺
将装配有氮气出口、磁力搅拌棒、加料漏斗、内置温度计和冷却浴的5L三颈圆底烧瓶装上C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001234550500325
英-2-基)-甲胺(135g；676.23mmol)、乙腈(1000mL)、4-氨基吡啶、DMAP(16.91mmol；2.07g)和吡啶(82.02mL；80.24g)。一旦使反应混合物冷却至0℃，则经由加料漏斗添加Cl-SO2-NH-Boc(168g；779.01mmol)的乙腈溶液(50mL)。然后让所得的混合物升温至室温，随后加热至45℃(5小时)。然后通过添加1N HCl直至酸性来使反应猝灭。用乙酸乙酯(500mL)萃取产物。相分离后，用3N NaOH(300mL)处理有机层，然后将该碱性水层在冰浴中冷却并用水(20mL)和2NHCl处理。用乙酸乙酯(500mL)萃取产物，将其干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到标题化合物的浅黄色固体。
实例5
N-[[(2S)-6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001234550500331
英-2-基]甲基]-磺酰胺
Figure BPA00001234550500332
将装配有250mL加料漏斗、氮气出口、顶置式搅拌器、加热套和温度控制单元的2L三颈圆底烧瓶装上(S)-叔丁基N-((6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二
Figure BPA00001234550500333
英-2-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸酯(256g；540.61mmol)、乙酸乙酯(409.60mL)，然后添加氯化氢(2.16mol；177.54mL)。将所得的混合物升温至50℃持续1小时，然后冷却至室温，随后通过添加NaOH(2N，220mL)进行中和，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取产物，用盐水(100mL)洗涤有机层，分离相并用Na2SO4(20g)干燥，过滤和浓缩而得到稠厚油状物(100g粗品)。
使该油状物吸收于热水(750mL+200mL)中，热过滤以移除不溶性油状物和其他杂质。将所得的混合物冷却至25℃，过滤所得的固体并干燥以得到标题化合物的白色固体。
实例6
[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨磺酰氯
将装配有氮气出口、加料漏斗、温度传感器和冰浴的100mL三颈圆底烧瓶用氯磺酰异氰酸酯(811.47mmol；70.76mL)和乙腈(50mL)处理。一旦冷却至0℃，则经由加料漏斗添加叔丁醇(811.47mmol；77.08mL；60.15g)的乙腈溶液(50mL)，同时保持反应混合物的内部温度低于10℃。添加完成后，确定反应的完成。将反应混合物浓缩为白色泡沫(168g)，将其用庚烷在滤垫上洗涤，以得到标题化合物。
实例7
N-[[(2S)-6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001234550500341
英-2-基]甲基]-磺酰胺的甲苯重结晶
Figure BPA00001234550500342
将N-[[(2S)-6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001234550500343
英-2-基]甲基]-磺酰胺(0.5g)溶解于热甲苯(5mL)中，将其热过滤以除去不溶解的物质，然后让其缓慢冷却至室温。通过过滤收集所得的固体，用庚烷洗涤并风干以得到标题化合物的结晶白色固体。
熔点为98℃。
实例8
液体制剂
根据已知的方法，将例如上述实例7中制备的式(I-S)化合物分别配制成25mg和100mg的液体制剂，组分在下面表3中列出。
表3：液体制剂
Figure BPA00001234550500344
实例9-假想实例
作为口服组合物的具体实施例，将100mg实例7中制备的式(I-S)化合物与足够细分的乳糖一起配制，提供总量580至590mg来填充O型硬胶囊。
虽然前面的说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实例，但应理解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求及其等同物的范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。

Claims (59)

1.一种用于制备式(IA)化合物或其可药用盐的方法，
Figure FPA00001234550400011
其中
R1为氢；
R4选自氢和低级烷基；
a为1至2的整数；
Figure FPA00001234550400012
选自
Figure FPA00001234550400013
和
Figure FPA00001234550400021
其中b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；
每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；
前提条件是，当
Figure FPA00001234550400022
为或
Figure FPA00001234550400024
时，则a为1；
所述方法包括：
Figure FPA00001234550400025
在存在有机碱或无机碱的情况下，在非质子有机溶剂中，使式(X)化合物与其中-C(O)OR0是氮保护基团的式(XI)化合物反应，以生成相应的式(XII)化合物，其中所述有机或无机碱不与所述式(XI)化合物上的氯基反应；
Figure FPA00001234550400026
使所述式(XII)化合物去保护，从而生成相应的式(IA)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中a是1，R4是氢，并且
Figure FPA00001234550400031
是2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure FPA00001234550400032
英基)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机或无机碱是选自DIPEA、TEA、吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶的叔胺碱。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机或无机碱是吡啶。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述叔胺碱以范围为约1.1至约3.0摩尔当量的量存在。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述叔胺碱以约2.0摩尔当量的量存在。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述非质子有机溶剂选自DMF、THF和乙腈。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述非质子有机溶剂是乙腈。
9.根据权利要求1所述的方法，其中-C(O)OR0选自C1-4烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中-C(O)OR0选自低级烷基、苄基、对甲氧基苄基和9-芴基甲基。
11.根据权利要求1所述的方法，其中-C(O)OR0是-C(O)O-叔丁基。
12.根据权利要求1所述的方法，其中通过使所述式(XII)化合物与酸反应来使所述式(XII)化合物去保护。
13.根据权利要求12所述的方法，其中通过使所述式(XII)化合物与盐酸反应来使所述式(XII)化合物去保护。
14.一种用于制备式(IB)化合物或其可药用盐的方法：
其中
R1选自低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a为1至2的整数；
Figure FPA00001234550400041
选自
Figure FPA00001234550400042
其中b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；
每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；
前提条件是，当
Figure FPA00001234550400051
为
Figure FPA00001234550400052
或
Figure FPA00001234550400053
时，则a为1；
所述方法包括：
Figure FPA00001234550400054
在存在有机碱或无机碱的情况下，在非质子有机溶剂中，使式(X)化合物与其中-C(O)OR0是氮保护基团的式(XI)化合物反应，以生成相应的式(XII)化合物，其中所述有机或无机碱不与所述式(XI)化合物上的氯基反应；
Figure FPA00001234550400055
使所述式(XII)化合物与其中Q是离去基团的式(XV)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVI)化合物
Figure FPA00001234550400061
使所述式(XVI)化合物去保护，从而生成相应的式(IB)化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述有机或无机碱是选自DIPEA、TEA、吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶的叔胺碱。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述有机或无机碱是吡啶。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述叔胺碱以范围为约1.1至约3.0摩尔当量的量存在。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述叔胺碱以约2.0摩尔当量的量存在。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述非质子有机溶剂选自DMF、THF和乙腈。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述非质子有机溶剂是乙腈。
21.根据权利要求14所述的方法，其中-C(O)OR0选自C1-4烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中-C(O)OR0选自低级烷基、苄基、对甲氧基苄基和9-芴基甲基。
23.根据权利要求14所述的方法，其中-C(O)OR0是-C(O)O-叔丁基。
24.根据权利要求14所述的方法，其中Q选自Cl、Br、I、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3、-O-SO2-甲苯基。
25.根据权利要求14所述的方法，其中通过使所述式(XII)化合物与酸反应来使所述式(XII)化合物去保护。
26.根据权利要求25所述的方法，其中通过使所述式(XII)化合物与盐酸反应来使所述式(XII)化合物去保护。
27.一种用于制备式(I-S)化合物或其可药用盐的方法，
Figure FPA00001234550400071
所述方法包括：
Figure FPA00001234550400072
在存在有机碱或无机碱的情况下，在非质子有机溶剂中，使式(X-S)化合物与其中-C(O)OR0是氮保护基团的式(XI)化合物反应，以生成相应的式(XII-S)化合物，其中所述有机或无机碱不与所述式(XI)化合物上的氯基反应；
Figure FPA00001234550400073
使所述式(XII-S)化合物去保护，从而生成相应的式(I-S)化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述有机或无机碱是选自DIPEA、TEA、吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶的叔胺碱。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述有机或无机碱是吡啶。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述叔胺碱以范围为约1.1至约3.0摩尔当量的量存在。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述叔胺碱以约2.0摩尔当量的量存在。
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述非质子有机溶剂选自DMF、THF和乙腈。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述非质子有机溶剂是乙腈。
34.根据权利要求27所述的方法，其中-C(O)OR0选自C1-4烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
35.根据权利要求34所述的方法，其中-C(O)OR0选自低级烷基、苄基、对甲氧基苄基和9-芴基甲基。
36.根据权利要求27所述的方法，其中-C(O)OR0是-C(O)O-叔丁基。
37.根据权利要求27所述的方法，其中通过使所述式(XII-S)化合物与酸反应来使所述式(XII-S)化合物去保护。
38.根据权利要求37所述的方法，其中通过使所述式(XII-S)化合物与盐酸反应来使所述式(XII-S)化合物去保护。
39.根据权利要求27所述的方法，其中将所述式(I-S)化合物进一步重结晶。
40.根据权利要求39所述的方法，其中将所述式(I-S)化合物从选自水和甲苯的溶剂中重结晶。
41.一种式(XII)化合物，
Figure FPA00001234550400081
其中
-C(O)OR0是氮保护基团；
R1选自氢和低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a为1至2的整数；
Figure FPA00001234550400082
选自
Figure FPA00001234550400091
其中b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；
每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；
前提条件是，当
Figure FPA00001234550400092
为
Figure FPA00001234550400093
或
Figure FPA00001234550400094
时，则a为1。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中a是1，R4是氢，并且
Figure FPA00001234550400095
是2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure FPA00001234550400096
英基)。
43.根据权利要求41所述的化合物，其中-C(O)OR0选自C1-4烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
44.根据权利要求43所述的方法，其中-C(O)OR0选自低级烷基、苄基、对甲氧基苄基和9-芴基甲基。
45.根据权利要求41所述的方法，其中-C(O)OR0是-C(O)O-叔丁基。
46.根据权利要求39所述的方法，其中将所述式(I-S)化合物从甲苯中重结晶。
47.一种式(XII-S)化合物，
Figure FPA00001234550400101
其中-C(O)OR0是氮保护基团。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中-C(O)OR0选自C1-4烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。
49.根据权利要求47所述的方法，其中-C(O)OR0选自低级烷基、苄基、对甲氧基苄基和9-芴基甲基。
50.根据权利要求47所述的方法，其中-C(O)OR0是-C(O)O-叔丁基。
51.一种根据权利要求1所述的方法制备的产物。
52.一种根据权利要求27所述的方法制备的产物。
53.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求52所述的产物。
54.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求52所述的产物与可药用载体混合而制备。
55.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求52所述的产物与可药用载体混合。
56.一种治疗癫痫或相关病症的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的根据权利要求52所述的产物施用于对其有需要的受试者。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病为癫痫。
58.所述式(I-S)化合物的晶体形式I-SA
Figure FPA00001234550400111
59.根据权利要求58所述的晶体形式I-SA，其中晶体形式I-SA具有如下通过位置和d-间距限定的粉末X射线衍射峰：
Figure FPA00001234550400112
CN2008801285434A 2008-03-26 2008-03-26 用于制备苯并稠合杂芳基氨基磺酸盐的方法和n-((2s)-6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2基)甲基-磺酰胺的晶体形式 Pending CN101981019A (zh)

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