CN101001849A - 用于癫痫症和相关病症治疗的氨基磺酸酯和硫酰胺衍生物 - Google Patents

用于癫痫症和相关病症治疗的氨基磺酸酯和硫酰胺衍生物 Download PDF

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CN101001849A CNA2005800273385A CN200580027338A CN101001849A CN 101001849 A CN101001849 A CN 101001849A CN A2005800273385 A CNA2005800273385 A CN A2005800273385A CN 200580027338 A CN200580027338 A CN 200580027338A CN 101001849 A CN101001849 A CN 101001849A
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Abstract

本发明涉及新的氨基磺酸酯和硫酰胺衍生物、包含它们的药用组合物和它们在癫痫症和相关病症治疗中的应用。

Description

用于癫痫症和相关病症治疗的氨基磺酸酯和硫酰胺衍生物
相关申请的交互参考
本申请要求2004年6月16日提交的美国临时申请号60/580,179的权益，其全文通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及新的氨基磺酸酯和硫酰胺(sulfamide)衍生物、包含它们的药用组合物和它们在癫痫症和相关病症治疗中的应用。
发明背景
癫痫症描述的是其中患者由于慢性、潜在的病程而具有周期性发作的症状。因为癫痫症有许多形式和产生原因，故癫痫症指的是临床现象而非单一疾病实体。如果使用以两次或更多次非激发性发作作为癫痫症的定义，则癫痫症在全世界不同人群中的发病率估计约为0.3％-0.5％，癫痫症的流行程度估计每1000人为5至10人。
对于癫痫发作的患者的评估和处理的主要环节是，确定已发生的癫痫发作的类型。区别不同类型癫痫发作的主要特征是，癫痫发作活动是部分(与局灶性同义)的还是全面性的。
部分癫痫发作是那些限制在大脑皮层离散的区域的发作活动。如果在癫痫发作中意识保持完整，则临床表现被认为是相对单纯的，则此发作被称为单纯性部分癫痫发作。如果意识削弱，则癫痫发作被称为复杂性部分癫痫发作。重要的其它亚组包括那些以部分癫痫发作起始，然后向整个皮层广泛扩散的发作，其被称为伴继发性全面性部分癫痫发作。
全面性发作以双侧对称方式同时累及大脑的广泛区域。失神癫痫发作或癫痫小发作以没有失去姿势控制的突然、短暂的意识丧失为特征。通常非典型的失神发作包括持续时间较长的意识丧失、较少突然启动(abrupt onset)和终止，以及较多明显的可包括局部的或单侧性特征的运动。全面性强直-阵挛性或癫痫大发作为全面性癫痫发作的主要类型，是以没有警示的突然发作为特征的。癫痫发作的最初阶段通常为肌肉强直收缩，呼吸减弱，交感神经张力显著增强导致心率加快、血压升高以及瞳孔放大。10-20s后，通常癫痫发作的强直期进入阵挛期，由叠加在强直性肌肉收缩上的肌肉松弛周期而产生。此松弛周期进行性延长直到发作期终止，通常持续不超过1min。发作后期以无感应性、肌肉软弱无力和可引起喘鸣性呼吸和部分气道阻塞的过量流唾液为特征。失张力性发作(Atonic seizure)以突然失去姿势的肌肉张力持续1-2s为特征。意识短暂削弱，但通常没有发作后的精神错乱。肌阵挛发作(Myoclonic seizure)以突然和短暂的、可累及身体的部分或全身的肌肉收缩为特征。( www.harrisonsonline.com，2001年3月29日)
碳酸酐酶抑制剂(CAIs)广泛应用于医疗中，主要是作为抗青光眼药和抗内分泌药或利尿剂，是有价值的化合物。然而，全身性抗青光眼药(诸如乙酰唑胺)具有潜在的不必要的副作用，包括感觉异常、肾石病和体重减轻。托吡酯为熟知的抗惊厥药，具有个位数微摩尔的碳酸酐酶抑制，由于引起由某些服用托吡酯的患者指出的感觉异常而受到质疑。
存在提供有效治疗癫痫症和相关病症的需求，所述治疗优选不具有由碳酸酐酶抑制产生的相关的副作用。
发明简述
本发明涉及新的氨基磺酸酯和硫酰胺衍生物，包含它们的药用组合物和它们在癫痫症和相关病症治疗中的应用。更具体地说，本发明涉及在下文中定义的式(I)化合物和式(II)化合物。
本发明涉及新的氨基磺酸酯衍生物，式(I)化合物
Figure A20058002733800091
其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
a为1-2的整数；
Figure A20058002733800092
为选自以下的环结构：
Figure A20058002733800093
其中b为0-4的整数；以及其中c为0-2的整数；
每一个R3独立选自卤素、低级烷基、羟基取代低级烷基、-O-(低级烷基)、-S-(低级烷基)、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基和-C(O)O-(低级烷基)；
条件是当
Figure A20058002733800101
为
Figure A20058002733800102
或
Figure A20058002733800103
时，则a为1；
进一步的条件是当R1为氢，R2为氢和a为1时，则
Figure A20058002733800104
不是
Figure A20058002733800105
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及新的硫酰胺衍生物，式(II)化合物
Figure A20058002733800106
其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a为1-2的整数；
Figure A20058002733800111
选自
Figure A20058002733800112
其中b为0-4的整数；以及其中c为0-2的整数；
每一R5独立选自卤素、低级烷基和硝基；
条件是当
Figure A20058002733800113
为 或
Figure A20058002733800115
时，则a为1；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(III)化合物
Figure A20058002733800121
或其药学上可接受的盐。
本发明的说明性例证为含药学上可接受的载体和以上描述的任何化合物的药用组合物。本发明的说明性例证为由以上描述的任何化合物与药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。对本发明的说明性例证为制备药用组合物的方法，它包括将以上描述的任何化合物和药学上可接受的载体混合。
本发明的例证为在需要此种治疗的患者中治疗癫痫症和相关病症的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的以上描述的任何化合物或药用组合物。
本发明的另一个实例为在此描述的任何化合物在需要此种治疗的患者中用于治疗癫痫症或相关病症的药物中的应用。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物和式(II)化合物
其中
Figure A20058002733800123
、a、R1、R2和R4如在此所定义。本发明还涉及式(III)化合物。式(I)、式(II)和式(III)化合物用于治疗癫痫症和相关病症。
除非另有所指，在此所使用的“卤素”应该是指氯、溴、氟和碘。
除非另有所指，在此所使用的术语“烷基”，不论是单独或作为取代基的部分使用，都包括直链和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有所指，当用于烷基时，“低级”意为1-4个碳原子碳链化合物。
除非另有所指，在此所使用的“烷氧基”应该是指以上所描述的直链或支链烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
在此所使用的符号“*”应该是指立体形成中心的存在。
当具体的基团被“取代”(例如，烷基、芳基等)，则该基团可有一或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至两个取代基，所述取代基独立选自取代基列表。
涉及取代基时，术语“独立地”指当可能多于一个这样的取代基时，则这样的取代基可彼此相同或不同。
在贯穿本公开的标准命名法下，首先描述指定的侧链的终端部分，接着为连接于此点的邻近的官能团。因此，例如，“苯基-烷基-氨基-羰基-烷基”取代基指下式基团
Figure A20058002733800131
本说明书中，尤其是流程和实施例中使用的缩写如下：
DCC            ＝    二环己基碳二酰胺
DCE            ＝    二氯乙烷
DCM            ＝    二氯甲烷
DIPEA或DIEA    ＝    二异丙基乙胺
DMF            ＝    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO          ＝    二甲基亚砜
EDC           ＝    乙基碳二亚胺
Et3N或TEA     ＝    三乙胺
Et2O          ＝    乙醚
EA或EtOAc     ＝    乙酸乙酯
EtOH          ＝    乙醇
IPA           ＝    2-丙醇
Hept          ＝    庚烷
HOBT          ＝    1-羟基苯并三唑
HPLC          ＝    高压液相层析
LAH           ＝    氢化铝锂
M或MeOH       ＝    甲醇
NMR           ＝    核磁共振
Pd-C          ＝    披钯碳催化剂
RP HPLC       ＝    反相高压液相层析
RT或rt        ＝    室温
TEA           ＝    三乙胺
TFA           ＝    三氟乙酸
THF           ＝    四氢呋喃
TLC           ＝    薄层层析
除非另有所指，在此所使用的术语“癫痫症和相关病症”或“癫痫症或相关病症”应该指其中患者(优选成人、儿童或婴儿)罹患一种至多种癫痫发作和/或震颤中的任何疾患。适合的实例包括，但不限于癫痫症(包含，但不限于，局限相关癫痫症、全面性癫痫症、伴有全面性和局限性发作的癫痫症等)，作为疾病或病症的并发症的癫痫发作(诸如与脑病、苯丙酮酸尿症、青少年戈谢病(Gaucher′s病)、Lundborg′s进行性肌肉阵挛性癫痫症、中风、头部外伤、应激、激素性变化、药物滥用或戒断、酒精滥用或戒断、睡眠剥夺(deprivation)等有关的癫痫发作)，自发的震颤，肢体多动综合征(restless limb syndrome)等。优选地，病症选自癫痫症(不论类型、可能的原因或来源)、原发性震颤，肢体多动综合征，更优选所述病症为癫痫症(不论类型、可能的原因或来源)或自发性震颤。
在此所使用的术语“患者”，是指为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
在此所使用的术语“有效治疗量”，指的是被研究者、兽医、医生或其它临床医生探找的，在组织系统、动物或人中引起生物学或医学效应的活性化合物或药物的量，所述效应包括缓解被治疗疾病或病症的症状。
如在此所使用的，术语“组合物”意欲包括含有特定量的特定成分的产物，以及由特定量的特定成分的组合而直接或间接产生的任何产品。
依据本发明的化合物具有至少一个手性中心，因此它们可作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可作为非对映体存在。应该理解的是，所有这样的异构体及其混合物均包含在本发明的范围内。此外，某些化合物的结晶形式可作为多晶形物存在，并且这样的情况也包含在本发明内。另外，某些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物，而这样的溶剂合物也包含在本发明的范围内。
当依据本发明的化合物的制备方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可用常规技术诸如制备型层析分离。化合物可以外消旋形式制备，或各对映体可或者用对映体有择(enantiospecific)合成或者通过拆分制备。化合物，例如，可用标准技术拆分为它们组成对映体，所述标准技术为例如通过与光学活性酸，诸如(-)-二-对-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸形成盐，接着通过分级结晶和使游离碱再生，形成非对映体对。化合物还可通过形成非对映体的酯或酰胺，接着色析法分离和去除手性助剂而拆分。作为备选，化合物可用手性HPLC柱拆分。
在任何用于本发明化合物的制备过程中，可能需要和/或必需在任何有关分子上的敏感或反应基团。这可通过用诸如那些在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中描述的常规保护基团实现。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法去除。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这样的前药将为所述化合物的功能性衍生物，其在体内易于转化为所需的化合物。这样，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包括用具体公开的化合物或用可能没有具体公开的化合物，但向患者给药后在体内转化成特定的化合物，对描述的多种病症的治疗。适合的前药衍生物的选择和制备的常规方法，在例如，H.Bundgaard，Elsevier，1985编著的 Design ofProdrugs中描述。
本发明提供包含与药学上可接受的载体混合的式(I)化合物，式(II)化合物和/或式(III)化合物的药用组合物。优选这些组合物以下列单位剂量形式呈现：诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌注射用溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂；用于口腔、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。或者，组合物可以适合每周一次或每月一次给药的形式呈现；例如，活性化合物的不溶解的盐，诸如癸酸盐，可适合于提供储库制剂用于肌肉注射。为了制备固体组合物诸如片剂，使主要活性成分与药用载体混合，例如与常规制片成分有诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树脂，和其它药用稀释剂，例如水混合，以形成包含主要成分的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，指的是活性成分均匀地散布于整个组合物中，这样组合物可易于再细分为等效的剂型诸如片剂、丸剂和胶囊剂。此固体预制剂组合物然后被再细分为含约1至约1000mg的本发明活性成分的以上描述的类型的单位剂量形式。新的组合物片剂或丸剂可被包衣或不同地混合，以提供获得延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量成分，后者以包被前者的形式出现。两种成分可被肠溶层隔离，所述肠溶层用以抵抗在胃中的崩解而允许内在成分完整地通过肠壁进入十二指肠或使释放延迟。许多材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括一些含例如紫胶、十六烷醇和乙酸纤维素这样的材料的聚合酸。
其中本发明的新组合物可以掺入用于口服或注射给药的液体形式包括水性溶液剂，适合口味的糖浆剂，水性或油性混悬剂，和含食用油诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的芳香乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。适合的用于水性混悬剂的分散剂或助悬剂，包括合成的和天然的树胶诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
为了制备本发明的药用组合物，依据常规药物混合技术，使式(I)化合物、式(II)化合物和/或式(III)化合物与药用载体密切混合，依据给药所需的制剂形式不同，所述载体可采用很多种形式，例如，i.v.灭菌注射制剂将采用适当的增溶剂制备。单位剂量将包含约10至约300mg的活性成分。片剂包含以下某些或所有的非活性成分：含水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠、硬脂酸镁、纯化水、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、合成氧化铁和聚山梨醇酯80。本领域的技术人员将会认识到，包含式(I)化合物、式(II)化合物和/或式(III)化合物的口服片剂可类似地制备并且可包含类似的非活性成分。
本领域技术人员将会认识到，包含多于一种活性成分的药用组合物可依据已知方法类似地制备。
在本发明的实施方案中，R1选自氢和甲基。在本发明另一个实施方案中，R2选自氢和甲基。在本发明再一个实施方案中，R1和R2各为氢或R1和R2各为甲基。
在本发明的一个实施方案中，-(CH2)a-选自-CH2-和-CH2-CH2-。在本发明另一个实施方案中，-(CH2)a-为-CH2-。
在本实施方案中，R4选自氢和甲基，优选R4为氢。
在本发明的一个实施方案中，a为1。
在本发明的一个实施方案中，b为0-2的整数。在本发明另一个实施方案中，c为0-2的整数。在本发明另一个实施方案中，b为0-1的整数。在本发明另一个实施方案中，c为0-1的整数。在本发明再一个实施方案中，b和c的总数为0-2的整数，优选为0-1的整数。在本发明再一个实施方案中，b为0-2的整数和c为0。
在本发明的一个实施方案中，
Figure A20058002733800181
为选自
Figure A20058002733800182
和
Figure A20058002733800183
的环结构。在本发明的另一个实施方案中， 为选自的环结构。
在本发明的一个实施方案中，
Figure A20058002733800192
为选自2-(苯并二氢吡喃基)、2-(6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(5-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)和2-(7-氯代-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)的环结构。在本发明另一个实施方案中，
Figure A20058002733800193
为选自2-(5-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)的环结构。
在本发明的一个实施方案中， 选自
在本发明的另一个实施方案中，
Figure A20058002733800202
选自
Figure A20058002733800203
在本发明的一个实施方案中，
Figure A20058002733800205
选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、3-(3，4-二氢-苯并[1，4]二氧环庚英基)、2-(6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氟代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯代-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(5-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(8-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)。
在本发明的另一个实施方案中，
Figure A20058002733800206
选自2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)。
在本发明的另一个实施方案中， 选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(6-溴代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)。
在本发明的一个实施方案中，R3选自卤素、低级烷基、羟基取代的低级烷基、-O-(低级烷基)、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基。在本发明另一个实施方案中，R3选自卤素和硝基。在本发明另一个实施方案中，R3选自氯代和硝基。
在本发明的一个实施方案中，R5选自(II)卤素和低级烷基。在本发明另一个实施方案中，R5选自氯代、氟代、溴代和甲基。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)化合物中，
Figure A20058002733800212
不是其中b为1和R3选自卤素、硝基、氰基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和-C(O)O-(低级烷基)的 在本发明另一个实施方案中，在式(I)化合物中，
Figure A20058002733800214
不是其中b为1的
Figure A20058002733800215
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物上的立体中心为S-构型。在本发明另一个实施方案中，式(I)化合物上的立体中心为R-构型。
在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物上的立体中心为S-构型。在本发明另一个实施方案中，式(II)化合物上的立体中心为R-构型。
在本发明的实施方案中，式(I)化合物以富含对映体的混合物的形式存在，其中％对映体过量(％ee)大于约75％，优选大于约90％，更优选大于约95％，最优选大于约98％。
在本发明的实施方案中，式(II)化合物以富含对映体的混合物的形式存在，其中％对映体过量(％ee)大于约75％，优选大于约90％，更优选大于约95％，最优选大于约98％。
本发明的一个实施方案为其中于100mg/kg时MES活性(activity)大于或等于3/5只小鼠的式(I)化合物。本发明的另一个实施方案为其中于100mg/kg时MES活性大于或等于3/5只小鼠的式(II)化合物。
本发明的代表性化合物列于下表1和2中。本发明其它的化合物列于下表3中。在下表1、2和3中，列头中的“立体”定义为连接于用星号标注的键的杂环上碳原子上的立体-构型。当没有列出指示时，化合物以立体-构型的混合物的形式制备。当列出“R”或“S”的指示时，立体-构型基于对映体过量的起始原料。
表1：式(I)的代表性化合物
Figure A20058002733800221
Figure A20058002733800231
表2：式(II)的代表性化合物
Figure A20058002733800232
Figure A20058002733800241
表3：本发明的其它化合物
Figure A20058002733800242
式(I)化合物可依据流程1中概述的方法制备。
因此，在碱诸如NaH、TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有机溶剂诸如DMF、DMSO等中，使合适取代的式(V)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与合适取代的式(VI)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(I)化合物。
式(II)化合物可依据流程2中概述的方法制备。
Figure A20058002733800252
因此，在有机溶剂诸如THF、二氧杂环己烷等中，使合适取代的式(VII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与硫酰胺(一种已知化合物)反应，优选其中硫酰胺以约2至约5当量范围的量存在，反应优选于升至约50℃至约100℃范围的温度下，更优选于约回流温度中进行，得到相应的式(IIa)化合物。
或者，在碱诸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有机溶剂诸如DMF、DMSO等中，使合适取代的式(VII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与合适取代的式(VIII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(II)化合物。
其中
Figure A20058002733800261
为 的式(V)化合物可依据流程3中概述的方法制备。
Figure A20058002733800263
因此，在碱诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾等的存在下，在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、IPA等中，优选于升至约50℃至约100℃范围的温度下，更优选于约回流温度下，使合适取代的式(X)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与合适取代的式(XI)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XII)化合物。
在有机溶剂诸如THF、乙醚等中，使式(XII)化合物与适合的经选择的还原剂诸如LAH等反应，得到相应的式(Va)化合物。
其中
Figure A20058002733800264
为 的式(VII)化合物可依据流程4中概述的方法制备。
Figure A20058002733800271
因此，任选在有机溶剂诸如乙腈等中，使合适取代的式(XIII)化合物，一种已知化合物或由已知方法制备(例如像在以上流程3中所述)的化合物与NH4OH，一种已知化合物反应，得到相应的式(XIV)化合物。
在有机溶剂诸如THF、乙醚等中，使式(XIV)化合物与适合的经选择的还原剂诸如LAH等反应，得到相应的式(VIIa)化合物。
其中 选自
Figure A20058002733800273
的式(VII)化合物可依据流程5中概述的方法制备。
Figure A20058002733800274
因此，在碱诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、TEA、DIPEA等的存在下，在有机溶剂诸如乙腈、THF、二氧杂环己烷等中，优选于升至约50℃至约100℃范围的温度下，更优选于约回流温度下，使合适取代的式(XV)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与3-氯代-2-氯代甲基-丙烯，一种已知化合物反应，得到相应的式(XVI)化合物。
在有机溶剂诸如THF、二氧杂环己烷等中，使式(XVI)化合物与硼烷反应，得到相应的式(XVII)化合物，后者优选不分离。
优选于升至约50℃至约100℃范围的温度下，更优选于约回流温度下，使式(XVII)化合物与氨基磺酸反应，得到相应的式(VIIb)化合物。
其中
Figure A20058002733800281
选自 的式(V)化合物可依据流程6中概述的方法制备。
因此，在碱诸如NaOH、KOH等的存在下，在有机溶剂诸如氯仿、DCE、DCM等中，使合适取代的式(XVIII)化合物，一种如以上流程5中制备的化合物与过氧化物，诸如过氧化氢等反应，得到相应的式(Vb)化合物。
其中 选自
Figure A20058002733800292
的式(V)化合物可依据流程7中概述的方法制备。
Figure A20058002733800293
因此，在有机溶剂诸如THF、乙醚等中，使合适取代的式(XIX)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与适合的经选择的还原剂诸如LAH等反应，得到相应的式(Vc)化合物。
其中 选自
Figure A20058002733800295
的式(VII)化合物可依据流程8中概述的方法制备。
Figure A20058002733800296
因此，在偶联剂诸如DCC等的存在下，任选在有机溶剂诸如乙腈等中，使合适取代的式(XX)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)，与NH4OH反应，得到相应的式(XXI)化合物。
在有机溶剂诸如THF、乙醚等中，使式(XXI)化合物与适合的经选择的还原剂，诸如LAH等反应，得到相应的式(VIIc)化合物。
其中
Figure A20058002733800301
选自
Figure A20058002733800302
和其中a为1的式(V)化合物可依据流程9中概述的方法制备。
Figure A20058002733800303
因此，在碱诸如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等的存在下，在有机溶剂诸如DMF、DMSO、乙腈等中，优选于升至约50℃至约100℃范围的温度下，更优选于升至约50℃至约75℃范围的温度下，使合适取代的式(XXII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)，与合适取代的式(XXIII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Vd)化合物。
其中
Figure A20058002733800304
选自 和其中a为2的式(VII)化合物可依据流程10中概述的方法制备。
Figure A20058002733800306
因此，在有机溶剂诸如DMSO、DMF、THF等中，使合适取代的，其中J1为适合的离去基团诸如Br、Cl、I、甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基等的式(XXIV)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)(例如，通过使其中J1为OH的相应的化合物活化)，与氰化物诸如氰化钾、氰化钠等反应，得到相应的式(XXV)化合物。
依据已知方法，例如通过使与适合的还原剂诸如LAH、硼烷等反应，使式(XXV)化合物还原，得到相应的式(VIIe)化合物。
其中 选自 和其中a为1的式(VII)化合物可依据流程11中概述的方法制备。
Figure A20058002733800313
因此，依据已知方法，使合适取代的式(XXVI)化合物，一种已知化合物或由已知方法(例如依据以上在流程9中概述的方法)制备的化合物活化，得到相应的其中J2为适合的离去基团例如甲苯磺酸基、Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基等的式(XXVII)化合物。
在有机溶剂诸如DMF、DMSO、乙腈等中，优选于升至约50℃至约200℃范围的温度下，更优选，于约回流温度下，使式(XXVII)化合物与邻苯二甲酰亚胺盐诸如邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠等反应，得到相应的式(XXVIII)化合物。
在有机溶剂诸如乙醇、甲醇等中，优选于升至约50℃至约100℃范围的温度下，更优选，于约回流温度等下，使式(XXVI)化合物与N2H4，一种已知化合物反应，得到相应的式(VIId)化合物。
其中
Figure A20058002733800321
选自
Figure A20058002733800322
和其中a为2的式(V)化合物可依据流程12中概述的方法制备。
Figure A20058002733800323
因此，依据已知方法，例如通过与适合的酸或碱反应，使合适取代的其中J2为CN的式(XXVII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)水解，得到相应的式(XXIX)化合物。
依据已知方法，例如通过与适合的还原剂诸如LAH等反应，使式(XXIX)化合物还原，得到相应的式(Ve)化合物。
本领域技术人员将认识到，依据以上在从流程3直至流程12中概述的方法，通过选择或以相应的萘基稠合的化合物取代苯并-稠合的起始原料(例如式(X)、(XIII)、(XV)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXII)、(XXIV)等化合物)，可类似地制备其中
Figure A20058002733800331
选自
Figure A20058002733800332
或
Figure A20058002733800333
的式(V)和(VII)化合物。
本领域技术人员将认识到，期望得到其中式(V)化合物或式(VII)化合物的单一对映体(或其中一种对映体富含的对映体混合物)，可应用以上在从流程1直至流程12中描述的方法，通过以相应的单一对映体(或其中一种对映体富含的对映体混合物)取代适当的起始原料实现。
提出以下实施例是为了帮助对本发明的理解，其并不打算也不应解释为对在下文中提出的本发明的权利要求有任何限制。
                   实施例1
((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧环庚英-3-基)甲基)硫酰胺
             (sulfamide)(化合物#3)
Figure A20058002733800341
将苯邻二酚(5.09g，46.2mmol)和碳酸钾混合于乙腈中，并加热回流1个小时。加入2-氯代甲基-3-氯代-1-丙烯(5.78g，46.2mmol)，反应继续回流24个小时。使溶液冷却至室温并过滤。蒸发滤液，残余物用水稀释和用乙醚(3x)萃取。合并的有机溶液经MgSO4干燥并浓缩。用层析(2％乙酸乙酯的正己烷溶液)得到无色油状3-亚甲基-3，4-一氢-2H-苯并[b][1，4]二氧环庚英。
MS(ESI)：163.2(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.94(m，4H)，5.07(s，2H)，4.76(s，4H).
将3-亚甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧环庚英(5.00g，30.8mmol)溶解于无水THF(100mL)。于0℃加入硼烷-THF(1.0M的THF，10.3mL)。反应于RT搅拌5个小时。加入氨基磺酸(6.97g，61.6mmol)。反应加热至回流过夜。反应冷却至室温并加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100mL)。溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机溶液经MgSO4干燥。溶液于真空下浓缩和经层析(2％-8％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到无色油状((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧环庚英-3-基甲基)胺。
MS(ESI)：180.1(M+H+)
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，4.21(m，2H)，4.07(m，2H)，3.33(宽峰，2H)，3.16(d，J＝4Hz，1H)，2.72(d，J＝4Hz，1H)，2.30(m，1H)。
将((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧环庚英-3-基)甲基)胺(2.90g，16.2mmol)和硫酰胺(3.11g，32.4mmol)混合于无水二氧杂环己烷(60ml)中并加热至回流过夜。加入氯仿和滤去沉淀物。滤液经真空浓缩和用层析(2％-8％丙酮的二氯甲烷溶液)纯化，得到灰白色固体的标题化合物。
258.8(M+H+)
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，6.71(宽峰，1H)，6.59(宽峰，2H)，4.19(m，2H)，4.04(m，2H)，3.00(m，2H)，2.39(m，1H)。
                  实施例2
N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-硫酰胺
                  (化合物#1)
Figure A20058002733800351
将外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基胺(4.4g，26mmol)和硫酰胺(5.1g，53mmol)混合于1，4二氧杂环己烷(100mL)中并回流2h。使反应物冷却至室温，滤出少量固体并弃去。真空蒸发滤液，残余物采用快速柱层析(DCM∶甲醇-10∶1)纯化，得到白色固体。固体从DCM中再结晶，得到白色固体状标题化合物。
mp：97.5-98.5℃
分析计算值：C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，13.13
分析实测值：C，44.28；H，4.66；N，11.21；S，13.15
H1NMR(DMSO d6)δ 6.85(m，4H)，6.68(bd s，3H，NH)，4.28(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H).
               实施例3
(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲基)硫酰胺
               (化合物#2)
Figure A20058002733800352
将苯邻二酚(10.26g，93.2mmol)、甲醇钠(以重量计25％的甲醇，40.3g，186mmol)和二氯乙酸甲酯(13.3g，93.2 mmol)混合于无水甲醇(100mL)中。溶液加热至回流过夜。反应冷却至室温，加入浓盐酸使酸化，然后真空下减少体积至约50mL。加水，混合物用乙醚(3×100mL)萃取。合并的有机溶液经MgSO4干燥，浓缩成棕色固体，并经层析(2％乙酸乙酯的正己烷溶液)得到无色油状苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯。
MS(ESI)：195.10(M+H+)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.89(宽峰，4H)，6.29(s，1H)，4.34(q，J＝7Hz，2H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)。
向苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯(7.21g，40.0mmol)中加入氢氧化铵(29％的水溶液，10mL)和足量的乙腈，使混合物均匀(～5mL)。溶液于室温搅拌2个小时，然后加入蒸馏水。苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酰胺沉淀为白色固体，经过滤收集，不需再纯化即可用。
MS(ESI)：160.00(M+H+)。
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：7.99(s，宽峰，1H)，7.72(s，宽峰，1H)，6.94(m，2H)6.86(m，2H)，6.30(s，1H)。
将苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酰胺(5.44g，32.9mmol)溶解于四氢呋喃(THF，100mL)中。于室温缓慢向溶液中加入氢化铝锂(LAH，1M在THF中，39.5mL，39.5mmol)。于室温搅拌反应物24个小时。加入蒸馏水以破坏过量的LAH。加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100mL)，且溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机溶液用水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到无色油状C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲基胺。
MS(ESI)：152.1(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.87(m，4H)，6.09(t，J＝4Hz，1H)，3.13(d，J＝4Hz，2H)
将C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲基胺(2.94g，19.4mmol)和硫酰胺(3.74g，38.9mmol)混合于无水二氧杂环己烷(50mL)中，溶液加热至回流过夜。浓缩反应物，残余物经用层析(2％-10％丙酮在二氯甲烷中)得到白色固体状标题化合物。
MS(ESI)：230.0(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.87(m，4H)，6.25(t，J＝4Hz，1H)，4.79(宽峰，1H)，4.62(宽峰，1H)，3.64(d，J＝4Hz，2H)。
                     实施例4
(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-硫酰胺
                     (化合物#4)
Figure A20058002733800371
将苯邻二酚(13.2g，0.12mol)和碳酸钾(16.6g，0.12mol)于DMF(250mL)中搅拌，加入(2R)-甲苯磺酸缩水甘油酯(22.8g，0.10mol)，于60℃搅拌反应物24h。反应冷却至室温，用冰水(1L)稀释和用乙醚(4次)萃取。合并的有机溶液用10％碳酸钾洗涤三次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，真空蒸发，得到白色固体，经快速柱层析(DCM∶甲醇-50∶1)纯化，得到固体状((2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲醇。
将固体(13.3g，68mmol)溶解于冷却至0℃的吡啶(85mL)中，加入对甲苯磺酰氯(13.0g，68mmo1)，将该反应混合物于室温搅拌20h。反应物用乙醚(1L)和1N HCl(1.2L)稀释。有机层分离并用1N HCl(500mL)洗涤两次，用水(150mL)洗涤四次，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到白色固体，经快速柱层析(Hept∶EA-2∶1)纯化，得到白色固体样甲苯-4-磺酸(2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯。
使白色固体与苯邻二甲酰亚胺钾(14.4g，78mmol)的DMF(250mL)混合并加热至回流1h，冷却至室温并倾入剧烈搅拌的水(1.5L)中，搅拌30min。滤出白色固体，固体用水、2％NaOH洗涤数次，再用水洗涤，将其风干，得到白色粉状固体(2S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮。
将粉状白色固体与肼(2.75g，86mmol)的EtOH(225mL)混合并加热回流2h，冷却至室温，加入1N HCl至pH1.0并搅拌15min。滤出白色固体，用新鲜EtOH洗涤(固体弃去)，真空蒸发滤液，得固体，将该固体于乙醚和稀NaOH溶液之间分配。干燥(Na2SO4)乙醚溶液并真空蒸发，得到浅黄色油。该油经快速柱层析(DCM∶MeOH-10∶1)纯化，得到油。该油的一部分(4.82g，29mmol)的2-丙醇溶液(250mL)用1N HCl(30mL)处理，并于蒸汽浴上加热直至均匀，然后放冷至室温。3h后，混合物用冰冷却2h。过滤掉白色薄片样固体((2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺的相应的盐酸盐)，然后从2-丙醇中再结晶，得到白色固体。
[α]D＝-69.6(c＝1.06，EtOH)
将白色固体于DCM和稀NaOH之间分配，干燥(NaSO4)DCM并真空蒸发，得到油状(2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺。
[α]D＝-57.8(c＝1.40，CHCl3)
使该油(2.1g，12.7mmol)和硫酰胺(2.44g，25.4mmol)于二氧杂环己烷(75mL)中回流2h，粗产物经快速柱层析(DCM∶MeOH 10∶1)纯化，得到白色固体，后者从DCM中再结晶，得到白色结晶样固体标题化合物。
mp 102-103℃
[α]D＝-45.1(c＝1.05，M)；
1H NMR(DMSOd6)δ6.86(m，4H)，6.81(bd s，3H，NH)，4.3(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝5.5，13.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝6.9，13.7Hz，1H)
分析计算值：C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，13.13
分析实测值：C，44.20；H，4.69；N，11.40；S，13.22。
                         实施例5
N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-N’，N’二甲基硫酰胺
                        (化合物#6)
Figure A20058002733800391
将外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基胺(8.25g，5.0mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)混合于DMF(10mL)中，在加入二甲基氨磺酰氯(1.44g，10mmol)时于冰浴冷却。然后反应混合物于持续冷却中搅拌3hr。将该反应混合物于乙酸乙酯和水之间分配，乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到油。该油采用快速柱层析(乙酸乙酯∶庚烷-1∶1)纯化，得到白色固体，后者再结晶(乙酸乙酯/正己烷)得到白色絮片样固体标题化合物。
mp 76-78℃
MS 273(MH+)
分析计算值：C，48.52；H，5.92；N，10.29；S，11.78
分析实测值：C，48.63；H，5.62；N，10.20；S，11.90
1H NMR(CDCl3)δ6.87(m，4H)，4.5g(bd m，1H，NH)，4.35(m，1H)，4.27(dd，J＝2.3，11.4 Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.4，1H)，3.36(m，2H)，2.82(s，6H).
                       实施例6
N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-N-甲基硫酰胺
                (化合物#7)
Figure A20058002733800401
将外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基胺(825mg，5mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL)，回流30min，真空蒸发，得到油状N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-甲酰胺。
于0℃，将上述油的乙醚(25mL)溶液用1M LAH的THF(9.0mL，9.0mmol)处理并于室温搅拌5h。反应于冰浴中冷却，用水(0.50mL)，接着用3N NaOH(0.50mL)和水(0.50mL)猝灭。混合物然后于室温搅拌1h。滤出固体，真空蒸发滤液，得到残余物，后者于1N HCl和乙醚之间分配。水相用1N NaOH碱化和用乙醚萃取。干燥(MgSO4)有机相并真空蒸发，得到油状(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-甲基-胺。
MS 180(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ6.85(m，4H)，4.30(m，2H)，4.02(dd，J＝7.9，11.6Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.50(s，3H)
将上述油(380mg，2.1mmol)和硫酰胺(820mg，8.5mmol)混合于二氧杂环己烷(15mL)中，回流1.5h，真空蒸发，得到粗残余物。残余物经柱层析(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，所得的固体从乙酸乙酯/正己烷再结晶，得到白色固体状标题化合物。
mp 97-98℃
MS 257(M-1)
分析计算值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41
分析实测值：C，46.48；H，5.65；N，10.90；S，12.07
1H NMR(CDCl3)δ6.86(m，4H)，4.52(bs，2H)，4.46(m，1H)，4.29(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.51(dd，J＝6.7，14.9Hz，1H)，3.40(dd，J＝5.9，14.9Hz，1H)，2.99(s，3H).
                       实施例7
(2S)-(-)-N-(6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-硫
                           酰胺
                        (化合物#8)
按照在以上实施例4概述的方法，使4-氯代苯邻二酚反应，得到(2S)-C-(7-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺和(2S)-C-(6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺的混合物(经RP HPLC的6-氯代：7-氯代异构体比率，约3∶1)。
将混合物溶解于2-丙醇(100mL)中，并加入1N HCl的乙醚溶液直至达到pH＝1.0。过滤沉淀的盐酸盐(2.65g)并从甲醇/IPA中再结晶，得到白色结晶。使白色结晶于DCM和稀NaOH之间分配。干燥DCM并真空蒸发，得到纯的油状(2S)-C-(6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺。
[α]D＝-67.8(c＝1.51，CHCl3)
将上述油(7.75mmol)和硫酰胺(1.50g，15.5mmol)混合于二氧杂环己烷(50mL)中，并回流2.0h，冷却至室温并真空蒸发，得到固体。产物经快速柱用DCM/甲醇20∶1纯化，得到白色固体状标题化合物。
MS 277(M-1)
[α]]D＝-59.9°(c＝1.11，M)
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.76(m，1H)，4.55(s，2H)，4.40(m，1H)，4.29(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝7.1，11.5Hz，1H)，3.45(m，2H)
分析计算值：C，38.78；H，3.98；N，10.05
分析实测值：C，38.80；H，3.67；N，9.99。
回收以上制备的(2S)-C-(6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺结晶的盐酸盐的滤液(约1∶1的6-氯代：7-氯代异构体)，真空蒸发，得到固体，后者于DCM(200mL)和稀NaOH(0.5M，50mL)之间分配。DCM溶液用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到油，该油经反相HPLC(含0.20％TFA的10-50％ACN的0.16％TFA水溶液)纯化，得到作为残余物的(2S)-C-(7-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺。
将残余物与硫酰胺(0.90g，9.4mmol)在二氧杂环己烷(25mL)中混合并回流2.5h，冷却至室温并真空蒸发，得到油。该油经快速柱层析，用DCM/甲醇-10∶1纯化，得到白色固体状(2S)-(-)-N-(7-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-硫酰胺。
MS 277(M-1)
1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ6.88(d，J＝0.7Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.37(m，1H)，4.30(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.6Hz，1H)，3.38(m，2H).
         实施例8
苯并二氢吡喃-2-基甲基硫酰胺(化合物#10)
将苯并二氢吡喃-2-羧酸(4.5g，25mmol)和HOBT(3.86g，25mmol)混合于DCM(40mL)和DMF(10mL)中。于室温加入二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺(EDC，4.84g，25mmol)，将该反应混合物搅拌30min。加入氢氧化铵(2.26mL，33.4mmol)，将该反应混合物搅拌16h。反应混合物用DCM(50mL)和水(50mL)稀释，用1N HCl调节混合物pH至约pH＝3.0。分离DCM，水相用DCM萃取两次。干燥(Na2SO4)合并的DCM相，真空蒸发，得到油，后者用快速柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到油。
在加入1MLAH的THF(36mL，36mmol)溶液时，搅拌上述油(5.35g，30mmol)的THF(90mL)溶液，然后于室温搅拌反应混合物20h。反应用水猝灭，搅拌2个小时，轻轻倒出溶液，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到油性胺的C-苯并二氢吡喃-2-基-甲基胺。
将上述油性胺(1.63g，10mmol)和硫酰胺(1.92g，20mmol)混合于二氧杂环己烷(50mL)中并使之回流2h。使溶液冷却并真空蒸发，得到油，经柱层析(DCM∶甲醇10∶1)纯化，得到白色固体。使该固体从乙酸乙酯/正己烷再结晶，得到白色固体状苯并二氢吡喃-2-基甲基硫酰胺。
mp100-101℃
MS 241(M-1)
分析计算值：C，49.57；H，5.82；N，11.56；S，13.23
分析实测值：C，49.57；H，5.80；N，11.75；S，13.33。
              实施例9
氨基磺酸苯并二氢吡喃-2-基甲基酯(化合物#11)
Figure A20058002733800431
将苯并二氢吡喃-2-羧酸(4.3g，24mmol)的THF(70mL)溶液与1MLAH的THF(30mL，30mmol)溶液混合，并于室温搅拌2h。反应混合物周水猝灭，然后搅拌2个小时。THF溶液从固体中轻轻倒出，用新鲜THF洗涤。干燥(Na2SO4)合并的THF溶液，真空蒸发，得到油状苯并二氢吡喃-2-基-甲醇。
氩气氛下，用冰浴使苯并二氢吡喃-2-基-甲醇(1.97g，12mmol)的DMF(30mL)溶液冷却至约0℃，与95％NaH(0.39g，15.6mmol)混合，然后搅拌30min。然后加入氨磺酰氯(2.78g，24mmol)，将反应混合物搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离乙酸乙酯溶液，水相用乙酸乙酯萃取两次。干燥(MgSO4)合并的乙酸乙酯相，真空蒸发，得到油，经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷1∶2)纯化，得到白色固体，从乙酸乙酯/正己烷中再结晶，得到白色固体状标题化合物。
mp87-90℃
MS[M-H]-242.1
分析计算值：C，49.37；H，5.39；N，5.76；S，13.18
分析实测值：C，49.46；H，5.17；N，5.72；S，13.09.
                     实施例10
2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-乙基硫酰胺(化合物#16)
Figure A20058002733800441
将氰化钾(2.05g，31.5mmol)加至2-溴代甲基-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯)(6.87g，30mmol)的DMSO(90mL)溶液中，并于室温搅拌20h。然后用水(250mL)稀释反应混合物并用乙醚萃取两次。乙醚用水洗涤，然后用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到白色固体状2-氰基甲基-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯)。
1H NMR(CDCl3)δ6.89(m，4H)，4.50(m，1H)，4.31(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝6.2，11.6Hz，1H)，2.78(d，J＝6.1，Hz，2H)
使2-氰基甲基-(2，3二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯)溶解于THF(50mL)中，加入1M BH3的THF(80mL，80mmol)溶液，将该反应混合物回流5h，然后于室温搅拌16h。边用冰浴冷却时，加入2N HCl直至pH＝1.0。然后于室温搅拌反应混合物1h，真空蒸发，得到油。使该油于3N NaOH和乙醚之间分配。乙醚溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到粗品2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)乙胺。
MS(M+H)+180。
将粗品2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)乙胺的二氧杂环己烷(100mL)溶液与硫酰胺(3.0g，31mmol)混合，并加热至回流2h。使溶液冷却，真空蒸发，得到橙色固体，后者经柱层析(DCM∶MeOH-10∶1)纯化，得到白色固体。使固体从DCM中再结晶，得到固体状标题化合物。
MS(M-1)257
MP101-103℃(corr)
1H NMR(CDCl3)：δ6.86(m，4H)，4.70(m，1H)，4.52(s，2H)，4.30(m，2H)，3.94(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝6.4，12.9Hz，2H)，1.94(dd，J＝6.5，12.9，2H).
元素分析：
检测值：C，46.48；H，5.60；N，10.81；S，12.41
计算值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41
                         实施例11
(2S)-(-)-N-(6，7-二氯-2， 3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-硫
                           酰胺
                       (化合物#29)
Figure A20058002733800451
将4，5-二氯代atechol(8.6g，48mmol)和碳酸钾(6.64g，48mmol)于DMF(200mL)中搅拌。加入(2R)-甲苯磺酸缩水甘油酯(9.12g，40mmol)，于60℃搅拌反应混合物24h。使反应混合物冷却至室温，然后用冰水(600mL)稀释和用乙醚(4次)萃取。合并的有机溶液用10％碳酸钾洗涤三次，用盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)甲醇的粘性油。
使(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)甲醇油(6.4g，27mmol)溶解于冷却至0℃的吡啶(50mL)中。然后，加入对甲苯磺酰氯(5.2g，27mmol)，反应混合物于室温搅拌20h。反应混合物用乙醚和1N HCl(750mL)稀释，分离有机层和用1NHCl(250mL)洗涤两次，用水(150mL)洗涤一次，用盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到浅黄色固体的甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯。
1H NMR(CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.83(s，1H)，4.37(m，1H)，4.2(m，3H)，4.03(dd，J＝6.3，11.7Hz，1H)，2.47(s，3H).
将甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯(8.0g，20.5mmol)与苯邻二甲酰亚胺钾(6.1g，33mmol)在DMF(75mL)中混合和加热至回流1h，冷却至室温并倾入剧烈搅拌的水(0.5L)中，然后搅拌30min。滤出白色固体，固体用水、2％NaOH洗涤数次和再用水洗涤，然后将其风干，得到白色粉状固体状(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(6.0g，80％)。
将白色粉状固体与肼(1.06g，33mmol)在EtOH(80mL)中混合，加热回流2h，然后冷却至室温。加入1N HCl以调节反应混合物的pH至pH1.0，然后搅拌反应混合物15min。滤出白色固体，用新鲜EtOH洗涤(固体弃去)，真空蒸发滤液至固体，后者于乙醚和稀NaOH水溶液之间分配。干燥(Na2SO4)乙醚溶液并真空蒸发，得到(2S)-2-氨基甲基-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)的粘性油。
1H NMR(CDCl3)：δ6.98(s，1H)，6.96(s，1H)，4.25(dd，J＝2.0，11.2Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.0(m，1H)，2.97(d，J＝5.5Hz，2H)
使部分上述油(3.8g，16mmol)和硫酰胺(3.1g，32.4mmol)于二氧杂环己烷(100mL)中回流2h，粗产物经快速柱层析(DCM∶MeOH20∶1)纯化，得到白色固体状标题化合物，从乙酸乙酯/正己烷再结晶，得到白色结晶样固体状标题化合物。
MS [M-H]-311.0
mp 119-121℃
[α]D＝-53.4°(c＝1.17，M)
1H NMR(DMSOd6)：δ7.22(s，1H)，7.20(s，1H)，6.91(bd s，1H)，6.68(bds，2H)，4.35(m，2H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.15(m，2H)
元素分析：
检测值：C，34.52；H，3.22；N，8.95；Cl，22.64；S，10.24
计算值：C，34.64；H，2.68；N，8.87；Cl，22.94；S，10.35。
                           实施例12
(2S)-(-)-N-(7-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-硫
                             酰胺
                           (化合物#36)
Figure A20058002733800471
(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-硫酰胺(1.2g，4.15mmol)，依据实施例4中概述的方法从4-硝基苯邻二酚制备。然后将(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-硫酰胺与10％Pd/C在甲醇(120mL)中混合，并于室温在氢气氛下(39psi)振摇3h。滤出固体，用10％M的DCM洗涤，真空蒸发滤液，得到粗产物。将粗产物溶解于0.2NHCl(25mL)中，冷冻并冻干，得到作为相应的盐酸盐的白色薄片样固体标题化合物。
MS(M+H)+260
1H NMR(DMSO d6)：δ10.2(bd s，3H)，6.86(m，1H)，6.85(s，1H)，6.74(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.88(dd，J＝6.7，11.4Hz，1H)，3.04(m，2H)
                       实施例13
(2S)-(-)-N-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-硫
                           酰胺
                         (化合物#19)
Figure A20058002733800481
依据以上实施例4中概述的方法，从4-甲基苯邻二酚起始，制备标题化合物，得到白色固体，后者从乙酸乙酯/正己烷再结晶，得到白色固体状标题化合物。
MS [M-H]-257
1H NMR(CDCl3)：δ6.76(m，1H)，6.66(m，2H)，4.80(m，1H)，4.57(bd s，1H)，4.40(m，1H)，4.28(m，1H)，4.03(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.25(s，3H).
元素分析
计算值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41
实测值：C，46.65；H，5.60；N，10.84；S，12.61.
                      实施例14
氨基磺酸6，7-二氯- 2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯
                     (化合物#27)
Figure A20058002733800482
使依据以上实施例11中描述的方法制备的(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲醇(2.0g，8.5mmol)的DMF(20mL)溶液于冰浴中冷却。然后，氩气氛下，加入95％氢化钠(0.28g，11mmol)，将反应混合物搅拌30min。加入氨磺酰氯(1.97g，17mmol)，反应混合物于冰浴的冷却中搅拌。1h后，反应混合物用水(50mL)稀释和用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得油，后者经快速柱层析(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，得到白色固体。白色固体从苯中再结晶，得到白色固体状标题化合物。
mp 109-111℃
MS[M-H]-312
1H NMR(DMSOd6)δ7.65(s，2H)，7.26(s，1H)，7.25(s，1H)，4.58(m，1H)，4.41(dd，J＝2.5，11.7Hz，1H)，4.28(m，2H)，4.11(dd，J＝6.9，11.7 Hz，1H).
                        实施例15
氨基磺酸6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯(化合
                         物#12)
Figure A20058002733800491
依据以上实施例7中的方法制备在DMF(80mL)中的(2S)-6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲醇(6.4g，32mmol)，使之于冰浴中冷却。然后，于氩气氛下，用20分钟加入95％氢化钠(1.06g，42mmol)，将该反应混合物搅拌30min。用10分钟加入氨磺酰氯(7.4g，64mmol)，将反应混合物于冰浴的冷却中搅拌。1h后，反应混合物用水(300mL)稀释和用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发得到油，后者经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷1∶2)纯化，得到白色固体。使白色固体从苯中再结晶，得到白色固体状标题化合物。
mp 113-116℃
MS[M-H]-278
[α]D＝-41.0°(c ＝ 1.32，M)
1H NMR(CDCl3)δ6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，6.84(m，2H)，4.82(bd s，2H)，4.50(m，1H)，4.41(m，2H)，4.31(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)， 4.12(dd，J＝6.3，11.8Hz，1H)
元素分析：
检测值：C，38.57；H，3.42；N，4.92；S，11.53
计算值：C，38.65；H，3.60；N，5.01；S，11.46
          实验例16
在体分析：最大电休克实验(MES)
使用依据以下详述的方法进行的MES实验测定抗惊厥活性。Swinyard EA，Woodhead JH，White HS，Franklin MR.“抗惊厥药的实验性选择、量化和评估”，于Levy RH等编著：抗惊厥药物(Antiepileptic Drugs)，第3版。纽约：Raven出版社，1989：85-102。
CF-1雄性白化体(albino)小鼠(25-35g)于实验前禁食16个小时。小鼠随机挑选入对照组和试验组，分别以不同浓度给予赋形剂或测试化合物。在研究的当日，于休克前30分钟经口给予小鼠赋形剂(0.5％甲基纤维素)或测试化合物(100-300mg/kg)。通过使用60-Hz交流电流、50 mA、放电0.2秒的经角膜(trans-comeal)电休克诱发癫痫发作。给予试验化合物后15分钟-4个小时之间的时间间隔内，使试验组的小鼠经受电刺激。休克导致立即的全身强直性伸直。观察到惊厥的全过程时(典型地，电刺激后不到1分钟)，实验结束，然后给小鼠立即吸入二氧化碳实施安乐死。
以癫痫发作的全身强直性伸肌成分的消失作为实验的终点。没有此成分表明测试化合物具有预防癫痫发作通过神经组织放电扩散的能力。测试化合物的ED50值(适当时计算的)为阻止50％实验用啮齿动物的由MES引起的癫痫发作后肢强直性伸肌成分所需的计算剂量。概率分析(probit analysis)用于计算ED50和95％可信限(FL)。
依据以上描述的方法，测试本发明的代表性化合物，结果列于下表4。结果以于(@)给出的时间(在给出的测试化合物剂量水平下)防止全身强直性伸直的小鼠数/测试小鼠总数列出。
表4：MES小鼠活性
  ID号     MES活性
  1     2/4@1h(300mg/kg)
  2     4/4@2h(100mg/kg)
  3     2/3@1h(300mg/kg)
  4     5/5@1h(300mg/kg)
  5     1/5@2h(300mg/kg)
  6     4/5@0.5h(30Dmg/kg)
  7     3/3@0.5h(300mg/kg)
  8     3/5@3h(100mg/kg)
  9     1/5@1h(300mg/kg)
  10     1/5@1h(100mg/kg)
  11     4/5@1h(100mg/kg)
  12     3/5@4h(1D0mg/kg)
    13   2/5@0.5h(10mg/kg)
    14   3/5@4h(100mg/kg)
    15   Inactive@100mg/kg
    16   5/5@0.5h(300mg/kg)
    17   4/5@0.Sh(100mg/kg)
    18   Inactive@100mg/kg
    19   5/5@0.Sh(300mg/kg)
    20   1/5@2h(100mg/kg)
    21   5/5@2h(100mg/kg)
    22   1/5@4h(100mg/kg)
    23   Inactive@100和300mg/kg
    24   5/5@4h(300mg/kg)
    25   5/5@4h(100mg/kg)
    26   Inactive@100和300mg/kg
    27   5/5@4h(100mg/kg)
    28   4/5@4h(100mg/kg)
    29   3/5@4h(100mg/kg)
    30   1/5@0.5h(100mg/kg)
    31   3/5@0.5h(100mg/kg)
    32   Inactive@100和300mg/kg
    33   1/3@2h(300mg/kg)
    34   Inactive@100和300mg/kg
    35   Inactive at 100mg/kg
    36   Inactive@100和300mg/kg
实施例17
作为口服组合物的特别的实施方案，将100mg的如在实施例7中制备的化合物#8，与充分粉碎精细的乳糖一起，提供总量580至590mg以装填至O号尺寸的硬凝胶胶囊。
虽然前述说明书采用为了阐述本案目的的实施例描述本发明的原理，但应该理解，本发明的实践包含在以下权利要求及其等价物范围内所有常规的变化、修改和/或修饰。

Claims (12)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure A2005800273380002C1
其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
a为1-2的整数；
Figure A2005800273380002C2
为选自以下的环结构：
Figure A2005800273380002C3
Figure A2005800273380002C4
和
其中b为0-4的整数；以及其中c为0-2的整数；
各R3独立选自卤素、低级烷基、羟基取代的低级烷基、-O-(低级烷基)、-S-(低级烷基)、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基和-C(O)O-(低级烷基)；
条件是当
Figure A2005800273380003C1
为
Figure A2005800273380003C2
或时，则a为1；
进一步的条件是当R1为氢，R2为氢和a为1时，则
Figure A2005800273380003C4
不是
Figure A2005800273380003C5
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
a为1-2的整数；
Figure A2005800273380003C6
为选自
Figure A2005800273380003C7
Figure A2005800273380003C8
和
Figure A2005800273380004C1
的环结构；
b为0-2的整数；以及其中c为0-1的整数；
R3选自卤素、低级烷基、羟基取代的低级烷基、-O-(低级烷基)、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基；
条件是当
Figure A2005800273380004C2
为
Figure A2005800273380004C3
或时，则a为1；
进一步的条件是当R1为氢，R2为氢和a为1时，则 不是
Figure A2005800273380004C6
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
a为1；
Figure A2005800273380005C1
为选自
Figure A2005800273380005C2
Figure A2005800273380005C3
和 的环结构；
b为0-2的整数；以及c为0；
R3选自卤素和硝基；
条件是当R1为氢，R2为氢和a为1时，则
Figure A2005800273380005C5
不是
4.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立选自氢和甲基；
a为1-2；
Figure A2005800273380005C7
为选自2-(苯并二氢吡喃基)、2-(6-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(5-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)和2-(7-氯代-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)的环结构；
条件是当R1为氢，R2为氢和a为1时，则
Figure A2005800273380006C1
不是2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢；
R2为氢；
a为1；
Figure A2005800273380006C2
为选自2-(5-氯代-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)的环结构。
6.一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
7.一种由权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。
8.一种制备药用组合物的方法，它包括使权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合。
9.一种在有需要的患者中治疗癫痫症或相关病症的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的化合物。
10.一种在有需要的患者中治疗癫痫症的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的化合物。
11.权利要求9的方法，其中所述相关病症为自发性震颤或肢体多动综合征。
12.权利要求1的化合物在制备用于在有需要的患者中治疗癫痫症或相关病症的药物中的应用。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
CA2578407A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
US20060276528A1 (en) * 2004-08-24 2006-12-07 Abdel-Magid Ahmed F Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
WO2006127184A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
TWI408129B (zh) * 2005-12-19 2013-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv 苯并稠合雜環磺醯胺衍生物於治療物質濫用及成癮之用途
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
AR058393A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo - fusionados de sulfamida para modificacion de la enfermedad / epileptogenesis
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070191453A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
TWI404528B (zh) * 2006-02-15 2013-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv 用於治療偏頭痛之苯并雜環之磺醯二胺衍生物之用途
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
US20070191459A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
US20070191452A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
TW200738669A (en) * 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
TW200812573A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
AU2008353491A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates and crystalline form of N- ( ( (2S) -6-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl) methyl-sulfamide
BRPI0911772A2 (pt) * 2008-04-29 2017-06-27 Nsab Filial Af Neurosearch Sweden Ab Sverige composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
WO2009133110A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
EA018567B1 (ru) * 2008-06-23 2013-08-30 Янссен Фармацевтика Нв Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
WO2014140220A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of (2,3-dihydro-benzo[b][1,4]dioxin-2-yl) methanol derivatives

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527861A (en) * 1948-05-07 1950-10-31 Monsanto Chemicals Mono alkyl sulfamides
BE636655A (zh) * 1962-09-14
US3318952A (en) * 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3383414A (en) * 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3621096A (en) * 1969-04-03 1971-11-16 Univ North Carolina Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone
US5212326A (en) * 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
FR2479825A1 (fr) * 1980-04-04 1981-10-09 Fabre Sa Pierre Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
US5194446A (en) * 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5273993A (en) * 1989-06-12 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5192785A (en) * 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
IL103172A (en) * 1991-09-19 1997-01-10 Mcneilab Inc Preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2, 3:4, 5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranose and (1-methylcyclohexyl) methanol
US5242942A (en) * 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5258402A (en) * 1992-06-11 1993-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5384327A (en) * 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
CA2216648A1 (en) * 1995-02-15 1996-08-22 Bearsden Bio, Inc. Alkylcarboxy amino acids-modulators of the kainate receptor
JP3235448B2 (ja) * 1995-03-24 2001-12-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
US5753693A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
US5753694A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
ES2184127T3 (es) * 1996-06-28 2003-04-01 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de sulfamato anticonvulsivos utiles para el tratamiento de la obesidad.
EP0942752B1 (en) * 1996-08-23 2005-04-20 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US5935933A (en) * 1997-07-16 1999-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US5760007A (en) * 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
DE69827149T2 (de) * 1997-08-15 2006-03-09 Fairbanks, Carolyn Ann, Rochester Agmatin für die behandlung neuropathischer schmerzen
EP1143967B1 (en) * 1999-01-19 2004-10-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Use of anticonvulsant derivatives for treating cluster headaches
WO2000050020A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 University Of Cincinnati Use of sulfamate derivatives for treating impulse control disorders
WO2000061138A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders
US6191163B1 (en) * 1999-04-08 2001-02-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids
EP1210118B1 (en) * 1999-08-20 2004-12-08 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
US6322503B1 (en) * 2000-02-17 2001-11-27 G. Roger Sparhawk, Jr. Method of diagnosing, tracking, and treating depression
NZ523531A (en) * 2000-07-07 2005-07-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful for preventing the development of type II diabetes mellitus and syndrome X
AU2001280865A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression
US7256184B2 (en) * 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
WO2002060388A2 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
US6559293B1 (en) * 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US6949518B1 (en) * 2003-06-25 2005-09-27 Pao-Hsien Chu Methods for treating macular degeneration with topiramate
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
BRPI0610046A2 (pt) * 2005-04-22 2010-05-25 Wyeth Corp derivados de benzodioxano e benzodioxolano e usos destes
WO2006127184A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US20070293476A1 (en) * 2006-05-19 2007-12-20 Smith-Swintosky Virginia L Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US20090182141A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Ahmed Abdel-Magid Process for the preparation of sulfamide derivatives
EA018567B1 (ru) * 2008-06-23 2013-08-30 Янссен Фармацевтика Нв Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives

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