CN101981023A

CN101981023A - 用于制备苯并稠合二噁英衍生物的方法

Info

Publication number: CN101981023A
Application number: CN2008801285523A
Authority: CN
Inventors: S·A·巴伦廷; L·雷尼
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2008-03-26
Filing date: 2008-03-26
Publication date: 2011-02-23
Also published as: WO2009120192A2; KR20100126536A; MX2010010597A; ECSP10010498A; EP2280951A2; BRPI0822396A2; IL208223A0; CA2719402A1; EA201071121A1; AU2008353492A1; ZA201007610B; JP2011517448A; WO2009120192A3

Abstract

本发明涉及用于制备可用于治疗癫痫及相关疾病的苯并稠合杂芳基衍生物的方法。本发明还涉及用于制备所述苯并稠合杂芳基衍生物合成中的中间体的方法。

Description

用于制备苯并稠合二噁英衍生物的方法

技术领域

背景技术

癫痫是指人由于慢性、潜在的过程而引发复发性发作的病症。由于存在许多癫痫形式和原因，因此癫痫指的是临床表现而不是单一疾病。据估计，如果将癫痫定义为两次或多次疾病的无端发作，则癫痫在全球不同人群中的发病率约为0.3％至0.5％，癫痫的患病率估计为每1000人中5至10人。

评估和处理癫痫患者的必需步骤是确定已发生癫痫的类型。区分不同类型癫痫的主要特征是癫痫发作是部分性的(与局灶性同义)还是全身性的。

部分性发作是癫痫发作局限于大脑皮质离散区域的状况。如果癫痫发作期间意识完全清醒，临床表现被认为相对简单，则称为单纯部分性发作。如果意识有障碍，则称为复杂部分性发作。一重要的另外的亚型包括开始时为部分性发作，然后传播扩散至整个皮质的状况，这被称为部分性发作继发的全身性发作癫痫。

全身性发作涉及以双侧对称方式同时扩散至大脑区域。失神性癫痫或癫痫小发作的特征在于突然、短暂意识丧失而姿态不失控。非典型的失神性癫痫通常包括长时间持续意识丧失、较少突然发作和停止，以及更多可能包括局灶性或侧向特征的明显运动体征。全身强直性阵挛或癫痫大发作是全身性癫痫的主要类型，其特征在于无预兆的突然发作。癫痫的初始阶段常为肌肉强直性收缩、呼吸障碍、交感神经紧张显著增加导致的心律加快、血压上升和瞳孔放大。10-20秒后，癫痫的强直期通常演变为阵挛期，阵挛期由肌肉放松周期叠加至强直肌肉收缩周期而形成。放松周期逐渐增加直至发作期结束，发作期通常持续不超过1分钟。后发作期的特征在于无响应、肌肉松弛和过量分泌唾液(可导致喘鸣性呼吸和局部气道受阻)。失张力性癫痫的特征在于姿势肌张力突然丧失持续1-2秒。意识短暂受损，但常不存在发作后神智混乱。肌阵挛性癫痫表征为可能涉及身体的一部分或整个身体的突然而短暂的肌肉收缩(harrisonsonline.com，2001年3月29日)。

McComsey，D.等人在于2006年2月23日公布的美国专利公布US 2006/0041008 A1中以及McComsey，D.等人在于2005年12月22日公布的美国专利公布US 2005/0282887 A1中公开了式(I)化合物以及其在治疗癫痫及相关疾病中的用途。McComsey，D.等人在美国专利公布US 2006/0041008 A1中以及McComsey，D.等人在美国专利公布US 2005/0282887 A1中进一步公开了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使经适当取代的胺与磺酰胺反应。

McComsey D.等人公开的方法(其中R¹和R²各为氢的式(I)化合物)描述了氨磺酰氯(Cl-SO₂-NH₂)作为试剂的用途，该试剂不适于大规模/商业制备。然而，存在对适于制备大规模材料和/或适于商业制备式(I)化合物的方法的需要。

发明内容

本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法

其中

选自

和

b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；

每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

R⁴选自氢和低级烷基；

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基，

所述方法包括：

保护式(X)化合物(其中选自

和

以生成相应的式(XI)化合物(其中Pg¹是醇保护基团)；

使式(XI)化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII)化合物；

使式(XII)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中、在有机溶剂的混合物中或在一种或多种有机溶剂与水的混合物中反应，以生成相应的式(XIII)化合物；

使式(XIII)化合物与环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV)化合物；

使式(XIV)化合物去保护，以生成相应的式(XV)化合物；

使式(XV)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V)化合物；

使式(V)化合物反应，以生成相应的式(I)化合物。

本发明还涉及用于制备式(V)化合物的方法

其中

选自

和

b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；

每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

所述方法包括：

保护式(X)化合物，以生成相应的式(XI)化合物(其中Pg¹是醇保护基团)；

使式(XIV)化合物去保护，以生成相应的式(XV)化合物；

使式(XV)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V)化合物。

在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物

或其可药用盐(其中式(I-S)化合物也称为N-[[(2S)-6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并六环-2-基]甲基]-磺酰胺)的方法，所述方法包括：

保护式(X-S)化合物，以生成相应的式(XI-S)化合物(其中Pg¹是醇保护基团)；

使式(XI-S)化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII-S)化合物；

使式(XII-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中、在有机溶剂的混合物中或在一种或多种有机溶剂与水的混合物中反应，以生成相应的式(XIII-S)化合物；

使式(XIII-S)化合物与(R)-环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV-S)化合物；

使式(XIV-S)化合物去保护，以生成相应的式(XV-S)化合物；

使式(XV-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-S)化合物；

使式(V-S)化合物反应，以生成相应的式(I-S)化合物。

在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(V-S)化合物(也称为(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英-2-基)-(S)-甲醇)的方法，

所述方法包括：

使式(XIV-S)化合物去保护，以生成相应的式(XV-S)化合物；

使式(XV-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-S)化合物。

本发明还涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，

其中

选自

和

b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；

每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

R⁴选自氢和低级烷基；

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

所述方法包括：

使式(XVI)化合物(其中选自

和

并且其中Q选自-C(O)-(C_1-4烷基))与环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVII)化合物；

使式(XVII)化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVIII)化合物；

使式(XVIII)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V)化合物；

使式(V)化合物反应，以生成相应的式(I)化合物。

本发明还涉及用于制备式(V)化合物的方法，

其中

选自

和

b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；

每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

所述方法包括：

使式(XVI)化合物(其中Q选自-C(O)-(C_1-4烷基))与环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVII)化合物；

使式(XVIII)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V)化合物。

在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物

使式(XVI-S)化合物(其中Q选自-C(O)-(C_1-4烷基))与(R)环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVII-S)化合物；

使式(XVII-S)化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVIII-S)化合物；

使式(XVIII-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-S)化合物；

使式(V-S)化合物反应，以生成相应的式(I-S)化合物。

英-2-基)-(S)-甲醇)的方法，

所述方法包括：

使式(XVIII-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-S)化合物。

本发明还涉及式(I-S)化合物的晶体形式

在一个实施例中，本发明涉及下文所限定的晶体形式(I-SA)。在另一个实施例中，本发明涉及下文所限定的晶体形式(I-SB)。

本发明还涉及根据本文所述方法任一种制备的产物。

本发明示出的是一种药物组合物，该药物组合物包含可药用载体和本文所述的晶体形式中的任一种或根据本发明所述的方法中任一种制备的产物。本发明示出的是一种药物组合物，该药物组合物通过将本文所述的晶体形式中的任一种或根据本文所述方法中任一种制备的产物与可药用载体混合而制备。本发明示出的是用于制备药物组合物的方法，该方法包括将本文所述的晶体形式中的任一种或根据本文所述方法中任一种制备的产物与可药用载体进行混合。

本发明举例说明了治疗癫痫或相关疾病的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任一者。

附图说明

图1示出了晶体形式(I-SA)的代表性样品的代表性XRD谱(标为b和c)和晶体形式(I-SB)的代表性样品的代表性XRD谱(标为a)。

具体实施方式

本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，

其中R¹、R²、R⁴和

是如本文所定义的。本发明的化合物可用于治疗癫痫和相关疾病。

本发明还涉及用于制备式(V)化合物的方法，该化合物在本文中可通过任一下式表示

或

式(V)化合物可在式(I)化合物的合成中用作中间体。

在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物或其可药用盐的方法

在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(V-S)化合物的方法

在一个实施例中，本发明涉及用于合成式(I-A)化合物及其可药用盐的方法，

其中b和R⁵是如本文所定义的。优选的是，b是0至2的整数，更优选的是，b是0至1的整数。优选的是R⁵为卤素，更优选的是，R⁵为氯。

在本发明的一个实施例中，R¹选自氢和甲基。在本发明的另一个实施例中，R²选自氢和甲基。在本发明的另一个实施例中，R¹和R²各自均为氢或R¹和R²各自均为甲基。

在本发明的一个实施例中，R⁴选自氢和甲基，优选R⁴为氢。

在本发明的一个实施例中，b为0至2的整数。在本发明的另一个实施例中，c为0至2的整数。在本发明的另一个实施例中，b为0至1的整数。在本发明的另一个实施例中，c为0至1的整数。在本发明的又一个实施例中，b和c的总和为0至2的整数，优选为0至1的整数。在本发明的又一个实施例中，b为0至2的整数，并且c为0。

在本发明的一个实施例中，R⁵选自卤素和低级烷基。在本发明的另一实施例中，R⁵选自氯、氟、溴和甲基。

在本发明的一个实施例中，是选自

和

的环结构。在本发明的另一个实施例中，

选自

在本发明的一个实施例中，

是选自2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二英基)和2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二

英基)的环结构。在本发明的另一实施例中，

为选自2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二英基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)和2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二英基)的环结构。

在本发明的一个实施例中，

选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二英基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)和2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二

英基)。

在本发明的另一个实施例中，选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)和2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)。

在本发明的另一个实施例中，

选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)和2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英基)。

在本发明的一个实施例中，式(I)化合物上的立体中心处于S构型。在本发明的另一实施例中，式(I)的化合物的立体中心处于R-构型。

在本发明的一个实施例中，式(I)化合物作为对映体富集的混合物存在，其中对映体富集％(％ee)大于约75％，优选大于约85％，更优选大于约90％，更优选大于约95％，最优选大于约98％，最优选大于约99％。

本发明的代表性化合物是如下表1和表2中所列出的。在下表1和2中，标题为“立体构型”的列定义了在星号标记的键处连接的杂环碳原子的立体构型。如果没有列出指示，则化合物制备为立体构型的混合物。如果列出了“R”或“S”指示，则立体构型是基于对映体富集的起始物质。

表1：代表性的式(I)化合物

本发明另外的实施例，包括其中选择用于本文所定义的一个或多个变量(即R¹、R²、R⁴、b和R⁵等)的取代基被独立地选择为选自本文所定义的整个列表的任何单独的取代基或任何取代基子集的那些。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“卤素”应指氯、溴、氟和碘。

如本文所用，除非另外指明，否则不论单独使用还是作为取代基的部分使用，术语“烷基”包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，否则“低级”与在用于烷基时意指具有1-4个碳原子的碳链组合物。

除非另外指明，否则本文所用的“烷氧基”应表示上述的直链或支链烷基的氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正已氧基等。

本文所用的“*”标号应指示立构中心(stereogenic center)的存在。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“对映体富集的”在用于描述具有立构中心的化合物时，应意指该化合物的一个立体构型的含量大于所述化合物的相对立体构型。优选的是，当化合物被说成是对映体富集的时，则所述化合物的所需对映体以至少约75％ee、更优选至少85％ee、更优选至少90％ee、更优选至少95％ee、更优选至少98％ee、最优选至少99％ee的对映体过量存在。

本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：

DCE	＝	二氯乙烷
			DCM	＝	二氯甲烷
DIPEA或DIEA	＝	二异丙基乙胺
			DMF	＝	N，N-二甲基甲酰胺
DMSO	＝	二甲亚砜
			EtOH	＝	乙醇
m-CPBA	＝	3-氯过氧苯甲酸
			MeOH	＝	甲醇
MOM	＝	甲氧基甲基
			MTBE	＝	甲基-叔-丁基醚

NMP	＝	N-甲基-2-吡咯烷酮
			NMR	＝	核磁共振
Pd/C	＝	钯炭催化剂
			SEM	＝	2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
TEA	＝	三乙胺
			THF	＝	四氢呋喃
THP	＝	四氢吡喃
			TMS	＝	三甲基甲硅烷基
XRD	＝	X射线衍射

如本文所用，术语“癫痫和相关疾病”或“癫痫或相关疾病”应意指受试者(优选成人、儿童或婴儿)历经一次或多次发作和/或震颤的任何疾病。合适的例子包括(但不限于)癫痫(包括(但不限于)部分性癫痫、全身性癫痫、既有部分性发作又有全身性发作的癫痫等)，作为疾病或病状并发症的癫痫发作(例如与脑病、苯丙酮尿症、幼年型Gaucher病、Lundborg进行性肌阵挛性癫痫、中风、头部外伤、压力、荷尔蒙变化、吸毒或戒毒、饮酒或戒酒、睡眠剥夺等相关的癫痫发作)、原发性震颤、不宁肢综合症等。优选地，所述疾病选自癫痫(无论类型、根本原因或病因如何)、原发性震颤或不宁肢综合症；更优选地，该疾病为癫痫(无论类型、根本原因或病因如何)或原发性震颤。

本文所用的术语“受试者”指当前或曾经作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。

本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。

本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。

本领域技术人员将认识到，如果没有另外指明，则本说明书和权利要求中的反应步骤均根据已知的方法在合适的条件(如温度、压力，使用合适的溶剂和/或反应物)下进行，以提供所需的产物。术语“合适的条件”应意指反应步骤根据已知的方法在合适的条件(如温度、压力，使用合适的溶剂和/或反应物)下进行，以提供所需的产物。

本领域技术人员还将认识到，在本文所示说明书和权利要求中，如果某一试剂或试剂类别/类型/(如碱、溶剂等)在方法的一个以上的步骤中叙及，则各个试剂独立地被选择用于每个反应步骤且相互间可以相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则被选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。

为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所致的近似值。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“非质子溶剂”应指不产生质子的任何溶剂。合适的例子包括但不限于DMF、二氧杂环己烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。

除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。

除非另外指明，否则本文所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基包括但不限于氨基甲酸酯，即式-C(O)O-R所示的基团，其中R例如为甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯基乙基、CH₂＝CH-CH₂-等；酰胺，即式-C(O)-R’所示的基团，其中R’例如为甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，即式-SO₂-R”的基团，其中R”为(例如)甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基等；其它合适的氮保护基团可以在诸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991之类的文献中找到。

除非另外指明，否则本文所用的术语“醇保护基团”应意指可连接至羟基(OH)的氧以保护所述羟基避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的醇保护基团包括但不限于叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、乙氧基乙基、THP、SEM、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、烯丙基等等。其它合适的醇保护基团可以在诸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991之类的文献中找到，将该文献以引用的方式全文并入本文。

如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。优选地，如果化合物作为对映体存在，则对映体以大于或等于约75％的对映体过量存在，更优选地，对映体以大于或等于约85％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则非对应体以大于或等于约75％的非对映体过量存在，更优选地，非对应体以大于或等于约85％的非对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。

此外，本发明化合物的某些晶体形式可以多晶型物存在，这些多晶型物也旨在包括在本发明范围内。而且，某些本发明化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也旨在包括在本发明范围内。

本领域技术人员会认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。

如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后进行分级结晶和游离碱再生。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分化合物。

在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规的保护基来实现，如下列文献中描述的保护基：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。保护基可在方便的后续阶段用本领域已知方法移除。

为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其它的盐也可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。合适的可药用盐包括酸加成盐，酸加成盐可(例如)通过将化合物的溶液与可药用碱(优选强碱)例如NaOH、KOH、NaH、胆碱等的溶液混合而形成。

本发明涉及用于制备式(V)化合物的方法，如下面的方案1中更详细描述的。

方案1

因此，将经适当取代的式(X)化合物(其中

选自

其为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)通过与合适的保护试剂(即在后续反应条件下如水解、氧化时稳定的保护剂)例如苄基溴、烯丙基溴、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)、叔丁基-二苯基甲硅烷基氯、甲氧基或硝基取代的苄基溴(例如，4-硝基-苄基溴、4-甲氧基苄基溴等)、1-(C_1-4烷氧基)甲基卤或1-(C_1-4烷氧基)乙基卤(其中所述卤素为Cl、Br或I，(例如MOM-Cl、乙氧基乙基氯等))等等，在存在有机或无机碱(例如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、四甲基胍、TEA等，优选K₂CO₃；其中所述碱优选以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)的情况下，在高于大约室温的温度下，优选在范围为约40℃至约100℃的温度下，更优选在范围为约60℃至约80℃的温度下，最优选在约60℃下，在有机溶剂(例如DMF、THF、N-甲基吡咯烷酮等)中反应来进行保护，以生成相应的式化合物(XI)，其中Pg¹是相应的醇保护基团。例如，如果保护试剂是苄基溴，则Pg¹是苄基；如果保护试剂是烯丙基溴，则Pg¹是烯丙基；如果保护试剂是MOM-Cl，则Pg¹是甲氧基甲基醚(MOM)。本领域技术人员将认识到，用于掺入所述保护基团的另外的保护基团和方法是本领域已知的，如例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的，将该文献以引用的方式全文并入本文。

使式(XI)化合物与适当选择的氧化剂(例如m-CPBA、过苯甲酸、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁等，优选m-CPBA；其中所述氧化剂以至少约1摩尔当量，优选约1至2摩尔当量的量存在)，在有机溶剂(例如DCE、DCM、氯仿、乙腈、NMP等，优选DCM)中，优选在大约室温下反应，以生成相应的式(XII)化合物。

使式(XII)化合物与有机或无机碱(例如NaOCH₃、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钾等，优选NaOCH₃；其中所述碱优选以范围为约1至约5摩尔当量的量存在，更优选以范围为约2至约3摩尔当量的量存在)，在有机溶剂或其混合物(例如甲醇、乙醇、丙醇、THF与醇的混合物等)中或在一种或多种有机溶剂与水的混合物中，优选在醇中，更优选在甲醇中，优选在范围为大约室温至约回流温度的温度下，更优选在大约室温下反应，以生成相应的式(XIII)化合物。

使式(XIII)化合物与环氧-亚甲基源(即

例如缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯、缩水甘油基-甲苯磺酸酯、环氧氯丙烷、环氧溴丙烷等，优选缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯或缩水甘油基-甲苯磺酸酯，优选对映体富集的环氧-亚甲基源，更优选(R)-缩水甘油基-间硝基苯磺酸酯或(R)-缩水甘油基-甲苯磺酸酯；其中环氧-亚甲基源优选以范围为约1至约5摩尔当量的量存在，更优选以范围为约1至约2摩尔当量的量存在，更优选以范围为约1.1至约1.5摩尔当量的量存在)，在存在无机碱(例如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、NaH、KH等，优选K₂CO₃；其中所述无机碱优选以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)，在高于大约室温的温度下，优选在范围为大约室温至约100℃，更优选在范围为约40℃至约60℃的温度下，最优选在约40℃的温度下，在有机溶剂(例如DMF、THF、N-甲基吡咯烷酮等，优选DMF)中反应，以生成相应的式(XIV)化合物。

根据已知的方法将式(XIV)化合物去保护，生成相应的式(XV)化合物。例如，如果式(XIV)化合物的Pg¹是苄基、烯丙基等，则可通过将式(XIV)化合物与氢或氢源，优选与氢气，在存在催化剂例如Pd/C、Pt、Pd(硫化物)/C等的情况下；其中氢气以范围为约10psi至约15psi的压力引入，在有机溶剂(例如乙酸乙酯、THF、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醇等)中反应而去保护。如果Pg¹是SEM或甲硅烷基保护基团，则可通过将式(XIV)化合物与氟源(例如四丁基氟化铵等)在有机溶剂(例如THF等)中反应而去保护。本领域技术人员将认识到，用于除去保护基团的其他方法是本领域已知的，如例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的。

本领域技术人员将认识到，选用于使式(XIV)化合物去保护的试剂应选择为基本上不与式(XIV)化合物上的环氧基反应。

使式(XV)化合物与有机或无机碱(例如NaOCH₃、叔丁醇钾、碳酸钠等，优选NaOCH₃；其中所述碱以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)，在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、THF、乙腈等，优选甲醇)中，优选在大约室温下反应，以生成相应的式(V)化合物。

本领域技术人员将认识到，当环氧-亚甲基源是关于对映体中的一种对映体富集时，则在环氧化物开环时，式(V)化合物制备为相应的对映体富集化合物。例如，如果使对映体富集的(R)-缩水甘油基-间硝基苯磺酸酯或(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯与式(XIII)化合物反应，则上面方案1中所述的方法产生相应的式(V)化合物

在星号(“*”)标记位置处对映体富集的(S)对映体。

优选的是，将方案1中所描述的方法应用于其中每个R⁵为非硝基的式(V)化合物的制备。本领域技术人员将认识到，如果R⁵基团中的一者或多者是硝基，则式(V)化合物可由其中在期望出现一个或多个硝基的位置处的取代基是氢的相应式(V)化合物，通过根据已知的方法(例如通过使其与硝酸和硫酸的混合物、硝酸与醋酸的混合物反应或通过与硝酸钾和硫酸反应)将所述氢转化为相应的硝基而制备。

本发明涉及制备式(V)化合物的方法，如下面方案2中更详细描述的。

方案2

使经适当取代的式(XVI)化合物(其中Q选自其中C_1-4烷基优选为伯C_1-4烷基的-C(O)-(C_1-4烷基)，更优选-C(O)-CH₃等，其为已知的化合物或由已知方法制备的化合物)与环氧-亚甲基源(即

例如缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯、缩水甘油基-甲苯磺酸酯、环氧氯丙烷、环氧溴丙烷等，优选缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯或缩水甘油基-甲苯磺酸酯，优选对映体富集的环氧-亚甲基源，更优选(R)-缩水甘油基-间硝基苯磺酸酯或(R)-缩水甘油基-甲苯磺酸酯；其中环氧-亚甲基源优选以范围为约1至约5摩尔当量的量存在，更优选以范围为约1至约2摩尔当量的量存在，更优选以范围为约1.1至约1.5摩尔当量的量存在)，在存在无机碱(例如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、NaH、KH等，优选K₂CO₃；其中所述无机碱优选以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)，在高于大约室温的温度下，优选在范围为大约室温至约100℃，更优选在范围为约40℃至约60℃的温度下，最优选在约40℃的温度下，在有机溶剂(例如DMF、THF、N-甲基吡咯烷酮等，优选DMF)中反应，以生成相应的式(XVII)化合物。

使式(XVII)化合物与适当选择的氧化剂(例如m-CPBA、过苯甲酸、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁等，优选m-CPBA；其中所述氧化剂以至少约1摩尔当量，优选约1至2摩尔当量的量存在)，在有机溶剂(例如DCE、DCM、氯仿、乙腈、NMP等，优选DCM)中，优选在大约室温下反应，以生成相应的式(XVIII)化合物。如果Q是-C(O)-(CH₃)，则使式(XVII)化合物在DMF中除与单过氧邻苯二甲酸镁之外的条件下反应。

使式(XVIII)化合物与有机或无机碱(例如NaOCH₃、叔丁醇钾、碳酸钠等，优选NaOCH₃；其中所述碱以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)，在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、THF、乙腈等，优选甲醇)中，优选在大约室温下反应，以生成相应的式(V)化合物。

本领域技术人员将认识到，当环氧-亚甲基源是关于对映体中的一种对映体富集时，则在环氧化物开环时，式(V)化合物制备为相应的对映体富集化合物。例如，如果使对映体富集的(R)-缩水甘油基-间硝基苯磺酸酯或(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯与式(XIII)化合物反应，则上面方案2中所述的方法产生相应的式(Va)化合物

在星号(“*”)标记位置处对映体富集的(S)对映体。

式(V)化合物可根据已知的方法(例如，如McComsey，D.等人在于2006年2月23日公布的美国专利公布US 2006/0041008 A1；McComsey，D.等人在于2005年12月22日公布的美国专利公布US2005/0282887 A1中公开的)反应，以生成相应的式(I)化合物。

例如，其中R⁴是氢的式(I)化合物可根据方案3中描述的方法制备。

方案3

因此，根据已知的方法使经适当取代的式(V)化合物(如上面的方案1或2中所述制备)活化，以生成相应的式(XIX)化合物，其中J是合适的离去基团，例如甲苯磺酸酯基、Cl、Br、I、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等。

使式(XIX)化合物与邻苯二甲酰亚胺盐(例如邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠等)在有机溶剂(例如DMF、DMSO、乙腈等)中，优选在范围为50℃至约200℃的高温下，更优选的是，如果有机溶剂为DMF、DMSO等，则在范围为约50℃至约150℃的温度下，并且如果有机溶剂为乙腈等，则在约回流温度下反应，以生成相应的式(XX)化合物。

使式(XX)化合物与N₂H₄(已知的化合物)在有机溶剂(例如乙醇、甲醇等)中，优选在范围为约50℃至约100℃的高温下，更优选在约回流温度下等等反应，以生成相应的式(XXI)化合物。

使式(XXI)化合物与磺酰胺(NH₂-SO₂-NH₂)(其为已知的化合物，优选其中该磺酰胺以范围为约2至约5当量的量存在)在有机溶剂(例如THF、二氧杂环己烷等等)，优选在范围为约50℃至约100℃的高温下，更优选在约回流温度下反应，以生成相应的式(Ia)化合物，其为其中R¹和R²各自均为氢的式(I)化合物。

作为另一种选择，使式(XXI)化合物与适当取代的式(XXII)化合物(已知的化合物或者通过已知方法制备的化合物)在存在碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下，在有机溶剂(例如DMF、DMSO等)中反应，以生成相应的式(Ib)化合物。

在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(V-S)化合物的方法，如下面方案4中描述的。

方案4

因此，将经适当取代的式(X-S)化合物(其为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)通过与合适的保护试剂(即在后续反应条件下如水解、氧化时稳定的保护剂)例如苄基溴、烯丙基溴、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)、叔丁基-二苯基甲硅烷基氯、甲氧基或硝基取代的苄基溴(例如，4-硝基-苄基溴、4-甲氧基苄基溴等)、1-(C_1-4烷氧基)甲基卤或1-(C_1-4烷氧基)乙基卤(其中所述卤素为Cl、Br或I，(例如MOM-Cl、乙氧基乙基氯等))等等，在存在有机或无机碱(例如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、四甲基胍、TEA等，优选K₂CO₃，其中所述碱优选以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)的情况下，在高于大约室温的温度下，优选在范围为约40℃至约100℃的温度下，更优选在范围为约60℃至约80℃的温度下，最优选在约60℃的温度下，在有机溶剂(例如DMF、THF、N-甲基吡咯烷酮等)中反应来进行保护，以生成相应的式化合物(XI-S)，其中Pg¹是相应的醇保护基团。例如，如果保护试剂是苄基溴，则Pg¹是苄基；如果保护试剂是烯丙基溴，则Pg¹是烯丙基；如果保护试剂是MOM-Cl，则Pg¹是甲氧基甲基醚。本领域技术人员将认识到，用于掺入所述保护基团的另外的保护基团和方法是本领域已知的，如例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的，将该文献以引用的方式全文并入本文。

使式(XI-S)化合物与适当选择的氧化剂(例如m-CPBA、过苯甲酸、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁等，优选m-CPBA；其中所述氧化剂以至少约1摩尔当量，优选约1至2摩尔当量的量存在)，在有机溶剂(例如DCE、DCM、氯仿、乙腈、NMP等，优选DCM)中，优选在大约室温下反应，以生成相应的式(XII-S)化合物。

使式(XII-S)化合物与有机或无机碱(例如NaOCH₃、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钾等，优选NaOCH₃；其中所述碱优选以范围为约1至约5摩尔当量的量存在，更优选以范围为约2至约3摩尔当量的量存在)，在有机溶剂或其混合物(例如甲醇、乙醇、丙醇、THF与醇的混合物等)中或在一种或多种有机溶剂与水的混合物中，优选在醇中，更优选在甲醇中，优选在范围为大约室温至约回流温度的温度下，更优选在大约室温下反应，以生成相应的式(XIII-S)化合物。

使式(XIII)化合物与(R)-环氧-亚甲基源(即例如(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯、(R)-缩水甘油基-甲苯磺酸酯、(R)-环氧氯丙烷、(R)-环氧溴丙烷等，优选(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯或(R)-缩水甘油基-甲苯磺酸酯；其中环氧-亚甲基源优选以范围为约1至约5摩尔当量的量存在，更优选以范围为约1至约2摩尔当量的量存在，更优选以范围为约1.1至约1.5摩尔当量的量存在)，在存在无机碱(例如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、NaH、KH等，优选K₂CO₃；其中所述无机碱优选以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)，在高于大约室温的温度下，优选在范围为大约室温至约100℃，更优选在范围为约40℃至约60℃的温度下，最优选在约40℃的温度下，在有机溶剂(例如DMF、THF、N-甲基吡咯烷酮等，优选DMF)中反应，以生成相应的式(XIV-S)化合物。

根据已知的方法将式(XIV-S)化合物去保护，生成相应的式(XIV-S)化合物。例如，如果式(XIV-S)化合物的Pg¹是苄基、烯丙基等，则可通过将式(XIV-S)化合物与氢或氢源，优选与氢气，在存在催化剂例如Pd/C、Pt、Pd(硫化物)/C等的情况下；其中氢气以范围为约10psi至约15psi压力引入；在有机溶剂(例如乙酸乙酯、THF、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醇等)中反应而去保护。如果Pg¹是SEM或甲硅烷基保护基团，则可通过将式(XIV-S)化合物与氟源(例如四丁基氟化铵等)在有机溶剂(例如THF等)中反应而去保护。本领域技术人员将认识到，用于除去保护基团的其他方法是本领域已知的，如例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的。

本领域技术人员将认识到，选用于使式(XIV-S)化合物去保护的试剂应选择为基本上不与式(XIV-S)化合物上的环氧基反应。

使式(XV-S)化合物与有机或无机碱(例如NaOCH₃、叔丁醇钾、碳酸钠等，优选NaOCH₃；其中所述碱以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)，在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、THF、乙腈等，优选甲醇)中，优选在大约室温下反应，以生成相应的式(V-S)化合物。

在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(V-S)化合物的方法，如下面方案5中描述的。

方案5

使经适当取代的式(XVI-S)化合物(其中Q选自其中C_1-4烷基优选为伯C_1-4烷基的-C(O)-(C_1-4烷基)，更优选-C(O)-CH₃等，其为已知的化合物或由已知方法制备的化合物)与(R)-环氧-亚甲基源(即

例如(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯、(R)-缩水甘油基-甲苯磺酸酯、(R)-环氧氯丙烷、(R)-环氧溴丙烷等，优选(R)-缩水甘油基-间硝基苯磺酸酯或(R)-缩水甘油基-甲苯磺酸；其中环氧-亚甲基源优选以范围为约1至约5摩尔当量的量存在，更优选以范围为约1至约2摩尔当量的量存在，更优选以范围为约1.1至约1.5摩尔当量的量存在)，在存在无机碱(例如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、NaH、KH等，优选K₂CO₃；其中所述无机碱优选以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)，在高于大约室温的温度下，优选在范围为大约室温至约100℃，更优选在范围为约40℃至约60℃的温度下，最优选在约40℃的温度下，在有机溶剂(例如DMF、THF、N-甲基吡咯烷酮等，优选DMF)中反应，以生成相应的式(XVII-S)化合物。

使式(XVIII-S)化合物与适当选择的氧化剂(例如m-CPBA、过苯甲酸、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁等，优选m-CPBA；其中所述氧化剂以至少约1摩尔当量，优选约1至2摩尔当量的量存在)，在有机溶剂(例如DCE、DCM、氯仿、乙腈、NMP等，优选DCM)中，优选在大约室温下反应，以生成相应的式(XVIII-S)化合物。如果Q是-C(O)-(CH₃)，则使式(XVII-S)化合物在DMF中除与单过氧邻苯二甲酸镁之外的条件下反应。

使式(XVIII-S)化合物与有机或无机碱(例如NaOCH₃、叔丁醇钾、碳酸钠等，优选NaOCH₃；其中所述碱以大于或等于约1摩尔当量的量存在，更优选过量)，在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、THF、乙腈等，优选甲醇)中，优选在大约室温下反应，以生成相应的式(V-S)化合物。

式(V-S)化合物可根据已知的方法(例如，如McComsey，D.等人在于2006年2月23日公布的美国专利公布US 2006/0041008 A1；McComsey，D.等人在于2005年12月22日公布的美国专利公布US2005/0282887 A1中公开的)反应，以生成相应的式(I)化合物。

例如，式(I-S)化合物可根据下面方案6中描述的方法制备。

方案6

因此，根据已知的方法使经适当取代的式(V-S)化合物(如上面的方案1、2、4或5中所述制备)活化，以生成相应的式(XIX-S)化合物，其中J是合适的离去基团，例如甲苯磺酸酯基、Cl、Br、I、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等。

使式(XIX-S)化合物与邻苯二甲酰亚胺盐(例如邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠等)在有机溶剂(例如DMF、DMSO、乙腈等)中，优选在范围为50℃至约200℃的高温下，更优选的是，如果有机溶剂为DMF、DMSO等，则在范围为约50℃至约150℃的温度下，并且如果有机溶剂为乙腈等，则在约回流温度下反应，以生成相应的式(XX)化合物。

使式(XX-S)化合物与N₂H₄(已知的化合物)在有机溶剂(例如乙醇、甲醇等)中，优选在范围为约50℃至约100℃的高温下，更优选在约回流温度下等等反应，以生成相应的式(XXI-S)化合物。

使式(XXI-S)化合物与磺酰胺(NH₂-SO₂-NH₂)(其为已知的化合物，优选其中该磺酰胺以范围为约2至约5当量的量存在)在有机溶剂(例如THF、二氧杂环己烷等等)，优选在范围为约50℃至约100℃的高温下，更优选在约回流温度下反应，以生成相应的式(I-S)化合物。

使式(XXI-S)化合物与式(XXII-S)化合物(已知的化合物，也称为氨磺酰氯)在存在碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下，在有机溶剂(例如DMF、DMSO等)中反应，以生成相应的式((I-S)化合物。

本发明还涉及式(I-S)化合物的晶体形式，在本文中称为晶体形式(I-SA)和(I-SB)。式(I-S)化合物的晶体形式可通过它们相应的粉末X射线衍射(PXRD)谱表征。

在一个实施例中，式(I-S)化合物的晶体形式可通过其相应的PXRD峰表征，其中所述峰具有大于或等于约10％相对强度的相对强度；优选的是，其中所述峰具有大于或等于约25％相对强度的相对强度。在一个实施例中，式(I-S)化合物的晶体形式可通过其相应的PXRD峰表征，其中所述峰由它们的位置(°2θ)、d-间距

和相对强度(％)限定。在另一个实施例中，式(I-S)化合物的晶体形式可通过其相应的PXRD峰表征，其中所述峰由它们的位置(°2θ)、d-间距

限定。

测量式(I-S)化合物晶体形式的代表性样品的粉末XRD谱，在下面的表2和3中列出了各峰。该PXRD谱用X-Celerator检测器采用如下参数测量：扫描范围为3至35°2θ，步长为0.0165°2θ，每步时间为10.16秒，有效扫描速度为0.2067°/秒，仪器电压为45kV，电流设定值为40mA。

例如，可如下面实例13所述，制备晶体形式(I-SA)。测量了代表性样品的晶体形式(I-SA)的熔点，显示了98.6℃和100.8℃的熔点起始值。晶体形式(I-SA)可通过其粉末XRD峰来表征，如下面表XRD-1中所列出的。

表2：形式(I-SA)

可根据已知的方法，例如如下面实例14中所述，使式(I-S)化合物从水中重结晶而制备晶体形式(I-SB)。测量了代表性样品的晶体形式(I-SA)的熔点，显示了100.7℃和102.8℃的熔点起始值。晶体形式(I-SB)可通过其粉末XRD峰来表征，如下面表3中所列出的。

表3：形式(I-SB)

4.48	19.74	100
			8.91	9.92	19
13.36	6.62	7
			17.84	4.97	6
18.61	4.77	4
			22.33	3.98	5
26.86	3.32	28

图1示出了对应如下样品的代表性粉末X射线衍射图：(a)最上面的扫描图对应晶体形式(I-SB)的代表性样品；(b)中间和底下的扫描图对应晶体形式(I-SA)的两个单独制备的样品。

本发明还包括含有一种或多种根据本文所述方法中的任一种制备的化合物与可药用载体的药物组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其它成分以增加可溶性或防腐性。可注射混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂来制备。

为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如口服给药或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)所需的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药用介质。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药用组合物每单元剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将包含约1-1000mg，并且可以约0.01-300mg/kg/天，或其中的任何范围，优选约0.5-100mg/kg/天，或其中的任何范围，更优选约1.0-25.0mg/kg/天，或其中的任何范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。

优选地，这些组合物为诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂的单位剂量形式；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠内给药，或者用于通过吸入或吹入给药。或者，组合物可以以适合于一周一次或一个月一次给药的形式呈现；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可适于提供肌肉内注射用的贮库型制剂。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，是意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种预配制组合物细分成含有0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新型组合物的片剂或丸剂进行包覆或者配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这些材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。

可掺入本发明新型组合物中用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水性混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

本发明所述的治疗癫痫和相关疾病的方法也可以用包含本文所限定的化合物中的任一种和药用载体的药物组合物来进行。该药物组合物可含有约0.1mg至1000mg之间，优选约50至500mg或其中的任何范围的所述化合物，并且可以配成任何适合于所选给药模式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

有利的是，本发明的组合物可以单日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内介质以鼻内形式给予，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴给予。以透皮递送系统的形式给予时，在整个给药方案中给药当然会是连续的而不是间断的。

例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给予，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，当期望或必需时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到该混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

液体形式为经适当调味的悬浮剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。

为制备本发明的药用组合物，根据常规药物配混技术，将式(I)的化合物与药用载体紧密混合，根据期望施用(如口服或肠胃外施用)的制剂形式，载体可采取各种各样的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。对某些这类药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。

配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes 1-3，edited by Lieberman et al(《药物剂型之片剂(第二修订增发版)》，第1-3卷，Lieberman等人编辑)；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes 1-2，edited by Avis et al(《药物剂型之肠胃外药物》，第1-2卷，Avis等人编辑)；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，Volumes 1-2，edited by Lieberman et al(《药物剂型之分散体系》，第1-2卷，Lieberman等人编辑)；以上出版物由Marcel Dekker，Inc.出版。

只要需要治疗癫痫或相关疾病，就可以任何上述组合物并根据本领域确定的给药方案施用本发明的化合物。

产品的日剂量可以在每个成人每日0.01-10,000mg的宽范围内变化，或在其中的任何范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，用于根据症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约0.01mg至约500.0mg或其中的任何范围的剂量水平给药。优选地，该范围为每天每千克体重约0.5至约100.0mg或其中的任何范围，更优选为每天每千克体重约1.0至约50.0mg或其中的任何范围。可以将化合物按每天1-4次的方案给药。

本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。

本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。

本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或遭受给定疾病的患者中进行的人临床试验(包括人体首次使用试验、剂量探索试验和功效试验)可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。

以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。

在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员应该理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆料等。

实施例1

2-苄氧基-5-氯-苯甲醛

将2L三颈烧瓶(装配有机械搅拌器、氮气入口和热电偶)装上5-氯代水杨醛(7，23g，0.147mol)、苄基溴(25.1g，0.147mol)、碳酸钾(20.3g，0.147mol)和N，N-二甲基甲酰胺(650mL)。将反应混合物加热至60℃持续18小时(过夜)。将反应混合物倾注至水(700mL)中，然后用乙醚(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩以得到粗产物。将该粗产物溶解于1∶1的庚烷-二氯甲烷中并上样至Biotage 75S(200g硅胶)上，用庚烷(1L)洗脱，然后用1∶9的乙酸乙酯-庚烷(3L)以及用3∶7的乙酸乙酯-庚烷(2L)洗脱，得到标题化合物的固体。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：10.48(s，1H)，7.81(d，J＝3.1Hz，1H)，7.42(m，6H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，5.19(s，2H)。

实施例2

甲酸2-苄氧基-5-氯-苯酯

在1L单颈烧瓶(装配有磁力搅拌器和氮气入口)中装上2-苄氧基-5-氯-苯甲醛(8，28.1g，0.114mol)和二氯甲烷(360mL)。向该溶液添加m-CPBA(约75％，31.4g，0.137mol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时(过夜)，得到白色浆料。通过过滤移除该白色固体，然后用10％(w/w)亚硫酸氢钠(200mL)洗涤滤液，通过淀粉碘化物试纸测试以观察是否存在任何氧化剂。该测试是阴性的，用饱和碳酸氢钠(2×150mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并浓缩以得到粗产物的固体。将该粗产物用于后续步骤而无需进一步纯化。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：8.25(s，1H)，7.37(m，5H)，7.15(m，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，5.09(s，2H)。

实施例3

2-苄氧基-5-氯-苯酚

将单颈烧瓶(装配有磁力搅拌器和氮气入口)装上粗甲酸、2-苄氧基-5-氯-苯酯(9，28g，0.107mol)、甲醇钠(在甲醇中为25％(w/w)，26.5mL，0.123mol)和甲醇(175mL)。将反应混合物搅拌18小时(过夜)。将反应混合物浓缩为红色油状物，将该油状物在饱和氯化铵(200mL)和乙醚(200mL)之间分配。用乙醚(100mL)萃取水相，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并浓缩得到标题化合物油状物。将该产物用于后续步骤而无需进一步纯化。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：7.41(m，5H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82(m，2H)，5.71(s，1H)，5.09(s，2H)。

实施例4

(R)-2-(2-苄氧基-5-氯-苯氧基甲基)-环氧乙烷

在500mL三颈烧瓶(装配有磁力搅拌棒、热电偶和氮气入口)装上2-苄氧基-5-氯-苯酚(10，11.3g，48.2mmol)、(R)-缩水甘油基m-硝基苯基磺酸酯(11.3g，43.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)。将反应混合物加热至40℃持续12小时，然后冷却至室温并倾注于水(300mL)中。用乙醚(3×200mL)萃取水相。将合并的有机相用1M氢氧化钠(水溶液)、盐水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩以得到粗产物油状物。将油状物溶解于1∶1的庚烷-二氯甲烷中，上样至Isco萃取管柱(120g硅胶)并洗脱以得到标题化合物油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：7.38(m，5H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.85(m，2H)，5.11(s，2H)，4.28(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.3，5.5Hz，1H)，3.38(m，1H)，2.89(dd，J＝5.1，4.9Hz，1H)，2.77(dd，J＝5.0，2.6Hz，1H)。

实施例5

(R)-4-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-苯酚

将Parr反应瓶装上5％钯炭(干燥，1.0g)、(R)-2-(2-苄氧基-5-氯-苯氧基甲基)-环氧乙烷(11，11.7g，40.2mmol)和乙酸乙酯(250mL)。将反应混合物在5-7psi的氢气下，于室温在Parr摇动器上搅动2.5小时。过滤除去催化剂，真空移除乙酸乙酯以得到标题化合物的油状物，该油状物在静置后凝固。将该产物用于后续步骤而无需进一步纯化。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：6.87(m，3H)，6.09(bs，1H)，4.25(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.3，5.7Hz，1H)，3.39(m，1H)，2.96(t，J＝4.6Hz，1H)，2.85(dd，J＝5.2，2.7Hz，1H)。

实施例6

将单颈烧瓶(装配有磁力搅拌器和氮气入口)装上(R)-4-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-苯酚(12，8.1g，40.4mmol)、甲醇钠(在甲醇中为25％(w/w)，10.5mL，48.4mmol)和甲醇(90mL)。将反应物搅拌18小时(过夜)。将反应混合物浓缩为红色油状物，将该油状物在水(250mL)和乙醚(200mL)之间分配。用乙醚(2×100mL)萃取水层，将合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液(150mL)、盐水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并浓缩以得到粗产物。将粗产物溶解于二氯甲烷中并上样至Biotage 40M(90g硅胶)上，用二氯甲烷(250mL)和1∶19的乙酸乙酯-二氯甲烷(1L)洗脱，得到标题化合物的白色固体(19415-132A)。

熔点：73-75℃。

旋光度：[α]_D＝-58.0°(c 1.99，MeOH，23℃)

¹H NMR(CDCl₃)δppm：6.82(m，3H)，4.30(dd，J＝11.1，2.2Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.10(dd，J＝11.2，7.4Hz，1H)，3.87(m，2H)，1.95(t，J＝6.6Hz，1H)。

实施例7

(R)-1-(4-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-乙酮

在22L四颈烧瓶(装配有机械搅拌器、热电偶、特氟隆塞和氩入口)装上4-氯-2-羟基-苯乙酮(13，687.2g，4.03mol)和N，N-二甲基甲酰胺(14.0L)。向该溶液添加碳酸钾(613g，4.43mol)和(R)-缩水甘油基m-硝基苯基磺酸酯(1.045kg，4.03mol)。将该反应混合物加热至40℃持续20小时(过夜)，然后冷却至室温并分成两份。将每一份倾注至水(9L)中并用甲基叔-丁基醚(3×2L)和乙醚(2L)萃取。将两份有机相各用盐水(2×4L)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩以得到粗产物，将其用于后续步骤而无需进一步纯化。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，4.39(dd，J＝11.0，2.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝10.8，6.1Hz，1H)，3.41(m，1H)，2.96(t，J＝4.4Hz，1H)，2.78(dd，J＝5.1，2.7Hz，1H)，2.64(s，3H)。

将一小份如上所述制备的产物进行色谱处理(Isco硅胶-40g)，得到白色粉末：

熔点：79-80℃。

旋光度：[α]_D＝-19.4°(c 2.02，MeOH，23℃)。

高分辨率质谱：(为C₁₁H₁₂O₃Cl，M^+H)：计算值：227.48；实测值：227.05

实施例8

(R)-乙酸4-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-苯酯

在22L四颈烧瓶(装配有机械搅拌器、两个塞子和具有氩入口的冷凝器)装上(R)-1-(4-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-乙酮(14，815g，3.60mol)和二氯甲烷(8.8L)。向该溶液添加m-CPBA(约75％Lancaster，993g，4.31mol氧化剂)。在3天时间内在轻微回流下加热反应混合物持续22小时(仅在监管下进行加热)。然后添加另外的m-CPBA(100g，约0.36mol)并继续回流8小时。然后让反应混合物冷却过夜，在冷却后得到白色浆料。过滤移除白色固体，并将滤液分成四份。将每份用10％(w/w)亚硫酸氢钠(1L)洗涤，通过淀粉碘化物试纸对两相都进行测试以观察是否存留任何氧化剂。该测试是阴性的，将水相用二氯甲烷(2×250mL)进行反萃取，将合并的有机相用饱和碳酸氢钠(3×500mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，以得到粗产物，将其用于后续步骤而无需进一步纯化。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：6.96(m，3H)，4.25(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，3.94(dd，J＝11.5，5.6Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.88(t，J＝4.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝4.8，2.6Hz，1H)，2.31(s，3H)。

将一小份如上所述制备的粗产物进行色谱处理(Isco硅胶-12g)，得到澄清油状物：

旋光度：[α]_D＝-8.29°(c 2.05，MeOH，23℃)。

高分辨率质谱：(为C₁₁H₁₁O₃Cl，M⁺)：计算值：242.03；实测值：242.03

实施例9

将四颈12L烧瓶(装配有机械搅拌器、两个塞子和氮气入口)装上(R)-乙酸4-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-苯酯(15，1.019kg不纯品，假定有874g，3.60mol)、甲醇钠(在甲醇中为25％(w/w)，972mL，4.50mol)和甲醇(6.0L)。将反应混合物搅拌20小时(过夜)，然后用3M氢氧化钠水溶液(500mL)处理，搅拌另外6天。将反应混合物浓缩成红色油状物，将该油状物用水稀释为4.0L的体积。将该物质分成两份，每一份用甲基叔丁基醚(2×1.0L)和乙醚(1L)进行萃取。用10％亚硫酸氢钠水溶液(500mL)、饱和碳酸氢钠(500mL)、盐水(2×500mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并浓缩得到粗产物。将该粗产物用于后续步骤而无需进一步纯化。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：6.89(m，1H)，6.2(m，2H)，4.30(dd，J＝11.3，2.2Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.10(dd，J＝10.9，7.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝12.0，4.2Hz，1H)，3.83(dd，J＝12.1，5.4Hz，1H)。

将一小份如上所述制备的粗产物进行色谱处理(Isco硅胶-12g)，得到白色固体：

熔点：79-81℃。

旋光度：[α]_D＝-58.2°(c 2.05，MeOH，23℃)；

手性HPLC：Chiralpak AS-H，己烷/异丙醇(97∶3)，R_t＝16.095分钟，＞99％ee。

高分辨率质谱：(为C₉H₉O₃Cl，M⁺)：计算值：200.02；实测值：200.02

实施例10

向12L四颈烧瓶(装配有机械搅拌器、氮气入口和两个塞子)装上(S)-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-2-基)-甲醇(2，300g，1.50mol)和4.5L的四氢呋喃/二氯甲烷(9∶1)。用N-甲基吗啉(362mL，3.29mol)、N，N-二甲基氨基吡啶(36.4g，0.298mol)和对甲苯磺酰氯(341g，1.79mol)处理该溶液。在室温下于氮气氛下搅拌反应混合物10天(在约4天后反应看起来完成)。将反应混合物过滤以除去胺盐酸盐并分成两份。将每份与20％碳酸氢钾水溶液(3L)搅拌2.5小时。将每份用异丙基醋酸酯(2×1.5L)萃取，用2M盐酸(2×1L)、饱和碳酸氢钠(2×1L)、盐水(500mL)洗涤有机相，并干燥(MgSO₄)。将所得的混合物浓缩以得到粗产物。将粗产物溶解于二氯甲烷/庚烷(1∶3)中并上样至Biotage 150L(5kg硅胶)上，用庚烷(8L)、1∶9的乙酸乙酯-庚烷(24L)、15∶85的乙酸乙酯-庚烷(48L)和1∶2的乙酸乙酯-庚烷(18L)洗脱(30psi)，得到标题化合物的灰白色固体。

¹H NMR(DMSO-d6)δppm：7.79(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.8(d，J＝8.8Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.35(dd，J＝11.7，3.1Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.7，2.5Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.3，6.4Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.5，6.2Hz，1H)，2.42(s，1H)。

旋光度：[α]_D＝-34.73°(c 2.02，MeOH，23℃)。

实施例11

将12-L四颈烧瓶(装配有机械搅拌器、顶部有氮气入口的空气冷凝器和两个塞子)装上(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英-2-基-甲酯(3，443g，1.25mol)、邻苯二甲酰亚胺钾(301g，1.62mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5L)。将该反应混合物加热至100℃持续2小时然后冷却至室温经过16小时(过夜)。将反应混合物稀释进水(6L)中并搅拌2.5小时。通过真空过滤收集所得的白色固体并在55℃的真空烘箱中干燥，以得到标题化合物的灰白色固体。

¹H NMR(DMSO-d6)δppm：7.84(m，4H)，6.98(d，J＝2.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，4.49(qd，J＝6.1，2.2，1H)，4.36(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝11.9，2.5Hz，1H)，3.88(m，2H)。

熔点：126-127℃。

实施例12

将12-L四颈烧瓶(装配有机械搅拌器、顶部有氮气入口的水冷凝器和两个塞子)装上(S)-2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(4，370g，1.12mol)、肼(65.2mL，2.08mol)和乙醇(4L)。将反应混合物加热至回流持续1.5小时，然后冷却至室温。用1M盐酸(2L)酸化反应混合物并过滤。浓缩滤液以除去乙醇，然后用3M氢氧化钠(1L)碱化并用乙醚(2L，然后2×1L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×600mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩以得到标题化合物的白色固体，将其用于后续步骤而无需进一步纯化。

¹H NMR(DMSO-d6)δppm：6.95(d，J＝1.9Hz，1H)，6.87(m，2H)，4.37(dd，J＝11.5，2.6，1H)，4.07(m，1H)，3.98(dd，J＝10.9，7.7Hz，1H)，2.83(dd，J＝12.7，5.4，1H)，2.77(dd，J＝12.7，6.1，1H)。

熔点：70-71℃。

旋光度：[α]_D＝-81.0°(c 2.00，MeOH，23℃)。

实施例13

将12-L四颈烧瓶(装配有机械搅拌器、顶部有氮气入口的水冷凝器和两个塞子)装上(S)-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英-2-基)-甲胺(5，214g，1.07mol)、磺酰胺(412g，4.29mol)和异丙基醋酸酯(4L)。然后将该反应混合物在3天期间加热至回流持续总共15小时，然后冷却至室温。将反应混合物在冰浴中冷却，通过过滤收集残余物并用异丙基醋酸酯洗涤。将滤液用1M盐酸(3L)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩以得到粗产物。将整份粗产物溶解于乙酸乙酯中并吸附于硅胶(600g)上，上样进Biotage样品感应模块中，然后用庚烷(2L)、1∶9的乙酸乙酯-庚烷(4L)、3∶7的乙酸乙酯-庚烷(12L)和1∶1的乙酸乙酯-庚烷(16L)洗脱至Biotage 150M(2.5g硅胶)上，得到产物以及混合级分。将混合级分在Biotage 75L(800g硅胶)上用庚烷(1L)、1∶9的乙酸乙酯-庚烷(2L)、3∶7的乙酸乙酯-庚烷(6L)和1∶1的乙酸乙酯-庚烷(8L)再次进行色谱处理，以得到额外的产物。将这两批产物合并，得到标题化合物的灰白色固体。

根据该实施例中所述的方法制备的标题化合物得到形式(I-SA)。

¹H NMR(DMSO-d6)δppm：6.98(d，J＝1.9Hz，1H)，6.89(m，3H)，6.67(bs，2H)，4.36(dd，J＝11.7，1.6，1H)，4.28(m，1H)，4.00(dd，J＝11.5，6.8Hz，1H)，3.19(m，1H)，3.11(m，1H)。

熔点：99-100℃。

旋光度：[α]_D＝-57.6°(c 2.14，MeOH，23℃)。

手性HPLC：Chiralpak AD-H，Hex(0.1％TEA)/异丙醇(80∶20)，R_t＝11.407分钟，＞99％ee。

C₉H₁₁ClN₂O₄S的元素分析：

计算值：％C 38.78，％H 3.98，％Cl 12.72，％N 10.05，％S 11.51。

实测值：％C 38.81，％H 3.74，％Cl 12.83，％N 9.93，％S 11.53。

实施例14

晶

将蒸馏水(5mL)添加至试管中的(S)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英-2-基甲基)-磺酰胺(0.050g)，加热所得的混合物。观察到在水沸腾前该白色固体溶解于水中。当水冷却时，物质析出，并在两个小时期间形成白色针状晶体。滤出晶体，用水冲洗，风干并收集，得到如本文所限定的晶体形式(I-SB)。

实施例15

将根据A.M.Birch等人，Journal of Medicinal Chemistry 1999，42，3342-3355中所公开的方法制备的(S)-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二

英-2-基)甲醇{[α]_D＝-35.6°(c＝1.45，EtOH)，7.12g，35.4mmol}溶解于吡啶(50mL)中并冷却至0℃。向所得的混合物添加对甲苯磺酰氯(6.68g，35.5mmol)并在室温下搅拌该反应混合物20小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却并添加1N HCl(750mL)。用二乙醚(3x，200mL)萃取该反应混合物。用1N HCl(2x，250mL)、水、盐水(2x)洗涤合并的二乙醚并干燥(MgSO₄)，真空蒸发以得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，6.76(m，3H)，4.40(m，1H)，4.21(m，3H)，4.03(dd，J＝6.2，11.6Hz，1H)，2.61(s，3H)。

实施例16

异吲哚-1，3-二酮

将如上面实施例15中制备的(R)-甲苯-4-磺酸(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英-2-基)-甲酯(10.65g)与DMF(100mL)中的邻苯二甲酰亚胺钾(8.90g，48mmol)合并，将所得的混合物加热至回流持续1小时，然后冷却至室温并倾注至剧烈搅拌的冰水(750mL)中并搅拌30分钟。过滤所得的白色固体并用水洗涤数次，然后在真空下干燥(16小时)以得到标题化合物的白色粉末状固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.89(m，2H)，7.75(m，2H)，6.82(m，3H)，4.50(m，1H)，4.29(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.89(dd，J＝5.4，14.2Hz，1H)。

实施例17

将(S)-2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(8.1g，24.6mmol；如上面实施例16制备)与EtOH(120mL)中的肼(1.57g，49mmol)合并，加热至回流持续2小时，然后冷却至室温。然后向该反应混合物添加1N HCl至pH 2.0，并将所得的混合物搅拌45分钟。将所得白色固体过滤并用新鲜EtOH洗涤数次，弃去固体。真空蒸发滤液以得到固体，使其在二乙醚和稀NaOH水溶液之间分配。将二乙醚溶液用盐水洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)并真空蒸发以得到标题化合物的澄清粘稠油状物。

MS 200(MH⁺)

¹H NMR(CDCl₃)δ6.90(dd，J＝1.54，1.1Hz，1H)，6.79(m，2H)，4.26(dd，J＝11.2，2.2Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.98(dd，J＝11.3，7.5Hz，1H)，2.98(m，2H)，1.25(bd s，NH₂)

旋光度[α]_D＝-54.2°(c＝1.55，CHCl₃)

实施例18

化合物)

将(S)-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二

英-2-基)-甲胺(4.7g，23.5mmol)和磺酰胺(4.51g，47mmol)在二氧杂环乙烷(125mL)中回流3小时，然后冷却至室温，过滤并真空蒸发以得到固体。将固体(粗产物)通过快速柱色谱(DCM∶MeOH 20∶1)纯化以得到白色固体，将其从乙酸乙酯/己烷再结晶以得到标题化合物的白色结晶固体。

熔点为118-119℃

MS 277(M-1)

旋光度[a]_D＝-40.0°(c＝1.20，MeOH)

¹H NMR(DMSOd6)δ6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.90(m，3H)，6.67(s，2H，NH₂)，4.35(m，2H)，4.01(m，1H)，3.15(m，2H)

化学分析：

计算值C，38.78；H，3.98；N，10.05；S，11.51

实测值：C，38.83；H，3.88；N，10.08；S，11.31

实施例19

液体制剂

根据已知的方法，将如上所述制备的式(I-S)化合物分别配制成25mg和100mg的液体制剂，组分在下面表4中列出。

表4：液体制剂

实施例20-假想实施例

作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实施例18制备的化合物与足够细的乳糖一起配制，提供总量580-590mg来填充O号硬胶囊。

虽然前面的说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实施例，但应理解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求及其等同物的范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。

Claims

1.一种用于制备式(V)化合物的方法，

其中

选自和b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；所述方法包括：

保护式(X)化合物，以生成相应的式(XI)化合物，其中Pg¹是醇保护基团；

使所述式(XI)化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII)化合物；

使所述式(XII)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中、在有机溶剂的混合物中或在一种或多种有机溶剂与水的混合物中反应，以生成相应的式(XIII)化合物；

使所述式(XIII)化合物与环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV)化合物；

使所述式(XIV)化合物去保护，以生成相应的式(XV)化合物；

使所述式(XV)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V)化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中Pg¹选自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。

3.根据权利要求2所述的方法，其中Pg¹选自苄基和烯丙基。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。

5.根据权利要求1所述的方法，其中与式(XII)化合物反应的所述有机或无机碱是NaOCH₃。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述环氧-亚甲基源选自缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和缩水甘油基-甲苯磺酸酯。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述环氧-亚甲基源选自(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。

8.根据权利要求3所述的方法，其中通过使所述式(XIV)化合物与氢或氢源反应而使所述式(XIV)化合物去保护。

9.根据权利要求1所述的方法，其中与所述式(V)化合物反应的所述有机或无机碱是NaOCH₃。

10.根据权利要求1所述的方法，其中

是

11.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，

其中

选自

和

b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；

每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

R⁴选自氢和低级烷基；

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

所述方法包括：

保护式(X)化合物，其中

选自

和

以生成相应的式(XI)化合物，其中Pg¹是醇保护基团；

使所述式(XIV)化合物去保护，以生成相应的式(XV)化合物；

使所述式(XV)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V)化合物；

使所述式(V)化合物反应，以生成相应的式(I)化合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中PG¹选自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。

13.根据权利要求12所述的方法，其中Pg¹选自苄基和烯丙基。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。

15.根据权利要求11所述的方法，其中与式(XII)化合物反应的所述有机或无机碱是NaOCH₃。

16.根据权利要求11所述的方法，其中所述环氧-亚甲基源选自缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和缩水甘油基-甲苯磺酸酯。

17.根据权利要求11所述的方法，其中所述环氧-亚甲基源选自(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。

18.根据权利要求13所述的方法，其中通过使所述式(XIV)化合物与氢或氢源反应而使所述式(XIV)化合物去保护。

19.根据权利要求11所述的方法，其中与所述式(V)化合物反应的所述有机或无机碱是NaOCH₃。

20.根据权利要求1所述的方法，其中

是

R¹是氢，R²是氢并且R⁴是氢。

21.一种用于制备式(V-S)化合物的方法，

所述方法包括：

保护式(X-S)化合物，以生成相应的式(XI-S)化合物，其中Pg¹是醇保护基团；

使所述式(XI-S)化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII-S)化合物；

使所述式(XII-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中、在有机溶剂的混合物中或在一种或多种有机溶剂与水的混合物中反应，以生成相应的式(XIII-S)化合物；

使所述式(XIII)化合物与(R)-环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV-S)化合物；

使所述式(XIV-S)化合物去保护，以生成相应的式(XV-S)化合物；

使所述式(XV-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-S)化合物。

22.根据权利要求21所述的方法，其中Pg¹选自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。

23.根据权利要求22所述的方法，其中Pg¹选自苄基和烯丙基。

24.根据权利要求21所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。

25.根据权利要求21所述的方法，其中与式(XII-S)化合物反应的所述有机或无机碱是NaOCH₃。

26.根据权利要求21所述的方法，其中所述(R)-环氧-亚甲基源选自(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。

27.根据权利要求23所述的方法，其中通过使所述式(XIV)化合物与氢或氢源反应而使所述式(XIV-S)化合物去保护。

28.根据权利要求21所述的方法，其中与所述式(V-S)化合物反应的所述有机或无机碱是NaOCH₃。

29.一种用于制备式(I-S)化合物的方法，所述方法包括根据权利要求21所述的方法，并且还包括

使所述式(V-S)化合物反应，以生成相应的式(I-S)化合物。

30.一种用于制备式(I-S)化合物或其可药用的盐的方法，

所述方法包括

使所述式(XIII-S)化合物与(R)-环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV-S)化合物；

使所述式(XIV-S)化合物去保护，以生成相应的式(XV-S)化合物；

使所述式(XV-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-S)化合物；

使所述式(V-S)化合物反应，以生成相应的式(I-S)化合物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中Pg¹选自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。

32.根据权利要求31所述的方法，其中Pg¹选自苄基和烯丙基。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。

34.根据权利要求30所述的方法，其中与所述式(XII-S)化合物反应的所述有机或无机碱是NaOCH₃。

35.根据权利要求30所述的方法，其中所述(R)-环氧-亚甲基源选自(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。

36.根据权利要求32所述的方法，其中通过使所述式(XIV)化合物与氢或氢源反应而使所述式(XIV-S)化合物去保护。

37.根据权利要求30所述的方法，其中与所述式(V-S)化合物反应的所述有机或无机碱是NaOCH₃。

38.一种根据权利要求11所述的方法制备的产物。

39.一种根据权利要求30所述的方法制备的产物。

40.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求39所述的产物。

41.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求39所述的产物与可药用载体混合而制备。

42.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求39所述的产物与可药用载体混合。

43.一种治疗癫痫或相关疾病的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的根据权利要求39所述的产物施用于对其有需要的受试者。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述疾病为癫痫。

45.一种用于制备式(V)化合物的方法，

其中

选自

和

b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；

每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

所述方法包括：

使其中Q选自-C(O)-(C_1-4烷基)的式(XVI)化合物与环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVII)化合物；

使所述式(XVII)化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVIII)化合物；

使所述式(XVIII)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V)化合物。

46.根据权利要求45所述的方法，其中Q是-C(O)-CH₃。

47.根据权利要求45所述的方法，其中所述环氧-亚甲基源选自缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和缩水甘油基-甲苯磺酸酯。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述环氧-亚甲基源选自(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。

49.根据权利要求45所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。

50.根据权利要求45所述的方法，其中与所述式(XVIII)化合物反应的所述有机或无机酸是NaOCH₃。

51.根据权利要求45所述的方法，其中是

52.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，

其中

选自

和

b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；

每个R⁵独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

R⁴选自氢和低级烷基；

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

所述方法包括：

使其中

选自

和并且其中Q选自-C(O)-(C_1-4烷基)的式(XVI)化合物与环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVII)化合物；

使所述式(XVIII)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V)化合物；

使所述式(V)化合物反应，以生成相应的式(I)化合物。

53.根据权利要求52所述的方法，其中Q是-C(O)-CH₃。

54.根据权利要求52所述的方法，其中所述环氧-亚甲基源选自缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和缩水甘油基-甲苯磺酸酯。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述环氧-亚甲基源选自(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。

56.根据权利要求52所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。

57.根据权利要求52所述的方法，其中与所述式(XVIII)化合物反应的所述有机或无机酸是NaOCH₃。

58.根据权利要求52所述的方法，其中

是

R¹是氢，R²是氢并且R⁴是氢。

59.一种用于制备式(V-S)化合物的方法，

所述方法包括

使其中Q选自-C(O)-(C_1-4烷基)的式(XVI-S)化合物与(R)-环氧-亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVII-S)化合物；

使所述式(XVII-S)化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVIII-S)化合物；

使所述式(XVIII-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-S)化合物。

60.根据权利要求15所述的方法，其中Q是-C(O)-CH₃。

61.根据权利要求15所述的方法，其中(R)-环氧-亚甲基源选自(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。

62.根据权利要求15所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。

63.根据权利要求15所述的方法，其中与所述式(XVIII-S)化合物反应的所述有机或无机酸是NaOCH₃。

64.一种用于制备式(I-S)化合物或其可药用盐的方法，

所述方法包括：

使所述式(XVIII-S)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-S)化合物；

使所述式(V-S)化合物反应，以生成相应的式(I-S)化合物。

65.根据权利要求64所述的方法，其中Q是-C(O)-CH₃。

66.根据权利要求64所述的方法，其中(R)-环氧-亚甲基源选自(R)-缩水甘油基-间-硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。

67.根据权利要求64所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。

68.根据权利要求64所述的方法，其中与所述式(XVIII-S)化合物反应的所述有机或无机酸是NaOCH₃。

69.一种根据权利要求52所述的方法制备的产物。

70.一种根据权利要求64所述的方法制备的产物。

71.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求70所述的产物。

72.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求70所述的产物与可药用载体混合而制备。

73.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求70所述的产物与可药用载体混合。

74.一种治疗癫痫或相关疾病的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的根据权利要求70所述的产物施用于对其有需要的受试者。

75.根据权利要求74所述的方法，其中所述疾病为癫痫。

76.一种式(I-S)化合物的晶体形式I-SA

77.一种晶体形式I-SA，其中所述晶体形式I-SA具有如下粉末X射线衍射峰

78.一种式(I-S)化合物的晶体形式I-SB

79.根据权利要求78所述的晶体形式I-SB，其中所述晶体形式I-SA具有如下粉末X射线衍射峰：

80.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求76所述的产物。

81.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求76所述的产物与可药用载体混合而制备。

82.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求76所述的产物与可药用载体混合。

83.一种治疗癫痫或相关疾病的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的根据权利要求76所述的产物施用于对其有需要的受试者。

84.根据权利要求83所述的方法，其中所述疾病为癫痫。

85.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求78所述的产物。

86.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求78所述的产物与可药用载体混合而制备。

87.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求78所述的产物与可药用载体混合。

88.一种治疗癫痫或相关疾病的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的根据权利要求78所述的产物施用于对其有需要的受试者。

89.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病为癫痫。