CN102264702A - 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其药用盐，其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5和Ra如本文所定义。还公开了制备所述化合物和使用所述化合物用于治疗与P2X7嘌呤能受体有关的疾病的方法。

Description

作为P2X<sub>7</sub>调节剂的二氢吡啶酮酰胺
本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且更具体地涉及可用于治疗自身免疫和炎性疾病的P2X7调节剂。
P2X嘌呤能受体是具有7种亚型的ATP-激活的离子型受体。P2X7受体亚型(也称为P2Z受体)是配体门控的离子通道，其发现于肥大细胞，外周巨噬细胞，淋巴细胞，红细胞，成纤维细胞和表皮朗格汉斯细胞。在这些免疫系统细胞上的P2X7受体的激活导致白介素-1β的释放(Solle等，J.Biol.Chemistry 276，125-132，(2001))。P2X7受体还发现于中枢神经系统中的小胶质细胞，施万细胞和星形胶质细胞(Donnelly-Roberts等，Br.J.Pharmacol.151，571-579(2007))。
已经显示P2X7的拮抗物阻断P2X7-介导的IL-1β释放和P2X7-介导的阳离子通量(Stokes等，Br.J.Pharmacol.149，880-887(2006))。缺失P2X7受体的小鼠显示对机械和热刺激的炎性和神经性超敏性的缺乏(Chessell等，Pain 114，386-396(2005))。因此据信P2X7在炎性响应中(Ferrari等，J.Immunol.176，3877-3883(2006))以及在慢性疼痛的发病和持续中(Honore等，J.Pharmacol.Ex.Ther.319，1376-1385(2006b))起作用。
因此P2X7受体的调节剂可以具有治疗以下疾病状态的效用：如类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病，变应性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，气道反应过度，脓毒性休克，肾小球肾炎，肠易激综合征，糖尿病和局限性肠炎。P2X7调节剂还可以用于治疗疼痛，包括慢性疼痛，神经性疼痛和疼痛有关的炎性过程和变性病症。
因此需要起P2X受体调节剂(包括P2X7受体拮抗物作用)的化合物，并且需要用于治疗由P2X7介导的疾病、病症和紊乱的方法。本发明满足了这些需求以及其他的需求。
本发明提供式I化合物：
Figure BDA0000070534410000021
或其药用盐，
其中：
m是0或1；
n是0或1；
R1是任选取代的芳基；
R2是：
任选取代的芳基；
任选取代的杂芳基；
C3-6环烷基；或
C1-6烷基；
R3是：
氢；
C1-6烷基；
烷基羰基烷基；或
烷氧羰基烷基；
R4和R5各自独立地是：
氢；或
C1-6烷基；
Ra是：
氢；
C1-6烷基；
羟基-C1-6烷基；或
C1-6烷氧基-C1-6烷基；或
羟基C1-6烷氧基-C1-6烷基；并且
Rb是：
氢；或
C1-6烷基。
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方法，和制备所述化合物的方法。
定义
除非另外规定，以下在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的术语具有下面给出的定义。必须指出，如说明书和后附权利要求书中所用，单数形式“一个”，“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文中另外清楚地指出。
“烷基”表示一价直链或支链饱和烃部分，只由碳和氢原子组成，具有1至12个碳原子。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基，等。
“烯基”表示2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，其含有至少一个双键，例如，乙烯基，丙烯基，等。
“炔基”表示2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，其含有至少一个三键，例如，乙炔基，丙炔基，等。
“亚烷基”表示1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基，等。
“烷氧基”和“烷基氧基”，其可以互换使用，表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，等。
“烷氧基烷基”表示式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基并且Rb是如本文定义的亚烷基。示例性的烷氧基烷基包括，例如，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基’表示式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基并且R’是如本文定义的烷氧基。
“烷基羰基”表示式-C(O)-R的部分，其中R是如本文定义的烷基。
“烷氧羰基”表示式-C(O)-R的基团，其中R是如本文定义的烷氧基。
“烷基羰基烷基”表示式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基并且R’是如本文定义的烷基。
“烷氧羰基烷基”表示式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基并且R’是如本文定义的烷氧基。
“烷氧羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R是亚烷基并且R’是如本文定义的烷氧基。
“烷基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R是亚烷基并且R’是如本文定义的烷基。
“羟基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R是亚烷基并且R’是如本文定义的烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是亚烷基并且R’和R”是如本文定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”表示式-O-R-NHR’的基团，其中R是亚烷基并且R’是如本文定义的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”表示式-O-R-NR’R’的基团，其中R是亚烷基并且R’和R”是如本文定义的烷基。
″烷基磺酰基″表示式-SO2-R的部分，其中R是如本文定义的烷基。
″烷基磺酰基烷基″表示式-R′-SO2-R″的部分，其中R’是亚烷基并且R″是如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”表示式-O-R-SO2-R’的基团，其中R是亚烷基并且R’是如本文定义的烷基。
″氨基″表示式-NRR′的部分，其中R和R’各自独立地是氢或如本文定义的烷基。“氨基因此包括“烷基氨基(其中R和R’中的一个是烷基并且另一个是氢)和“二烷基氨基(其中R和R’都是烷基。
“氨基羰基”表示式-C(O)-R的基团，其中R是如本文定义的氨基。
″烷氧基氨基″表示式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的烷基。
″烷硫基″表示式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。
″氨基烷基″表示基团-R-R′，其中R′是氨基并且R是如本文定义的亚烷基。″氨基烷基″包括氨基甲基，氨基乙基，1-氨基丙基，2-氨基丙基，等。″氨基烷基″的氨基部分可以被烷基取代一次或两次以分别提供″烷基氨基烷基″和″二烷基氨基烷基″。″烷基氨基烷基″包括甲氨基甲基，甲氨基乙基，甲氨基丙基，乙氨基乙基等。″二烷基氨基烷基″包括二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基，等。
″氨基烷氧基″表示-OR-R′基团，其中R′是氨基并且R是如本文定义的亚烷基。
″烷基磺酰氨基″表示式-NR′SO2-R的部分，其中R是烷基并且R′是氢或烷基。
″氨基羰基氧基烷基″或″氨基甲酰基烷基″表示式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基并且R′，R″各自独立地是氢或如本文定义的烷基。
“氨基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基并且R′，R″各自独立地是氢或如本文定义的烷基。
″炔基烷氧基″表示式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的炔基。
“芳基”表示由单-，双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以如本文定义的被任选取代。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基，甘菊环基，氧二苯基，联苯基，亚甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫基，二苯基磺酰基，二苯基亚异丙基(diphenylisopropylidenyl)，苯并二烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并吡喃基，苯并
Figure BDA0000070534410000052
嗪基，苯并
Figure BDA0000070534410000053
嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基，等，包括其部分氢化的衍生物，每一种是任选取代的。
″芳基烷基″和″芳烷基″，其可以互换使用，表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基并且Rb是如本文定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，等是芳基烷基的实例。
″芳基磺酰基表示式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。
″芳氧基″表示式-O-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。
″芳烷基氧基″表示式-O-R-R″的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的芳基。
“羧基”或“羟基羰基”，其可以互换使用，表示式-C(O)-OH的基团。
″氰基烷基″表示式-R’-R”的部分，其中R’是如本文定义的亚烷基并且R”是氰基或腈。
“环烷基”表示由单-或双环组成的一价饱和碳环部分。优选的环烷基是未取代的或被烷基取代的。环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基，卤代基，卤代烷基，氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外具体指出。环烷基部分的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。
“环烷基烷基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基并且R”是如本文定义的环烷基。
“环烷基烷氧基”表示式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基并且R’是如本文定义的环烷基。
″杂烷基″表示如本文定义的烷基，其中一个，两个或三个氢原子被独立地选自由-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)组成的组的取代基取代，其中应理解，杂烷基的连接点是通过碳原子的，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；和当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的实例包括，但不限于，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲氨基磺酰基甲基，甲氨基磺酰基乙基，甲氨基磺酰基丙基，等。
“杂芳基”表示具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环基团，所述芳族环含有一个，两个，或三个选自N，O，或S的环杂原子，其余环原子为C，其中应理解杂芳基的连接点将在芳族环上。杂芳基环可以如本文定义的任选取代。杂芳基部分的实例包括，但不限于，任选取代的咪唑基，
Figure BDA0000070534410000071
唑基，异
Figure BDA0000070534410000072
唑基，噻唑基，异噻唑基，
Figure BDA0000070534410000073
二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，苯并噻吩基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并
Figure BDA0000070534410000074
唑基，苯并
Figure BDA0000070534410000075
二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮杂基，二氮杂
Figure BDA0000070534410000077
基，吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，它们各自是任选取代的。
″杂芳基烷基″或″杂芳烷基″表示式-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂芳基。
″杂芳基磺酰基表示式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。
″杂芳氧基″表示式-O-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。
″杂芳烷基氧基″表示式-O-R-R″的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂芳基。
术语“卤代基”，“卤素”和″卤化物″，可以互换使用，是指取代基氟，氯，溴，或碘。
“卤代烷基”表示如本文定义的烷基，其中一个以上的氢被相同或不同的卤素取代。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)，等。
“卤代烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的卤代烷基部分。示例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”表示饱和环，其中至少一个环原子是N，NH或N-烷基并且其余环原子形成亚烷基。
“杂环基”表示一价饱和部分，其由1至3个环组成，结合一个，两个，或三个或四个杂原子(选自氮，氧或硫)。杂环基环可以如本文定义的任选取代。杂环基部分的实例包括，但不限于，任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，
Figure BDA0000070534410000079
唑烷基，异
Figure BDA00000705344100000710
唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并
Figure BDA0000070534410000081
唑烷基(benzoazolylidinyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，等。
″杂环基烷基″表示式-R-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂环基。
″杂环基氧基″表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的杂环基。
″杂环基烷氧基″表示式-OR-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂环基。
″羟基烷氧基″表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟烷基。
″烷氧基-羟基烷氧基″表示式-OR-R’的部分，其中R是羟烷基并且R’是如本文定义的烷氧基。
″羟烷基氨基″表示式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的羟烷基。
″羟烷基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基并且R″是如本文定义的羟烷基。
″羟基羰基烷基″或″羧基烷基″表示式-R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
″羟烷基氧基羰基烷基″或″羟基烷氧基羰基烷基″表示式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基并且可以相同或不同。
“羟烷基”表示被一个以上的，优选1、2或3个羟基取代的如本文定义的烷基部分，条件是同一碳原子上不携带超过1个羟基。代表性的实例包括，但不限于，羟甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”表示如本文定义的环烷基部分，其中环烷基中的1、2或3个氢原子被羟基取代基取代。代表性的实例包括，但不限于，2-，3-，或4-羟基环己基，等。
“烷氧基羟烷基”和“羟基(烷氧基)烷基”，其可以互换使用，表示被羟基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次的如本文定义的烷基。因此“烷氧基羟烷基”和“羟基(烷氧基)烷基”包括，例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
″脲″或″脲基″表示式-NR′-C(O)-NR″R″′的基团，其中R′，R″和R″′各自独立地是氢或烷基。
″氨基甲酸酯″表示式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。
″羧基″表示式-O-C(O)-OH的基团。
″磺酰氨基″表示式-SO2-NR′R″的基团，其中R′，R″和R″′各自独立地是氢或烷基。
″任选取代的″，当与″芳基″，苯基″，″杂芳基″，″环烷基″或″杂环基″相关联地使用时，表示芳基，苯基，杂芳基，环烷基或杂环基，其任选独立地被1至4个取代基、优选1或2个取代基取代，所述取代基选自烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟烷基，卤代基，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR，-SO2R(其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。″芳基″，苯基″，″杂芳基″″环烷基″或″杂环基″的某些优选的任选取代基包括烷基，卤代基，卤代烷基，烷氧基，氰基，氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，氨基和甲磺酰基。
“离去基团”表示具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括，但不限于，卤素，烷基-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫代甲基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基，等。
“调节剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括，但不限于，激动剂，拮抗物，等，如本文所定义。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情形可以但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。
″疾病″和“疾病状态”表示任何疾病，病症，症状，紊乱或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示溶剂在与其相关描述的反应的条件下是惰性的，包括例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，亚甲基氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二
Figure BDA0000070534410000101
烷，吡啶，等。除非有相反规定，本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药用的”表示其可用于制备药物组合物，通常是安全，无毒的，既不是生物学上也不是其它不适宜的，并且包括对于兽医和人的药用可接受的那些。
化合物的“药用盐”表示如本文定义的药用的盐，并且其拥有所需的母体化合物药理学活性。这样的盐包括：
与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟基萘甲酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸，等；或
在母体化合物中存在的酸性质子在下列情况下形成的盐：当被金属离子例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子代替时；或与有机或无机碱配位时。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，三羟甲基氨基甲烷，等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药用盐是从乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸，马来酸，磷酸，酒石酸，柠檬酸，钠，钾，钙，锌和镁形成的盐。
应理解，所有对药用盐的提及包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
“保护性基团”或“保护基”表示在合成化学中与之相关的常规含义，即选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行的基团。本发明的某些方法依赖保护性基团封闭存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中互换使用并且指那些意在保护氮原子在合成程序中免于不适宜的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括，但不限于，三氟乙酰基，乙酰氨基，苄基(Bn)，苄氧羰基(苄氧甲酰(carbobenzyloxy)，CBZ)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，等。本领域技术人员知道，如何选择容易移除并且能够经受以下反应的基团。
“溶剂化物”表示含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物有以结晶固体状态俘获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个以上的水分子与其中水保留其作为H2O的分子状态的物质之一组合而形成的，这样的组合能够形成一种以上的水合物。
“受治者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲中的任何一员，包括但不限于，人类；非-人类的灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴物种；畜牧动物如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠，小鼠，和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟，等。术语“受治者”不表示具体的年龄或性别。
“关节炎”表示损害机体的关节的疾病或病症以及与这种关节损害有关的疼痛。关节炎包括类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病关节炎，脓毒性关节炎和痛风性关节炎。
“疼痛”包括，但不限于，炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；经前疼痛；中枢疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒，寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相关的疼痛。
“治疗有效量”表示当向受治者给药以治疗疾病状态时，足以进行对疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗疾病，受治者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医学或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。
术语“上面定义的那些”和“本文定义的那些”当指的是变量时通过引用结合变量的宽的定义，以及优选、更优选和最优选的定义，如果有任何的话。
疾病状态的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：
(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病状态的症状的受治者的疾病状态的临床症状不再发展。
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
术语“处理”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂，以产生指出的和/或所需的产物。应当理解，产生指出的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以产生一种以上的中间体，其最终导致指出的和/或所需的产物的形成。
命名和结构
通常，本申请中使用的命名基于AUTONOMTM v.4.0，用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学结构是使用2.2版本的
Figure BDA0000070534410000121
制作的。本文中的结构中在碳，氧，硫或氮原子上出现的任何空化合价表示存在氢原子，除非另外指出。在显示含氮杂芳基环具有在氮原子上的空化合价，并且杂芳基环上显示变量如Ra，Rb或Rc的情况下，这些变量可以结合或连接到空化合价的氮上。在结构中存在手性中心但没有显示手性中心的特定立体化学的情况下，与手性中心相关的两种对映体都包括在该结构中。在本文所示的结构可以以多种互变异构形式存在的情况下，所有这些互变异构体都被该结构包括。
本文确定的所有专利和出版物均通过引用以其全文形式结合在本文中。
本发明的化合物
本发明提供式I化合物：
Figure BDA0000070534410000131
或其药用盐，
其中：
m是0或1；
n是0或1；
R1是任选取代的芳基；
R2是：
任选取代的芳基；
任选取代的杂芳基；
C3-6环烷基；或
C1-6烷基；
R3是：
氢；
C1-6烷基；
烷基羰基烷基；或
烷氧羰基烷基；
R4和R5各自独立地是：
氢；或
C1-6烷基；
Ra是：
氢；
C1-6烷基；
羟基-C1-6烷基；或
C1-6烷氧基-C1-6烷基；或
羟基C1-6烷氧基-C1-6烷基；并且
Rb是：
氢；或
C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3，R4和R5是氢。
在式I的某些实施方案中，R3，R4，R5和Ra是氢。
在式I的某些实施方案中，m是0。
在式I的某些实施方案中，n是0。
在式I的某些实施方案中，R3是氢。
在式I的某些实施方案中，R4是氢。
在式I的某些实施方案中，R5是氢。
在式I的某些实施方案中，Ra是氢。
在式I的某些实施方案中，Rb是氢。
在式I的某些实施方案中，R1是任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选被一个或多个取代基取代1、2、3或4次并且优选被取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C1-6烷基取代；腈；羟基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基-C1-6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-羟基C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；磺酰氨基；羟基-C1-6烷基；C3-6环烷基-C1-6烷氧基；氨基；氨基-C1-6烷基；C1-6烯基；C1-6炔基；吗啉基；吗啉基-C1-6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-C1-6烷氧基；羟基C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基氨基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基；二(羟基-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基-C1-6烷基；羟基羰基-C1-6烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成C3-4亚烷基，C1-2亚烷基二氧基或卤代-C1-2亚烷基二氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选被一个或多个取代基取代1、2、3或4次并且优选被取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C1-6烷基取代；腈；羟基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷基；C3-6环烷基-C1-6烷氧基；氨基；氨基-C1-6烷基；C1-6烯基；C1-6炔基；吗啉基；吗啉基-C1-6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-C1-6烷氧基；羟基C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基氨基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基-C1-6烷基；羟基羰基-C1-6烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成C1-2亚烷基二氧基或卤代-C1-2亚烷基二氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次并且优选被取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；甲磺酰基；甲硫基；甲亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲磺酰基丙氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；吗啉基；N，N-二甲基氨基羰基甲氧基；boc-哌嗪基；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基；N，N-二甲基氨基甲基；氨基甲基；boc-氨基甲基；甲基羰基氨基甲基；N，N-二-(2-羟基乙基)-氨基甲基；吗啉基甲基；2-羟基-1-羟基甲基-乙基；甲基氨基羰基；哌啶基氧基；叔丁氧基羰基甲基；N，N-二甲基氨基羰基甲基；正丙基；异丙基；羟基羰基甲基；羟基丙氧基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或二氟亚甲二氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次并且优选被取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；腈；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基；C1-2亚烷基二氧基；或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次并且优选被取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲二氧基；或亚乙二氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是在二位被卤代基或C1-6烷基取代、并且被一个或多个取代基取代另外一次或两次的苯基，所述一个或多个取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；腈；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基；C1-2亚烷基二氧基；或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是在二位被C1-6烷基取代、并且被一个或多个取代基取代另外一次或两次的苯基，所述一个或多个取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；腈；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基；C1-2亚烷基二氧基；或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是被取代基取代2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲二氧基；或亚乙二氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是被取代基取代2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；和甲氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选被一个或多个取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是在二位被甲基或卤代基取代、并且被一个或多个取代基另外取代一次或两次的苯基，所述一个或多个取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲二氧基；或亚乙二氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是在二位被甲基取代、并且被一个或多个取代基另外取代一次或两次的苯基，所述一个或多个取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲二氧基；或亚乙二氧基。
在式I的某些实施方案中，R1是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基；2，4-二氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基；2-溴-4，5-二氯-苯基；2-溴-4-氯-5-碘-苯基；2-溴-4-氯-5-三氟甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲硫基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲磺酰基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲亚磺酰基-苯基；2-溴-4-氯-5-氟-苯基；2-溴(bromro)-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基-苯基；2-溴-4-氯-5-(甲基氨基-羰基-甲氧基(methyoxy))-苯基；2-甲基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基羰基-苯基；2-溴-4-甲磺酰基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(甲氧基羰基-甲氧基)-苯基；2-溴-4-氯-5-(羟基羰基-甲氧基)-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；
4，5-二甲氧基-苯基；2-氟-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基羰基-5-甲氧基-苯基；6-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；2-溴-4-氯-5-(2-羟基乙氧基)-苯基；2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基；
5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基；2-溴-4-氰基-5-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-乙酰基-苯基；5-甲氧基-2-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-(叔丁氧基羰基)-苯基；
5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(1-羟基乙基)-苯基；2-氟-5-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-氨基羰基-苯基；6-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；2，6-二氟-苯基；2-溴-4-氰基-5-甲氧基-苯基；2，5-二甲氧基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基-苯基；3-甲氧基-苯基；4-甲氧基-苯基；2，4-二甲氧基-苯基；4-氯-5-甲氧基-苯基；4-氟-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲基-5-(叔丁氧基羰基)-苯基；3，4，5-三甲氧基-苯基；2-溴-4，6-二氟-苯基；2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基-苯基；4-氯-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基-苯基；2，5-二甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；2，3-二甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基甲基-苯基；2-溴-3，5-二甲基-苯基；4-甲氧基-2-甲基-苯基；2，4-二甲基-苯基；2-碘-4，5-二甲氧基-苯基；2-氯-4，5-二甲氧基-苯基；7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure BDA0000070534410000181
英-6-基；4，5-二甲氧基-2-三氟甲基-苯基；2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苯基；2-溴-4-乙氧基-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-环丙基甲氧基-4-甲氧基-苯基；2-溴-4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-苯基；2-氰基-4，5-二甲氧基苯基；2-溴-5-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基；2-溴-4，5-双-二氟甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；2-溴-4-氟-5-(2-羟基乙氧基)-苯基；4-氟-4，5-二甲氧基-苯基；2，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；4，5-二甲氧基-2-吗啉-4-基-苯基；3-甲氧基-2-甲基-苯基；2，3-二甲氧基-苯基；4-氟-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基；4-氯-4-(3-羟基-丙基)-2-甲基-苯基；2-二甲基氨基-4，5-二甲氧基-苯基；4-氯-5-羟基甲基-2-甲基-苯基；2-溴-4-三氟甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-二甲基氨基羰基甲氧基-苯基；4-氯-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲基-苯基；5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-甲基-4-氯-苯基；5-氨基甲基-4-氯-2-甲基-苯基；4-氯-2-甲基-5-(甲基羰基氨基甲基)-苯基；5-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-4-氯-2-甲基-苯基；4-氯-2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基；3-甲基-苯基；4-氯-5-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基；2-溴-3，4-亚乙二氧基-苯基(7-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA0000070534410000182
英-6-基))；3-氯-2-甲基-苯基；3-羟基甲基-2-甲基-苯基；2-甲基-3-甲基氨基羰基-苯基；4-氯-2-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-苯基；2-甲基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-苯基；3-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基；4，5-二氟-2-甲基-苯基；2-溴-4，5-二氟-苯基；3，4-二甲基-苯基；2-氯-3-甲基-苯基；2-溴-4-(2-羟基-乙基)-苯基；2-溴-4-异丙基-苯基；3-氟-2-甲基-苯基；2-溴-5-(2-羟基-乙氧基)-4-甲基-苯基；2-(2-羟基-乙基)-4，5-二甲氧基-苯基；4-氯-5-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯基；2-乙基-苯基；2-丙基-苯基；5-甲氧基-2，3-二甲基-苯基；和3-(羟基羰基甲基)-2-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基；2，4-二氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基；2-溴-4，5-二氯-苯基；2-溴-4-氯-5-碘-苯基；2-溴-4-氯-5-三氟甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲硫基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲磺酰基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲亚磺酰基-苯基；2-溴-4-氯-5-氟-苯基；2-溴(bromro)-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基-苯基；2-溴-4-氯-5-(甲基氨基-羰基-甲氧基(methyoxy))-苯基；2-甲基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基羰基-苯基；2-溴-4-甲磺酰基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(甲氧基羰基-甲氧基)-苯基；2-溴-4-氯-5-(羟基羰基-甲氧基)-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-苯基；4，5-二甲氧基-苯基；2-氟-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基羰基-5-甲氧基-苯基；6-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；2-溴-4-氯-5-(2-羟基乙氧基)-苯基；2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基；5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基；2-溴-4-氰基-5-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-乙酰基-苯基；5-甲氧基-2-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-(叔丁氧基羰基)-苯基；5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(1-羟基乙基)-苯基；2-氟-5-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-氨基羰基-苯基；6-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；2，6-二氟-苯基；2-溴-4-氰基-5-甲氧基-苯基；2，5-二甲氧基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基-苯基；3-甲氧基-苯基；4-甲氧基-苯基；2，4-二甲氧基-苯基；4-氯-5-甲氧基-苯基；4-氟-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-甲基-5-(叔丁氧基羰基)-苯基；3，4，5-三甲氧基-苯基；2-溴-4，6-二氟-苯基；2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基-苯基；4-氯-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基-苯基；2，5-二甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；2，3-二甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基甲基-苯基；2-溴-3，5-二甲基-苯基；4-甲氧基-2-甲基-苯基；或2，4-二甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-甲基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-甲氧基-乙基-苯基；2-溴-4-氯-5-(2-羟基-乙基-苯基；2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基；2，5-二甲氧基-苯基；2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-甲基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-氯-苯基；2，5-二甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；或2-溴-4，5-二甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是：2-溴-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基；4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基；2-溴-4，5-亚甲二氧基-苯基(6-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)；2-溴-4-氯-5-(2-羟基-乙氧基)-苯基；2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基；5-甲氧基-2-甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-(1-羟基-乙基)-苯基；2-溴-4-氯-5-((S)-1-羟基-乙基)-苯基；2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基-苯基；4-氯-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基；2，5-二甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；2，3-二甲基-苯基；2-溴-4-氯-5-羟基甲基-苯基；2-溴-3，5-二甲基-苯基；2，4-二甲基-苯基；3-甲氧基-2-甲基-苯基；4-氟-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基；4-氯-5-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-苯基；4-氯-5-羟基甲基-2-甲基-苯基；5-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-4-氯-2-甲基-苯基；4-氯-5-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基；2-溴-4，5-亚乙二氧基-苯基(7-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA0000070534410000201
英-6-基)；3-氯-2-甲基-苯基；3-羟基甲基-2-甲基-苯基；或3-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基；
在式I的某些实施方案中，R1是2-溴-4，5-二甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-甲基-4，5-二甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-溴-4-氯-5-(2-甲氧基-乙基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-溴-4-氯-5-(2-羟基-乙基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-溴-4-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2，5-二甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-乙基-4，5-二甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-甲基-5-(2-羟基-乙氧基)-4-氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2，5-二甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-溴-5-甲氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是2-溴-4，5-二甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是C1-6烷基。在特定实施方案中，R2可以是C3-6支链烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选取代的芳基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选被一个或多个取代基取代1、2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C1-6烷基取代；腈；羟基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷基；C3-6环烷基-C1-6烷氧基；氨基；氨基-C1-6烷基；C1-6烯基；C1-6炔基；吗啉基；吗啉基-C1-6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基氨基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基-C1-6烷基；羟基羰基-C1-6烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成C1-2亚烷基二氧基或卤代-C1-2亚烷基二氧基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选被一个或多个取代基取代一次或两次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；甲硫基；甲亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲磺酰基丙氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或二氟亚甲二氧基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选被一个或多个取代基取代一次或两次的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；腈；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选被一个或多个取代基取代一次或两次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
在式I的某些实施方案中，R2是任选被一个或多个取代基取代一次或两次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
在式I的某些实施方案中，R2是被一个或多个取代基取代一次或两次的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤代基；甲基；甲氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；或甲磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R2是被一个或多个取代基取代一次或两次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；甲基；甲氧基；或腈。
在式I的某些实施方案中，R2是被氟取代1次或2次的苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是：苯基；4-氟-苯基；3-氟-苯基；2-氟-苯基；2-氯-苯基；3，4-二氟-苯基；3，5-二氟-苯基；3-甲基-苯基；4-甲基-苯基；或3-氰基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是：苯基；4-氟-苯基；3-氟-苯基；2-氟-苯基；2-氯-苯基；3，4-二氟-苯基；或3，5-二氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是4-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是3-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2是3，4-二氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ra是氢。
在式I的某些实施方案中，Ra是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Ra是甲基。
在式I的某些实施方案中，Ra是羟基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Ra是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些实施方案中，式I化合物可以更具体地为式II的化合物：
Figure BDA0000070534410000231
其中：
p是0至3；
R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C1-6烷基取代；腈；羟基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷基；C3-6环烷基-C1-6烷氧基；氨基；氨基-C1-6烷基；C1-6烯基；C1-6炔基；吗啉基；吗啉基-C1-6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基氨基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基-C1-6烷基；羟基羰基-C1-6烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成C1-2亚烷基二氧基或卤代-C1-2亚烷基二氧基；
每个R11独立地为：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；或腈；并且
Ra如本文所定义。
在式II的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式IIa或式IIb的化合物；
Figure BDA0000070534410000241
其中p，R6，R7，R8，R9，R10，R11如本文所定义。
在某些实施方案中，所述主题化合物是式IIa的化合物。
在某些实施方案中，所述主题化合物是式IIb的化合物。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10中的至少两个不是氢。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10中的至少3个不是氢。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；甲磺酰基；甲硫基；甲亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲磺酰基丙氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；吗啉基；N，N-二甲基氨基羰基甲氧基；boc-哌嗪基；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基；N，N-二甲基氨基甲基；氨基甲基；boc-氨基甲基；甲基羰基氨基甲基；N，N-二-(2-羟基乙基)-氨基甲基；吗啉基甲基；2-羟基-1-羟基甲基-乙基；甲基氨基羰基；哌啶基氧基；叔丁氧基羰基甲基；N，N-二甲基氨基羰基甲基；正丙基；异丙基；羟基羰基甲基；羟基丙氧基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或二氟亚甲二氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10中的两个是氢，并且其余的R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲二氧基；或亚乙二氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10中的两个是氢，并且其余的R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲二氧基；或亚乙二氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10中的两个是氢，并且其余的R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；氟；氯；溴；甲基；和甲氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6是卤代基或甲基，R10是氢，R7，R8和R9中的一个是氢并且其它的R7，R8和R9各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；和羟基丙氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6是卤代基或甲基，R10是氢，R7，R8和R9中的两个是氢并且R7，R8和R9中的另一个选自：氟氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；和羟基丙氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；腈；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；或羟基乙基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R7和R10是氢。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R6是：氢；卤代基；或甲基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R8是：氢；甲氧基；卤代基；甲基；或二氟甲氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R9是：甲氧基；氢；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；1-羟基-乙基；或环丙基甲基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是0，1或2。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1或2。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，每个R11独立地是：卤代基；C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，每个R11独立地是氟或甲基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R11是卤代基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，R11是氟。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1并且R11是卤代基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1并且R11是3-卤代基或4-卤代基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1并且R11是氟。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1并且R11是3-氟或4-氟。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1并且R11是4-氟。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，Ra是氢。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中：
R6是：氢；卤代基；甲基；或乙基；
R7是氢；甲基；甲氧基；或甲氧基羰基；
R8是：氢；甲氧基；卤代基；甲基；或二氟甲氧基；
R9是：氢；甲氧基；氢；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；或1-羟基-乙基；并且
R10是氢；或卤代基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中：
R6是：卤代基；或甲基；
R7是氢；
R8是：甲氧基；卤代基；甲基；或二氟甲氧基；
R9是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；或1-羟基-乙基；并且
R10是氢；或卤代基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中：
R6是：溴；或甲基；
R7是氢；
R8是：甲氧基；氯；氟；甲基；或二氟甲氧基；
R9是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；或1-羟基-乙基；并且
R10是氢。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中：
R6是甲基；
R7是氢；
R8是：甲氧基；氯；氟；甲基；或二氟甲氧基；
R9是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；或1-羟基-乙基；并且
R10是氢。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1或2并且R11是卤代基。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1或2并且R11是氟。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1并且R11是氟。
在式II，IIa和IIb中任一个的某些实施方案中，p是1并且R11是在4位的氟。
在某些实施方案中，式I化合物可以更具体地为式III的化合物：
Figure BDA0000070534410000281
其中R6，R8，R9和R11如本文所定义。
在式III的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式IIIa或式IIIb的化合物；
Figure BDA0000070534410000282
其中R6，R8，R9和R11如本文所定义。
在某些实施方案中，所述主题化合物是式IIIa的化合物。
在某些实施方案中，所述主题化合物是式IIIb的化合物。
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R6是：卤代基；甲基；或乙基。
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R6是甲基。
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R6是乙基。
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R8和R9各自独立地是：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R8是：甲氧基；卤代基；甲基；或二氟甲氧基。
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R9是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；或1-羟基-乙基。
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R6是：溴；或甲基；
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R8是：甲氧基；氯；氟；甲基；或二氟甲氧基。
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R9是：甲氧基；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；或1-羟基-乙基。
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R11是卤代基。
在式III，IIIa和IIIb中任一个的某些实施方案中，R11是氟。
当R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10或R11中的任一个是烷基或含有烷基部分时，这样的烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，并且在许多实施方案中是C1-C4烷基。
本发明还提供用于治疗由P2X7受体介导的或另外与P2X7受体有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的本发明化合物。
本发明还提供用于治疗炎性、呼吸或糖尿病病症的方法，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的本发明化合物以及有效量的P2X3抑制剂。
所述疾病可以是炎性疾病如关节炎，更具体为类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病，变应性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，气道反应过度，脓毒性休克，肾小球肾炎，肠易激综合征和局限性肠炎。
所述疾病可以是疼痛病症，如炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；经前疼痛；中枢疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征有关的疼痛。
所述疾病可以是呼吸病症，如慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘或支气管痉挛，或胃肠(GI)病症如肠易激综合征(IBS)，炎性肠病(IBD)，胆绞痛和其它胆病症，肾绞痛，腹泻为主的IBS，与GI膨胀有关的疼痛。
所述疾病可以是糖尿病。
根据本发明方法的代表性化合物显示在表1中。
表1
Figure BDA0000070534410000301
Figure BDA0000070534410000311
Figure BDA0000070534410000321
Figure BDA0000070534410000331
Figure BDA0000070534410000341
Figure BDA0000070534410000351
Figure BDA0000070534410000361
Figure BDA0000070534410000371
Figure BDA0000070534410000401
Figure BDA0000070534410000411
Figure BDA0000070534410000421
Figure BDA0000070534410000431
Figure BDA0000070534410000441
Figure BDA0000070534410000461
Figure BDA0000070534410000481
Figure BDA0000070534410000491
Figure BDA0000070534410000501
Figure BDA0000070534410000531
Figure BDA0000070534410000541
Figure BDA0000070534410000551
Figure BDA0000070534410000561
Figure BDA0000070534410000571
Figure BDA0000070534410000581
Figure BDA0000070534410000591
表1
合成
本发明的化合物可以通过在下面显示和描述的说明性合成反应方案中描述的多种方法制备。
这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常或者可得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或者按照参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistryof Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，1-40卷中阐述的下列程序通过本领域技术人员已知的方法制备。下列合成反应方案仅示例通过其可以合成本发明化合物的一些方法，并且可以对这些合成反应方案进行各种更改，并且将对参考了此申请中含有的公开内容的本领域技术人员提供暗示。
如果期望，合成反应方案的原料和中间体可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这种材料可以使用常规手段表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反规定，本文描述的反应优选在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度范围，并且最优选和便利地在约室温(或环境温度)，例如，约20℃进行。
下面的方案A举例说明了可用于制备具体的式I化合物的一种合成程序，其中X是卤代基，并且在每次出现时可以相同或不同，Y是离去基团，并且R6，R7，R8，R9，R10和R11如本文所定义。
方案A
在方案A的步骤1中，进行格氏反应，其中烟酸化合物a与苯基卤化镁化合物b反应以在水解后提供苯基二氢吡啶酮甲酸化合物c。在许多实施方案中，例如，可以将可商购的6-氯-烟酸用于化合物a。众多苯基溴化镁化合物是通过公知技术容易制备的并且可以用于化合物b。
在步骤2中，二氢吡啶酮化合物c任选被修饰以向化合物d的酰基部分引入离去基团Y。羧酸衍生物化合物d可以包括例如，羧酸酰卤，羧酸酯或羧酸酐，这取决于离去基团Y的性质。在许多实施方案中Y是卤代基如氯，从而可以通过用草酰氯、亚硫酰二氯等卤化试剂处理羧酸化合物c来制备化合物d。
在步骤3中，进行酰胺偶联反应，其中苯胺化合物e与化合物d反应以提供二氢吡啶酮酰胺化合物II，其是根据本发明的式I化合物。众多苯胺化合物e是可商购的或是使用本领域公知的合成程序容易地制备的。这样的苯胺化合物在许多实施方案中可以通过还原相应的芳基硝基化合物而制备，如在下面的实验实例中所说明的。在方案A的程序中，苯胺化合物a被显示为取代的苯基化合物。本发明还可以采用其它的芳基胺如萘胺。
方案A的程序的许多变体都是可能的并且将是本领域技术人员能够想到的。例如，在某些实施方案中，可以省略步骤2，并且在步骤3中可以采用使用EDCI，HATU，BOP，PyBOP等的其它酰胺偶联反应程序。制备本发明化合物的具体细节描述于下面的实施例部分中。
效用
本发明化合物可用于治疗广泛的炎性疾病和病症如关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎，脊柱关节病，痛风性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮和幼年型关节炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其它关节炎病症。所述主题化合物将可用于治疗肺部病症或肺部炎症，包括成人型呼吸窘迫综合征，肺结节病，哮喘，硅沉着病和慢性肺部炎性疾病。
本发明的化合物还预期在与广泛起因的疼痛有关的疾病和病症的治疗中找到作为镇痛剂的效用，所述疾病和病症包括但不限于，炎性疼痛如与关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)有关的疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)，以及与功能性肠紊乱如肠易激综合征有关的疼痛。
此外，本发明的化合物可用于治疗呼吸病症，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，支气管痉挛，等。
另外，本发明的化合物可用于治疗胃肠病症，包括肠易激综合征(IBS)，炎性肠病(IBD)，胆绞痛和其它胆病症，肾绞痛，腹泻为主的IBS，与GI膨胀有关的疼痛，等。
本发明的化合物还可用于治疗肌肉硬化症和糖尿病。
给药和药物组合物
本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的至少一种化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
通常，通过用于将起到类似效用的药剂给药的可接受方式中的任何一种将本发明的化合物以治疗有效量给药。合适的剂量范围为典型每日1-500mg，优选每日1-100mg，并且最优选每日1-30mg，这取决于众多因素，例如要治疗的疾病的严重性，受治者的年龄和相对健康，使用的化合物的效力，给药的途径和形式，给药针对的适应症，以及涉及的医疗医师的偏好和经验。在没有过多实验并且依赖于个人知识和此申请的公开内容的情况下，治疗这种疾病的本领域普通技术人员将能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以作为药物剂型给药，所述药物剂型包括适合于经口(包括含服和舌下)，直肠，鼻，局部，肺，阴道或肠胃外(包括肌内，动脉内，鞘内，皮下和静脉内)给药的那些，或以适于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常使用便利的每日剂量方案(regimen)经口进行，所述每日剂量方案可以根据痛苦的程度而调节。
本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规佐剂，载体或稀释剂一起可以设置成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以以常规比例包含常规成分，具有或没有另外的活性化合物或主要成分(principles)，并且单位剂量形式可以含有与意欲使用的每日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：固体，例如片剂或填充胶囊，半固体，粉末，持续释放剂型，或液体，例如溶液剂，混悬剂，乳剂，酏剂，或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或阴道给药的栓剂的形式；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式。每片剂含有约一(1)毫克，或更宽泛地，约0.01至约一百(100)毫克的活性成分的剂型相应地是合适的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物可以配制成多种经口给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含一种或多种本发明化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是还可以起下列物质的作用的一种或多种物质：稀释剂，增香剂，加溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。在粉末中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分以合适的比例与具有必需的粘合能力的载体混合并且以期望的形状和尺寸压实。粉末和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可油等。术语“制剂”意欲包括具有包封材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的剂型，在所述胶囊中，具有或没有载体的活性组分被与其联合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉末，胶囊，丸剂，扁囊剂和锭剂可以作为适于经口给药的固体形式。
适于经口给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬剂，或意欲在使用之前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以含有乳化剂，例如卵磷脂，失水山梨糖醇单油酸酯，或金合欢。水溶液可以通过下列方法制备：将活性成分溶解在水中，并且加入合适的色料、香料，稳定剂和增稠剂。水性混悬剂可以通过下列方法制备：用粘性材料例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂将细碎的活性组分分散在水中。固体形式制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂，并且除活性组分以外可以含有色料，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然增甜剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿瓶，预灌装注射器，小容积输注瓶(infusion)中或存在于具有添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取例如作为在油性或水性赋形剂中的混悬剂，溶液剂或乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配方剂(formulatory agent)例如防腐剂，润湿剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以处于粉末形式，其通过无菌固体的灭菌分离或通过溶液的冻干得到，其用于在使用之前用合适的赋形剂例如无菌无热原水重构。
本发明化合物可以配制作为膏剂，霜剂或洗剂或作为经皮贴用于对表皮局部给药。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基料(base)加入合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基料配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的剂型包括：锭剂，其包含在增香基料，通常蔗糖和金合欢或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢中的活性成分；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
本发明化合物可以作为栓剂配制用于给药。首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物熔融，并且例如通过搅拌均匀分散活性组分。然后将熔融的均匀混合物倾倒到常规尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。除活性成分以外含有这种载体的子宫托，塞子，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂如本领域中已知是适当的。
所述主题化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规手段，例如用滴管，移液管或喷雾器将溶液或混悬剂直接施用于鼻腔。该剂型可以以单一剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以由患者给药适当的预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如经由计量雾化喷雾泵实现。
本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药，特别是对于呼吸道，并且包括鼻内给药。化合物通常将具有小的粒度，例如五(5)微米以下的量级。这种粒度可以通过本领域中已知的手段得到，例如通过超微粉碎。活性成分以与合适的推进剂的加压包装形式提供，所述合适的推进剂例如为含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可以便利地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末的形式提供，例如该化合物在合适的粉末基料例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位计量形式存在于例如如明胶的胶囊或筒体(cartridge)，或泡罩包装体中，该粉末可以由其经由吸入器给药。
期望时，制剂可以制备具有适用于活性成分的持续或控制释放给药的肠包衣。例如，本发明的化合物可以配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的持续释放是必需的，并且当对治疗方案的患者顺应性至关重要时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤-粘附固体载体(skin-adhesive solid support)。感兴趣的化合物还可以与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。持续释放递送系统通过外科手术或注射而皮下插入到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选处于单位剂量形式。在这种形式中，将制剂再分成含有适当量的活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有不连续量的制剂，例如包装的片剂，胶囊和在小瓶或安瓿瓶中的粉末。而且，单位剂量形式本身可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂，或它可以是适当数量的以包装形式的这些中的任何一种。
其它合适的药物载体和它们的剂型描述于由E.W.Martin编辑的雷明顿：药剂的科学与实践(Rem mgton：The Science and Practice of Pharmacy)1995，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾夕法尼亚州中。以下描述含有本发明化合物的代表性药物剂型。
实施例
给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们应当不被理解为限制本发明的范围，而只是说明性的和其代表。
除非另外规定，所有温度包括熔点(即，MP)是以摄氏度(℃)计的。应理解，产生指出的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以产生一种以上的中间体，其最终导致指出的和/或所需的产物的形成。以下缩写可用于制备和实施例中。
缩写
Figure BDA0000070534410000651
Figure BDA0000070534410000661
Figure BDA0000070534410000671
制备方法1
4-(4-氟-苯基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸
该制备方法中使用的合成程序描述于方案B中。
Figure BDA0000070534410000672
方案B
将溴化4-氟苯基镁(2M，在THF中；130ml)在0℃滴加到6-氯烟酸(12.92g)在150mL的THF中的搅拌着的溶液中。在加入完成后，在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却到-60℃并且滴加乙酸(105ml)，导致固体的形成。在加入完成后，将反应混合物温热到环境温度。然后将反应混合物冷却到0℃并且通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并且将有机层分离，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物溶解在热乙酸乙酯中。在静置后形成固体沉淀物，将其收集和干燥，得到10.04g的4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸，为白色固体。
制备方法2
(R)和(S)4-(4-氟-苯基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸的手性分离
使用R，R Whelk-O1(Regis Technologies)手性柱，30mm I.D.x250mm长度，设计用于超临界CO2流体色谱，来分离4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸的(R)和(S)异构体。将外消旋4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸溶解在5％THF/95％甲醇溶液中至100mg/ml浓度。将溶液过滤并且温热到40℃。将溶液以1.7mL增量注射到柱子上并且用35％甲醇(HPLC级)，65％超临界CO2在40℃洗脱。从第一级分回收(S)异构体([α]＝+197.3°(CHCl3c＝0.629)，mp.210-212℃)并且从第二级分回收(R)异构体([α]＝-197.4°(CHCl3c＝0.618)，mp.213-215℃)。累积的注射使用(jused with)7分钟的单次运行时间。
制备方法3
2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺
该制备方法中使用的合成程序描述于方案C中。
Figure BDA0000070534410000681
方案C
按照在JACS 1996，118，1028-1030中报道的程序，在室温将4-氨基藜芦醚(3.06g，20.0mmol)溶解在二氯甲烷(80ml)和甲醇(40ml)的混合物中。加入三溴化四丁基铵(1.15eq，11.09g)并且将混合物搅拌20分钟。用饱和亚硫酸钠水溶液萃取混合物。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物用急骤色谱(梯度10∶1至7∶3己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-溴-4，5-二甲氧基-苯胺1.403g(30％)的黄色油状物。
制备方法4
2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯胺
该实施例中使用的合成程序描述于方案D中。
Figure BDA0000070534410000682
方案D
步骤1碳酸4-氟-2-甲基-苯酯甲酯
按照J.Med.Chem.1999，42，5369的程序，将4-氟-2-甲基苯酚(10.0g，79.0mmol)溶解在THF中并且将混合物冷却到0℃。小心加入NaH(1eq，3.16g的在油中的60％分散体)。在气体逸出停止后，加入氯甲酸甲酯(1eq，6.8ml)。将混合物温热至室温并且搅拌3小时。将混合物用冷水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤然后在真空中浓缩，得到碳酸4-氟-2-甲基-苯酯甲酯(12.8g，88.0％)，为油状物。
步骤2碳酸4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酯甲酯
将碳酸4-氟-2-甲基-苯酯甲酯(12.8g，69.5mmol)悬浮在8ml的浓硫酸中并且冷却到0℃。缓慢加入浓硝酸(8ml)在浓硫酸(8ml)中的混合物，同时将反应温度保持低于50℃。加完后，将混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒入冰-水中，形成沉淀物，将其过滤并且干燥，得到碳酸4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酯甲酯(8.0g，50.3％)，为白色粉末。
步骤34-氟-2-甲基-5-硝基-苯酚
将碳酸4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酯甲酯(1.8g，7.8mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中并且冷却到0℃。加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，8ml)。将混合物温热到室温并且搅拌过夜。向该溶液加入1N氢氧化钠(25ml)并且将混合物剧烈搅拌1小时。分离各层，将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩，得到4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酚(1.083g，80.6％)，为红色结晶固体。
步骤41-氟-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基-苯
将4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酚(1.08g，6.3mmol)溶解在丙酮(100ml)中。向其加入固体碳酸钠(2eq，1.34g)和碘甲烷(10eq，3.75ml)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤混合物并且将滤液在真空中浓缩，得到1-氟-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基-苯(1.18g，定量)，为浅黄色固体。
步骤52-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯胺
在室温将1-氟-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基-苯(1.18g，6.4mmol)溶解在40ml的甲醇中。加入10％碳载钯(200mg)并且将混合物在氢气球下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩，得到2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯胺(990mg，定量)，为固体。
制备方法5
5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯胺
该制备方法中使用的合成程序描述于方案E中。
Figure BDA0000070534410000701
方案E
步骤15-氨基-2-氯-苯酚
向2-氯-5-硝基苯酚(20.0g，115.2mmol)在乙醇(150ml)和水(150ml)中的溶液中加入铁粉(32.2g，576.2mmol)和氯化铵(32.1g，599.3mmol)。将混合物在回流加热2小时，然后冷却到室温并且过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。残余物用急骤色谱(己烷∶EtOAc/9∶1)纯化，得到5-氨基-2-氯-苯酚(15.85g，96％)，为白色固体。
步骤25-氨基-4-溴-2-氯-苯酚
向5-氨基-2-氯-苯酚(15.85g，110.4mmol)在二氯甲烷(300ml)和MeOH(150ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(58.6g，121.4mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，然后在饱和Na2SO3水溶液和Et2O之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。残余物用急骤色谱(己烷∶EtOAc/7∶3)纯化，得到5-氨基-4-溴-2-氯-苯酚(4.38g，18％)，为白色固体。
步骤32-溴-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-苯胺
向5-氨基-4-溴-2-氯-苯酚(0.338g，1.52mmol)在NMP(5ml)中的溶液中加入碳酸铯(0.644g，1.97mmol)，碘化钠(0.228g，1.52mmol)和2-溴乙氧基叔丁基二甲基硅烷(0.424g，1.97mmol)。将混合物加热至100℃2小时，然后冷却到室温。加入水，并且用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。残余物用急骤色谱纯化(己烷∶EtOAc/8∶2)，得到2-溴-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-苯胺(0.505g，78％)，为白色固体。
步骤45-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯胺
向在Ar气氛下的2-溴-4-氯-5(2-二甲基-叔丁基甲硅烷氧基乙基)-氧基苯胺(6.5g，17.07mmol)在二
Figure BDA0000070534410000711
烷(120ml)-水(12ml)中的溶液中加入碳酸钾(7.08g，51.2mmol)，三甲基环三硼氧烷(2.408ml，17.07mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.394g，1.707mmol)。将混合物加热至110℃20小时，然后冷却到室温并且通过硅藻土过滤。加入水和EtOAc，并且将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩。粗制产物用急骤色谱(0至20％在己烷中的EtOAc)纯化，得到3.66g的5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯胺，为白色固体。从EtOAc重结晶，得到2.35g的白色晶体。
制备方法6
(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-叔丁基-二甲基甲硅烷基-甲醇
该制备方法中使用的合成程序描述于方案F中。
Figure BDA0000070534410000712
方案F
步骤15-氨基-4-溴-2-氯-苯甲酸甲酯
向5-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(6.76g，36.4mmol)在二氯甲烷(100mL)和甲醇(50mL)中的溶液中加入三溴化四正丁基铵(17.7g，36.4mmol)。将混合物在25℃搅拌90分钟。加入硫代硫酸钠(10％水溶液)并且将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩至干燥。将粗制物用急骤柱色谱(己烷/丙酮8∶2)纯化。将具有所需产物的级分浓缩至小体积。将得到的悬浮液静置2小时，然后过滤，得到5-氨基-6-溴-2-氯-苯甲酸甲酯，为白色固体(2.7g，28％)。
步骤25-氨基-2-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯
向5-氨基-6-溴-2-氯-苯甲酸甲酯(0.5g，1.89mmol)在二
Figure BDA0000070534410000721
烷(10ml)和水(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.784g，5.67mmol)，PdCl2(dppf)(0.54g，0.189mmol)和三甲基环三硼氧烷(0.276ml，1.985mmol)。将混合物在110℃搅拌18小时，然后冷却到室温并且过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。残余物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 8∶2)纯化，得到0.270g(71％)的5-氨基-2-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯，为棕褐色固体。
步骤3(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-甲醇
向5-氨基-2-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯(0.44g，2.204mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入硼氢化锂(012g，5.509mmol)。将混合物在回流加热3小时。将混合物冷却到0℃，用2N HCl水溶液酸化，并且将混合物搅拌10分钟。用2N NaOH水溶液将混合物调节到pH7并且用EtOAc萃取产物。将合并的萃取物用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 6∶4)纯化，得到0.278g(73％)的(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-甲醇，为白色固体。
步骤4(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-叔丁基-二甲基甲硅烷基-甲醇
向(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-甲醇(0.275g，1.602mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入tBDMSCl(0.314g，2.08mmoll)和咪唑(0.142g，2.083mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。加入水并且用EtOAc萃取产物。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 10∶0-9∶1)纯化，得到0.429g(94％)的(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-叔丁基-二甲基甲硅烷基-甲醇，为白色固体。
制备方法7
2-(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-叔丁基-二甲基甲硅烷基-乙醇
该制备方法中使用的合成程序描述于方案G中。
Figure BDA0000070534410000731
方案G
步骤11-氯-2-碘-4-硝基-苯
在0℃向2-氯-5-硝基苯胺(10.0g，57.9mmol)在浓HCl水溶液(27ml)和水冰(10g)中的溶液中加入NaNO2(4.2g，60.8mmol)在水(10ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟，并且加入KI(9.67g，58.2mmol)在水(10ml)中的溶液。将混合物温热到室温并且搅拌3小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 9∶1)纯化，得到10.81g(66％)的1-氯-2-碘-4-硝基-苯，为黄色固体。
步骤22-(2-氯-5-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯
向1-氯-2-碘-4-硝基-苯(3.0g，10.58mmol)在THF(11ml)中的悬浮液中加入丙二酸二乙酯(3.22ml，21.16mmol)，CuI(0.1g，0.529mmol)，2-苯基苯酚(0.18g，1.058mmol)和碳酸铯(5.17g，15.87mmol)。将混合物在密封管中于70℃加热28小时。将混合物冷却并且在饱和氯化铵水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 9∶1)纯化，得到2.3g(688％)的2-(2-氯-5-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯，为清亮的油状物。
步骤32-(5-氨基-2-氯-苯基)-丙二酸二乙酯
向2-(2-氯-5-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯(2.3g，7.28mmol)在EtOH(20ml)和水(20ml)中的溶液中加入Fe粉(2.0g，36.4mmol)和氯化铵(2.0g，37.8mmol)。将混合物在100℃加热2小时。将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩至干燥。在水和二氯甲烷之间分配残余物，并且将有机层分离，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 8∶2)纯化，得到1.35g(65％)的2-(5-氨基-2-氯-苯基)-丙二酸二乙酯，为黄色固体。
步骤42-(5-氨基-4-溴-2-氯-苯基)-丙二酸二乙酯
向2-(5-氨基-2-氯-苯基)-丙二酸二乙酯(1.35g，4.72mmol)在二氯甲烷(10ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(1.82g，3.78mmol)。将混合物在rt搅拌20min。将混合物在饱和Na2SO3和Et2O之间分配。分离有机层，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并且浓缩至干燥。通过急骤色谱(己烷∶EtOAc/8∶2)纯化，得到1.25g(73％)的2-(5-氨基-4-溴-2-氯-苯基)-丙二酸二乙酯，为黄色固体。
步骤52-(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-丙二酸二乙酯
向2-(5-氨基-4-溴-2-氯-苯基)-丙二酸二乙酯(1.25g，3.43mmol)在二
Figure BDA0000070534410000741
烷(20ml)和水(2ml)中的溶液中加入碳酸钾(1.42g，10.28mmol)，PdCl2(dppf)(0.28g，0.342mmol)和三甲基环三硼氧烷(0501ml，3.42mmol)。将混合物在110℃搅拌18小时，然后冷却到室温并且过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷EtOAc 8∶2)纯化，得到0.270g(71％)的2-(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-丙二酸二乙酯，为黄色油状物。
步骤6(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-乙酸乙酯
向2-(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-丙二酸二乙酯(0.50g，2.17mmol)在DMSO(3ml)和水(0.078ml)中的溶液中加入，接着加入氯化锂(0.138g，3.26mmol)。将混合物加热至170℃3小时，然后冷却到室温。加入水并且用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 8∶2)纯化，得到0.250g(50％)的(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-乙酸乙酯，为白色泡沫。
步骤72-(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-乙醇
向(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-乙酸乙酯(0.25g，1.09mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入硼氢化锂(0.059g，2.74mmol)并且将混合物在回流加热3小时。将混合物冷却到0℃并用2N HCl水溶液酸化到pH 1。通过加入2N NaOH水溶液将混合物调节到pH7，并且用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 1∶1)纯化，得到0.203g(99％)的2-(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-乙醇，为白色固体。
步骤82-(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-叔丁基-二甲基甲硅烷基-乙醇
向2-(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-乙醇(0.203g，1.092mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入tBDMSCl(0.214g，1.42mmoll)和咪唑(0.97g，1.42mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。加入水并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 8∶2)纯化，得到0.194g(59％)的2-(5-氨基-2-氯-4-甲基-苯基)-叔丁基-二甲基甲硅烷基-乙醇，为白色固体。
制备方法8
5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-甲基-苯胺
该制备方法中使用的合成程序描述于方案H中。
Figure BDA0000070534410000761
方案H
步骤1碳酸2，3-二氟-4-甲基-苯酯甲酯
将2，3-二氟-4-甲基苯酚(3.3g，22.89mmol)在THF(30ml)中的溶液在冰浴中冷却到0℃，并且加入60％NaH(0.916g，22.9mmol)。当气体逸出停止时，加入氯甲酸甲酯(1.76ml，22.9mmol)。除去冰浴并且将混合物在室温搅拌3小时。加入水，并且用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 9∶1)纯化，得到3.85g(83％)的碳酸2，3-二氟-4-甲基-苯酯甲酯，为清亮的油状物。
步骤2碳酸2，3-二氟-4-甲基-5-硝基-苯酯甲酯
向0℃的碳酸2，3-二氟-4-甲基-苯酯甲酯(3.85g，19.04mmol)在硫酸(2.23ml)中的悬浮液中加入硝酸(2.23ml)。将混合物在0℃搅拌1小时。加入冰-水并且用二氯甲烷萃取混合物。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 95∶5)纯化，得到2.3g(49％)的碳酸2，3-二氟-4-甲基-5-硝基-苯酯甲酯，清亮的油状物。
步骤32，3-二氟-4-甲基-5-硝基-苯酚
将碳酸2，3-二氟-4-甲基-5-硝基-苯酯甲酯(2.3g，9.3mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液在冰浴中冷却到0℃，并且加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(9.3ml，9.3mmol)。除去冰浴，将混合物在室温搅拌18小时。加入水并且用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc9∶1)纯化，得到1.02g(58％)的2，3-二氟-4-甲基-5-硝基-苯酚，为白色固体。
步骤4叔丁基-[2-(2，3-二氟-4-甲基-5-硝基-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-硅烷
向2，3-二氟-4-甲基-5-硝基-苯酚(1.02g，5.39mmol)在NMP(10ml)中的溶液中加入碳酸铯(2.28g，7.01mmol)，碘化钠(0.807g，5.39mmol)和2-溴乙氧基叔丁基二甲基硅烷(1.5ml，7.01mmol)。将混合物在100℃加热1小时，然后冷却到室温。加入水并且用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 9∶1)纯化，得到1.16g(62％)的叔丁基-[2-(2，3-二氟-4-甲基-5-硝基-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-硅烷，为棕褐色固体。
步骤55-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-甲基-苯胺
向叔丁基-[2-(2，3-二氟-4-甲基-5-硝基-苯氧基)-乙氧基]-二甲基-硅烷(1.16g，3.33mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入10％Pd/C(0.116g)，并且将混合物在气球压力下氢化2小时。将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(己烷∶EtOAc 7∶3)纯化，得到0.638g的5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-甲基-苯胺，为棕褐色固体。
实施例1
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸[4-氯-5-(2-羟基-乙氧 基)-2-甲基-苯基]-酰胺
该制备方法中使用的合成程序描述于方案I中。
Figure BDA0000070534410000781
方案I
步骤1(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸{5-[2-(叔丁基-二 甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基}-酰胺
将草酰氯(0.91g 7.2mmol)加入到(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(1.124g，4.8mmol)在含2滴DMF的二氯甲烷(10ml)中的室温溶液中。将反应混合物搅拌30分钟然后在减压下除去溶剂，得到粗制的(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酰氯，其不从烧瓶中移出。加入二氯甲烷(10mL)，并且将该酰氯的二氯甲烷溶液加入向5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯胺(1.51g，4.7mmol)和三乙胺(0.97g)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌的溶液中。将反应物在0℃搅拌10分钟，然后在环境温度搅拌20分钟。在减压下除去溶剂并且将残余物用急骤色谱(0至5％的在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到1.776g的(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基}-酰胺，为带黄色的固体(69.5％收率)。
步骤2(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸[4-氯-5-(2-羟 基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-酰胺
将氟化四丁基铵溶液(1M，在THF中)滴加到(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-4-氯-2-甲基-苯基}-酰胺(1.75g，3.38mmol)在THF(400ml)中的0℃溶液中。将混合物在0℃搅拌45分钟然后在室温搅拌18小时。将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干燥。粗制产物用急骤色谱(0至5％的在CH2Cl2中的CH3OH)纯化，得到1.15g的(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸[4-氯-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-酰胺，为带淡黄色的固体。从EtOAc-己烷重结晶，得到863mg的白色晶体，MS(M+H)＝419。
类似地制备：
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸[3，4-二氟-5-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-酰胺，MS(M+H)＝421；
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸[4-氯-5-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基]-酰胺，MS(M+H)＝403；
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(4-氯-5-羟基甲基-2-甲基-苯基)-酰胺，MS(M+H)＝389；
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(2-溴-4-氯-5-羟基-苯基)-酰胺，MS(M+H)＝440；和
(S)-4-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺，MS(M+H)＝450。
通过上述程序制备的另外的化合物显示在表1中。
实施例2
制剂
如下表中所示配制用于通过各种途径递送的药物制剂。如表中使用的“活性成分”或“活性化合物”是指式I化合物中的一种或多种。
用于经口给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将成分混合并分配到胶囊中，每一胶囊含有约100mg；一个胶囊将接近总的每日剂量。
用于经口给药的组合物
Figure BDA0000070534410000801
使用溶剂例如甲醇将成分合并并且造粒。然后将制剂干燥并且通过适当的制片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于经口给药的组合物
  成分 量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  羟苯甲酸甲酯   0.15g
  羟苯甲酸丙酯   0.05g
  粒状糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  增香剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将成分混合以形成用于经口给药的混悬剂。
肠胃外剂型
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以使得等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解到注射用水的一部分中。然后在搅拌的情况下加入足够量的氯化钠以使得溶液等渗。将溶液用注射用水的剩余部分补足重量，通过0.2微米膜过滤器过滤并且在无菌条件下包装。
栓剂剂型
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将成分在蒸汽浴上一起熔融并且混合，并且倾倒到模具中，所述模具容纳2.5g的总重量。
局部剂型
  成分  克
  活性化合物  0.2-2
  Span 60  2
  Tween 60  2
  矿物油  5
  矿脂  10
  羟苯甲酸甲酯  0.15
  羟苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁基化羟基茴香醚)  0.01
  水  适量100
将除水以外的所有成分合并，并且在搅拌的情况下加热到约60℃。然后在剧烈搅拌的情况下，加入足够量的在约60℃的水以将成分乳化，然后加入水适量约100g。
鼻喷剂剂型
制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性混悬剂作为鼻喷剂制剂。此制剂任选含有非活性成分如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，右旋糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷剂制剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，所述鼻喷雾计量泵每次致动典型递送约50-100微升的制剂。典型的剂量方案为每4-12小时2-4次喷雾。
实施例3
细胞内钙通量(FLIPR)试验
化合物和试剂准备
从粉末制备化合物的储备溶液，为10mM DMSO储备溶液。在这些实验的两周的时间期间，将这些溶液在RT储存以避免DMSO储液的冷冻-解冻。将DMSO储液以10μM的浓度加入到合适的试验缓冲液中，然后逐次稀释至进行测试的最终浓度。在该过程中的任何时间都没有形成可观察到的沉淀物。化合物的水溶液以及ATP(Sigma A7699)和BzATP(SigmaB6396)的水溶液是在实验的每一天新鲜制备的。
细胞培养：1321N1-hP2X 7 和HEK293-rP2X 7
从Roche Cell Culture Facility获得稳定表达全长人P2X7基因的1321N1细胞(1321N1-hP2X7)和稳定表达全长大鼠P2X7基因的HEK293细胞(HEK293-rP2X7)。在补充了10％FBS和250μg/mL G418的高葡萄糖Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)中生长1321N1-hP2X7细胞。在补充了10％FBS，1mM CaCl2，2mM MgCl2，2mM L-谷氨酰胺和500μg/ml G418的DMEM/F-12中生长HEK293-rP2X7细胞。细胞分裂的程度是它们绝不变得＞70％汇合。
细胞内钙通量(FLIPR)
在实验的前一天，将1321N1-hP2X7或HEK293-rP2X7细胞释放到无钙PBS+维尔烯(Versene)的悬浮液中，并且通过离心用无钙PBS洗涤以除去维尔烯。将细胞以2.5x105细胞/mL的密度重新悬浮在生长培养基中，并且在细胞内钙通量实验前约18小时接种到黑壁、透明底部的96孔板上(50,000细胞/孔)。
实验当天，使用BIO-TEK 96通道洗板器用FLIPR缓冲液(不含钙和镁的Hank’s Balanced Salt Solution(HBSS)，补充有10mM Hepes，2.5mM羧苯磺胺和2mM氯化钙)洗涤板，并且将板与2mM fluo-3染料在37℃温育1小时。然后通过洗板将染料除去，并且使细胞在室温与拮抗物或赋形剂(FLIPR缓冲液)平衡20min。与FLIPR在线(online)加入激动剂(对于hP2X7为100μM BzATP最终浓度；对于rP2X7为5μM BzATP最终浓度)，并且以1秒的间隔进行荧光测量60秒，接着以3秒的间隔进行荧光测量另外4分钟(总共5分钟)。最后加入5μM离子霉素，并且将最大BzATP-诱发荧光相对于最大离子霉素-诱发荧光进行归一化。
实施例4
人全血IL-1β释放试验
化合物和试剂准备
准备化合物在DMSO(Sigma D2650)中的10mM储备溶液，并且直接使用或者在-20℃储存后使用。在DMSO中进行化合物的适当(200x)系列稀释，然后用Dulbecco’s磷酸盐缓冲的盐水(DPBS；Mediatech Inc.，21-030)1至20(10x)新鲜稀释，使得血液中的最终DMSO浓度总是等于0.5％。
在即将使用前制备在50mM HEPES(Gibco 15630)中的30mM ATP(Sigma A7699)，并且用1M氢氧化钠将pH调节到7.2。
血液供者
人血液供者是没有进行药物治疗的并且在采集前至少24小时限制饮用酒精或咖啡因。将血液收集到肝素钠真空容器(vacutainer)管中并且当天使用。
试验方法
试验中使用的OptEIA人IL-1βELISA Set，OptEIA涂布缓冲液(CoatingBuffer)，试验稀释液(Assay Diluent)和TMB Substrate Reagent Set是从BDPharmingen商购的。将血液用Dulbecco’s PBS 1∶1稀释，加入LPS(Escherichia Coli 0127：B8，Sigma L3129)至25ng/mL的最终浓度，并且在37℃温育2小时。将48μL的该经LPS引发的(primed)血液加入到在96孔聚丙烯板的合适孔中的6μL在5％DMSO/PBS中的10x化合物中。将血液和化合物混和，并且使其在37℃温育30min。向该经LPS引发的血液+化合物中加入6μl的30mM ATP，充分混和并且在37℃进一步温育30min。向每个孔加入96μL的ELISA试验缓冲液，并且将板在4℃于1,200rpm离心10min。将上清液移出，并且使用OptiEIA试剂盒根据制造商的草案分析IL-1β(可以在试验前将血清在-20℃冷冻)。使用XLfit计算IC50。
实施例5
对于哮喘和肺功能的体内试验
通过标准免疫方案将BALb/cJ小鼠免疫化。简要地，在第0天和第14天用在明矾中的卵清蛋白(OVA；10μg)将小鼠(N＝8只/组)腹膜内免疫化。然后在第21和22天用气溶胶化的OVA(5％)激发小鼠。动物全部在第20天开始接收赋形剂(经口)或本发明化合物(100mg/kg，经口)。
在第23天使用Buxco系统评价肺功能，以测量响应于气溶胶乙酰甲基胆碱激发的PenH。然后在研究的最后将小鼠安乐死并且收集血浆样品。
尽管参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变化并且可以进行等价物取代。另外，可以进行许多更改以使得具体的情形，材料，物质组成，方法，工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有的这种更改都意欲在后附的权利要求的范围之内。

Claims (35)

1.一种式I化合物：
或其药用盐，
其中：
m是0或1；
n是0或1；
R1是：
任选取代的芳基；
R2是：
任选取代的芳基；
任选取代的杂芳基；
C3-6环烷基；或
R2是C1-6烷基；
R3是：
氢；
C1-6烷基；
烷基羰基烷基；或
烷氧羰基烷基；
R4和R5各自独立地是：
氢；或
C1-6烷基；并且
Ra是：
氢；
C1-6烷基；
羟基-C1-6烷基；或
C1-6烷氧基-C1-6烷基；或
羟基C1-6烷氧基-C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中m是0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n是0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3，R4，R3和Ra是氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C1-6烷基取代；腈；羟基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基-C1-6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-羟基C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；磺酰氨基；羟基-C1-6烷基；C3-6环烷基-C1-6烷氧基；氨基；氨基-C1-6烷基；C1-6烯基；C1-6炔基；吗啉基；吗啉基-C1-6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基氨基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基；二(羟基-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基-C1-6烷基；羟基羰基-C1-6烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成C3-4亚烷基，C1-2亚烷基二氧基或卤代-C1-2亚烷基二氧基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C1-6烷基取代；腈；羟基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷基；C3-6环烷基-C1-6烷氧基；氨基；氨基-C1-6烷基；C1-6烯基；C1-6炔基；吗啉基；吗啉基-C1-6烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基氨基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基-C1-6烷基；羟基羰基-C1-6烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成C1-2亚烷基二氧基或卤代-C1-2亚烷基二氧基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；甲磺酰基；甲硫基；甲亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲磺酰基丙氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；吗啉基；N，N-二甲基氨基羰基甲氧基；boc-哌嗪基；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基；N，N-二甲基氨基甲基；氨基甲基；boc-氨基甲基；甲基羰基氨基甲基；N，N-二-(2-羟基乙基)-氨基甲基；吗啉基甲基；2-羟基-1-羟基甲基-乙基；甲基氨基羰基；哌啶基氧基；叔丁氧基羰基甲基；N，N-二甲基氨基羰基甲基；正丙基；异丙基；羟基羰基甲基；羟基丙氧基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或二氟亚甲二氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；腈；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基；羟基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基氨基；C1-2亚烷基二氧基；或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；羟基丙氧基；亚甲二氧基；或亚乙二氧基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的苯基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2是任选被一个或多个取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2是被一个或多个取代基取代1次或2次的苯基，所述取代基各自独立地选自：氟；氯；甲基；甲氧基；或腈。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2是被氟取代1次或2次的苯基。
16.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物：
Figure FDA0000070534400000041
其中：
p为0至3；
R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被C1-6烷基取代；腈；羟基；烷基羰基；氨基羰基；烷氧羰基；烷氧羰基烷氧基；羟基羰基；羟基羰基烷氧基；烷基氨基羰基烷氧基；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基氨基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟烷基；C3-6环烷基-C1-6烷氧基；氨基；氨基烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成C1-2亚烷基二氧基或卤代-C1-2亚烷基二氧基；并且
每个R11独立地是：卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；或腈。
17.权利要求16所述的化合物，其中R6，R7，R8，R9和R10中的至少两个不是氢。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；甲磺酰基；甲硫基；甲亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲磺酰基丙氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；吗啉基；N，N-二甲基氨基羰基甲氧基；boc-哌嗪基；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基；N，N-二甲基氨基甲基；氨基甲基；boc-氨基甲基；甲基羰基氨基甲基；N，N-二-(2-羟基乙基)-氨基甲基；吗啉基甲基；2-羟基-1-羟基甲基-乙基；甲基氨基羰基；哌啶基氧基；叔丁氧基羰基甲基；N，N-二甲基氨基羰基甲基；正丙基；异丙基；羟基羰基甲基；羟基丙氧基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或二氟亚甲二氧基。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；卤代基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；腈；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的化合物，其中R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中R6，R7，R8，R9和R10各自独立地是：氢；氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的化合物，其中R7和R10是氢。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中R6是：氢；卤代基；或甲基。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中R8是：氢；甲氧基；卤代基；甲基；或二氟甲氧基。
25.根据权利要求16至24中任一项所述的化合物，其中R9是：甲氧基；氢；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；1-羟基-乙基；或环丙基甲基。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的化合物，其中p是0，1或2。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，其中R11是卤代基，优选氟。
28.权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物
其中R6，R8，R9和R11如权利要求16中所述。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)药用载体；和
(b)根据权利要求1至28中任一项的化合物。
30.一种用于治疗关节炎的方法，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求1至28中任一项的化合物。
31.一种用于治疗疼痛病症的方法，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求1至28中任一项的化合物。
32.一种用于治疗呼吸障碍的方法，所述呼吸障碍选自慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘和支气管痉挛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求1至28中任一项的化合物。
33.一种用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求1至28中任一项的化合物。
34.用于治疗炎性病症的根据权利要求1至28中任一项的化合物。
35.如上所述的本发明。
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