KR20110088590A - Ｐ2ｘ7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드 - Google Patents

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Abstract

하기식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00054

[식 중, m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 Ra 는 본원에 정의된 바와 같음].
또한, 화합물의 제조 방법 및 P2X7 퓨린성 수용체 관련 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

Ｐ2Ｘ7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드 {DIHYDROPYRIDONE AMIDES AS P2X7 MODULATORS}
본 발명은 P2X 퓨린계 수용체와 연관된 질환 치료에 유용한 화합물, 더 구체적으로는 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있는 P2X7 조절제에 관한 것이다.
P2X 퓨린계 수용체는 7 개의 아형을 갖는 ATP-활성화 이온통로성 수용체이다. P2X7 수용체 아형 (또한 P2Z 수용체로도 공지되어 있음) 은 비만 세포, 말초 마크로파지, 림프구, 적혈구, 섬유아세포 및 상피 랑게르한스 세포에서 발견되는 리간드-개폐형 이온 채널이다. 상기 면역계 세포에 대한 P2X7 수용체의 활성화는 인터류킨-1 베타의 방출을 야기한다 (Solle et al., J. Biol . Chemistry 276, 125-132, (2001)). P2X7 수용체는 또한 중추신경계 내의 소신경교세포, 슈반 (Schwann) 세포 및 별아교세포에서 발견된다 (Donnelly-Roberts et al., Br . J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)). P2X7 의 안타고니스트는 P2X7-매개성 IL-1 베타 방출 및 P2X7-매개성 양이온 플럭스 (flux) 를 차단하는 것으로 나타났다 (Stokes et al., Br . J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)). P2X7 수용체가 결핍된 마우스는 염증반응의 결핍, 및 기계적 및 열적 자극에 대한 신경병증적 과민성을 나타낸다 (Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)). 따라서, P2X7 은 염증 반응에 있어서 역할을 담당하며 (Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)), 만성 통증의 발병 및 지속에 관여하는 것으로 보인다 (Honore et al., J. Pharmacol . Ex . Ther. 319, 1376-1385 (2006b)).
따라서, P2X7 수용체의 조절제는 류마티즘성 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 과민반응, 패혈증 쇼크, 사구체신염, 과민성 장질환, 당뇨병 및 크론 질환과 같은 질환 상태의 치료에 이용될 수 있다. P2X7 조절제는 또한 만성 통증, 신경병증 통증 및 염증 진행 및 퇴행성 병태와 관련된 통증을 포함하는 통증 치료에 유용할 수 있다.
따라서, P2X7 수용체의 안타고니스트를 비롯한 P2X 수용체의 조절제로서 작용하는 화합물 뿐만 아니라, P2X7 에 의해 매개되는 질병, 병태 및 장애의 치료 방법을 필요로 한다. 본 발명은 그러한 필요 뿐만 아니라 여타의 것을 만족시킨다.
본 발명은 하기식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중:
m 은 0 또는 1 이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R1 은 임의 치환 아릴이고;
R2 는 하기이고:
임의 치환 아릴;
임의 치환 헤테로아릴;
C3 - 6시클로알킬; 또는
C1 -6 알킬;
R3 은 하기이고:
수소;
C1 - 6알킬;
알킬카르보닐알킬; 또는
알콕시카르보닐알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 하기이고:
수소; 또는
C1 - 6알킬;
Ra 는 하기이고:
수소;
C1 - 6알킬;
히드록시-C1 - 6알킬; 또는
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는
히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬;
Rb 는 하기임:
수소; 또는
C1 - 6알킬].
본 발명은 또한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물의 사용 방법 및 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위를 포함하는 본 출원서에서 사용되는 하기 용어는 하기 제시된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 관사는 본 문맥에서 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함하는 것을 주지해야만 한다.
"알킬" 은 탄소수 1 내지 12 의, 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어진 1 가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 즉 C1-C6알킬을 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐" 은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 탄소수 2 내지 6 의 선형 1 가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 1 가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
"알키닐" 은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는, 탄소수 2 내지 6 의 선형 1 가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 1 가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 등을 의미한다.
"알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 2 가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 포화 2 가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
상호교환되어 사용할 수 있는 "알콕시" 및 "알킬옥시" 는 식 -OR 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알콕시알킬" 은 식 Ra-O-Rb- 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 Ra 는 알킬이고, Rb 는 알킬렌이다. 알콕시알킬기의 예로는, 예로서 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시" 는 식 -O-R-R' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 알콕시이다.
"알킬카르보닐" 은 식 -C(O)-R 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬이다.
"알콕시카르보닐" 은 식 -C(O)-R 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알콕시이다.
"알킬카르보닐알킬" 은 식 -R-C(O)-R' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 알킬이다.
"알콕시카르보닐알킬" 은 식 -R-C(O)-R' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 알콕시이다.
"알콕시카르보닐알콕시" 는 식 -O-R-C(O)-R' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 알콕시이다.
"알킬카르보닐알콕시" 는 식 -O-R-C(O)-R' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 알킬이다.
"히드록시카르보닐알콕시" 는 식 -O-R-C(O)-OH 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이다.
"알킬아미노카르보닐알콕시" 는 식 -O-R-C(O)-NHR' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 알킬이다.
"디알킬아미노카르보닐알콕시" 는 식 -O-R-C(O)-NR'R" 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 및 R" 는 알킬이다.
"알킬아미노알콕시" 는 식 -O-R-NHR' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 알킬이다.
"디알킬아미노알콕시" 는 식 -O-R-NR'R" 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 및 R" 는 알킬이다.
"알킬술포닐" 은 식 -SO2-R 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬이다.
"알킬술포닐알킬" 은 식 -R'-SO2-R" 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R' 는 알킬렌이고, R" 는 알킬이다.
"알킬술포닐알콕시" 는 식 -O-R-SO2-R' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 알킬이다.
"아미노" 는 식 -NRR' 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 따라서, "아미노" 는 "알킬아미노" (이때, R 및 R' 중 하나가 알킬이고, 그 나머지는 수소임) 및 "디알킬아미노" (이때, R 및 R' 는 모두 알킬임) 를 포함한다.
"아미노카르보닐" 은 식 -C(O)-R 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 아미노이다.
"알콕시아미노" 는 식 -NR-OR' 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 수소 또는 알킬이고, R' 는 알킬이다.
"알킬술파닐" 은 식 -SR 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬이다.
"아미노알킬" 은 기 -R-R' 를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R' 는 아미노이고, R 은 알킬렌이다. "아미노알킬" 은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬" 의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2 회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬" 을 생성한다. "알킬아미노알킬" 은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "디알킬아미노알킬" 은 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시" 는 기 -OR-R' 를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R' 는 아미노이고, R 은 알킬렌이다.
"알킬술포닐아미도" 는 식 -NR'SO2-R 의 잔기를 의미하며, 이때 R 은 알킬이고, R' 는 수소 또는 알킬이다.
"아미노카르보닐옥시알킬" 또는 "카르바밀알킬" 은 식 -R-O-C(O)-NR'R" 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R', R" 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"아미노카르보닐알콕시" 는 식 -O-R-C(O)-NR'R" 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R', R" 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"알키닐알콕시" 는 식 -O-R-R' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 알키닐이다.
"아릴" 은 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 방향족 고리로 이루어진 1 가 시클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 본원에 정의된 바와 같이 아릴기는 임의 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 바이페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등 및 이의 부분 수소화 유도체 (각각 임의 치환됨) 를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
상호교환되어 사용할 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬" 은 라디칼-RaRb 를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 Ra 는 알킬렌기이고, Rb 는 아릴기이고; 예를 들어, 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴술포닐" 은 식 -SO2-R 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 아릴이다.
"아릴옥시" 는 식 -O-R 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 아릴이다.
"아르알킬옥시" 는 식 -O-R-R" 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 아릴이다.
상호교환되어 사용할 수 있는 "카르복시" 또는 "히드록시카르보닐" 은 식 -C(O)-OH 의 기를 의미한다.
"시아노알킬" 은 식 -R'-R" 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R' 는 알킬렌이고, R" 는 시아노 또는 니트릴이다.
"시클로알킬" 은 모노- 또는 바이시클릭 고리로 이루어진 1 가 포화 카르보시클릭 잔기를 의미한다. 바람직한 시클로알킬은 미치환되거나 또는 알킬로 치환된다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 각 치환기는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 시클로알킬 잔기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등 및 이의 부분 불포화 (시클로알케닐) 유도체를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"시클로알킬알킬" 은 식 -R'-R" 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R' 는 알킬렌이고, R" 는 시클로알킬이다.
"시클로알킬알콕시" 는 식 -O-R-R' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 시클로알킬이다.
"헤테로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같이 알킬 라디칼을 의미하며, 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자에 의한 것이라는 조건하에, 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd (이때, n 은 0 내지 2 의 정수임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체되며, 이때 Ra 는 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고; n 이 0 인 경우, Rd 는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 인 경우, Rd 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 대표예로는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴" 은 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리에 있는 것이라는 조건하에, N, O 또는 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 (나머지 고리 원자는 C 임) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 임의 치환 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등 및 이의 부분 수소화 유도체 (각각 임의 치환됨) 를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬" 은 식 -R-R' 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴술포닐" 은 식 -SO2-R 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴옥시" 는 식 -O-R 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 헤테로아릴이다.
"헤테로아르알킬옥시" 는 식 -O-R-R" 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 헤테로아릴이다.
상호교환되어 사용할 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드" 는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬" 은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예를 들어, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시" 는 식 -OR 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 할로알킬 잔기이다. 예시적인 할로알콕시로는 디플루오로메톡시이다.
"헤테로시클로아미노" 는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 그 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로시클릴" 은 1 내지 3 개의 고리로 이루어지고, 1, 2 또는 3 또는 4 개의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨) 를 혼입시킨 1 가 포화 잔기를 의미한다. 본원에 정의된 바와 같이 헤테로시클릴 고리는 임의 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 잔기의 예로는 임의 치환 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로시클릴알킬" 은 식 -R-R' 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴옥시" 는 식 -OR 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴알콕시" 는 식 -OR-R' 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 헤테로시클릴이다.
"히드록시알콕시" 는 식 -OR 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 히드록시알킬이다.
"알콕시-히드록시알콕시" 는 식 -OR-R' 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 히드록시알킬이고, R' 는 알콕시이다.
"히드록시알킬아미노" 는 식 -NR-R' 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 수소 또는 알킬이고, R' 는 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노알킬" 은 식 -R-NR'-R" 의 잔기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이고, R' 는 수소 또는 알킬이고, R" 는 히드록시알킬이다.
"히드록시카르보닐알킬" 또는 "카르복시알킬" 은 식 -R-(CO)-OH 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이다.
"히드록시카르보닐알콕시" 는 식 -O-R-C(O)-OH 의 기를 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 R 은 알킬렌이다.
"히드록시알킬옥시카르보닐알킬" 또는 "히드록시알콕시카르보닐알킬" 은 식 -R-C(O)-O-R-OH 의 기를 의미하며, 이때 각 R 은 알킬렌이고, 동일 또는 상이할 수 있다.
"히드록시알킬" 은 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미하며, 단 동일한 탄소 원자는 하나 초과의 히드록시기를 갖지 않는다. 대표예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"히드록시시클로알킬" 은 시클로알킬 라디칼 중에 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 히드록시 치환기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 잔기를 의미 한다. 대표예로는 2-, 3- 또는 4-히드록시시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
상호교환되어 사용할 수 있는 "알콕시 히드록시알킬" 및 "히드록시 알콕시알킬" 은 히드록시로 1 회 이상 및 알콕시로 1 회 이상 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 따라서 "알콕시 히드록시알킬" 및 "히드록시 알콕시알킬" 은, 예를 들어 2-히드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"우레아" 또는 "우레이도" 는 식 -NR'-C(O)-NR"R'" 의 기를 의미하며, 이때 R', R" 및 R'" 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카르바메이트" 는 식 -O-C(O)-NR'R" 의 기를 의미하며, 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카르복시" 는 식 -O-C(O)-OH 의 기를 의미한다.
"술폰아미도" 는 식 -SO2-NR'R" 의 기를 의미하며, 이때 R', R" 및 R'" 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"아릴", 페닐", "헤테로아릴" "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 과 관련하여 사용되는 "임의 치환된" 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR, -SO2R (이때, R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR (이때, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 또는 -(CR'R")n-CONRaRb (이때, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb 는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의 치환되는 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 의미한다. "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 에 대한 특정한 바람직한 임의 치환기로는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬술포닐을 포함한다. 더 바람직한 치환기로는 메틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄술포닐이다.
"이탈기" 는 합성 유기 화학에서 통상 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 티오메틸, 벤젠술포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 임의 치환 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"조절제" 는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에 정의된 바와 같은 아고니스트, 안타고니스트 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"임의적" 또는 "임의적으로" 는 이하 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 일어날 필요는 없는 것을 의미하고, 상기 기술은 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태" 는 임의의 질환, 병태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 용매가 그와 관련하여 기재된 반응 조건 하에서 불활성인 것을 의미하고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등이 포함된다. 달리 상술되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 또는 다른 방식으로도 바람직하지 않은 것이 아닌, 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 뿐만 아니라 인간의 약학적 사용을 위해 허용가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모 (parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기와 같은 염에는 하기가 포함된다:
염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가 염; 또는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 무콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는
모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기에는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급에는 동일한 산 부가염의, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체) 가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기" 또는 "보호하는 기" 는 통상적으로 합성 화학에서 이와 관련된 의미에서, 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는, 다관능 화합물에서의 한 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 과정들은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노 보호하는 기" 및 "질소 보호하는 기" 는 본원에서 상호교환되어 사용되고, 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대하여 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기기를 지칭한다. 질소 보호기의 예로는 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질 (Bn), 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC) 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 당업자는 용이한 제거 및 후속하는 반응을 견딜 수 있는 능력을 위해 기를 선택하는 방법을 숙지하고 있을 것이다.
"용매화물" 은 용매의 화학량적 또는 비화학량적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정 몰비의 용매 분자를 결정성 고체 상태로 트래핑 (trapping) 하여, 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 상기 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 성분 중 하나를 조합함으로써 형성되고, 여기서 물은 분자 상태를 H2O 로 유지하고, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상체" 는 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 포유동물 강 (class) 의 임의의 구성원을 의미하고, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 사육 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험용 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니어 피그 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 비포유동물의 예로는 조류를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "대상체" 는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
"관절염" 은 신체의 관절이 손상된 질환 또는 병태 및 그러한 관절 손상 관련 통증을 의미한다. 관절염은 류마티즘성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 패혈성 관절염 및 통풍성 관절염을 포함한다.
"통증" 은 염증성 통증; 외과 통증; 내장성 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암성 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장증후군 관련 통증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"치료적 유효량" 은 질환 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여되는 경우 그러한 질환 상태를 치료하는데 충분히 효과가 있는 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 치료될 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 의학 또는 수의학 전문 주치의의 판단 및 기타 요인에 따라 가변적일 것이다.
용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것" 은 가변적인 것을 지칭하는 경우, 가변적인 것의 폭넓은 정의 뿐만 아니라 임의의 경우에는 바람직한, 더 바람직한 및 가장 바람직한 정의가 존재한다면 이들도 참조로 포함한다.
질환 상태의 "치료하는 것" 또는 "치료" 는 하기를 포함한다:
(i) 질환 상태의 예방, 즉 질환 상태의 임상 증상이 질환 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 상기 질환 상태의 증상을 나타내거나 또는 경험하지 않은 대상체에서 발증되지 않도록 유도,
(ii) 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그 임상 증상의 발증을 저지, 또는
(iii) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행 (regression) 을 유도.
용어 "처리하는 것", "접촉시키는 것" 및 "반응하는 것" 은 화학 반응을 지칭하는 경우에는 적절한 조건하에 2 개 이상의 시약을 첨가하거나 또는 혼합시켜 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가되었던 2 개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 수득될 필요는 없으며, 즉 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
명명 및 구조
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계명의 생성을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터화 시스템인 AUTONOMTM v.4.0 에 기초한 것이다. 본원에서 나타낸 화학 구조는 ISIS®2.2 버전을 사용하여 작성되었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 열린 (open) 원자가는 달리 지시되지 않으면 수소 원자의 존재를 의미한다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자상에 열린 원자가로 나타내어지고, Ra, Rb 또는 Rc 와 같은 변수가 헤테로아릴 고리상에 나타내어지는 경우, 상기 변수는 열린 원자가 질소에 결합되거나 또는 연결될 수 있다. 구조에 키랄 중심이 존재하지만, 키랄 중심에 대해 특정 입체화학이 제시되지 않는 경우, 키랄 중심과 관련된 모든 거울상이성질체가 상기 구조에 의해 포함된다. 본원에 나타내어지는 구조가 다수의 호변체 형태로 존재할 수 있는 경우, 모든 상기 호변체는 상기 구조에 의해 포함된다.
본원에서 명시된 모든 특허 및 출판물은 그들의 전체가 본원에 참조 병합된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
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[식 중:
m 은 0 또는 1 이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R1 은 임의 치환 아릴이고;
R2 는 하기이고:
임의 치환 아릴;
임의 치환 헤테로아릴;
C3 - 6시클로알킬; 또는
C1 -6 알킬;
R3 은 하기이고:
수소;
C1 - 6알킬;
알킬카르보닐알킬; 또는
알콕시카르보닐알킬;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 하기이고:
수소; 또는
C1 - 6알킬;
Ra 는 하기이고:
수소;
C1 - 6알킬;
히드록시-C1 - 6알킬; 또는
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는
히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬;
Rb 는 하기임:
수소; 또는
C1 - 6알킬].
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R3, R4 및 R5 는 수소이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R3, R4, R5 및 Ra 는 수소이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, m 은 0 이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, n 은 0 이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R3 은 수소이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R4 는 수소이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R5 는 수소이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, Ra 는 수소이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, Rb 는 수소이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 임의 치환 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐술포닐 (이때, 페닐 부분은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨); 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1-6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-히드록시C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 술폰아미도; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 -6알콕시; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 디(히드록시-C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1-6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1-6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 임의 치환된 페닐 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기는 C3 - 4알킬렌, C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 -2알킬렌디옥시를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 -6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐술포닐 (이때, 페닐 부분은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨); 니트릴; 히드록시; C1-6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 -6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 -6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 -6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 -6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1-6알킬; 또는 니트로로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 임의 치환된 페닐 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기는 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 트리플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 히드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 시클로프로필메톡시; 아미노; 또는 니트로; 모르폴리닐; N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시; boc-피페라지닐; N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸; N,N-디메틸아미노메틸; 아미노메틸; boc-아미노메틸;메틸카르보닐아미노메틸; N,N-디-(2-히드록시에틸)-아미노메틸; 모르폴리닐메틸; 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸; 메틸아미노카르보닐; 피페리디닐옥시; tert-부톡시카르보닐메틸; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸; n-프로필; 이소프로필; 히드록시카르보닐메틸; 히드록시프로폭시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 치환된 페닐 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 -6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 -6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 -6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1-6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 임의 치환된 페닐 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 치환된 페닐 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 할로 또는 C1 - 6알킬로 2 위치에서 치환된되고, 또한 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 -6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 추가적으로 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 C1 - 6알킬로 2 위치에서 치환되고, 또한 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 -6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 추가적으로 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시로부터 선택된 치환기로 2 또는 3 회 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 2 또는 3 회 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2 또는 3 회 임의 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 메틸 또는 할로로 2 위치에서 치환되고, 또한 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 추가 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 메틸로 2 위치에서 치환되고, 또한 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 추가 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2,4-디클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-4,5-디클로로-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-요오도-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-이소프로필-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술파닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술포닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술피닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메톡시카르보닐-페닐;2-브로모-4-클로로-5-히드록시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(메틸아미노-카르보닐-메톡시)-페닐; 2-메틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐; 2-브로모-4-메탄술포닐-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메틸-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(메톡시카르보닐-메톡시)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(히드록시카르보닐-메톡시)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시)-페닐; 4,5-디메톡시-페닐; 2-플루오로-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시카르보닐-5-메톡시-페닐; 6-브로모-벤조[1,3]디옥솔-5-일; 2-브로모-4-클로로-5-(2-히드록시에톡시)-페닐; 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐; 5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐; 2-브로모-4-시아노-5-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-아세틸-페닐; 5-메톡시-2-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(3-메탄술포닐-프로폭시)-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-(tert-부톡시카르보닐)-페닐; 5-메탄술포닐-2-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(1-히드록시에틸)-페닐; 2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)-4-메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-아미노카르보닐-페닐; 6-브로모-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일; 2,6-디플루오로-페닐; 2-브로모-4-시아노-5-메톡시-페닐; 2,5-디메톡시-페닐; 3-메톡시카르보닐-2-메틸-페닐; 3-메톡시-페닐; 4-메톡시-페닐; 2,4-디메톡시-페닐; 4-클로로-5-메톡시-페닐; 4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메틸-5-(tert-부톡시카르보닐)-페닐; 3,4,5-트리메톡시-페닐; 2-브로모-4,6-디플루오로-페닐; 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시-페닐; 4-클로로-5-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-페닐; 3-메톡시카르보닐-2-메틸-페닐; 2,5-디메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2,3-디메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-히드록시메틸-페닐; 2-브로모-3,5-디메틸-페닐; 4-메톡시-2-메틸-페닐; 2,4-디메틸-페닐; 2-요오도-4,5-디메톡시-페닐; 2-클로로-4,5-디메톡시-페닐; 7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일; 4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-5-에톡시-4-메톡시-페닐; 2-브로모-4-에톡시-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-시클로프로필메톡시-4-메톡시-페닐; 2-브로모-4-시클로프로필메톡시-5-메톡시-페닐; 2-시아노-4,5-디메톡시페닐; 2-브로모-5-디플루오로메톡시-4-메톡시-페닐; 2-브로모-4,5-비스-디플루오로메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)-페닐; 4-플루오로-4,5-디메톡시-페닐; 2,4-디메틸페닐; 3,5-디메틸페닐; 4,5-디메톡시-2-모르폴린-4-일-페닐; 3-메톡시-2-메틸-페닐; 2,3-디메톡시-페닐; 4-플루오로-5-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-페닐; 4-클로로-4-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-페닐; 2-디메틸아미노-4,5-디메톡시-페닐; 4-클로로-5-히드록시메틸-2-메틸-페닐; 2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-디메틸아미노카르보닐메톡시-페닐; 4-클로로-5-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-메틸-페닐; 5-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-메틸-4-클로로-페닐; 5-아미노메틸-4-클로로-2-메틸-페닐; 4-클로로-2-메틸-5-(메틸카르보닐아미노메틸)-페닐; 5-{[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-4-클로로-2-메틸-페닐; 4-클로로-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-페닐; 3-메틸-페닐; 4-클로로-5-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-페닐; 2-브로모-3,4-에틸렌디옥시-페닐 (7-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)); 3-클로로-2-메틸-페닐; 3-히드록시메틸-2-메틸-페닐; 2-메틸-3-메틸아미노카르보닐-페닐; 4-클로로-2-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-페닐; 2-메틸-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-페닐; 3-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-페닐; 4,5-디플루오로-2-메틸-페닐; 2-브로모-4,5-디플루오로-페닐; 3,4-디메틸-페닐; 2-클로로-3-메틸-페닐; 2-브로모-4-(2-히드록시-에틸)-페닐; 2-브로모-4-이소프로필-페닐; 3-플루오로-2-메틸-페닐; 2-브로모-5-(2-히드록시-에톡시)-4-메틸-페닐; 2-(2-히드록시-에틸)-4,5-디메톡시-페닐; 4-클로로-5-디메틸아미노메틸-2-메틸-페닐; 2-에틸-페닐; 2-프로필-페닐; 5-메톡시-2,3-디메틸-페닐; 및 3-(히드록시카르보닐메틸)-2-메틸-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2,4-디클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-4,5-디클로로-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-요오도-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-이소프로필-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술파닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술포닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술피닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메톡시카르보닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-히드록시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(메틸아미노-카르보닐-메톡시)-페닐; 2-메틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐; 2-브로모-4-메탄술포닐-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메틸-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(메톡시카르보닐-메톡시)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(히드록시카르보닐-메톡시)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시)-페닐; 4,5-디메톡시-페닐; 2-플루오로-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시카르보닐-5-메톡시-페닐; 6-브로모-벤조[1,3]디옥솔-5-일; 2-브로모-4-클로로-5-(2-히드록시에톡시)-페닐; 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐; 5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐; 2-브로모-4-시아노-5-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-아세틸-페닐; 5-메톡시-2-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(3-메탄술포닐-프로폭시)-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-(tert-부톡시카르보닐)-페닐; 5-메탄술포닐-2-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(1-히드록시에틸)-페닐; 2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)-4-메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-아미노카르보닐-페닐; 6-브로모-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일; 2,6-디플루오로-페닐; 2-브로모-4-시아노-5-메톡시-페닐; 2,5-디메톡시-페닐; 3-메톡시카르보닐-2-메틸-페닐; 3-메톡시-페닐; 4-메톡시-페닐; 2,4-디메톡시-페닐; 4-클로로-5-메톡시-페닐; 4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메틸-5-(tert-부톡시카르보닐)-페닐; 3,4,5-트리메톡시-페닐; 2-브로모-4,6-디플루오로-페닐; 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시-페닐; 4-클로로-5-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-페닐; 3-메톡시카르보닐-2-메틸-페닐; 2,5-디메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2,3-디메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-히드록시메틸-페닐; 2-브로모-3,5-디메틸-페닐; 4-메톡시-2-메틸-페닐; 또는 2,4-디메틸-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-메틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메톡시-에틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-히드록시-에틸-페닐; 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐; 2,5-디메톡시-페닐; 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-메틸-5-(2-히드록시-에톡시)-4-클로로-페닐; 2,5-디메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 또는 2-브로모-4,5-디메틸-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐; 4,5-디메톡시-2-메틸-페닐; 2-브로모-4,5-메틸렌디옥시-페닐 (6-브로모-벤조[1,3]디옥솔-5-일); 2-브로모-4-클로로-5-(2-히드록시-에톡시)-페닐; 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐; 5-메톡시-2-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(1-히드록시-에틸)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-((S)-1-히드록시-에틸)-페닐; 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시-페닐; 4-클로로-5-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-페닐; 2,5-디메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2,3-디메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-히드록시메틸-페닐; 2-브로모-3,5-디메틸-페닐; 2,4-디메틸-페닐; 3-메톡시-2-메틸-페닐; 4-플루오로-5-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-페닐; 4-클로로-5-(3-히드록시-프로폭시)-2-메틸-페닐; 4-클로로-5-히드록시메틸-2-메틸-페닐; 5-{[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-4-클로로-2-메틸-페닐; 4-클로로-5-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-페닐; 2-브로모-4,5-에틸렌디옥시-페닐 (7-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일); 3-클로로-2-메틸-페닐; 3-히드록시메틸-2-메틸-페닐; 또는 3-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-메틸-4,5-디메톡시-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4-클로로-5-(2-메톡시-에틸-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4-클로로-5-(2-히드록시-에틸-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2,5-디메톡시-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-메틸-5-(2-히드록시-에톡시)-4-클로로-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2,5-디메틸-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-5-메톡시-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R1 은 2-브로모-4,5-디메틸-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 C1 - 6알킬이다. 구체적 구현예에 있어서, R2 는 C3 -6 분지형 알킬일 수 있다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 임의 치환 아릴이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 임의 치환 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 -6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐술포닐 (이때, 페닐 부분은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨); 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1-6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 임의 치환된 페닐이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기는 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 히드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 시클로프로필메톡시; 아미노; 또는 니트로로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 임의 치환된 페닐이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 -6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; 알콕시알콕시; 히드록시알콕시; 알킬술포닐알콕시; 히드록시알킬; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 임의 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 -6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; 알콕시알콕시; 히드록시알콕시; 알킬술포닐알콕시; 히드록시알킬; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 임의 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 임의 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 임의 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 각각 독립적으로 할로; 메틸; 메톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 또는 메탄술포닐로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 메틸; 메톡시; 또는 니트릴로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 플루오로로 1 또는 2 회 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 페닐; 4-플루오로-페닐; 3-플루오로-페닐; 2-플루오로-페닐; 2-클로로-페닐; 3,4-디플루오로-페닐; 3,5-디플루오로-페닐; 3-메틸-페닐; 4-메틸-페닐; 또는 3-시아노-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 페닐; 4-플루오로-페닐; 3-플루오로-페닐; 2-플루오로-페닐; 2-클로로-페닐; 3,4-디플루오로-페닐; 또는 3,5-디플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 4-플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 3-플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, R2 는 3,4-디플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, Ra 는 수소이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, Ra 는 C1 - 6알킬이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, Ra 는 메틸이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, Ra 는 히드록시-C1 - 6알킬이다.
식 I 의 특정한 구현예에 있어서, Ra 는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
특정한 구현예에 있어서, 식 I 의 화합물은 더 구체적으로는 하기식 II 의 화합물일 수 있다:
Figure pct00003
[식 중:
p 는 0 내지 3 이고;
R6, R7, R8, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐술포닐 (이때, 페닐 부분은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨); 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1-6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1-6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기는 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있고;
각 R11 은 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 또는 니트릴이고;
Ra 는 본원에 정의된 바와 같음].
식 II 의 특정한 구현예에 있어서, 대상 화합물은 더 구체적으로는 하기식 IIa 또는 하기식 IIb 의 화합물일 수 있다:
Figure pct00004
[식 중, p, R6, R7, R8, R9, R10, R11 은 본원에 정의된 바와 같음].
특정한 구현예에 있어서, 대상 화합물은 식 IIa 의 화합물이다.
특정한 구현예에 있어서, 대상 화합물은 식 IIb 의 화합물이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 2 개 이상은 수소가 아니다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 3 개 이상은 수소가 아니다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 트리플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 히드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 시클로프로필메톡시; 아미노; 또는 니트로; 모르폴리닐; N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시; boc-피페라지닐; N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸; N,N-디메틸아미노메틸; 아미노메틸; boc-아미노메틸; 메틸카르보닐아미노메틸; N,N-디-(2-히드록시에틸)-아미노메틸; 모르폴리닐메틸; 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸; 메틸아미노카르보닐; 피페리디닐옥시; tert-부톡시카르보닐메틸; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸; n-프로필; 이소프로필; 히드록시카르보닐메틸; 히드록시프로폭시이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 2 개는 수소이고, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 그 나머지는 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 2 개는 수소이고, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 그 나머지는 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 2 개는 수소이고, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 그 나머지는 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 및 메톡시이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6 은 할로 또는 메틸이고, R10 은 수소이고, R7, R8 및 R9 중 하나는 수소이고, R7, R8 및 R9 중 그 나머지는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 및 히드록시프로폭시로부터 선택된다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6 은 할로 또는 메틸이고, R10 은 수소이고, R7, R8 및 R9 중 2 개는 수소이고, R7, R8 및 R9 중 그 나머지는 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 및 히드록시프로폭시로부터 선택된다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; 알콕시알콕시; 히드록시알콕시; 알킬술포닐알콕시; 히드록시알킬; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 또는 히드록시에틸이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R7 및 R10 은 수소이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6 은 수소; 할로; 또는 메틸이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R8 은 수소; 메톡시; 할로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R9 는 메톡시; 수소; 2-히드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 1-히드록시-에틸; 또는 시클로프로필메틸이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, p 는 0, 1 또는 2 이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, p 는 1 또는 2 이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, p 는 1 이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, 각 R11 은 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알콕시이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, 각 R11 은 독립적으로 플루오로 또는 메틸이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R11 은 할로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R11 은 플루오로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서 p 는 1 이고, R11 은 할로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서 p 는 1 이고, R11 은 3-할로 또는 4-할로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서 p 는 1 이고, R11 은 플루오로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서 p 는 1 이고, R11 은 3-플루오로 또는 4-플루오로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서 p 는 1 이고, R11 은 4-플루오로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, Ra 는 수소이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서:
R6 은 수소; 할로; 메틸; 또는 에틸이고;
R7 은 수소; 메틸; 메톡시; 또는 메톡시카르보닐이고;
R8 은 수소; 메톡시; 할로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시이고;
R9 는 수소; 메톡시; 2-히드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 또는 1-히드록시-에틸이고;
R10 은 수소; 또는 할로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서:
R6 은 할로; 또는 메틸이고;
R7 은 수소이고;
R8 은 메톡시; 할로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시이고;
R9 는 메톡시; 2-히드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 또는 1-히드록시-에틸이고;
R10 은 수소; 또는 할로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서:
R6 은 브로모; 또는 메틸이고;
R7 은 수소이고;
R8 은 메톡시; 클로로; 플루오로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시이고;
R9 는 메톡시; 2-히드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 또는 1-히드록시-에틸이고;
R10 은 수소이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서:
R6 은 메틸이고;
R7 은 수소이고;
R8 은 메톡시; 클로로; 플루오로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시이고;
R9 는 메톡시; 2-히드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 또는 1-히드록시-에틸이고;
R10 은 수소이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, p 는 1 또는 2 이고, R11 은 할로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, p 는 1 또는 2 이고, R11 은 플루오로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, p 는 1 이고, R11 은 플루오로이다.
식 II, IIa 및 IIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, p 는 1 이고, R11 은 4-위치에서의 플루오로이다.
특정한 구현예에 있어서, 식 I 의 화합물은 더 구체적으로는 하기식 III 의 화합물일 수 있다:
Figure pct00005
[식 중, R6, R8, R9 및 R11 은 본원에 정의된 바와 같음].
식 III 의 특정한 구현예에 있어서, 대상 화합물은 더 구체적으로는 하기식 IIIa 또는 하기식 IIIb 의 화합물일 수 있다:
Figure pct00006
[식 중, R6, R8, R9 및 R11 은 본원에 정의된 바와 같음].
특정한 구현예에 있어서, 대상 화합물은 식 IIIa 의 화합물이다.
특정한 구현예에 있어서, 대상 화합물은 식 IIIb 의 화합물이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6 은 할로; 메틸; 또는 에틸이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6 은 메틸이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6 은 에틸이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R8 은 메톡시; 할로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R9 는 메톡시; 2-히드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 또는 1-히드록시-에틸이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R6 은 브로모; 또는 메틸이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R8 은 메톡시; 클로로; 플루오로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R9 는 메톡시; 2-히드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 또는 1-히드록시-에틸이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R11 은 할로이다.
식 III, IIIa 및 IIIb 중 어느 하나의 특정한 구현예에 있어서, R11 은 플루오로이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 또는 R11 중 어느 하나가 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 포함하는 경우, 그러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬이고, 수많은 구현예에서는, C1-C4알킬이다.
본 발명은 또한 P2X7 수용체에 의해 매개되거나 또는 다른 방식으로 이와 관련 있는 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 염증성, 호흡성 또는 당뇨병 병태의 치료 방법을 제공하며, 유효량의 P2X3 억제제와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
질환은 염증성 질환, 예컨대 관절염 및 더 구체적으로는 류마티즘성 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 과민반응, 패혈증 쇼크, 사구체신염, 과민성 대장질환 및 크론 질환일 수 있다.
질환은 통증 병태, 예컨대 염증성 통증; 외과 통증; 내장성 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암성 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장증후군 관련 통증일 수 있다.
질환은 호흡성 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐장애 (COPD), 천식, 또는 기관지경련, 또는 위장 (GI) 장애, 예컨대 과민성 장증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사형 IBS, GI 팽만 관련 통증일 수 있다.
질환은 당뇨병일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표 화합물을 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
합성
본 발명의 화합물은 하기에 나타내고 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시판사, 예컨대 Aldrich Chemical Co. 로부터 입수가능하거나 또는 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions , Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 등의 참고문헌에 상술된 절차를 따라 당업자에 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법을 단지 예시한 것이고, 이들 합성 반응식에 대한 각종 변형이 있을 수 있고, 본 출원에 포함된 개시물을 참조하는 당업자에게 제안될 것이다.
바람직한 경우, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 종래의 기법을 이용하여 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래의 방식을 이용하여 그러한 물질을 특징화할 수 있다.
달리 상술되지 않는 한, 본원에 개시된 반응은 바람직하게는 불활성 분위기하에 대기압에서 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 더 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃ 범위의 반응 온도에서 및 가장 바람직하게는 편의상 약 실온 (또는 주변 온도) 에서, 예를 들어 약 20 ℃ 에서 수행된다.
하기 반응식 A 는 식 I 의 특별한 화합물을 제조하는데 이용가능한 하나의 합성 절차를 예시하며, 이때 X 는 할로이고, 각각 동일 또는 상이할 수 있고, Y 는 이탈기이고, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은 본원에 정의된 바와 같다.
Figure pct00036
반응식 A 의 단계 1 에서는, 그리냐르 (Grignard) 반응이 수행되며, 이때 니코틴산 화합물 a 를 페닐 마그네슘 할라이드 화합물 b 와 반응시켜 가수분해 후에 페닐 디히드로피리돈 카르복실산 화합물 c 를 수득한다. 수많은 구현예에 있어서, 예를 들어 시판되는 6-클로로-니코틴산을 화합물 a 에 사용할 수 있다. 수많은 페닐 마그네슘 브로마이드 화합물을 익히 공지된 기법으로 쉽게 제조하고, 화합물 b 에 사용할 수 있다.
단계 2 에서는, 디히드로피리돈 화합물 c 를 임의 개질하여 이탈기 Y 를 화합물 d 의 아실 잔기로 도입시킨다. 카르복실산 유도체 화합물 d 는, 이탈기 Y 의 성질에 따라, 예를 들어 카르복실산 할라이드, 카르복실레이트 에스테르 또는 카르복실산 무수물을 포함할 수 있다. 수많은 구현예에 있어서, Y 는 할로, 예컨대 클로로이므로, 카르복실산 화합물 c 를 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드또는 유사 할로겐화제와 처리시킴으로써 화합물 d 를 제조할 수 있다.
단계 3 에서는, 아미드 커플링 (coupling) 반응을 수행하며, 이때 아닐린 화합물 e 를 화합물 d 와 반응시켜 디히드로피리돈아미드 화합물 II 를 수득하는데, 이는 본 발명에 따른 식 I 의 화합물이다. 수많은 아닐린 화합물 e 는 시판되거나 또는 당업계에 익히 공지된 합성 절차를 이용하여 쉽게 제조한다. 수많은 구현예에 있어서, 그러한 아닐린 화합물은, 하기 실험예에 예시된 바와 같이 상응하는 아릴 니트로 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응식 A 의 절차에서, 아닐린 화합물 a 는 치환된 페닐 화합물로서 나타난다. 또한, 기타 아릴 아민, 예컨대 나프틸아민을 본 발명에서 사용할 수 있다.
반응식 A 의 절차에서 많은 변형이 가능하고, 그 자체가 당업자에게 제안될 것이다. 예를 들어, 특정한 구현예에 있어서, 단계 2 를 생략할 수 있고, EDCI, HATU, BOP, PyBOP 등을 사용하는 기타 아미드 커플링 반응 절차를 단계 3 에 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특별한 세부사항이 하기 실시예 영역에 기재되어 있다.
활용
넓은 범위의 염증성 질환 및 병태, 예컨대 류마티즘성 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 낭창 및 연소기 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 병태를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 관절염의 치료에 본 발명의 화합물이 사용가능하다. 성인 호흡 장애 증후군, 폐 사르코이드증, 천식, 규폐증 및 만성 폐 염증성 질환을 포함하는, 폐 장애 또는 흉막염의 치료에 대상 화합물이 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 통증, 예컨대 관절염 관련 통증 (류마티즘성 관절염 및 골관절염 포함), 외과 통증, 내장성 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암성 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함) 및 기능성 장 장애, 예컨대 과민성 장증후군 관련 통증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌, 넓은 범위의 원인으로부터의 통증 관련 질환 및 병태의 치료에 진통제로서 유용한 것으로 밝혀질 것으로 기대된다.
추가로, 만성 폐쇄성 폐장애 (COPD), 천식, 기관지경련 등을 포함하는 호흡성 장애의 치료에 본 발명의 화합물이 유용하다.
추가적으로, 과민성 장증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사형 IBS, GI 팽만 관련 통증 등을 포함하는 위장 장애의 치료에 본 발명의 화합물이 유용하다.
본 발명의 화합물은 근경화증 및 당뇨병의 치료에 또한 유용하다.
투여 및 약학적 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별 이성질체, 이성질체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로는 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여의 표적이 되는 징후, 및 담당 전문의의 선호도 및 경험에 따라, 전형적으로 1 일 1-500 mg, 바람직하게는 1 일 1-100 mg 및 가장 바람직하게는 1 일 1-30 mg 이다. 상기 질환을 치료하는 당업자는, 과도한 실험 없이 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 따라, 제시된 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구 (구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학적 제형물로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 경구로서, 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 용이한 1 일 투여량 계획을 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태를 취할 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 사용하거나 사용하지 않고, 통상적인 비율로의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 상기 단위 투여량 형태는 사용하고자 하는 1 일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 경구용으로는 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형물 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁물, 이멀젼, 엘릭시르 또는 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용으로는 좌제의 형태로; 또는 비경구용으로는 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1 mg 또는 더욱 폭넓게는 약 0.01 내지 약 100 mg 의 활성 성분을 함유하는 제형물이 적합한 대표적인 단위 투여량 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 각종 경구 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물 및 투여량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70% 의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "제제" 는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 그와 연관된 담체에 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태에는 이멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁물을 포함하는 액체형 제제 또는 사용되기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이멀젼은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나 또는 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 수중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁물은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 익히 공지된 현탁제와 함께 수중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제에는 용액, 현탁물 및 이멀젼이 포함되며, 이는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주사) 용으로 제형화될 수 있고, 앰플, 예비 충전 시린지, 소부피 주사의 단위 투여량 형태 또는 방부제가 첨가된 다용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁물, 용액 또는 이멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예를 들어, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트) 가 포함되고, 이는 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어 무균의 발열원 제거수로 구성되도록, 용액으로부터의 동결건조에 의해 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강 내 국소 투여에 적합한 제형물에는 유향 기제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여, 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분사체가 적합한 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
대상 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁물은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분사를 이용하여 비강에 직접적으로 적용된다. 제형물은 단일 또는 다용량 형태로 제공될 수 있다. 대용량 형태에 있어서, 점적기 또는 피펫의 경우에는, 환자가 적절한, 소정의 부피의 용액 또는 현탁물을 투여하게 함으로써 달성될 수 있다. 분사의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분사 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강 내 투여를 포함하여 기도로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 5 마이크론 이하를 가질 것이다. 이와 같은 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소 (CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 이용하여 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기제, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지 또는 캡슐로 제시될 수 있다.
원하는 경우, 제형물은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적합한 장용성 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 흔히 피부 접착용 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상의 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대 아존(1-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나 또는 패키지 형태에서 적절한 수의 이들 중 임의의 것일 수 있다.
기타 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형물은 [Remington : The Science and Practice Pharmacy 1995, edited E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형물은 하기에 기재되어 있다.
실시예
하기 제조 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 실행할 수 있도록 제시된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 이의 실례이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 융점 (즉, MP) 을 포함하는 모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 이다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가되었던 2 개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 수득되는 것은 아닐 수 있으며, 즉 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 하기 약어는 제조 및 실시예에서 사용될 수 있다.
약어
BETBDMS 2-브로모에톡시 tert부틸디메틸실란
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센
DCM 디클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIPEA 디이소프로필 에틸아민 (Hunig 염기)
DME 1,2-디메톡시에탄 (글림 (glyme))
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMFDMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO 디메틸 술폭시드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
gc 기체 크로마토그래피
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HMPA 헥사메틸포스포아미드
HOBt N-히드록시벤조트리아졸
hplc 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
IPBAPE 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르
mCPBA m-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
NMM N-메틸 모르폴린
NMP N-메틸 피롤리디논
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
TBAF 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드
tBDMSICl tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
LDA 리튬 디이소프로필아민
TBDMS tert-부틸 디메틸실릴 클로라이드
TLC 박막 크로마토그래피
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-크산텐
제조 1
4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카르복실산
상기 제조에 이용된 합성 절차가 반응식 B 에 상술되어 있다.
Figure pct00037
4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 2M; 130 ml) 를 150 mL 의 THF 중의 6-클로로니코틴산 (12.92 g) 의 교반 용액에 0 ℃ 에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60 ℃ 로 냉각하고, 아세트산 (105 ml) 을 적가함으로써 고체의 형성을 유도하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 고온 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 정치시키면 고체 침전물이 형성되는데, 이를 수합하고, 건조시켜 백색 고체로서 10.04 g 의 4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산을 수득하였다.
제조 2
(R) 및 (S) 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카 르복실산의 키랄 분리
4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산의 (R) 및 (S) 이성질체를 초임계 CO2 유체 크로마토그래피용으로 고안된 30 mm I.D. x 250 mm 길이의 R,R Whelk-O1 (Regis Technologies) 키랄 컬럼을 이용해 분리시켰다. 라세믹 4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-l,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산을 5% THF/95% 메탄올 용액 중에 용해시켜 100 mg/ml 농도를 수득하였다. 상기 용액을 여과하고, 40℃ 로 가온하였다. 용액을 1.7 mL 증분으로 35% 메탄올 (HPLC 등급) 로 용리시키는, 65% 초임계 CO2 에서 40 ℃ 에서의 컬럼 상에 주입하였다. (S) 이성질체를 제 1 분획 ([알파]=+197.3˚ (CHCl3 c=0.629), 융점 210-212 ℃) 으로부터 회수하였고, (R) 이성질체를 제 2 분획 ([알파]= -197.4˚ (CHCl3 c=0.618), 융점 213-215 ℃) 으로부터 회수하였다. 쌓인 주입물들은 7 분의 단일 가동 시간으로 빼냈다.
제조 3
2- 브로모 -4,5- 디메톡시 -아닐린
상기 제조에 이용된 합성 절차가 반응식 C 에 상술되어 있다.
Figure pct00038
JACS 1996, 118, 1028-1030 에 보고된 절차를 따라, 4-아미노베라트롤 (3.06 g, 20.0 mmol) 을 디클로로메탄 (80 ml) 및 메탄올 (40 ml) 의 혼합물 중에 실온에서 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (1.15 당량, 11.09 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 아황산나트륨 포화 수용액으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (구배 10:1 에서 7:3 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제함으로써 황색 오일의 2-브로모-4,5-디메톡시-아닐린 1.403 g (30%) 을 수득하였다.
제조 4
2- 플루오로 -5- 메톡시 -4- 메틸 - 페닐아민
상기 실시예에 이용된 합성 절차가 반응식 D 에 상술되어 있다.
Figure pct00039
단계 1 탄산 4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 에스테르 메틸 에스테르
J. Med . Chem. 1999, 42, 5369 의 절차를 따라, 4-플루오로-2-메틸페놀 (10.0 g, 79.0 mmol) 을 THF 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하였다. NaH (1 당량, 3.16 g 의 60% 오일 중 분산물) 를 조심스럽게 첨가하였다. 기체 공급을 중단시킨 후, 메틸 클로로포르메이트 (1 당량, 6.8 ml) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시킴으로써 오일로서 탄산 4-플루오로-2-메틸-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (12.8 g, 88.0%) 를 수득하였다.
단계 2 탄산 4- 플루오로 -2- 메틸 -5-니트로- 페닐 에스테르 메틸 에스테르
탄산 4-플루오로-2-메틸-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (12.8 g, 69.5 mmol) 를 8 ml 의 진한 황산 중에 현탁시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 진한 황산 (8 ml) 중 진한 질산 (8 ml) 의 혼합물을 서서히 첨가하면서, 반응 온도를 50 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부으면 침전물이 형성되는데, 이를 여과하고, 건조시킴으로써 백색 분말로서 탄산 4-플루오로-2-메틸-5-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (8.0 g, 50.3%) 를 수득하였다.
단계 3 4- 플루오로 -2- 메틸 -5-니트로-페놀
탄산 4-플루오로-2-메틸-5-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (1.8 g, 7.8 mmol) 를 디클로로메탄 (100 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 8 ml) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 상기 용액에 1 N 수산화나트륨 (25 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 그 층을 분리시키고, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킴으로써 적색 결정성 고체로서 4-플루오로-2-메틸-5-니트로-페놀 (1.083 g, 80.6%) 을 수득하였다.
단계 4 1- 플루오로 -4- 메톡시 -5- 메틸 -2-니트로-벤젠
4-플루오로-2-메틸-5-니트로-페놀 (1.08 g, 6.3 mmol) 을 아세톤 (100 ml) 중에 용해시켰다. 상기에 고체 탄산나트륨 (2 당량, 1.34 g) 및 요오도메탄 (10 당량, 3.75 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 진공에서 농축시킴으로써 엷은 황색 고체로서 1-플루오로-4-메톡시-5-메틸-2-니트로-벤젠 (1.18 g, 정량적) 을 수득하였다.
단계 5 2- 플루오로 -5- 메톡시 -4- 메틸 - 페닐아민
1-플루오로-4-메톡시-5-메틸-2-니트로-벤젠 (1.18 g, 6.4 mmol) 을 40 ml 의 메탄올 중에 실온에서 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐 (200 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소의 벌룬 (balloon) 하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (celite) 를 통해 여과하였다. 그 여과물을 진공에서 농축시킴으로써 고체로서 2-플루오로-5-메톡시-4-메틸-페닐아민 (990 mg, 정량적) 을 수득하였다.
제조 5
5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐아민
상기 제조에 이용된 합성 절차가 반응식 E 에 상술되어 있다.
Figure pct00040
단계 1 5-아미노-2- 클로로 -페놀
에탄올 (150 ml) 및 물 (150 ml) 중의 2-클로로-5-니트로페놀 (20.0 g, 115.2 mmol) 의 용액에 철 분말 (32.2 g, 576.2 mmol) 및 염화암모늄 (32.1 g, 599.3 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (hex:EtOAc/9:1) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 5-아미노-2-클로로-페놀 (15.85 g, 96%) 을 수득하였다.
단계 2 5-아미노-4- 브로모 -2- 클로로 -페놀
디클로로메탄 (300 ml) 및 MeOH (150 ml) 중의 5-아미노-2-클로로-페놀 (15.85 g, 110.4 mmol) 의 용액에 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (58.6 g, 121.4 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 포화 수성 Na2SO3 및 Et2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (hex:EtOAc/7:3) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 5-아미노-4-브로모-2-클로로-페놀 (4.38 g, 18%) 을 수득하였다.
단계 3 2- 브로모 -5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-4- 클로로 -페 닐아민
NMP (5 ml) 중의 5-아미노-4-브로모-2-클로로-페놀 (0.338 g, 1.52 mmol) 의 용액에 탄산세슘 (0.644 g, 1.97 mmol), 요오드화나트륨 (0.228 g, 1.52 mmol) 및 2-브로모에톡시 tert부틸디메틸실란 (0.424 g, 1.97 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 로 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (hex:EtOAc/8:2) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 2-브로모-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-페닐아민 (0.505 g, 78%) 을 수득하였다.
단계 4 5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-4- 클로로 -2- 메틸 -페닐아민
Ar 분위기하의 디옥산 (120 ml)-물 (12 ml) 중의 2-브로모-4-클로로-5 (2-디메틸-tert-부틸실옥시에틸)-옥시 아닐린 (6.5 g, 17.07 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (7.08 g, 51.2 mmol), 트리메틸보록신 (2.408 ml, 17.07 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1.394 g, 1.707 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃ 로 20 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0 에서 20% 헥산 중 EtOAc) 로 정제함으로써 백색 고체로서 3.66 g 의 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐아민을 수득하였다. EtOAc 로부터의 재결정화를 통해 2.35 g 의 백색 결정을 수득하였다.
제조 6
(5-아미노-2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- tert -부틸- 디메틸실릴 -메탄올
상기 제조에 이용된 합성 절차가 반응식 F 에 상술되어 있다.
Figure pct00041
단계 1 5-아미노-4- 브로모 -2- 클로로 -벤조산 메틸 에스테르
디클로로메탄 (100 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중의 5-아미노-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (6.76 g, 36.4 mmol) 의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (17.7 g, 36.4 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25 ℃ 에서 90 분 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트 (10% 수용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 8 : 2) 로 정제하였다. 바람직한 생성물을 갖는 분획물을 작은 부피로 농축시켰다. 수득한 현탁물을 2 시간 동안 정치시킨 후, 여과함으로써 백색 고체로서 5-아미노-6-브로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (2.7 g, 28 %).
단계 2 5-아미노-2- 클로로 -4- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
디옥산 (10 ml) 및 물 (1 ml) 중의 5-아미노-6-브로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.89 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (0.784 g, 5.67 mmol), PdCl2(dppf) (0.54 g, 0.189 mmol) 및 트리메틸 보록신 (0.276 ml, 1.985 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 8:2) 에 의한 그 잔류물의 정제를 통해 황갈색 고체로서 0.270 g (71%) 의 5-아미노-2-클로로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3 (5-아미노-2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-메탄올
THF (5 ml) 중의 5-아미노-2-클로로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.44 g, 2.204 mmol) 의 용액에 리튬 보로히드라이드 (0.12 g, 5.509 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 2 N 수성 HCl 로 산성화시키고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 2 N 수성 NaOH 를 사용하여 상기 혼합물을 pH 7 로 취하고, 그 생성물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 추출물을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 6:4) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 백색 고체로서 0.278 g (73%) 의 (5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-메탄올을 수득하였다.
단계 4 (5-아미노-2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- tert -부틸- 디메틸실릴 -메탄올
DMF (5 ml) 중의 (5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-메탄올 (0.275 g, 1.602 mmol) 의 용액에 tBDMSCl (0.314 g, 2.08 mmol) 및 이미다졸 (0.142 g, 2.083 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 그 생성물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (hex:EtOAc 10:0-9:1) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 백색 고체로서 0.429 g (94%) 의 (5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-tert-부틸-디메틸실릴-메탄올을 수득하였다.
제조 7
2-(5-아미노-2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- tert -부틸- 디메틸실릴 -에탄올
상기 제조에 이용된 합성 절차가 반응식 G 에 상술되어 있다.
Figure pct00042
단계 1 1- 클로로 -2- 요오도 -4-니트로-벤젠
진한 수성 HCl (27 ml) 및 빙수 (10 g) 중의 2-클로로-5-니트로아닐린 (10.0 g, 57.9 mmol) 의 용액에 물 (10 ml) 중의 NaNO2 (4.2 g, 60.8 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 물 (10 ml) 중의 KI (9.67 g, 58.2 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 9:1) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 황색 고체로서 10.81 g (66%) 의 1-클로로-2-요오도-4-니트로-벤젠을 수득하였다.
단계 2 2-(2- 클로로 -5-니트로- 페닐 )-말론산 디에틸 에스테르
THF (11 ml) 중의 1-클로로-2-요오도-4-니트로-벤젠 (3.0 g, 10.58 mmol) 의 현탁물에 디에틸말로네이트 (3.22 ml, 21.16 mmol), CuI (0.1 g, 0.529 mmol), 2-페닐 페놀 (0.18 g, 1.058 mmol) 및 탄산세슘 (5.17 g, 15.87 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 중에 70 ℃ 에서 28 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 염화암모늄 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 9:1) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 투명 오일로서 2.3 g (688%) 의 2-(2-클로로-5-니트로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3 2-(5-아미노-2- 클로로 - 페닐 )-말론산 디에틸 에스테르
EtOH (20 ml) 및 물 (20 ml) 중의 2-(2-클로로-5-니트로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르 (2.3 g, 7.28 mmol) 의 용액에 Fe 분말 (2.0 g, 36.4 mmol) 및 염화암모늄 (2.0 g, 37.8 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축건조시켰다. 그 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 8:2) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 황색 고체로서 1.35 g (65%) 의 2-(5-아미노-2-클로로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 4 2-(5-아미노-4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-말론산 디에틸 에스테르
디클로로메탄 (10 ml) 및 MeOH (5 ml) 중의 2-(5-아미노-2-클로로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르 (1.35 g, 4.72 mmol) 의 용액에 테트라부틸 암모늄트리브로마이드 (1.82 g, 3.78 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 Na2SO3 및 Et2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (hex:EtOAc/8:2) 에 의한 정제를 통해 황색 고체로서 1.25 g (73%) 의 2-(5-아미노-4-브로모-2-클로로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 5 2-(5-아미노-2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-말론산 디에틸 에스테르
디옥산 (20 ml) 및 물 (2 ml) 중의 2-(5-아미노-4-브로모-2-클로로-페닐)-말론산 디에틸 에스테르 (1.25 g, 3.43 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (1.42 g, 10.28 mmol), PdCl2(dppf) (0.28 g, 0.342 mmol) 및 트리메틸 보록신 (0.501 ml, 3.42 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 8:2) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 황색 오일로서 0.270 g (71%) 의 2-(5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-말론산 디에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 6 (5-아미노-2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르
DMSO (3 ml) 및 물 (0.078 ml) 중의 2-(5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-말론산 디에틸 에스테르 (0.50 g, 2.17 mmol) 의 용액에 이후 염화리튬 (0.138 g, 3.26 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 170 ℃ 로 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 8:2) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 백색 발포체로서 0.250 g (50%) 의 (5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 7 2-(5-아미노-2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-에탄올
THF (15 ml) 중의 (5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (0.25 g, 1.09 mmol) 의 용액에 리튬 보로히드라이드 (0.059 g, 2.74 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 수성 2 N HCl 을 사용하여 pH 1 로 산성화시켰다. 수성 2 N NaOH 를 첨가함으로써 상기 혼합물을 pH 7 로 취하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 백색 고체로서 0.203 g (99%) 의 2-(5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-에탄올을 수득하였다.
단계 8 2-(5-아미노-2- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- tert -부틸- 디메틸실릴 -에탄올
DMF (3 ml) 중의 2-(5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-에탄올 (0.203 g, 1.092 mmol) 의 용액에 tBDMSCl (0.214 g, 1.42 mmol) 및 이미다졸 (0.97 g, 1.42 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 8:2) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 백색 고체로서 0.194 g (59%) 의 2-(5-아미노-2-클로로-4-메틸-페닐)-tert-부틸-디메틸실릴-에탄올을 수득하였다.
제조 8
5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-3,4- 디플루오로 -2- 메틸 - 페닐아민
상기 제조에 이용된 합성 절차가 반응식 H 에 상술되어 있다.
Figure pct00043
단계 1 탄산 2,3- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 에스테르 메틸 에스테르
THF (30 ml) 중의 2,3-디플루오로-4-메틸 페놀 (3.3 g, 22.89 mmol) 의 용액을 얼음 배쓰 (bath) 에서 0 ℃ 로 냉각하고, 60% NaH (0.916 g, 22.9 mmol) 를 첨가하였다. 기체 공급을 중단시켰을 때, 메틸 클로로포르메이트 (1.76 ml, 22.9 mmol) 를 첨가하였다. 얼음-배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 9:1) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 투명 오일로서 3.85 g (83%) 의 탄산 2,3-디플루오로-4-메틸-페닐 에스테르 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2 탄산 2,3- 디플루오로 -4- 메틸 -5-니트로- 페닐 에스테르 메틸 에스테르
0 ℃ 에서의 황산 (2.23 ml) 중의 탄산 2,3-디플루오로-4-메틸-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (3.85 g, 19.04 mmol) 의 현탁물에 질산 (2.23 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 95:5) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 투명 오일로서 2.3 g (49%) 의 탄산 2,3-디플루오로-4-메틸-5-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3 2,3- 디플루오로 -4- 메틸 -5-니트로-페놀
디클로로메탄 (30 ml) 중의 탄산 2,3-디플루오로-4-메틸-5-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (2.3 g, 9.3 mmol) 의 용액을 얼음 배쓰에서 0 ℃ 로 냉각하고, 디클로로메탄 중의 1.0 M 보론 트리브로마이드 (9.3 ml, 9.3 mmol) 를 첨가하였다. 얼음-배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 9:1) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 백색 고체로서 1.02 g (58%) 의 2,3-디플루오로-4-메틸-5-니트로-페놀을 수득하였다.
단계 4 tert -부틸-[2-(2,3- 디플루오로 -4- 메틸 -5-니트로- 페녹시 )- 에톡시 ]-디메틸- 실란
NMP (10 ml) 중의 2,3-디플루오로-4-메틸-5-니트로-페놀 (1.02 g, 5.39 mmol) 의 용액에 탄산세슘 (2.28 g, 7.01 mmol), 요오드화나트륨 (0.807 g, 5.39 mmol) 및 2-브로모에톡시 tert부틸디메틸실란 (1.5 ml, 7.01 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 9:1) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 황갈색 고체로서 1.16 g (62%) 의 tert-부틸-[2-(2,3-디플루오로-4-메틸-5-니트로-페녹시)-에톡시]-디메틸-실란을 수득하였다.
단계 5 5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-3,4- 디플루오로 -2-메틸- 페닐아민
EtOH (10 ml) 중의 tert-부틸-[2-(2,3-디플루오로-4-메틸-5-니트로-페녹시)-에톡시]-디메틸-실란 (1.16 g, 3.33 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (0.116 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 벌룬 압력하에 2 시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물 을 여과하고, 그 여과물을 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 7:3) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 황갈색 고체로서 0.638 g 의 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-메틸-페닐아민을 수득하였다.
실시예 1
(S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카르복실산 [4-클로로-5-(2-히드록시- 에톡시 )-2- 메틸 - 페닐 ]-아미드
상기 제조에 이용된 합성 절차가 반응식 I 에 상술되어 있다.
Figure pct00044
단계 1 (S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3-카 르복실 산 {5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 }-아미드
옥살릴클로라이드 (0.91 g, 7.2 mmol) 를 2 방울의 DMF 를 포함하는 디클로로메탄 (10 ml) 중의 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (1.124 g, 4.8 mmol) 의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물 을 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거함으로써 미정제 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 클로라이드를 수득하였는데, 이를 플라스크로부터 제거하지 않았다. 디클로로메탄 (10 mL) 을 첨가하고, 산 클로라이드의 디클로로메탄 용액을 디클로로메탄 (30 ml) 중의 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐아민 (1.51 g, 4.7 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.97 g) 의 교반 용액에 첨가하였다. 그 반응물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0 에서 5% 디클로로메탄 중 메탄올) 에 의해 황색 고체로서의 1.776 g 의 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐}-아미드로 정제하였다 (수율 69.5%).
단계 2 (S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3-카 르복실 산 [4- 클로로 -5-(2-히드록시- 에톡시 )-2- 메틸 - 페닐 ]-아미드
용액 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M) 를 THF (400 ml) 중의 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐}-아미드 (1.75 g, 3.38 mmol) 의 0 ℃ 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (0 에서 5% CH2Cl2 중 CH3OH) 에 의한 미정제 생성물의 정제를 통해 밝은 황색 고체로서 1.15 g 의 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [4-클로로-5-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-페닐]-아미드를 수득하였다. EtOAc-헥산으로부터의 결정화를 통해 863 mg 의 백색 결정, MS (M+H) = 419 를 수득하였다.
하기를 유사하게 제조하였다:
(S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [3,4-디플루오로-5-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-페닐]-아미드, MS (M+H) = 421;
(S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [4-클로로-5-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-페닐]-아미드, MS (M+H) = 403;
(S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-클로로-5-히드록시메틸-2-메틸-페닐)-아미드, MS (M+H) = 389;
(S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (2-브로모-4-클로로-5-히드록시-페닐)-아미드, MS (M+H) = 440; 및
(S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-아미드, MS (M+H) = 450.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1 에 나타나 있다.
실시예 2
제형물
하기 표에 나타낸 바와 같이 각종 경로에 의한 전달을 위한 약학적 제제를 제형화하였다. 표에서 사용된 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 식 I 의 화합물을 의미한다.
Figure pct00045
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg 을 함유하도록 캡슐 내로 분배하고; 1 개의 캡슐은 1 일 총 투여량과 유사할 것이다.
Figure pct00046
상기 성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 그 후, 상기 제형물을 건조시키고, 적합한 타정기를 이용하여 정제 (약 20 mg 의 활성 화합물 함유) 로 형성시킨다.
Figure pct00047
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁물을 형성시킨다.
Figure pct00048
활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시킨다. 그 후, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하에 첨가하여, 용액을 등장성이 되게 한다. 나머지 주사용수로 용액의 중량을 보충하고, 0.2 마이크론 막 여과기를 통해 여과시키고, 무균 조건 하에서 패키징한다.
Figure pct00049
상기 성분들을 함께 용융시키고, 스팀 배쓰상에서 혼합하고, 총 중량 2.5 g 을 함유하도록 몰드에 붓는다.
Figure pct00050
물을 제외한 상기 성분들을 모두 조합하고, 교반하에 약 60 ℃ 로 가열한다. 그 후, 충분한 양의 약 60 ℃ 의 물을 격렬한 교반하에 첨가하여 상기 성분들을 유화시킨 후, 물을 충분히 약 100 g 첨가한다.
비강 분사 제형물
약 0.025-0.5% 의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁물을 비강 분사 제형물로서 제조한다. 상기 제형물은 임의적으로 비활성 성분, 예를 들어 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등을 함유한다. pH 를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 상기 비강 분사 제형물은 전형적으로 1 회 작동시 약 50-100 μL 의 제형물을 전달하는, 비강 분사 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 계획은 4-12 시간 마다 2-4 분사이다.
실시예 3
세포내 칼슘 플럭스 ( FLIPR ) 검정
화합물 및 시약 제조
화합물의 원액을 분말로부터 10 mM DMSO 원액으로 제조하였다. 상기 용액을 상기 실험의 2 주 기간 동안 실온에서 저장해 DMSO 원액의 냉동-해동을 막았다. DMSO 원액을 10 μM 의 농도로 적절한 검정 완충액에 첨가한 후, 시험할 최종 농도까지 연속하여 희석하였다. 상기 프로세스 동안 관찰가능한 침전이 형성되지 않았다. 화합물 뿐만 아니라 ATP (Sigma A7699) 및 BzATP (Sigma B6396) 의 수용액을 매 실험일마다 새로 제조하였다.
세포 배양: 1321 N1 - hP2X 7 및 HEK293 - rP2X 7
전장 인간 P2X7 유전자 (1321N1-hP2X7) 를 안정하게 발현하는 1321N1 세포 및 전장 래트 P2X7 유전자 (HEK293-rP2X7) 를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 Roche Cell Culture Facility 로부터 입수하였다. 1321N1-hP2X7 세포를 10% FBS 및 250 μg/mL G418 을 보충한 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM) 고농도 글루코오스에서 배양하였다. HEK293-rP2X7 세포를 10% FBS, 1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 2 mM L-글루타민 및 500 μg/ml G418 을 보충한 DMEM/F-12 에서 배양하였다. 세포는 70% 컨플루언트 (confluent) 를 초과하게 되지 않도록 나누었다.
세포내 칼슘 플럭스 ( FLIPR )
실험 전날, 1321N1-hP2X7 또는 HEK293-rP2X7 세포를 칼슘-제거 PBS + Versene 를 함유하는 현탁물에 풀고, 칼슘-제거 PBS 를 이용한 원심분리로 세정해 Versene 를 제거하였다. 세포를 2.5 x 105 세포/mL 의 밀도로 생장 배지에 재현탁시키고, 벽이 까맣고 바닥이 투명한 96 웰 플레이트 (50,000 세포/웰) 에 파종하여 약 18 시간 동안 둔 후, 세포내 칼슘 플럭스 실험을 하였다. 실험 당일, 플레이트를 FLIPR 완충액 (10 mM Hepes, 2.5 mM 프로베네시드 및 2 mM 염화칼슘을 보충한 칼슘 및 마그네슘이 없는 HBSS (Hank's Balanced Salt Solution)) 로 BIO-TEK 96 채널 플레이트 세정기를 이용해 세정하고, 2 mM 플루오-3 염료와 37 ℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 염료를 플레이트 세정으로 제거하고, 세포를 20 분간 실온에서 안타고니스트 또는 비히클 (FLIPR 완충액) 을 이용해 평형화되도록 하였다. 아고니스트 (hP2X7 에 대해서는 100 μM BzATP 최종 농도; rP2X7 에 대해서는 5 μM BzATP 최종 농도) 를 FLIPR 과 온라인 (online) 첨가하고, 형광 측정을 60 초 동안은 1 초 간격으로 이후 추가 4 분 동안은 3 초 간격으로 하였다 (총 5 분). 5 μM 이오노마이신을 최종 첨가하였고, 최대 BzATP-유발 형광을 최대 이오노마이신-유발 형광에 대해 정규화하였다.
실시예 4
인간 전혈 IL -1β 방출 검정
화합물 및 시약 제조
DMSO (Sigma D2650) 중의 화합물의 10 mM 원액을 제조하여, 바로 또는 -20 ℃ 에 저장 후 사용하였다. 화합물의 적절한 (20Ox) 일련의 희석물을 DMSO 중에 제조한 후, 둘베코 인산염 완충 식염수 (DPBS; Mediatech Inc., 21-030) 를 이용해 1 내지 20 (10x) 로 새롭게 희석하여 혈액 중 최종 DMSO 농도가 항상 0.5% 가 되도록 하였다.
30 mM ATP (Sigma A7699) 를 사용 직전에 50 mM HEPES (Gibco 15630) 중에 제조하고, pH 는 1 M 수산화나트륨을 이용해 7.2 로 조정하였다.
혈액 공여자
인간 혈액 공여자에게는 채혈하기 적어도 24 시간 전부터 의약품을 제공하지 않고, 알코올 또는 카페인의 이용을 제한하였다. 혈액을 나트륨 헤파린 진공용기 튜브에 채혈하여, 동일자로 사용하였다.
검정 방법
검정에 사용한 OptEIA 인간 IL-1β ELISA 세트, OptEIA 코팅 완충액, 검정 희석물 및 TMB 기질 시약 세트를 BD Pharmingen 에서 구입하였다. 혈액을 둘베코 PBS 를 이용해 1:1 로 희석하였고, LPS (Escherichia Coli 0127:B8, Sigma L3129) 를 최종 농도 25 ng/mL 이 되도록 첨가하고, 2 시간 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 48 μL 의 상기 LPS 프라이밍 (priming) 혈액을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 적절한 웰 내의 5% DMSO/PBS 중의 10x 화합물 6 μL 에 첨가하였다. 혈액 및 화합물을 혼합하고, 30 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션되도록 하였다. 6 μl 의 30 mM ATP 를 LPS-프라이밍 혈액 + 화합물에 첨가하고, 완전히 혼합하고, 추가적인 30 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 96 μL 의 ELISA 검정 완충액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 4 ℃, 1,200 rpm 에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, IL-1β 에 대해서는 OptiEIA 키트를 이용해 제조사의 프로토콜에 따라 (혈장은 검정 전에 -20 ℃ 에서 냉동시킬 수 있음) 검정하였다. IC50 을 XLfit 를 이용해 산출하였다.
실시예 5
천식 및 폐 기능에 대한 생체내 검정
BALb/cJ 마우스를 표준 면역 프로토콜에 의해 면역조치하였다. 즉, 마우스 (N=8/군) 를 0 일 및 14 일째에 명반 중 난백알부민 (OVA; 10 μg) 으로 복강내 면역조치하였다. 이후, 21 일 및 22 일째에 마우스를 에어로졸화된 OVA (5%) 로 시험하였다. 20 일째로부터 모든 동물에 비히클 (p.o.) 또는 본 발명의 화합물 (100 mg/kg p.o.) 을 제공한다. 에어로졸 메타콜린 시험에 반응하는 PenH 를 측정하는 벅스코 시스템 (Buxco system) 을 이용하여 23 일째에 폐 기능을 측정하였다. 이후, 마우스를 안락사시키고, 혈장 샘플을 연구 마지막에 채혈하였다.
본 발명은 그의 특별한 구현예를 참조하여 기재되어 있으나, 본 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 유사물이 치환될 수 있음을 당업자가 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성물, 방법, 방법 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 취지 및 범위에 적합하게 하는 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 여기에 첨부된 청구 범위의 범주에 포함되는 것이다.

Claims (35)

  1. 하기식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00051

    [식 중:
    m 은 0 또는 1 이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    R1 은 하기이고:
    임의 치환 아릴;
    R2 는 하기이거나:
    임의 치환 아릴;
    임의 치환 헤테로아릴;
    C3 - 6시클로알킬; 또는
    R2 는 C1 - 6알킬이고;
    R3 은 하기이고:
    수소;
    C1 - 6알킬;
    알킬카르보닐알킬; 또는
    알콕시카르보닐알킬;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 하기이고:
    수소; 또는
    C1 - 6알킬;
    Ra 는 하기임:
    수소;
    C1 - 6알킬;
    히드록시-C1 - 6알킬; 또는
    C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는
    히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬].
  2. 제 1 항에 있어서, m 이 0 인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n 이 0 인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5 및 Ra 가 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 임의 치환 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐술포닐 (이때, 페닐 부분은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨); 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-히드록시C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1-6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 술폰아미도; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 디(히드록시-C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1- 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 치환된 페닐이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가 C3 - 4알킬렌, C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐술포닐 (이때, 페닐 부분은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨); 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1-6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 치환된 페닐이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 트리플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 히드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 시클로프로필메톡시; 아미노; 또는 니트로; 모르폴리닐; N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시; boc-피페라지닐; N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸; N,N-디메틸아미노메틸; 아미노메틸; boc-아미노메틸; 메틸카르보닐아미노메틸; N,N-디-(2-히드록시에틸)-아미노메틸; 모르폴리닐메틸; 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸; 메틸아미노카르보닐; 피페리디닐옥시; tert-부톡시카르보닐메틸; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸; n-프로필; 이소프로필; 히드록시카르보닐메틸; 히드록시프로폭시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 치환된 페닐이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2 또는 3 회 임의 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 임의 치환 페닐인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1, 2 또는 3 회 임의 치환된 페닐인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 메틸; 메톡시; 또는 니트릴로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 치환된 페닐인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 플루오로로 1 또는 2 회 치환된 페닐인 화합물.
  16. 제 1 항의 화합물로서, 상기 화합물이 하기식 II 의 화합물인 화합물:
    Figure pct00052

    [식 중:
    p 는 0 내지 3 이고;
    R6, R7, R8, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐술포닐 (이때, 페닐 부분은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨); 니트릴; 히드록시; 알킬카르보닐; 아미노카르보닐; 알콕시카르보닐; 알콕시카르보닐알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐알콕시; 알킬아미노카르보닐알콕시; 알콕시알콕시; 히드록시알콕시; 알킬아미노알콕시; 알킬술포닐알콕시; 히드록시알킬; C3 - 6시클로알킬-C1-6알콕시; 아미노; 아미노알킬; 또는 니트로이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기는 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있고;
    각 R11 은 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 또는 니트릴임].
  17. 제 16 항에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 2 개 이상이 수소가 아닌 화합물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 트리플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 히드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 시클로프로필메톡시; 아미노; 또는 니트로; 모르폴리닐; N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시; boc-피페라지닐; N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸; N,N-디메틸아미노메틸; 아미노메틸; boc-아미노메틸; 메틸카르보닐아미노메틸; N,N-디-(2-히드록시에틸)-아미노메틸; 모르폴리닐메틸; 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸; 메틸아미노카르보닐; 피페리디닐옥시; tert-부톡시카르보닐메틸; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸; n-프로필; 이소프로필; 히드록시카르보닐메틸; 히드록시프로폭시이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있는 화합물.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1-6알킬술포닐; 니트릴; 알콕시알콕시; 히드록시알콕시; 알킬술포닐알콕시; 히드록시알킬; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시인 화합물.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시인 화합물.
  21. 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 각각 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시인 화합물.
  22. 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R10 이 수소인 화합물.
  23. 제 16 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 수소; 할로; 또는 메틸인 화합물.
  24. 제 16 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 이 수소; 메톡시; 할로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시인 화합물.
  25. 제 16 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R9 가 메톡시; 수소; 2-히드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 1-히드록시-에틸; 또는 시클로프로필메틸인 화합물.
  26. 제 16 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, p 가 0, 1 또는 2 인 화합물.
  27. 제 16 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, R11 이 할로, 바람직하게는 플루오로인 화합물.
  28. 제 16 항의 화합물로서, 상기 화합물이 하기식 III 의 화합물인 화합물:
    Figure pct00053

    [식 중, R6, R8, R9 및 R11 은 제 16 항에 인용된 바와 같음].
  29. 하기를 포함하는 약학적 조성물:
    (a) 약학적으로 허용가능한 담체; 및
    (b) 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  30. 관절염의 치료 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 염증성 통증, 외과 통증, 내장성 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암성 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상후 손상, 또는 과민성 장증후군 관련 통증으로부터 선택된 통증 병태의 치료 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 만성 폐쇄성 폐장애 (COPD), 천식 및 기관지경련으로부터 선택된 호흡성 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 당뇨병의 치료 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 염증성 장애의 치료에 사용되는, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  35. 본원에 상기 기재된 바와 같은 발명.
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