JP2012513436A - P2x7モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する
(式中、
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;
R1は、場合により置換されているアリールであり;
R2は、
場合により置換されているアリール;
場合により置換されているヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;または
C1−6アルキルであり; R3は、
水素;
C1−6アルキル;
アルキルカルボニルアルキル;または
アルコキシカルボニルアルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
水素;または
C1−6アルキルであり;
Raは、
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;または
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;または
ヒドロキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
Rbは、
水素;または
C1−6アルキルである)。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に断りのない限り、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成される酸付加塩;または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩;または
親化合物の中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されたときに形成される塩類;または有機もしくは無機塩基が配位した塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムを含む。
(i)病状の予防、すなわち、病状に曝されるか、または病状に罹患しやすい可能性があるが、未だ病状を経験していないか、または病状の病徴を示していない被験体において病状の臨床症状を発生させないこと、
(ii)病状の抑制、すなわち、病状またはその臨床症状の発生を妨げること、あるいは
(iii)病状の軽減、すなわち、病状またはその臨床症状を一時的または永続的に後退させること。
一般的に、本願において使用される命名法は、IUPACの体系的命名を作成するためにBeilstein Instituteによりコンピュータ化されたシステムであるAUTONOM(商標)v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を使用して作成した。特に指示しない限り、本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄、または窒素原子に出現する任意の空の結合価(open valency)は、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子において空の結合価とともに示され、かつRa、RbまたはRcなどの変数が、ヘテロアリール環上に示される場合、このような変数は、空の結合価を有する窒素に結合または接合することができる。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心について特定の立体化学が示されない場合、前記構造は、キラル中心に関連した両方の鏡像異性体を包含する。本明細書において示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、前記構造は、このような互変異性体をすべて包含する。
本発明は、式I:
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する
(式中、
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;
R1は、場合により置換されているアリールであり;
R2は、
場合により置換されているアリール;
場合により置換されているヘテロアリール;
C3−6シクロアルキル;または
C1−6アルキルであり; R3は、
水素;
C1−6アルキル;
アルキルカルボニルアルキル;または
アルコキシカルボニルアルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
水素;または
C1−6アルキルであり;
Raは、
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;または
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;または
ヒドロキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
Rbは、
水素;または
C1−6アルキルである)。
(式中、
pは0〜3であり;
R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して:水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロであるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよく;
各R11は、独立して:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;またはニトリルであり;
Raは、本明細書において定義される通りである)。
R6は、水素;ハロ;メチル;またはエチルであり;
R7は、水素;メチル;メトキシ;またはメトキシカルボニルであり;
R8は、水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
R9は、水素;メトキシ;水素;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
R10は、水素;またはハロである。
R6は、ハロ;またはメチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
R9は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
R10は、水素;またはハロである。
R6は、ブロモ;またはメチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、メトキシ;クロロ;フルオロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
R9は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
R10は、水素である。
R6は、メチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、メトキシ;クロロ;フルオロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
R9は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
R10は、水素である。
本発明の化合物は、以下に図示及び説明する実例となる合成反応スキームに示される様々な方法によって作製することができる。
本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含むが、これらに限定されない関節炎などの広範囲にわたる炎症性疾患及び症状を処置するために使用可能である。対象化合物は、成人型呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、及び慢性肺炎症性疾患を含む肺障害または肺炎症の治療にも有用である。
本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物とともに、少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体、場合により他の治療成分及び/または予防成分を含む薬学的組成物を含む。
当業者が本発明をより明白に理解し、そして実施することを可能にするために以下の調製品及び実施例を示す。それらは、本発明の範囲を限定するとみなすべきではなく、単に本発明の例証及び代表例である。
BETBDMS 2−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DME 1,2−ジメトキシエタン(グライム)
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
gc ガスクロマトグラフィー
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HMPA ヘキサメチルホスホラミド
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
hplc 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
IPBAPE イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル
mCPBA m−クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
NMM N−メチルモルホリン
NMP N−メチルピロリジノン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
tBDMSICl tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
LDA リチウムジイソプロピルアミン
TBDMS tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド
TLC 薄層クロマトグラフィー
Xantphos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチル−キサンテン
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸
この調製で使用する合成手順をスキームBに概説する。
4−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(THF中2M;130mL)を、150mLのTHF中の6−クロロニコチン酸(12.92g)の撹拌溶液に0℃で滴加した。添加が完了した後、16時間周囲温度で反応混合物を撹拌した。前記反応混合物を−60℃に冷却し、酢酸(105mL)を滴加し、固体を形成させた。添加が完了した後、前記反応混合物を周囲温度に加温した。次いで、前記反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することによりクエンチした。水と酢酸エチルとの間で前記混合物を分配し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。熱酢酸エチルに残留物を溶解させた。静置により固体沈殿物が形成し、前記沈殿物を回収し、乾燥させて、白色の固体として10.04gの4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸を得た。
(R)及び(S)4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸のキラル分離
超臨界CO2流体クロマトグラフィーで用いるために設計された、R,R Whelk-O1 (Regis Technologies)キラルカラム、I.D.30mm×長さ250mmを使用して、4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸の(R)及び(S)異性体を分離した。ラセミ混合物の4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸を、100mg/mLの濃度になるように、5% THF/95%メタノール溶液に溶解させた。溶液を濾過し、40℃に加温した。増加分1.7mLで、カラムに溶液を注入し、40℃にて、35%のメタノール(HPLCグレード)、65%の超臨界CO2で溶出した。最初の画分から(S)異性体を回収し([α]=+197.3°(CHCl3 c=0.629)、mp.210〜212℃)、2番目の画分から(R)異性体を回収した([α]=−197.4°(CHCl3 c=0.618)、mp.213〜215℃)。7分間の単一のランタイムで、積重注入を用いた。
2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−アニリン
この調製で使用する合成手順をスキームCに概説する。
JACS 1996, 118, 1028-1030に報告されている手順に従って、4−アミノベラトロール(3.06g、20.0mmol)を、室温でジクロロメタン(80mL)及びメタノール(40mL)の混合物に溶解させた。テトラブチルアンモニウムトリブロミド(1.15eq、11.09g)を添加し、混合物を20分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で前記混合物を抽出した。水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配10:1〜7:3のヘキサン/酢酸エチル)により残留物を精製し、黄色の油である2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−アニリンを1.403g(30%)を得た。
J. Med. Chem. 1999, 42, 5369の手順に従って、4−フルオロ−2−メチルフェノール(10.0g、79.0mmol)をTHFに溶解させ、混合物を0℃に冷却した。NaH(1eq、3.16gの60%油分散液)を慎重に添加した。ガス発生が停止した後、クロロギ酸メチル(1eq、6.8mL)を添加した。前記混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。前記混合物を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空内で濃縮して、油状物として炭酸4−フルオロ−2−メチル−フェニルエステルメチルエステル(12.8g、88.0%)を得た。
炭酸4−フルオロ−2−メチル−フェニルエステルメチルエステル(12.8g、69.5mmol)を8mLの濃硫酸に懸濁させ、0℃に冷却した。反応温度を50℃未満に維持しながら、濃硫酸(8mL)中の濃硝酸(8mL)の混合物をゆっくりと添加した。添加後、前記混合物を2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いで、沈殿物を形成させ、前記沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色の粉末として炭酸4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル(8.0g、50.3%)を得た。
炭酸4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル(1.8g、7.8mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M、8mL)を添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶液に、1Nの水酸化ナトリウム(25mL)を添加し、混合物を1時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させて、赤色の結晶性固体として4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェノール(1.083g、80.6%)を得た。
4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェノール(1.08g、6.3mmol)をアセトン(100mL)に溶解させた。これに、固体の炭酸ナトリウム(2eq、1.34g)及びヨードメタン(10eq、3.75mL)を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。前記混合物を濾過し、真空内で濾液を濃縮して、淡黄色の固体として1−フルオロ−4−メトキシ−5−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(1.18g、定量的)を得た。
1−フルオロ−4−メトキシ−5−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(1.18g、6.4mmol)を室温で40mLのメタノールに溶解させた。10%のパラジウム炭素(200mg)を添加し、混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。セライトを通して前記混合物を濾過した。真空内で濾液を濃縮して、固体として2−フルオロ−5−メトキシ−4−メチル−フェニルアミン(990mg、定量的)を得た。
2−クロロ−5−ニトロフェノール(20.0g、115.2mmol)のエタノール(150mL)及び水(150mL)溶液に、鉄粉(32.2g、576.2mmol)及び塩化アンモニウム(32.1g、599.3mmol)を添加した。混合物を還流させながら2時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc/9:1)によって残留物を精製して、白色の固体として5−アミノ−2−クロロ−フェノール(15.85g、96%)を得た。
5−アミノ−2−クロロ−フェノール(15.85g、110.4mmol)のジクロロメタン(300mL)及びMeOH(150mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(58.6g、121.4mmol)を添加した。混合物を20分間室温で撹拌し、次いで、Na2SO3飽和水溶液とEt2Oとの間で分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc/7:3)によって残留物を精製して、白色の固体として5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェノール(4.38g、18%)を得た。
5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェノール(0.338g、1.52mmol)のNMP(5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.644g、1.97mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.228g、1.52mmol)及び2−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン(0.424g、1.97mmol)を添加した。混合物を2時間100℃に加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc/8:2)によって残留物を精製して、白色の固体として2−ブロモ−5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−フェニルアミン(0.505g、78%)を得た。
2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ジメチル−tert−ブチルシロキシエチル)−オキシアニリン(6.5g、17.07mmol)のジオキサン(120mL)−水(12mL)溶液に、Ar雰囲気下で、炭酸カリウム(7.08g、51.2mmol)、トリメチルボロキシン(2.408mL、17.07mmol)及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.394g、1.707mmol)を添加した。混合物を20時間110℃に加熱し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過した。水及びEtOAcを添加し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%のEtOAc)によって粗生成物を精製して、白色の固体として3.66gの5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミンを得た。EtOAcから再結晶させて、2.35gの白色の結晶を得た。
5−アミノ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(6.76g、36.4mmol)のジクロロメタン(100mL)及びメタノール(50mL)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムトリブロミド(17.7g、36.4mmol)を添加した。混合物を90分間25℃で撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(10%水溶液)を添加し、ジクロロメタンで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン8:2)によって粗物質を精製した。望ましい生成物を含む画分を少量に濃縮した。得られた懸濁液を2時間静置し、次いで、濾過して、白色の固体(2.7g、28%)として5−アミノ−6−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステルを得た。
5−アミノ−6−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(0.5g、1.89mmol)のジオキサン(10mL)及び水(1mL)溶液に、炭酸カリウム(0.784g、5.67mmol)、PdCl2(dppf)(0.54g、0.189mmol)及びトリメチルボロキシン(0.276ml、1.985mmol)を添加した。混合物を18時間110℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって残留物を精製して、黄褐色の固体として0.270g(71%)の5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。
5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(0.44g、2.204mmol)のTHF(5mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.12g、5.509mmol)を添加した。混合物を還流させながら3時間加熱した。前記混合物を0℃に冷却し、2NのHCl水溶液で酸性化し、前記混合物を10分間撹拌した。前記混合物を2NのNaOH水溶液でpH7に調整し、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 6:4)によって粗生成物を精製して、白色の固体として0.278g(73%)の(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−メタノールを得た。
(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−メタノール(0.275g、1.602mmol)のDMF(5mL)溶液に、tBDMSCl(0.314g、2.08mmol)及びイミダゾール(0.142g、2.083mmol)を添加した。混合物を16時間室温で撹拌した。水を添加し、EtOAcで生成物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc 10:0〜9:1)によって粗生成物を精製して、白色の固体として0.429g(94%)の(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−tert−ブチル−ジメチルシリル−メタノールを得た。
2−クロロ−5−ニトロアニリン(10.0g、57.9mmol)の濃HCl水溶液(27mL)及び水氷(10g)溶液に、0℃でNaNO2(4.2g、60.8mmol)の水(10mL)溶液を添加した。前記混合物を10分間0℃で撹拌し、KI(9.67g、58.2mmol)の水(10mL)溶液を添加した。前記混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。水とジクロロメタンとの間で前記混合物を分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、黄色の固体として10.81g(66%)の1−クロロ−2−ヨード−4−ニトロ−ベンゼンを得た。
1−クロロ−2−ヨード−4−ニトロ−ベンゼン(3.0g、10.58mmol)のTHF(11mL)懸濁液に、マロン酸ジエチル(3.22ml、21.16mmol)、CuI(0.1g、0.529mmol)、2−フェニルフェノール(0.18g、1.058mmol)及び炭酸セシウム(5.17g、15.87mmol)を添加した。前記混合物を28時間70℃で封管内にて加熱した。前記混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、透明な油状物として2.3g(688%)の2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。
2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル(2.3g、7.28mmol)のEtOH(20mL)及び水(20mL)溶液に、Fe粉(2.0g、36.4mmol)及び塩化アンモニウム(2.0g、37.8mmol)を添加した。混合物を2時間100℃で加熱した。前記混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。水とジクロロメタンとの間で残留物を分配し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって粗生成物を精製して、黄色の固体として1.35g(65%)の2−(5−アミノ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。
2−(5−アミノ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル(1.35g、4.72mmol)のジクロロメタン(10mL)及びMeOH(5mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(1.82g、3.78mmol)を添加した。混合物を20分間室温で撹拌した。前記混合物を飽和Na2SO3とEt2Oと間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc/8:2)によって精製して、黄色の固体として1.25g(73%)の2−(5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。
2−(5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル(1.25g、3.43mmol)のジオキサン(20mL)及び水(2mL)溶液に、炭酸カリウム(1.42g、10.28mmol)、PdCl2(dppf)(0.28g、0.342mmol)及びトリメチルボロキシン(0.501mL、3.42mmol)を添加した。混合物を18時間110℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって粗生成物を精製して、黄色の油状物として0.270g(71%)の2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。
2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル(0.50g、2.17mmol)のDMSO(3mL)及び水(0.078mL)溶液に添加し、次いで塩化リチウム(0.138g、3.26mmol)を添加した。混合物を3時間170℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって粗生成物を精製して、白色の泡状物として0.250g(50%)の(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステルを得た。
(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステル(0.25g、1.09mmol)のTHF(15mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.059g、2.74mmol)を添加し、混合物を還流させながら3時間加熱した。前記混合物を0℃に冷却し、2NのHCl水溶液でpH1に酸性化した。前記混合物を2NのNaOH水溶液を添加することによりpH7に調整し、前記混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1)によって粗生成物を精製して、白色の固体として0.203g(99%)の2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−エタノールを得た。
2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−エタノール(0.203g、1.092mmol)のDMF(3mL)溶液に、tBDMSCl(0.214g、1.42mmol)及びイミダゾール(0.97g、1.42mmol)を添加した。混合物を16時間室温で撹拌した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって粗生成物を精製して、白色の固体として0.194g(59%)の2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−tert−ブチル−ジメチルシリル−エタノールを得た。
2,3−ジフルオロ−4−メチルフェノール(3.3g、22.89mmol)のTHF(30mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却し、60%のNaH(0.916g、22.9mmol)を添加した。ガス発生が停止したとき、クロロギ酸メチル(1.76mL、22.9mmol)を添加した。氷浴を除去し、3時間室温で混合物を撹拌した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、透明な油状物として3.85g(83%)の炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニルエステルメチルエステルを得た。
0℃で炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニルエステルメチルエステル(3.85g、19.04mmol)の硫酸(2.23mL)懸濁液に、硝酸(2.23mL)を添加した。混合物を1時間0℃で撹拌した。氷水を添加し、ジクロロメタンで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 95:5)によって粗生成物を精製して、透明な油状物として2.3g(49%)の炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルを得た。
炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル(2.3g、9.3mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却し、ジクロロメタン中1.0Mの三臭化ホウ素(9.3mL、9.3mmol)を添加した。氷浴を除去し、18時間室温で混合物を撹拌した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、白色の固体として1.02g(58%)の2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノールを得た。
2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノール(1.02g、5.39mmol)のNMP(10mL)溶液に、炭酸セシウム(2.28g、7.01mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.807g、5.39mmol)及び2−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン(1.5mL、7.01mmol)を添加した。混合物を1時間100℃で加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、黄褐色の固体として1.16g(62%)のtert−ブチル−[2−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エトキシ]−ジメチル−シランを得た。
tert−ブチル−[2−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エトキシ]−ジメチル−シラン(1.16g、3.33mmol)のEtOH(10mL)溶液に、10%のPd/C(0.116g)を添加し、混合物を2時間バルーン圧力下で水素化した。前記混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 7:3)によって粗生成物を精製して、黄褐色の固体として0.638gの5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−3,4−ジフルオロ−2−メチル−フェニルアミンを得た。
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−アミド
この調製で使用する合成手順をスキームIに概説する。
2滴のDMFを含有している、(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(1.124g、4.8mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、室温で塩化オキサリル(0.91g、7.2mmol)を添加した。30分間反応混合物を撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去して、粗(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸クロリドを得、フラスコからそれを除去しなかった。ジクロロメタン(10mL)を添加し、5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミン(1.51g、4.7mmol)及びトリエチルアミン(0.97g)のジクロロメタン(30mL)撹拌溶液に、酸塩化物のジクロロメタン溶液を添加した。反応物を10分間0℃で撹拌し、次いで20分間周囲温度で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)によって残留物を精製し、帯黄色の固体(収率69.5%)として1.776gの(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸{5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニル}−アミドを得た。
テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)溶液を、(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸{5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニル}−アミド(1.75g、3.38mmol)のTHF(400mL)溶液に0℃で滴加した。混合物を45分間0℃で撹拌し、次いで、18時間室温で撹拌した。水とEtOAcとの間で前記混合物を分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5%のCH3OH)によって粗生成物を精製して、淡い帯黄色の固体として1.15gの(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−アミドを得た。EtOAc−ヘキサンから再結晶させて、863mgの白色結晶、MS(M+H)=419を得た。
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3,4−ジフルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−アミド、MS(M+H)=421;
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル]−アミド、MS(M+H)=403;
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル)−アミド、MS(M+H)=389;
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−アミド、MS(M+H)=440;及び
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド、MS(M+H)=450。
製剤
以下の表に示すように、様々な経路によって送達するための薬学的調製品を製剤する。以下の表で用いられるとき、「活性成分」または「活性化合物」は、式Iで示される化合物のうち1つ以上を意味する。
鼻内噴霧製剤として約0.025〜0.5パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水懸濁剤を調製する。前記製剤は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有してもよい。塩酸を添加してpHを調節してもよい。鼻内噴霧製剤は、典型的には、1回の作動当たり約50〜100μLの製剤が鼻内噴霧定量ポンプを介して送達され得る。典型的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回噴霧である。
細胞内カルシウム流出(FLIPR)アッセイ
化合物及び試薬の調製
10mMのDMSO原液として粉末から化合物の原液を調製した。DMSO原液の凍結融解を防ぐために、2週間のこれら実験期間中室温でこれらの溶液を保管した。10μMの濃度で適切なアッセイバッファにDMSO原液を添加し、次いで、試験した最終濃度まで段階希釈した。このプロセス中、どの時点においても、目に見える沈殿物は形成されなかった。実験中は毎日、化合物に加えてATP(Sigma A7699)及びBzATP(Sigma B6396)を含む水溶液を新たに調製した。
完全長ヒトP2X7遺伝子を安定的に発現する1321N1細胞(1321N1−hP2X7)及び完全長ラットP2X7遺伝子を安定的に発現するHEK293細胞(HEK293−rP2X7)は、Roche Cell Culture Facilityから入手した。1321N1−hP2X7細胞を、10%のFBS及び250μg/mLのG418を添加した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で増殖させた。HEK293−rP2X7細胞を、10%のFBS、1mMのCaCl2、2mMのMgCl2、2mMのL−グルタミン及び500μg/mLのG418を添加したDMEM/F−12中で増殖させた。70%超コンフルエントにならないように、細胞を分割した。
実験の前日に、1321N1−hP2X7またはHEK293−rP2X7細胞を、カルシウム不含PBS+Verseneを含む懸濁液に放出し、遠心分離によってカルシウム不含PBSで洗浄してVerseneを除去した。細胞内カルシウム流出実験の約18時間前に、2.5x105細胞/mLの密度で増殖培地に細胞を再懸濁させ、壁が黒色で底部が透明である96ウェルプレートに接種した(50,000細胞/ウェル)。
ヒト全血IL−1β放出アッセイ
化合物及び試薬の調製
DMSO(Sigma D2650)中10mMの化合物原液を調製し、そのまま、または−20℃で保存した後に用いた。DMSOで化合物の適切な(200×)段階希釈液を作製し、次いで、血液中の最終DMSO濃度が常に0.5%と等しいように、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS;Mediatech Inc., 21-030)で新たに1〜20(10×)希釈した。
ヒト血液ドナーは、薬剤を服用しておらず、採血前の少なくとも24時間アルコールまたはカフェインの利用が制限された。同日、ナトリウムヘパリンバキュテーナーチューブに血液を回収し、使用した。
アッセイで用いられるOptEIAヒトIL−1βELISAセット、OptEIAコーティングバッファ、アッセイ用希釈剤、及びTMB基質試薬セットは、BD Pharmingenから購入した。血液をダルベッコPBSで1:1に希釈し、最終濃度が25ng/mLになるようにLPS(Escherichia Coli 0127:B8, Sigma L3129)を添加し、37℃で2時間インキュベーションした。このLPSで感作された血液48μLを、96ウェルポリプロピレンプレートの適切なウェル内の、5%DMSO/PBS中10×化合物6μLに添加した。血液及び化合物を混合し、37℃で30分間インキュベーションした。LPS感作血液+化合物に30mMのATP6μLを添加し、十分混合し、37℃でさらに30分間インキュベーションした。各ウェルにELISAアッセイバッファ96μLを添加し、4℃で10分間1,200rpmにてプレートを遠心分離した。上清を除去し、製造業者のプロトコルに従ってOptiEIAキットを用いてIL−1βについてアッセイした(血清は、アッセイ前−20℃で冷凍してよい)。XLfitを使用して、IC50を計算した。
喘息及び肺機能についてのインビボアッセイ
BALb/cJマウスを標準的な免疫プロトコルで免疫する。簡潔に述べると、0日目及び14日目に、マウス(N=8/群)をアルム(alum)中オボアルブミン(OVA;10μg)でi.p.免疫する。次いで、21日目及び22日目に、エアロゾル化されたOVA(5%)にマウスを曝露する。動物にビヒクル(p.o.)または本発明の化合物(100mg/kg、p.o.)を投与し、これらは全て20日目に開始した。
Claims (35)
- 式I:
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩
(式中、
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;
R1は、
場合により置換されているアリールであり;
R2は、
場合により置換されているアリール;
場合により置換されているヘテロアリール;
C3−6シクロアルキルであるか;または
R2は、C1−6アルキルであり;
R3は、
水素;
C1−6アルキル;
アルキルカルボニルアルキル;または
アルコキシカルボニルアルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
水素;または
C1−6アルキルであり;
Raは、
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;または
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;または
ヒドロキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキルである)。 - mが0である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項1または2記載の化合物。
- R3、R4、R5及びRaが水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が場合により置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−ヒドロキシC1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;スルホンアミド;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ジ(ヒドロキシ−C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C3−4アルキレン、C1−2アルキレンジオキシ、またはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C1−2アルキレンジオキシ、またはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;トリフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニル;トルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロ;モルホリニル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ;boc−ピペラジニル;N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル;N,N−ジメチルアミノメチル;アミノメチル;boc−アミノメチル;メチルカルボニルアミノメチル;N,N−ジ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノメチル;モルホリニルメチル;2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル;メチルアミノカルボニル;ピペリジニルオキシ;tert−ブトキシカルボニルメチル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル;n−プロピル;イソプロピル;ヒドロキシカルボニルメチル;ヒドロキシプロポキシから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシから選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、場合により1、2、または3回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシから選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R2が場合により置換されているフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、場合により、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基で1、2、または3回置換されているフェニルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;メチル;メトキシ;またはニトリルから選択される置換基で1または2回置換されているフェニルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R2がフルオロで1または2回置換されているフェニルである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物が式IIで示される、請求項1記載の化合物:
(式中、
pは0〜3であり;
R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して:水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;アルキルカルボニル;アミノカルボニル;アルコキシカルボニル;アルコキシカルボニルアルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニルアルコキシ;アルキルアミノカルボニルアルコキシ;アルコキシアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;アルキルスルホニルアルコキシ;ヒドロキシアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノアルキル;またはニトロであるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよく;
各R11は、独立して:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;またはニトリルである)。 - R6、R7、R8、R9及びR10のうち少なくとも2つが水素でない、請求項16記載の化合物。
- R6、R7、R8、R9及びR10が、それぞれ独立して、水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;トリフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニル;トルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロ;モルホリニル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ;boc−ピペラジニル;N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル;N,N−ジメチルアミノメチル;アミノメチル;boc−アミノメチル;メチルカルボニルアミノメチル;N,N−ジ−(2−ヒドロキシエチル)−アミノメチル;モルホリニルメチル;2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル;メチルアミノカルボニル;ピペリジニルオキシ;tert−ブトキシカルボニルメチル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル;n−プロピル;イソプロピル;ヒドロキシカルボニルメチル;ヒドロキシプロポキシであるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい、請求項16または17記載の化合物。
- R6、R7、R8、R9及びR10が、それぞれ独立して、水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;アルコキシアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルスルホニルアルコキシ;ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシである、請求項16〜18のいずれか一項記載の化合物。
- R6、R7、R8、R9及びR10が、それぞれ独立して、水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシである、請求項16〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R6、R7、R8、R9及びR10が、それぞれ独立して、水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシである、請求項16〜20のいずれか一項記載の化合物。
- R7及びR10が水素である、請求項16〜21のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、水素;ハロ;またはメチルである、請求項16〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシである、請求項16〜23のいずれか一項記載の化合物。
- R9が、メトキシ;水素;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;1−ヒドロキシ−エチル;またはシクロプロピルメチルである、請求項16〜24のいずれか一項記載の化合物。
- pが0、1、または2である、請求項16〜25のいずれか一項記載の化合物。
- R11がハロ、好ましくはフルオロである、請求項16〜26のいずれか一項記載の化合物。
- (a)薬学的に許容しうる担体;及び
(b)請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物、
を含む薬学的組成物。 - 関節炎を処置する方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
- 炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前の疼痛、中心性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、被毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫、または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性大腸症候群に関係する疼痛から選択される疼痛症状を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
- 糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
- 炎症性障害の治療で使用するための請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物。
- 上記本明細書に記載された本発明。
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