JP2007523186A - 新規な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は新規なRho−キナーゼ阻害剤としての新規なピリドン誘導体に関する。
重要な酵素のラージファミリーが蛋白キナーゼ酵素ファミリーである。現在、約500種の既知の蛋白キナーゼがある。蛋白キナーゼはATP−Mg2+複合体のγ−ホスフェートをアミノ酸側鎖に移行することにより種々の蛋白のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒するのに役立つ。これらの酵素は細胞内のシグナル化プロセスの大部分を制御し、それにより蛋白のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して細胞の機能、成長、分化および破壊(アポトーシス)を管理する。実験により、蛋白キナーゼが、情報伝達、転写制御、細胞運動および細胞分割を含む、多くの細胞機能の重要な制御物質であることがわかった。数種の癌遺伝子もまた、蛋白キナーゼをコードすることが知られており、このことはキナーゼが腫瘍形成にて一の役割を果たすことを示唆する。これらの工程は、各キナーゼそれ自身が1またはそれ以上のキナーゼにより制御されるであろう、しばしば複雑な互いにかみ合う経路により、高度に制御されている。その結果、異常なまたは不適当な蛋白キナーゼ活性はかかる異常なキナーゼ活性と関連する病態の発症に寄与しうる。その生理的関連性、多様性および偏在性のため、蛋白キナーゼは、生化学および医学研究における最も重要かつ広く試験される酵素のファミリーの一つとなった。
本発明は以下に記載の化合物を包含する:
本発明は一般式(I):
R1およびR2は、独立して、水素および所望により置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され、それでR1およびR2は一の環を表わすことができ;
R3は、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル、所望により置換されていてもよいC1−C6アルケニル、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキニルおよび所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、水素、所望により置換されていてもよいアラルキル、CH2CONR9R10および所望により置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され、それでR4およびR5は一の環を表すことができ;
R5は所望により置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群より選択され、それでR4およびR5は一の環を表すことができ;
R6は塩素、フッ素または水素からなる群より選択され;
R7およびR8は、独立して、水素、ハロゲンおよび所望により置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群より選択され;および
R9およびR10は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルから選択されるか、あるいは一緒になって骨格中に6個までの炭素を含有する一の環を形成する]
で示される化合物または生理学的に許容される塩を提供する。
R3は、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル、所望により置換されていてもよいC1−C6アルケニル、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキニルおよび所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、水素または所望により置換されていてもよいC1−C2アルキルからなる群より選択され;
R5は、所望により置換されていてもよいC1−C2アルキからなる群より選択され;
R6は、塩素、フッ素または水素からなる群より選択され;
R7およびR8は、独立して、水素、ハロゲンおよび所望により置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群より選択され;および
R9およびR10は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される]
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩を提供する。
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包含する。
ヘテロアリールが5員基を表す場合、該基はO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有し、所望によりさらなる1ないし3個の窒素原子を含有してもよい。かかる基の例として、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルが挙げられる。
一の基または一の基の部分、例えば、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキリデンとしての「ヘテロシクリル」なる語は、その基中にある炭素または窒素原子を介して式(I)の化合物の残基に連結されており、N、OまたはS(O)nから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する、架橋複素環式基または4−7員のヘテロシクリル基をいい、そのヘテロシクリル基が環メンバーにNHを含有する場合、またはそのヘテロシクリル基が第一または第二アミノ基により置換されている場合、その場合、該語はまたN−アルキル、N−所望により置換されていてもよいフェニル、N−アラアルキル、N−スルホニル、またはそのN−アシル誘導体を包含する。「複素環」なる語はまた、架橋した複素環を包含する。かかる複素環基の例として、所望により置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよび(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アミンが挙げられる。
11個までの環原子を含有し、少なくとも部分的に飽和の「縮合二環式環系」なる語は、炭素環および複素環6,5、6,6および6,7二環式環系を包含する。かかる6,5および6,6炭素環式環系の例として、二環式環が5−または6−員の炭素環式環に縮合したベンゼン環を含み、少なくとも部分的に飽和状態であるところの環系、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルが挙げられる。かかる6,5−、6,6−または6,7−複素環式環の例として、一の環が、O、SまたはNより選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5、6または7員環に縮合するベンゼンであるところの環系、例えば、インドリニル、イソインドリニル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾピロリル、1,3−ベンゾジチオリル、1,4−ベンゾジオキサニル、クロマニル、クロメニルまたは2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルが挙げられる。
式(I)および(II)の化合物は無機酸および有機酸との塩を形成し、本発明は生理学上許容される無機および有機酸で形成されるかかる塩を包含する。
R4の好ましい例は、水素およびメチルを包含するが、これに限定されるものではない。
R5の好ましい例は、C1−C6アルキル(例えば、メチル)を包含するが、これに限定されるものではない。
R6の好ましい例は、水素またはフッ素を包含する。
R7の好ましい例はHである。
R8の好ましい例は、水素、ハロゲン(例えば、クロロまたはブロモ)およびC1−C3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)を包含するが、これらの限定されるものではない。
さらに別の実施態様において、治療される疾患は、高血圧、慢性および鬱血性心不全および虚血性狭心症から選択される。
本明細書中で使用する場合の、「置換されている」なる語は、指定されている置換基または複数の置換基での置換をいう。特記しない限り、多重度の置換も可能である。
医薬処方は単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形にて投与されてもよい。かかる単位は、治療される症状、投与形路、および患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、0.5mgないし1g、好ましくは1mgないし700mg、より好ましくは5mgないし100mgの式(I)の化合物を含有してもよく、あるいは医薬処方は単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態にて投与されてもよい。好ましい単位投与処方は上記したように一日の用量または細分割の用量、あるいはその適当なフラクションの活性成分を含有する処方である。さらには、かかる医薬処方は製薬学の分野にて周知の方法により調製されてもよい。
例えば、錠剤またはカプセルの形態にて経口投与する場合、活性な薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は化合物を細かな適当な大きさに粉砕し、同様に粉砕した、例えば澱粉またはマンニトールのような食用の炭水化物などの医薬担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤および着色剤も配合することができる。
局所投与に適する医薬処方が、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚を処理する場合、処方は局所用軟膏またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏に処方される場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と一緒に用いられてもよい。また、活性成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と一緒にクリームに処方されてもよい。
口中における局所投与に適する医薬処方は、ロゼンジ、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
経直腸投与に適する医薬処方は、坐剤または浣腸剤として提供されうる。
担体が固体であるところの、経鼻投与に適する医薬処方は、粒径が、例えば20ないし500ミクロンの範囲にある粗末を包含し、それは嗅ぎタバコを吸うように、すなわち、鼻に近づけた散剤の容器から鼻孔を介して速やかに吸引することで投与される。担体が液体であるところの、鼻スプレーまたは点鼻剤としての適当な処方は、活性成分の水溶液または油剤を包含する。
経膣投与に適する医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方として提供されうる。
4−(4−フルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−ビフェニルイル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−4−(3−キノリニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−N−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−N−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
2−メチル−N−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(3−ヒドロキシフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−シアノフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジメチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−5−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[5−(アミノスルホニル)−4−クロロ−2−フルオロフェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[3−(アミノスルホニル)−4−クロロフェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−{4−クロロ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[3−[(エチルスルホニル)アミノ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロ メチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−シアノフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−ビフェニルイル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(2−チエニル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−1−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
1−エチル−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;および
1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド
以下の実施例は単なる例示であって何ら本発明を限定するものではない。
2−ナフトアルデヒド(30.0g、192ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(27.6g、192ミリモル、1.00当量)、アセト酢酸メチル(20.7mL、192ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(15.6g、202ミリモル、1.05当量)を酢酸(0.20L)に溶かし、および4時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。水(1L)を該冷却反応混合物に添加すると、白色沈殿物の形成が誘発された。該固体を濾過により集め、ジエチルエーテルでトリチュレートし、20.5g(36%)の生成物を灰白色固体として得た。MS(ES+) m/e 296[M+H]+。
工程1からの生成物(2.32g、7.9ミリモル、1.00当量)をMeOH(32mL)に溶かした。THF(10mL)を添加し、つづいて2.5N NaOH(10mL)を添加した。該反応混合物を60℃に6時間加熱し、ついで室温でさらに16時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を再度1N NaOHで洗浄した。その水相を合し、5N HClでpHを約1に酸性化した。該水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下(en vacuo)で濃縮し、ヘキサンと一緒に数回共沸混合に付した。得られた固体を50% CH2Cl2/ヘキサンを用いてトリチュレーションに付し、570mgの酸を灰白色固体として得た。MS(ES+) m/e 282[M+H]+。
工程2の生成物(450mg、1.60ミリモル、1当量)を6mLのDMF中にて1H−インダゾール−5−アミン(212mg、1.60ミリモル、1当量)およびポリスチレン−結合カルボジイミド(1.78g、1.1ミリモル/g、1.97ミリモル、1.2当量)と合した。反応混合物を室温で22時間攪拌した。樹脂を濾過で除去し、交互にCH2Cl2およびMeOHで、そして最後にCH2Cl2で洗浄した。揮発性溶媒を真空下で除去し、水を添加し、固体残渣を得た。その残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、140mgの表記化合物を白色結晶固体として得た。MS(ES+) m/e 397[M+H]+。
4−フルオロベンズアルデヒド(0.997mL、9.30ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.34g、9.30ミリモル、1.00当量)、アセト酢酸メチル(1.00mL、9.30ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(0.752g、9.77ミリモル、1.05当量)を酢酸(10mL)に溶かし、3.5時間加熱還流した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、2N NaOHで中和した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3で、ついでNaClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、黄色残渣にまで濃縮した。再結晶(CH2Cl2/ヘキサン)に付し、480mg(20%)の生成物を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 264[M+H]+。
工程1からの生成物(0.200g、0.76ミリモル、1.00当量)をMeOH(3mL)に溶かした。2.5N NaOH(1mL)を添加した後、反応混合物を60℃にて6時間加熱し、ついで室温でさらに16時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を再度1N NaOHで洗浄した。水相を合し、5N HClを用いてpHを約1まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合した有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンと一緒に数回共沸混合に付し、128mg(67%)の酸を灰白色固体として得た。MS(ES+) m/e 250[M+H]+。
工程2の生成物(128mg、0.514ミリモル、1.00当量)、1H−インダゾール−5−アミン(82.0mg、0.617ミリモル、1.20当量)、EDC(118mg、0.617ミリモル、1.20当量)およびDMAP(10mg、触媒量)を2.0mLのDMFに懸濁させた。Et3N(0.086mL、1.35ミリモル、2.4当量)を添加し、該溶液を80℃にて2時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび1N HCl希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100%EtOAc)に付して精製し、25.0mg(13%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 365[M+H]+。
4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.00g、6.30ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(907mg、6.30ミリモル、1.00当量)、アセト酢酸メチル(0.679mL、6.30ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(0.512g、6.60ミリモル、1.05当量)を酢酸(7.0mL)に溶かし、2時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、固形K2CO3で中和し、EtOAcおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、黄色残渣にまで濃縮した。再結晶(CH2Cl2/ヘキサン)に付し、503mg(27%)の生成物を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 298[M+H]+。
工程1からの生成物(503mg、1.70ミリモル、1.00当量)をMeOH:THF(3/1、合計8mL)に溶かした。2.5N NaOH(2mL)を添加した後、反応混合物を60℃で6時間加熱し、ついで室温でさらに16時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を再度1N NaOHで洗浄した。水相を合し、および5N HClを用いてpHを約1まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合した有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンと共に数回共沸混合に付し、252mg(52%)の酸を灰白色固体として得た。MS(ES+) m/e 284[M+H]+。
工程2の生成物(252mg、0.890ミリモル、1.00当量)、1H−インダゾール−5−アミン(142mg、1.07ミリモル、1.20当量)、EDC(229mg、1.07ミリモル、1.20当量)およびDMAP(10mg、触媒量)を4.0mLのDMFに懸濁させた。Et3N(0.298mL、2.14ミリモル、1.00当量)を添加し、該溶液を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。その有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc)に付して精製し、0.100g(28%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 399[M+H]+。
4−クロロベンズアルデヒド(1.30g、9.30ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.34g、9.30ミリモル、1.00当量)、アセト酢酸メチル(1.00mL、9.30ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(0.752g、9.77ミリモル、1.05当量)を酢酸(10mL)に溶かし、2時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、固形K2CO3で中和し、EtOAcおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で黄色残渣に濃縮した。再結晶(CH2Cl2/ヘキサン)に付して735mg(28%)の生成物を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 280[M+H]+。
工程1からの生成物(735mg、2.63ミリモル、1.00当量)をMeOH:THF(3/1、合計12mL)に溶かした。2.5N NaOH(3mL)を添加した後、反応混合物を60℃で6時間加熱し、ついで室温でさらに16時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を再度1N NaOHで洗浄した。水相を合し、5N HClを用いてpHを約1まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合した有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンと共に数回共沸混合に付し、494mg(71%)の酸を灰白色固体として得た。MS(ES+) m/e 266[M+H]+。
工程2の生成物(494mg、1.86ミリモル、1.00当量)、1H−インダゾール−5−アミン(296mg、2.23ミリモル、1.20当量)、EDC(426mg、2.23ミリモル、1.20当量)およびDMAP(10mg、触媒量)を8.0mLのDMFに懸濁させた。Et3N(0.621mL、4.46ミリモル、1.00当量)を加え、該溶液を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc)に付して精製し、0.120g(17%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 399[M+H]+。
4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(25.0mL、147ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(21.2g、147ミリモル、1.00当量)、アセト酢酸メチル(15.8mL、147ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(11.8g、154ミリモル、1.05当量)を酢酸(150mL)に溶かし、2時間加熱還流した。水を該攪拌反応混合物に添加して固体の残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過により回収し、50%CH2Cl2/ヘキサンでトリチュレートし、8.50g(19%)の生成物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 300[M+H]+。
工程1からの生成物(1.00g、3.34ミリモル、1.00当量)をMeOH(11mL)に溶かした。2.5N NaOH(4mL)を添加した後、該反応混合物を8時間加熱還流した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を再度1N NaOHで洗浄した。水相を合し、5N HClを用いてpHを約1まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合した有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。該濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンと共に数回共沸混合に付した。得られた白色固体をEt2Oでトリチュレートし、146mg(15%)の酸を灰白色固体として得た。MS(ES+) m/e 266[M+H]+。
工程2の生成物(146mg、0.512ミリモル、1.00当量)、1H−インダゾール−5−アミン(68mg、0.512ミリモル、1.00当量)およびEDC(118mg、0.615ミリモル、1.20当量)を8.0mL DMFに懸濁させた。Et3N(0.086mL、0.615ミリモル、1.20当量)を加え、該溶液を室温で一夜攪拌した。該反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc)に付して精製し、0.070g(33%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 415[M+H]+。
丸底フラスコ中、1H−インダゾール−5−アミン(500mg、3.75ミリモル、1当量)をアセトニトリル(1mL)に懸濁させた。分離フラスコ中、ジケテン(硫酸銅を用いて安定化した、0.289mL、3.75ミリモル、1当量)をアセトニトリルに溶かした。該ジケテン溶液を4回に分けて該アミン懸濁液に添加した。反応物を密封し、50℃で14時間加熱した。該混合物をジエチルエーテル(約2mL)で希釈し、該固形生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで数回洗浄した。ケトアミドを淡褐色粉末として単離した(761mg、94%)。MS m/e 218[M+H]+。
工程1の生成物(0.500g、2.30ミリモル、1.00当量)、4−ビフェニルカルボキシアルデヒド(420mg、2.30ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(331mg、2.3ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(186mg、2.42ミリモル、1.05当量)を酢酸(2.3mL)に溶かし、2時間加熱還流した。水を該攪拌反応混合物に添加して固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過により回収し、該残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。該残渣を逆相HPLC(Xterra Prep 30x100、25mL/分、10分間に及ぶ30−70% 5mM水性NH4HCO3/CH3CN)に付して精製し、5mgの白色固体を得た。MS(ES+) m/e 423[M+H]+。
実施例2、工程1の生成物(1.5g、5.70ミリモル、1当量)およびヨードメタン(809mg、5.70ミリモル、1当量)をDMF(20mL)に溶かし、0℃に冷却した。これに、鉱油中60%水素化ナトリウム(228mg、5.70ミリモル、1当量)を滴下し、1時間にわたって室温にまで加温した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を真空下で濃縮した。生成物を明黄色油として得た(1.58g、定量)。MS(ES+) m/e 278[M+H]+。
工程1の生成物(1.58g、5.70ミリモル、1当量)をメタノール(24mL)に溶かし、2.5N NaOH(8mL)を添加した。該反応物を60℃で3時間加熱した。冷却後、得られた混合物をEtOAcと水の間に分配した。水層をpH1にまで酸性化し、EtOAcで抽出した。相を分離し、有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣(1.50g、5.70ミリモル、1.1当量)をDMF(30mL)に溶かした。1H−インダゾール−5−アミン(700mg、5.18ミリモル、1.0当量)およびPS−カルボジイミド樹脂(8.27g、7.77ミリモル、1.5当量)を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。樹脂を濾過で除去し、メタノールおよびCH2Cl2で交互に、つづいてジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して揮発性溶媒を除去した。残渣をEtOAcに溶かし、水で2回、飽和NaHCO3で1回洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、その残渣を逆相HPLC(Xterra Prep 19x50、25mL/分、9分間に及ぶ10−90%の5mM 水性NH4HCO3/CH3CN)で精製し、8mg(0.4%)の白色結晶固体を得た。MS(ES+) m/e 379[M+H]+。
2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いる以外、実施例1、工程1に記載の操作を用いて表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。MS(ES+) m/e 332[M+H]+。
工程1の生成物を用い、THFを用いない以外、実施例1、工程2に記載の操作を用いて表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。MS(ES+) m/e 318[M+H]+。
工程2の生成物(200mg、0.63ミリモル、1.00当量)、5−アミノ−3−クロロインダゾール(106mg、0.63ミリモル、1.0当量)およびEDC(145mg、0.757ミリモル、1.20当量)を1.75mLのDMFに懸濁させた。Et3N(0.106mL、0.757ミリモル、1.2当量)を加え、該溶液を室温で18時間攪拌した。該反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20−100%EtOAc)に付して精製し、さらに逆相HPLC(17分間にわたって10−80%CH3CN/H2O−NH4OHでpH10に、保持時間12.41分)に付して精製し、60mg(20%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 467[M+H]+。
6−フルオロ−5−ニトロインダゾール(850mg、4.693ミリモル、1.0当量)を20mLのEtOHに溶かし、NaOCl(10mL、164.26ミリモル、35当量)を加え、該反応混合物を室温で3時間攪拌した。該反応混合物を真空下で濃縮してEtOHを除去し、ついでEtOAcおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−100%EtOAc)に付して精製し、583mg(58%)の表記化合物を明橙色固体として得た。MS(ES+) m/e 216[M+H]+。
工程1からの生成物(575mg、2.667ミリモル、1.0当量)を15mLのEtOHに溶かし、SnCl2(2.5g、13.337ミリモル、5.0当量)を添加した。該反応混合物を70℃で4時間加熱した。該反応混合物をEtOAcおよび6N NaOHで希釈し、セライト床を介して濾過し、EtOAcおよび水で洗浄した。濾液の相を分離し、有機相を飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20−100%EtOAc)に付して精製し、250mg(51%)の表記化合物を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 186[M+H]+。
実施例3、工程2の生成物(191mg、0.668ミリモル、1.00当量)、工程2の生成物(125mg、0.668ミリモル、1.0当量)およびEDC(153mg、0.802ミリモル、1.20当量)を2.0mLのDMFに懸濁させた。Et3N(0.112mL、0.802ミリモル、1.2当量)を加え、該溶液を室温で18時間攪拌した。該反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(13分間にわたって20−90%CH3CN/H2O−NH4OHでpH10に、保持時間7.79分)に付して精製し、20mg(7%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 452[M+H]+。
3.0mLのDMFに溶かした実施例5、工程1の生成物(200mg、0.638ミリモル、1.0当量)を氷浴にて0℃にまで冷却した。NaH(26mg、0.638ミリモル、1.0当量)およびMeI(0.040mL、0.638ミリモル、1.0当量)を加え、反応混合物を1時間にわたって室温にまで加温した。1時間後、さらにNaH(13mg、0.319ミリモル、0.5当量)およびMeI(0.020mL、0.319ミリモル、0.5当量)を該反応混合物に加え、室温にて45分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機相を飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して209mg(100%)の表記化合物を無色油として得た。MS(ES+) m/e 328[M+H]+。
工程1の生成物を用いることを除いて、実施例5、工程2に記載の操作に従って、表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。MS(ES+) m/e 314[M+H]+。
工程2の生成物を用いることを除いて、実施例1、工程1に記載の操作に従って、表記化合物を合成し、残渣をさらに逆相HPLC(20分間にわたって10−65%CH3CN/5mM NH4HCO3、保持時間12.55分)に付して精製し、16mg(3%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 429[M+H]+。
実施例21、工程1の生成物(3.0g、9.056ミリモル、1.0当量)を100mLのDMFに溶かし、NaH(725mg、18.11ミリモル、2.0当量)をゆっくりと該反応混合物に添加した。Me2SO4(1.72mL、18.11ミリモル、2.0当量)を加え、該反応物を室温で45分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離した後、該有機相を飽和NaHCO3で1回および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をEt2Oでトリチュレートし、濾過して1.5g(48%)の表記化合物を明黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 346[M+H]+。
工程1の生成物を用い、THFを用いないことを除き、実施例1、工程2に記載の操作に従って表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。MS(ES+) m/e 332[M+H]+。
工程2の生成物(165mg、0.498ミリモル、1.00当量)、5−アミノ−6−フルオロインダゾール(75mg、0.498ミリモル、1.0当量)およびEDC(114mg、0.598ミリモル、1.20当量)を1.0mLのDMFに懸濁させた。Et3N(0.083mL、0.598ミリモル、1.2当量)を加え、該溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−80%EtOAc)に付して精製し、さらに逆相HPLC(24分間にわたって10−80%CH3CN/H2O、0.1%TFA、保持時間15.55分)に付して精製し、7mg(3%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 465[M+H]+。
実施例3、工程2の生成物(3.0g、10.08ミリモル、1.0当量)を100mLのDMFに溶かし、NaH(806mg、20.15ミリモル、2.0当量)を該反応混合物にゆっくりと添加した。Me2SO4(1.9mL、20.15ミリモル、2.0当量)を加え、該反応物を室温で45分間攪拌した。該反応物を水でクエンチして濾過した。沈殿物を水で洗浄し、風乾させて2.29g(73%)の表記化合物を明黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 312[M+H]+。
工程1の生成物を用いること、THFを用いないことを除き、実施例1、工程2の操作に従って表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。MS(ES+) m/e 298[M+H]+。
工程2の生成物(130mg、0.437ミリモル、1.00当量)、5−アミノ−3−メチルインダゾール(64mg、0.437ミリモル、1.0当量)およびEDC(100mg、0.524ミリモル、1.20当量)を1.0mLのDMFに懸濁させた。Et3N(0.073mL、0.524ミリモル、1.2当量)を加え、該溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−80%EtOAc)に付して精製し、35mg(19%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 427[M+H]+。
実施例4、工程2の生成物(1.0g、3.6ミリモル、1.0当量)をDMF(36mL)に溶かし、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(144mg、鉱油中60%、3.6ミリモル、1.0当量)を添加し、つづいてヨードメタン(222μL、3.6ミリモル、1.0当量)を加えた。該反応物を室温にまで加温させ、2時間攪拌した。さらなる部分のNaH(72mg、1.8ミリモル、0.50当量)およびヨードメタン(111μL、1.8ミリモル、0.50当量)を添加し、該反応物を1時間攪拌した。該反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。相を分離し、有機相を飽和NaClで2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(線形勾配で10から50%のEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、470mgの表記化合物(45%)を灰白色粉末として得た。MS(ES+) m/e 294[M+H]+。
工程1の生成物(470mg、1.6ミリモル、1.0当量)をMeOH(10mL)に溶かし、2.5M NaOH(2.5mL)を添加した。その混合物を60℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却して、水およびEtOAcを添加した。相を分離し、水層を6N HClでpH7に調整した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、乾固の状態まで濃縮した。残渣をヘキサンとの共沸混合に付し、335mg(75%)の表記化合物を泡沫状の白色固体として得た。MS(ES+) m/e 280[M+H]+。
工程2の生成物(335mg、1.20ミリモル、1.00当量)、1H−インダゾール−5−アミン(191mg、1.44ミリモル、1.20当量)およびEDC(276mg、1.44ミリモル、1.20当量)を10.0mLのDMFに懸濁させた。Et3N(0.191mL、1.44ミリモル、1.20当量)を加え、該溶液を室温で5日間攪拌した。該反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40から100%までのEtOAc)に付して精製し、0.060g(13%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 395[M+H]+。
ジケテン(硫酸銅で安定化されている、1.0mL、12.9ミリモル、1.5当量)を、0℃にて30分間にわたって6−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミン(1.3g、8.6ミリモル、1当量)のアセトニトリル(8mL)中懸濁液に添加した。ついで、該反応混合物を室温で16時間攪拌した。該混合物を冷ジエチルエーテル(20mL)で希釈し、その固形生成物を濾過で集め、冷ジエチルエーテルで数回洗浄した。表記化合物を淡褐色粉末として単離した(1.49g、74%)。MS m/z 236[M+H]+。
工程1の生成物(0.10g、0.43ミリモル、1.0当量)、2−フルオロ−5−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(66mg、0.43ミリモル、1.0当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(62mg、0.43ミリモル、1.0当量)および酢酸アンモニウム(35mg、0.45ミリモル、1.05当量)を酢酸(0.5mL)に溶かし、120℃で3時間加熱した。水を該攪拌反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、その残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Xterra Prep 30x100、25mL/分、12分間にわたって20−50%5mM CH3CN−H2O−NH4OH、pH9)に付して精製し、生成物(35mg、20%)を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 413[M+H]+。
BBr3(4mL、4ミリモル、ヘプタン中1.0M)を−78℃にて2−フルオロ−5−(メチルオキシ)ベンズアルデヒドのCH2Cl2中溶液に滴下した。反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、0℃までゆっくりと加温し、2時間攪拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出液を合し、水、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させ、残渣を0−20%EtOAc−ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、所望の生成物(142mg、25%)を白色固体として得た。MS m/z 141[M+H]+。
工程1の生成物(60mg、0.43ミリモル、1.00当量)、実施例63、工程1の生成物(100mg、0.43ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(62mg、0.43ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(35mg、0.45ミリモル、1.05当量)を酢酸(0.5mL)に溶かし、120℃で3時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Xterra Prep 30x100、25mL/分、12分間にわたって10−40%CH3CN−H2O−0.1%TFA)に付して精製し、生成物(33mg、19%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 399[M+H]+。
BBr3(4mL、4ミリモル、ヘプタン中1.0M)を、−78℃にて、2−フルオロ−5−(メチルオキシ)ベンズアルデヒドのCH2Cl2中懸濁液に滴下した。該反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、0℃までゆっくりと加温し、2時間攪拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc(3x10mL)で抽出した。該抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させ、残渣を0−20%EtOAc−ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、所望の生成物(158mg、28%)を白色固体として得た。MS m/z 141[M+H]+。
工程1の生成物(0.060g、0.43ミリモル、1.0当量)、実施例63、工程1の生成物(0.10g、0.43ミリモル、1.0当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(62mg、0.43ミリモル、1.0当量)および酢酸アンモニウム(35mg、0.45ミリモル、1.05当量)を酢酸(0.5mL)に溶かし、120℃で3時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Xterra Prep 30x100、25mL/分、12分間にわたって10−40%CH3CN−H2O−0.1%TFA)に付して精製し、生成物(35mg、20%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 399[M+H]+。
CH3OH(3mL)中の5−(アミノスルホニル)−4−クロロ−2−フルオロ安息香酸(507mg、2.0ミリモル)を濃硫酸(3滴)と一緒に80℃で60時間加熱した。該反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させ、生成物(508mg、95%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 268[M+H]+。
5−(アミノスルホニル)−4−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチル(500mg、1.87ミリモル)のTHF/EtOH(20mL、1:1)中溶液に、CaCl2(415mg、3.74ミリモル)およびNaBH4(283mg、7.48ミリモル)を、各々、一度に添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌し、水でクエンチした。1M水性クエン酸(5mL)を該混合物に添加し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。該抽出液を合し、ブラインで洗浄し、および乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させて生成物(440mg、98%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 262[M+Na]+。
2−クロロ−4−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(440mg、1.84ミリモル)のアセトン(18mL)中溶液をMnO2(1.60g、18.4ミリモル)含有の丸底フラスコに添加した。該混合物を出発物質が無くなるまで50時間攪拌し、ついでセライト床を介して濾過した。該濾液を蒸発させて生成物(263mg、60%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 238[M+H]+。
工程3の生成物(102mg、0.43ミリモル、1.00当量)、実施例63、工程1の生成物(100mg、0.43ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(62mg、0.43ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(36mg、0.47ミリモル、1.1当量)を酢酸(0.5mL)に溶かし、120℃で3時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Xterra Prep 30x100、25mL/分、12分間にわたって10−40%CH3CN−H2O−0.1%TFA)に付して精製し、生成物(63mg、30%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 496[M+H]+。
3−(アミノスルホニル)−4−クロロ安息香酸(943mg、4.0ミリモル)をCH3OH(10mL)中70℃にて濃硫酸(3滴)と一緒に34時間加熱した。該反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させ、生成物(950mg、95%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 250[M+H]+。
3−(アミノスルホニル)−4−クロロ安息香酸メチル(950mg、3.8ミリモル)のTHF/EtOH(40mL、1:1)中溶液に、CaCl2(843mg、7.6ミリモル)およびNaBH4(575mg、15.2ミリモル)を、各々、一度に添加した。該反応混合物を室温で6時間攪拌し、ついで水でクエンチした。1M水性クエン酸(10mL)を該混合物に加え、EtOAc(3x100mL)で抽出した。該抽出液を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させ、生成物(696mg、83%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 244[M+Na]+。
2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(696mg、3.14ミリモル)のアセトン(30mL)中溶液をMnO2(2.73g、31.4ミリモル)含有の丸底フラスコに添加した。該混合物を出発物質が消費されるまで50時間攪拌し、ついでセライト床を介して濾過した。該濾液を蒸発させて生成物(444mg、64%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 220[M+H]+。
工程3の生成物(94mg、0.43ミリモル、1.00当量)、実施例63、工程1の生成物(100mg、0.43ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(62mg、0.43ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(36mg、0.47ミリモル、1.1当量)を酢酸(0.5mL)に溶かし、120℃で3時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配した。相を分離し、有機相を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Xterra Prep 30x100、25mL/分、12分間にわたって10−40%CH3CN−H2O−0.1%TFA)に付して精製し、生成物(44mg、21%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 478[M+H]+。
3−(アミノスルホニル)安息香酸(603mg、3.0ミリモル)をCH3OH(3mL)中80℃にて濃硫酸(3滴)と一緒に60時間加熱した。該反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させ、生成物(630mg、98%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 216[M+H]+。
3−(アミノスルホニル)安息香酸メチル(520mg、2.4ミリモル)のTHF/EtOH(24mL、1:1)中溶液に、CaCl2(533mg、4.8ミリモル)およびNaBH4(363mg、9.6ミリモル)を、各々、一度に添加した。該反応混合物を室温で6時間攪拌し、ついで水でクエンチした。1M水性クエン酸(8mL)を該混合物に添加し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。該抽出液を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させ、生成物(307mg、68%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 210[M+Na]+。
3−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(307mg、1.64ミリモル)のアセトン(16mL)中溶液をMnO2(1.43g、16.4ミリモル)含有の丸底フラスコに添加た。該混合物を出発物質が消費されるまで50時間攪拌し、ついでセライト床を介して濾過した。濾液を蒸発させて生成物(232mg、76%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 186[M+H]+。
工程3の生成物(80mg、0.43ミリモル、1.00当量)、実施例63、工程1の生成物(100mg、0.43ミリモル、1.00当量)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(62mg、0.43ミリモル、1.00当量)および酢酸アンモニウム(36mg、0.47ミリモル、1.1当量)を酢酸(0.5mL)に溶かし、120℃で3時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。固体を濾過で回収し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Xterra Prep 30x100、25mL/分、12分間にわたって10−40%CH3CN−H2O−0.1%TFA)に付して精製し、生成物(49mg、26%)を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 444[M+H]+。
窒素下にある2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(2.23mL、20ミリモル)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(2.88g、20ミリモル)および酢酸アンモニウム(1.62g、21ミリモル)の混合物に、3−オキソブタン酸メチル(2.16mL、20ミリモル)および酢酸(20mL)を添加した。ついで、この混合物を110℃に1時間加熱いた。該反応混合物を室温に冷却し、ついで水(80mL)中に注いだ。該混合物をデカントして黄色油を得、ついでそれを5%エーテル/ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物(1.89g、34%)を得た。MS(ES+) m/e 282[M+H]+。
工程1からの生成物(600mg、2.13ミリモル)をメタノール(15mL)に溶かし、NaOH溶液(5mL、2.5M)を添加し、この反応混合物を60℃で18時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、ついでEtOAc(20mL)および水(5mL)中に注いだ。水層を6N HClを用いてpHを3未満まで酸性化し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を5%エーテル/ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物(312mg、55%)を得た。MS(ES+) m/e 268[M+H]+。
工程2の生成物(40mg、0.15ミリモル)を、アルゴン下、CH2Cl2(2mL)に懸濁させた。DMF(10μL)を、つづいて塩化オキサリル(13μL、0.15ミリモル)を添加した。この混合物を室温で30分間攪拌し、ついで得られた黄色溶液を−15℃の6−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミン(25mg、0.17ミリモル)のピリジン(2mL)中溶液に添加した。−15℃で15分間攪拌した後、該反応混合物を1時間にわたって室温にまで加温させた。該混合物をEtOAc(50mL)に注ぎ、水性NH4Cl(20mL)、NaOH(10mL、2.5 N)、HCl(10mL、1.0N)および飽和NaClで連続して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を10%EtOAc/10%エーテル/80%ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物(34mg、57%)を得た。MS(ES+) m/e 401[M+H]+。
2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(3.28mL、30ミリモル)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(4.32g、30ミリモル)、酢酸アンモニウム(2.46g、32ミリモル)および3−オキソブタン酸メチル(3.23mL、30ミリモル)を、窒素下、酢酸(30mL)中で合した。この混合物を110℃で1時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ついで水(100mL)中に注いだ。該混合物をデカントし、黄色油および白色固体を得、それをMeOH/EtOAcに溶かし、ついで濃縮した。該残渣を5%エーテル/ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物(2.72g、32%)を得た。MS(ES+) m/e 282[M+H]+。
工程1からの生成物(600mg、2.13ミリモル)をメタノール(15mL)に溶かし、NaOH(5mL、2.5M)を添加した。この反応混合物を60℃で18時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、ついでEtOAc(20mL)および水(5mL)中に注いだ。水層を6N HCl溶液を添加してpHが3未満になるまで酸性化し、ついでEtOAc(50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を5%エーテル/ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物(287mg、50%)を得た。MS(ES+) m/e 268[M+H]+。
工程2の生成物(80mg、0.30ミリモル)を、アルゴン下、CH2Cl2(3mL)に懸濁させた。DMF(20μL)を、つづいて塩化オキサリル(27μL、0.30ミリモル)を加えた。この混合物を室温で30分間攪拌し、得られた黄色溶液を−15℃のアルゴン下にて6−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミン(50mg、0.33ミリモル)のピリジン(3mL)中溶液に添加した。該反応物を−15℃で15分間攪拌した後、該反応混合物を室温で1時間にわたって加温させた。ついで、該混合物をEtOAc(50mL)中に注ぎ、水性NH4Cl(20mL)、NaOH(10mL、2.5N)、HCl(10mL、1.0N)およびブラインで連続して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣を10%EtOAc/10%エーテル/80%ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物(78mg、65%)を得た。MS(ES+) m/e 401[M+H]+。
表記化合物を、実施例2、工程1に記載の操作に従って、4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒドより調製した。MS(ES+) m/e 325[M+H]+。
表記化合物を、実施例2、工程2に記載の操作に従って、実施例76、工程1の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 311[M+H]+。
表記化合物を、実施例70、工程3に記載の操作に従って、実施例76、工程2の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 444[M+H]+。
4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(5.57g、30ミリモル、1.0当量)のN,N−ジメチルアセトアミド中溶液に、Cu(11.5g、180ミリモル、6.0当量)およびCF2Br2(6.0mL、63ミリモル、2.1当量)を添加した。該混合物を100℃で7時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、それをセライトを介して濾過し、EtOAcで洗浄した。相を分離し、有機相をブラインで2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、表記化合物を60%收率にて得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、10.16(1H、s)、8.62(1H、s)、8.41(1H、d、8.0Hz)、8.31(1H、d、8.0Hz).
表記化合物を、実施例2、工程1に記載の操作に従って、実施例79、工程1の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 359[M+H]+。
表記化合物を、実施例2、工程2に記載の操作に従って、実施例79、工程2の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 345[M+H]+。
表記化合物を、実施例70、工程3に記載の操作に従って、実施例78、工程2の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 478[M+H]+。
2−クロロ−5−メチルフェノール(5.00g、35.0ミリモル、1.00当量)および炭酸カリウム(29.0g、2.10モル、6当量)をDMF中で合し、15分間攪拌した。硫酸ジメチル(9.95mL、1.05モル、3.00当量)を添加し、該混合物を70℃で加熱した。1時間後、該反応物を室温に冷却し、さらに18時間攪拌した。該混合物を200mLのH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。有機相をH2Oで3回、ブラインで1回洗浄し、ついでMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。5.48g(100%)の生成物を赤色液体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) 7.25(d,1H)、6.77(s,1H)、6.73(d,1H)、3.91(s,3H)、2.56(s,3H)。
硝酸セリウムアンモニウム(43.3g、79.0ミリモル、4.00当量)を1:1のHOAc/H2O(200mL)に溶かした。この溶液を100℃にて1時間にわたって工程1の生成物(3.09g、19.7ミリモル、1.00当量)のHOAc/H2O(1:1、100mL)中攪拌溶液に滴下した。添加終了後、該反応物をさらに15分間攪拌した。該反応物を冷却し、H2Oで希釈し、Et2Oで2回抽出した。合した有機抽出液をH2Oで3回、飽和NaHCO3で3回、およびブラインで1回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、表記化合物(3.00g、89%)をアンバー色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCL3) 9.97(s,1H)、7.57(d,1H)、7.46(s,1H)、7.43(d,1H)、4.00(s,3H)。
表記化合物を、実施例1、工程1に記載の一般的操作に従って、実施例93、工程2の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 310[M+H]+。
表記化合物を、実施例5、工程2に記載の一般的操作に従って、実施例93、工程3の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 296[M+H]+。
3−クロロ−1H−インダゾール−5−アミン(99mg、0.59ミリモル、1.0当量)をDMF(1.75mL)中にて工程4の生成物(175mg、0.592ミリモル、1.00当量)、EDC(134mg、0.710ミリモル、1.20当量)およびEt3N(99.0μL、0.710ミリモル、1.20当量)と合し、30℃にて18時間攪拌した。該反応混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。相を分離し、有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3で1回、および飽和NaClで1回洗浄した。固体が有機相より析出し、それを濾過し、エーテルを用いてトリチュレートし、125mg(47%)の表記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 446[M+H]+。
実施例5、工程1の生成物(0.627g、2.00ミリモル、1.00当量)および炭酸セシウム(0.975g、3.00ミリモル、1.50当量)をDMF(9mL)中室温にて15分間合した。臭化3−メトキシベンジル(0.436mL、3.12ミリモル、1.56当量)を加え、該反応物を100℃で6時間加熱した。反応物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。有機相をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して0.762mg(88%)の表記化合物を油状物として得た。MS(ES+) m/e 434[M+H]+。
工程1からの生成物(0.762g、1.76ミリモル、1.00当量)をMeOH(20mL)およびNaOH(2.0M、3.5mL)に溶かし、該混合物を1.5時間加熱還流した。該反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をH2Oに溶かし、6N HClを加えて該溶液をpH1にまで酸性化した。結晶性沈殿物を濾過で単離し、H2Oで洗浄し、風乾させた。残渣をさらに真空下で乾燥させ、0.586g(80%)の生成物を無定形固体として得た。MS(ES+) m/e 420[M+H]+。
表記化合物を、実施例70、工程3に記載の一般的操作に従って、実施例104、工程2の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 553[M+H]+。
実施例5、工程1の生成物(0.627g、2.00ミリモル、1.00当量)をDMF(9mL)に溶かし、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.112g、1.40当量)を添加した。該反応物を室温で20分間攪拌させた後、硫酸ジエチル(0.314mL、2.40ミリモル、1.20当量)を添加し、該反応物を100℃で4時間加熱した。該反応物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。該有機相をH2Oで4回、飽和NaClで1回洗浄した。MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して0.627g(92%)の表記化合物を油状物として得た。MS(ES+) m/e 342[M+H]+。
表記化合物を実施例104、工程2に記載の一般的操作に従って調製した。MS(ES+) m/e 328[M+H]+。
表記化合物を実施例70、工程3に記載の一般的操作に従い、実施例105、工程2の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 461[M+H]+。
表記化合物を、実施例104、工程1に記載の一般的操作に従って、臭化3−メトキシベンジルの代わりに臭化イソブチルを用いて調製した。MS(ES+) m/e 370[M+H]+。
表記化合物を実施例104、工程2に記載の一般的操作に従って調製した。MS(ES+) m/e 356[M+H]+。
表記化合物を、実施例70、工程3に記載の一般的方法に従って、実施例106、工程2の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 489[M+H]+。
表記化合物を、実施例104、工程1に記載の一般的操作に従って、臭化3−メトキシベンジルの代わりにN,N−ジメチルクロロアセトアミドを用いて調製した。MS(ES+) m/e 399[M+H]+。
表記化合物を実施例104、工程2に記載の一般的操作に従って調製した。MS(ES+) m/e 340[M+H]+。
表記化合物を、実施例70、工程3に記載の一般的方法に従って、実施例107、工程2の生成物より調製した。MS(ES+) m/e 473[M+H]+。
ROCKキナーゼアッセイ:
ROCK阻害剤活性をSf9細胞にて発現させたヒト組換えROCK1キナーゼドメイン(アミノ酸2−543)を用いて測定した(WO9967283を参照のこと)。該酵素をHis−タグNTAカラムおよびソース15HPLCクロマトグラフィーを用いて精製した。ROCK−1活性のアッセイは、ペプチド基質とATP33とを一緒にインキュベートすることを含み、その後、P33の該ペプチドへの取り込みがシンチレーションプロキシミティアッセイ(Scintillation Proximity Assay)(SPA-Amersham Pharmacia)により定量された。
上記はその好ましい実施態様を含め本発明を十分に開示するものである。本明細書に具体的に開示されている実施態様の修飾および改良は添付した特許請求の範囲の記載の範囲内にある。さらなる創意工夫をすることなく、当業者であれば、当該記載を用いて、本発明を最大限利用することができると考える。したがって、本明細書における実施例は、単なる例示に過ぎず、何ら本発明の範囲を限定するものではない、と考えられるべきである。排他権または特権を主張する本発明の態様は添付したとおりである。
Claims (8)
- 式(I):
[式中、R1およびR2は、独立して、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され、それでR1およびR2は一の環を表わすことができ;
R3は、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルケニル、置換されていてもよいC1−C6アルキニルおよび置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、水素、置換されていてもよいアラルキル、CH2CONR9R10および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され、それでR4およびR5は一の環を表すことができ;
R5は置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群より選択され、それでR4およびR5は一の環を表すことができ;
R6は塩素、フッ素または水素からなる群より選択され;
R7およびR8は、独立して、水素、ハロゲンおよび置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群より選択され;および
R9およびR10は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルから選択されるか、あるいは一緒になって骨格中に6個までの炭素を含有する一の環を形成する]
で示される化合物または生理学的に許容される塩。 - 一般式(II):
[式中、
R3は、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルケニル、置換されていてもよいC1−C6アルキニルおよび置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、水素または置換されていてもよいC1−C2アルキルからなる群より選択され;
R5は、置換されていてもよいC1−C2アルキからなる群より選択され;
R6は、塩素、フッ素または水素からなる群より選択され;
R7およびR8は、独立して、水素、ハロゲンおよび置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群より選択され;および
R9およびR10は、独立して、水素またはC1−C6アルキルから選択される]
で示される請求項1記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。 - N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−ビフェニルイル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−4−(3−キノリニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
2−メチル−N−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−N−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−N−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
2−メチル−N−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−(2−ナフタレニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(3−ヒドロキシフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−シアノフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジメチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−5−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[5−(アミノスルホニル)−4−クロロ−2−フルオロフェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[3−(アミノスルホニル)−4−クロロフェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−1H−インダゾール−5−イル−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−{4−クロロ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−[3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−4−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[3−[(エチルスルホニル)アミノ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロ メチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−シアノフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−ビフェニルイル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(2−チエニル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−ブロモフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[2−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−N−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
4−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−N−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
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4−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−1−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
1−エチル−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド; および
1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−N−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシアミド;
からなる群より選択される請求項1記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。 - Rho−キナーゼの阻害を介する疾患の治療方法であって、その必要とする対象に、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 疾患が、高血圧、慢性および鬱血性心不全、虚血性不整脈、心臓肥大および線維形成、再狭窄、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、男性勃起不全、女性性的不全、膀胱活動過剰症候群、発作、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、炎症性痛覚、関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、神経再生を必要とする適応症、新規な軸索成長およびCNS内の病変を横切る軸索の誘導、脊髄損傷、急性ニューロン損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、腫瘍転移、ウイルスおよび細菌感染、インスリン耐性および糖尿病からなる群より選択されるところの、請求項4記載の方法。
- 疾患が、高血圧、慢性および鬱血性心不全、虚血性不整脈、喘息、男性勃起不全、女性性的不全、発作、炎症性腸症候群、クローン病、脊髄損傷、緑内障、腫瘍転移からなる群より選択されるところの、請求項5記載の方法。
- 疾患が、高血圧、慢性および鬱血性心不全ならびに虚血性不整脈からなる群より選択されるところの、請求項5記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および適当な担体とを含む、医薬組成物。
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