JP2017522337A - 2−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−5−カルボキシラート及びそれらの使用 - Google Patents
2−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−5−カルボキシラート及びそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017522337A JP2017522337A JP2017504648A JP2017504648A JP2017522337A JP 2017522337 A JP2017522337 A JP 2017522337A JP 2017504648 A JP2017504648 A JP 2017504648A JP 2017504648 A JP2017504648 A JP 2017504648A JP 2017522337 A JP2017522337 A JP 2017522337A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- oxo
- chlorophenyl
- dihydropyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
[式中、
R1は、C1〜C6-アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって独立に置換されており、前記ヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって任意選択により独立に置換されており、
L1は、単結合又は(CH2)nであり、nは、1、2又は3であり、
R2は、H、C1〜C4アルキル、アルケニル、アルキニル(alkinyl)、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、アルキルスルホニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル部分は、アルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、前記ヘテロアリール部分は、1つ又は複数のC1〜C2アルキルによって任意選択により置換されており、
L2は、単結合又は(CH2)nであり、nは、1又は2であり、
R3は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールカルボニルであり、前記部分のそれぞれは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、
R4は、H、C1〜C2-アルキル又は5員若しくは6員のアリールであり、
R5は、H、C1〜C4-アルキル、5員又は6員のアリール、アルコキシアルキルであり、
Xは、O又はNR'であり、R'は、H、C1〜C2-アルキルであり、又はR'は、L2及びR3と一緒になって、任意選択によりアリール部分に縮合している5員又は6員のヘテロシクリル部分を形成する]。
R1は、C1〜C4アルキル、5員若しくは6員のアリール又は5〜9員のヘテロアリールであり、前記アリール部分は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって独立に置換されており、前記ヘテロアリール部分は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって任意選択により独立に置換されており、好ましくはR1は、C2〜C4-アルキル、フェニル、ピリジニル又はベンゾチアジアゾリルであり、前記フェニル又はピリジニル部分は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって独立に置換されており、より好ましくはR1は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって独立に置換されているn-プロピル、フェニル又はピリジニルであり、更により好ましくはR1は、クロロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって独立に置換されているフェニル又はピリジニルであり、更により好ましくはR1は、1つのクロロによって置換されているフェニルであり、
L1は、(CH2)nであり、nは、1、2又は3であり、好ましくはL1は、CH2であり、
R2は、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール部分は、1つ又は複数のC1〜C2アルキル、好ましくはメチル基によって任意選択により置換されており、好ましくはR2は、C1〜C2-アルコキシ、ヒドロキシル、C1〜C2-アルコキシカルボニル、C3〜C5-シクロアルキル、1又は2個の酸素原子を含むC5〜C6-ヘテロシクリル、1個の酸素原子及び0、1又は2個の窒素原子を含むC5〜C6-ヘテロアリールであり、前記C5〜C6-ヘテロアリール部分は、1個のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはR2は、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、フラニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、テトラヒドロフラニル又は1,3-ジオキソラニルであり、更により好ましくはR2は、テトラヒドロフラニルであり、
L2は、単結合であり、
R3は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
好ましくはR3は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、
からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
より好ましくはR3は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
更により好ましくはR3は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
R4は、Hであり、
R5は、メチルであり、
Xは、Oである。
R1、R2、R3、R5、及びL1は、式Iに関して先に定義されている通りである]。
R1、R2、R5及びL1は、式IIに関して先に定義されている通りであり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6--アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6--アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)である]。
[式中、R1、R2、R5、L1、及びR6は、式IIaに関して先に定義されている通りである]。
R2、R3、R4、R5、L1及びL2は、式Iに関して先に定義されている通りであり、
R7及びR8は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではなく、好ましくはR7及びR8は、H、クロロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではない]。
R2、R3、R4、R5、R7、R8、及びL1は、式IIIに関して先に定義されている通りである]。
R2、R3、R4、R5、R7、R8、及びL1は、式IIIaに関して先に定義されている通りであり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)である]。
[式中、R2、R3、R4、R5、R7、R8、L1、及びR6は、式IIIbに関して先に定義されている通りである]。
R2、R3、R4、R5、L1及びL2は、式Iに関して先に定義されている通りであり、
R9及びR10は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R9及びR10の少なくとも一方は、Hではなく、好ましくはR9及びR10は、H、クロロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R9及びR10の少なくとも一方は、Hではなく、より好ましくはR9及びR10は、H、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され、ただし、R9及びR10の少なくとも一方は、Hではない]。
R2、R3、R5、R9、R10、及びL1は、式IVに関して先に定義されている通りである]。
R2、R5、R9、R10、及びL1は、式IVaに関して先に定義されている通りであり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、又は
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)である]。
[式中、R2、R5、R9、R10、L1、及びR6は、式IVbに関して先に定義されている通りである]。
R1、R2、R3、R4、R5、R'、L1、及びL2は、式Iに関して先に定義されている通りである]。
R1、R2、R3、R5、R'及びL1は、式Vに関して先に定義されている通りである]。
R1、R2、R5、R'、及びL1は、式Vaに関して先に定義されている通りであり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
[N(R8)3-C2〜C6アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)である]。
[式中、R1、R2、R5、R'、L1、及びR6は、式Vbに関して先に定義されている通りである]。
[式中、R2、R5、R6、R'及びL1は、式Vbに関して先に定義されている通りであり、
R7及びR8は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではなく、好ましくはR7及びR8は、H、クロロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではなく、より好ましくはR7は、Hであり、R8は、クロロである]。
[式中、R2、R5、R6、R7、R8、R'、及びL1は、式Vcに関して先に定義されている通りである]。
したがって、本発明の化合物は、TGR5関連疾患、例えば代謝疾患及び/又は胃腸疾患の防止及び/又は処置において有用である。
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含む本出願全体を通して使用される用語に関するものである。
ホルミルピペラジニル、及びモルホリン-4-イルが挙げられる。
(i)式Iの化合物を所望の酸と反応させることによって、
(ii)式Iの化合物を所望の塩基と反応させることによって、
(iii)酸若しくは塩基に不安定な保護基を、式Iの化合物の適切な前駆体から除去することによって、又は所望の酸を使用して適切な環式前駆体、例えばラクトン若しくはラクタムを開環することによって、或いは
(iv)式Iの化合物の1つの塩を、適切な酸と反応させることによって、又は適切なイオン交換カラムを用いることによって別の塩に変換することによって、
調製することができる。
すべての試薬、溶媒及び出発材料を、商業的供給者から購入し、さらなる精製なしに使用した。1H NMRスペクトルを、Brucker Avance 300MHz分光計で、溶媒としてメタノール-d6、CDCl3又はDMSO-d6を用いて記録した。13C NMRスペクトルを、100MHzで記録する。すべての結合定数を、ヘルツ(Hz)で測定し、化学シフト(δ)を百万分の一(ppm)で見積もる。液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)を、LCMS-MSトリプル四重極系(Waters)を使用して、C18 TSK-GEL Super ODS(2μm粒径カラム、50×4.6mm)を用いて実施した。98%H2O/0.1%ギ酸から出発し、流速2mL/分で5分以内に2%H2O/98%MeOHに達するLCMS勾配(方法A)、又は100%H2O/0.1%ギ酸から出発し、流速1mL/分で10分以内に5%H2O/95%MeOHに達するLCMS勾配(方法B)を使用した。純度(%)を、逆相HPLCによってUV検出(215nM)を使用して決定した。高分解能質量分析法(HRMS)を、Waters LCT Premier XE(TOF)、ESIイオン化モードで、Waters XBridge C18(150×4.6mm、3.5μm粒径)を用いて実施した。98%ギ酸アンモニウム緩衝液5mM(pH9.2)から出発し、流速1mL/分で15分以内に95%CH3CN/5%ギ酸アンモニウム緩衝液5mM(pH9.2)に達するLCMS勾配を使用した。
ACN:アセトニトリル、
DCM:ジクロロメタン、
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、
EtOAc:酢酸エチル、
EtOH:エタノール、
MeOH:メタノール、
RT:室温、
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、
Y:収量、
g:グラム、
mg:ミリグラム、
L:リットル、
mL:ミリリットル、
μL:マイクロリットル、
mol:モル、
mmol:ミリモル、
h:時間、
min:分、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
MW:分子量、
eq:当量、
μW:マイクロ波、
THF:テトラヒドロフラン、
TFA:トリフルオロ酢酸、
Ac:アセチル、
tBu:tert-ブチル、
Bn:ベンジル、
Rt:保持時間、
Mn:数平均分子量。
適切なアルデヒド(1当量)、メルドラム酸(1当量)、アセトアセタート(1当量)及び酢酸アンモニウム(1.5当量)を、酢酸(1N)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、濾過して、所望の化合物を得た。
2-メチル-6-オキソ-4-o-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-o-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-メチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、分取LC-MSによる精製後に白色粉末として得た(137mg、20%)。
2-メチル-6-オキソ-4-m-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-m-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-メチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(78mg、11%)。
2-メチル-6-オキソ-4-p-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-p-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-メチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(137mg、20%)。
4-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-メトキシベンズアルデヒド(150mg)、アセト酢酸ベンゾイル(210mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(63mg)(16%)。
4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-メトキシルベンズアルデヒド(0.3mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(36mg、5%)。
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-メトキシルベンズアルデヒド(0.3mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、分取LC-MSによる精製後に黄色粉末として得た(27mg、5%)。
2-メチル-6-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(138mg、18%)。
2-メチル-6-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.45mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(141mg、18%)。
2-メチル-6-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.44mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(96mg、13%)。
4-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-クロロベンズアルデヒド(0.19mL)、アセト酢酸ベンゾイル(205mg)から出発して調製した。白色粉末26mgを、エタノール沈殿後に得た。
4-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-クロロベンズアルデヒド(0.35mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(185mg、26%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを、一般的なプロトコルAに従って、p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、アセト酢酸ベンゾイル(15mmol、2.58mL)から出発して調製し、エタノール沈殿後に薄黄色粉末として得た(1.54g、29%)。
4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-フルオロベンズアルデヒド(0.22mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(122mg)(18%)。
2-メチル-6-オキソ-4-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、ベンズアルデヒド(0.22mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(171mg、26%)。
ベンジル4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを、一般的なプロトコルAに従って、4-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(800mg)、アセト酢酸ベンゾイル(860μL)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(730mg、39%)。
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
p-ブロモベンズアルデヒド(15.0mmol、2.77g)、メルドラム酸(15.0mmol、2.16g)、アセト酢酸ベンジル(15.0mmol、2.58mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望のベンジル4-(4-ブロモフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(2.35g、39%)。
4-(4-クロロ-フェニル)-1,2-ジメチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(300mg、0.84mmol)を、DMF(4mL)に溶解させた。NaH(33mg)及びヨードメタン(52μL)を添加した。完了した後、水を添加し、反応混合物をEt2Oで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧(pression)下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc4:1)によって精製して、4-(4-クロロ-フェニル)-1,2-ジメチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た(31mg、10%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、プロピオニル酢酸エチル(15mmol、2.13mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、1NのHCl水溶液及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(470mg、11%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、ベンゾイル酢酸エチル(15mmol、2.6mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、濾過して、所望の化合物を白色粉末として得た(1.1g、21%)。
エチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、ベンゾイル酢酸エチル(15mmol、2.6mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、濾過して、所望の化合物を白色粉末として得た(1.1g、21%)。
エチル4-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、プロピオニル酢酸エチル(15mmol、2.13mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、1NのHCl水溶液及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(470mg、11%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(12mmol、1.68g)、メルドラム酸(12mmol、1.73g)、5-メトキシ-3-オキソ吉草酸メチル(12mmol、1.5mL)及び酢酸アンモニウム(18mmol、1.39g)を、酢酸(12mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、1NのHCl水溶液及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(344mg、10%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(265mg、1.0mmol)を、無水メタノール(2mL)及び水(2mL)に溶解させた。LiOH.H2O(72mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。水を添加し、水性相をEt2Oで洗浄し、次にEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(160mg、64%)。4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸(89mg、0.35mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次にDIEA(122μL、0.71mmol)及び臭化ベンジル(63μL、0.53mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(90mg、74%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(70mg、0.20mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(133mg、0.41mmol)及びヨードメタン(26μL、0.41mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で3時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(48mg、68%)。
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミド
メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(265mg、1.0mmol)を、無水メタノール(2mL)及び水(2mL)に溶解させた。LiOH.H2O(72mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。水を添加し、水性相をEt2Oで洗浄し、次にEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(160mg、64%)。
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(131mg、0.50mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(325mg、1.0mmol)及びヨードメタン(62μL、1.0mmol)を添加した。反応混合物を30℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(143mg)を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。粗製メチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、メタノール(0.75mL)及び水(1.5mL)に溶解させた。水酸化リチウム(36mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で3時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次に、水性相を、pH=1まで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸を白っぽい粉末として得た(100mg)。粗製4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(100mg)を、無水EtOAc(2mL)に溶解させた。ベンジルアミン(66μL、0.60mmol)、DIEA(215μL、1.25mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(454μL、0.75mmol)を添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EA(7/3〜3/7)混合物を使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(68mg、3ステップにわたって38%)。
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミド
ステップ1.ニコチン酸(472mg、3.0mmol)を、酢酸エチルに溶解した(30mL)。DIEA(1.29mL、7.5mmol)、N-メチルベンジルアミン(460μL、3.6mmol)及び50%プロピルホスホン酸無水物の酢酸エチル溶液(2.64mL、4.5mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。NaHCO3の5%水溶液を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EA(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-6-クロロ-N-メチルニコチンアミドを黄色油状物として得た(421mg、54%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ5.4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例28、70mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(160mg、0.45mmol)及び臭化ベンジル(38μL、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(76mg、83%)。
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
ステップ5'.4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例28、90mg、0.30mmol)を、無水EtOAc(2mL)に溶解させ、次にベンジルアミン(52μL、0.48mmol)、DIEA(172μL、1.0mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(353μL、0.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。同量の反応物を、再び、24時間ごとに2回添加した。全体でRTにおいて72時間経過した後、水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを黄色油状物として得た(67mg、55%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(97mg、0.31mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(305mg、0.86mmol)及び臭化ベンジル(69μL、0.65mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(59mg、47%)。
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(116mg、0.38mmol)を、無水EtOAc(2mL)に溶解させ、次にベンジルアミン(168μL、1.55mmol)、DIEA(555μL、1.0mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(1.14mL、0.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを黄色粉末として得た(67mg、55%)。
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N,1-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミド(実施例27、120mg,0.34mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(220mg、0.68mmol)及びヨードメタン(42μL、0.68mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N,1-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを無色油状物として得た(72mg、58%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(1当量)を、無水DMF(0.1〜0.3M)に溶解させた。炭酸セシウム(1.5当量)及びR12-X(1〜3当量)を添加した。反応混合物を、完了するまで60℃で撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-エチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-エチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(100mg、62%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(108mg、65%)。
ベンジル1-ブチル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-ブチル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(111mg、64%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、黄色油状物として得た(142mg、81%)。
ベンジル1-アリル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-アリル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.50mmol)から出発し、無色油状物として得た(152mg、77%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルアリル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルアリル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、無色油状物として得た(125mg、72%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロパ-2-イニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロパ-2-イニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(85mg、51%)。
ベンジル1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(70mg、37%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/Et2O)の後に、無色油状物として得た(23mg、14%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(140mg、81%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.70mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(163mg、55%)。
ベンジル1-[(1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-[(1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.62mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(228mg、70%)。
ベンジル1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-[(1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(180mg、0.34mmol)を、DCM(255μL)に溶解させた。TFA(255μL)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、水性相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH(98/2〜9/1)混合物を使用して精製して、所望のベンジル1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(105mg、72%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(180mg、0.42mmol)、ナトリウムメトキシド(34mg、0.63mmol)及びパラホルムアルデヒド(19mg、0.63mmol)を、メタノール(4mL)に溶解させた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.42mmol)を、次に添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。1Nの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/メタノール(95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(23mg、12%)を無色油状物として得た。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[(1,1-ジメチルアゼチジン-1-イウム-3-イル)メチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートヨージド
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(14mg、0.032mmol)を、無水DMF(0.1mL)に溶解させた。ヨードメタン(3μL、0.048mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[(1,1-ジメチルアゼチジン-1-イウム-3-イル)メチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートヨージドを無色油状物として得た(18mg、100%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソブチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソブチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.56mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(171mg、74%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、無色油状物として得た(177mg、98%)。
2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]エチル-トリメチル-アンモニウムヨージド
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(65mg、0.15mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。ヨードメタン(14μL、0.23mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]エチル-トリメチル-アンモニウムヨージドを黄色粉末として得た(79mg、93%)。
ベンジル1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.60mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(157mg、52%)。
ベンジル1-(2-アミノエチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートの塩酸塩
ベンジル1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(38mg、0.076mmol)を、4M塩酸のジオキサン溶液(1mL)に溶解させた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル1-(2-アミノエチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートの塩酸塩を無色油状物として得た(32mg、97%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.28mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(66mg、53%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(71mg、0.20mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(14mg、0.60mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で15分間撹拌した。N-(-2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(55mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(7mg、0.30mmol)及びN-(-2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(18mg、0.10mmol)を添加し、反応混合物を60℃で更に1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/アセトン(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を白色粉末として得た(55mg、61%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[2-(1-ピペリジル)エチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(71mg、0.20mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(14mg、0.60mmol)を添加した。反応混合物をRTで15分間撹拌した。N-(-2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(55mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(7mg、0.30mmol)及びN-(-2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(18mg、0.10mmol)を添加した。反応混合物を60℃で更に1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/アセトン(8/2)混合物を溶離液として使用して、所望の化合物を白色粉末として得た(48mg、52%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(75mg、0.21mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(10mg、0.42mmol)及びメチルブロモアセタート(45μL、0.42mmol)を添加した。反応混合物をRTで5時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色油状物として得た(90mg、100%)。
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(106mg、0.30mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(9mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。tert-ブチルブロモアセタート(73μL、0.45mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(4mg、0.15mmol)及びtert-ブチルブロモアセタート(24μL、0.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(112mg、79%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(100mg、0.21mmol)を、DCM(160μL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(160μL、2.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。水を添加した。酸をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/アセトン/EtOAc(3/1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物及び未確認の副生成物の混合物(80mg)を得た。この混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、1MのNaHCO3水溶液で洗浄した。水溶液を、pH=1になるまで塩酸によって酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸を白色粉末として得た(44mg、50%)
ステップ1の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸(207mg、0.5mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。DIEA(430μL、2.5mmol)及びHBTU(228mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで10分間撹拌した。次に、アミドキシム(41mg、0.55mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。水を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を無水DMF(2mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(124mg、55%)。
ベンジル1-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(106mg、0.30mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(9mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。2-ブロモアセトアミド(62mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(4mg、0.15mmol)及び2-ブロモアセトアミド(21mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を白色粉末として得た(100mg、81%)。
2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(100mg、0.21mmol)を、DCM(160μL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(160μL、2.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。水を添加した。酸をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/アセトン/EtOAc(3/1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物及び未確認の副生成物の混合物(80mg)を得た。この混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、1MのNaHCO3水溶液で洗浄した。水溶液を、pH=1になるまで塩酸によって酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸を白色粉末として得た(44mg、50%)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルスルホニルエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルスルホニルエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.50mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、白色粉末として得た(51mg、22%)。
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.50mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ジクロロメタン)の後に、無色油状物として得た(162mg、88%)。
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
2-メトキシベンジルアルコール(268μL、2.0mmol)及びトリエチルアミン(335μL、2.4mmol)を、無水DCM(7mL)に溶解させた。塩化チオニル(218μL、3.0mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-メトキシベンジルクロリド(300mg、96%)を黄色がかった油状物として得た。4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、85mg、0.26mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(169mg、0.52mmol)及び2-メトキシベンジルクロリド(81mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(36mg、31%)。
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間体)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及び2-ブロモエタノール(35μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で24時間撹拌した。反応は完了しなかった。炭酸セシウム(324mg、1.00mmol)及び2-ブロモエタノール(70μL、1.00mmol)を、24時間ごとに更に4回添加した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(4/6)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(9mg、8%)。
2-ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-フリルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及び2-クロロメチルフラン(145mg、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の2-ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-フリルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(43mg、50%)。
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を、12時間ごとに更に3回添加した。全体的に、反応混合物を、60℃で66時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(25mg、21%)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を、12時間ごとに更に3回添加した。全体的に、反応混合物を、60℃で66時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(21mg、18%)。
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、75mg、0.19mmol)を、無水DMF(0.3M)に溶解させた。炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びメチルブロモアセタート(33μL、0.35mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。EtOHを添加し、減圧下で除去した(エステル交換)。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCMを溶離液として使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(48μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のo-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(77mg、71%)。
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(115mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(68μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン(ihydropyridine)-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(96mg、70%)。
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(115mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(62μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(73mg、52%)。
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(116mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。2-ブロモメチルアセタート(41μL、0.45mmol)及びCs2CO3を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。2-ブロモメチルアセタート(28μL、0.30mmol)を再び添加し、反応混合物を50℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を、Et2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(120mg、87%)。
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(中間生成物)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、323mg、1.0mmol)、ベンジルアミン(262μL、2.4mmol)、DIEA(860μL、5.0mmol)及び50%T3Pの酢酸エチル溶液(883μL、3.0mmol)を、無水EtOAc(3mL)に溶解させた。反応混合物をRTで24時間撹拌した後、反応は完了しなかった。ベンジルアミン(131μL、1.2mmol)、DIEA(430μL、2.5mmol)及び50%T3Pの酢酸エチル溶液(441μL、1.5mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で6時間撹拌した。1M塩酸水溶液(20mL)を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH9/1混合物を使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(267mg、65%)。
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.30mmol)、アニリン(31μL、0.33mmol)、EDCI(69mg、0.36mmol)及びDMAP(36mg、0.30mmol)を、無水DCM(2mL)に溶解させた。反応混合物をRTで18時間撹拌した。1M塩酸水溶液を添加した。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc7/3混合物を使用して精製して、所望の4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(62mg、52%)。
4-(4-クロロフェニル)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-3,4-ジヒドロピリジン-2-オン
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.30mmol)、テトラヒドロキノリン(44μL、0.33mmol)、EDCI(69mg、0.36mmol)及びDMAP(36mg、0.30mmol)を、無水DCM(2mL)に溶解させた。反応混合物をRTで72時間撹拌した。反応は完了しなかった。テトラヒドロキノリン(44μL、0.33mmol)及びEDCI(69mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。1M塩酸水溶液を添加した。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc6/4混合物を使用して精製して、所望の4-(4-クロロフェニル)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-3,4-ジヒドロピリジン-2-オンを無色油状物として得た(62mg、52%)。MS[M+H]+439。HRMS:C25H28N2O3Cl、[M+H]+算出値439.1788、実測値439.1767。
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(中間生成物)
p-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、0.36mmol)を、無水DMF(1.2mL)に溶解させ、次にCs2CO3(349mg、1.07mmol)及びアルファブロモ-p-キシレン(66mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色固体として得た(87mg、63%)。
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、0.36mmol)を、無水DMF(1.2mL)に溶解させ、次にCs2CO3(349mg、1.07mmol)及び4-(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(85mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色固体として得た(117mg、75%)。
(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、0.36mmol)を、無水DMF(1.2mL)に溶解させ、次にCs2CO3(349mg、1.07mmol)及び2-クロロ-4-フルオロベンジルブロミド(85mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を無色油状物として得た(38mg、26%)。
(2,6-ジフルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、75mg、0.27mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次にCs2CO3(131mg、0.68mmol)及び2,6-ジフルオロベンジルブロミド(83mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(73mg、66%)。
(3,4-ジメトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
適切な酸中間体(75mg、0.27mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次にCs2CO3(104mg、0.32mmol)及び3,4-ジメトキシベンジルクロリド(60mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc95/5混合物を使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(115mg、100%)。
(2-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-フルオロベンジルブロミド(30μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(94mg、95%)。
(3-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-フルオロベンジルブロミド(31μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(3-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(95mg、95%)。
(4-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、45mg、0.14mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(68mg、0.21mmol)及び4-フルオロベンジルブロミド(19μL、0.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(48mg、80%)。
(2-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-クロロベンジルブロミド(33μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(99mg、96%)。
(3-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-クロロベンジルブロミド(33μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(3-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、97%)。
(4-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-クロロベンジルブロミド(51mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(68mg、66%)。
[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-トリフルオロメチルベンジルブロミド(38μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、90%)。
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-トリフルオロメチルベンジルブロミド(38μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(108mg、98%)。
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-トリフルオロメチルベンジルブロミド(60mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(103mg、93%)。
(2-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-シアノベンジルブロミド(49mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、99%)。
(3-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-シアノベンジルブロミド(49mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(3-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、99%)。
(4-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-シアノベンジルブロミド(49mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(4-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(62mg、62%)。
(3-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステル(57mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(3-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(108mg、99%)。
(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステル(57mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(101mg、93%)。
o-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びo-メチルベンジルブロミド(34μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のo-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(91mg、93%)。
m-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びm-メチルベンジルブロミド(34μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のm-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(91mg、93%)。
p-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びp-メチルベンジルブロミド(34μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のp-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(94mg、96%)。
(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.2,4,6-トリメチルベンジルアルコール(150mg、1.0mmol)を、無水DCM(4mL)に溶解させた。塩化チオニル(87μL、1.2mmol)を0℃でゆっくり温めた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の2,4,6-トリメチルベンジルクロリド(168mg、100%)を白色粉末として得た。
(3-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
3-メトキシベンジルアルコール(248μL、2.0mmol)及びトリエチルアミン(335μL、2.4mmol)を、無水DCM(7mL)に溶解させた。塩化チオニル(218μL、3.0mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-メトキシベンジルクロリド(313mg、100%)を黄色がかった油状物として得た。4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、85mg、0.26mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(169mg、0.52mmol)及び3-メトキシベンジルクロリド(81mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(3-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(11mg、9%)。
(4-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
p-メトキシベンジルアルコール(54mg、0.39mmol)を無水THF(1mL)に溶解させた。4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、85mg、0.26mmol)及びトリフェニルホスフィン(102mg、0.39mmol)を添加した。DEAD(61μL、68mg)の無水THF(0.4mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応は完了しなかった。トリフェニルホスフィン(102mg、0.39mmol)、p-メトキシベンジルアルコール(54mg、0.39mmol)及びDEAD(61μL、68mg)の無水THF(0.4mL)溶液を0℃で添加し、反応混合物を60℃で24時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc(8/2)混合物を使用して精製して、所望の(4-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(74mg、64%)。
(2-トリフルオロメトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.3mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(146mg、0.45mmol)及び2-トリフルオロメトキシベンジルブロミド(63μL、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望の(2-トリフルオロメトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(121mg、81%)。
2-ナフチルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(63mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色粉末として得た(92mg、87%)。
4-ピリジルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(63mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-ピリジルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(95mg、99%)。
(4-フェニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-フェニルベンジルクロリド(65mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(4-フェニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(67mg、60%)。
ベンズヒドリル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.3mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(146mg、0.45mmol)及びクロロジフェニルメタン(58μL、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応は完了しなかった。クロロジフェニルメタン(58μL、0.33mmol)を再び添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望のベンズヒドリル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(107mg、73%)。
2-フェニルエチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び(2-ブロモエチル)ベンゼン(43μL、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の2-フェニルエチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(64mg、65%)。
3-フェニルプロピル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び(3-ブロモプロピル)ベンゼン(38μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の3-フェニルプロピル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(58mg、57%)。
フェナシル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-ブロモアセトフェノン(65mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のフェナシル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(99mg、98%)。
[シクロヘキシルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びシクロヘキシルメチルブロミド(49μL、0.35mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[シクロヘキシルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(95mg、99%)。
メチル4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾアート(中間生成物)
[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メタノール(中間生成物)
[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、330mg、1.02mmol)、[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メタノール(194mg、0.93mmol)、EDCI(213mg、1.12mmol)及びDMAP(113mg、0.93mmol)を、無水DCM(4mL)に溶解させた。反応混合物をRTで18時間撹拌した。5%NaHCO3水溶液を添加した。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH97/3混合物を使用して精製して、所望の[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(87mg、18%)。
3-[4-[[4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロピル-トリメチル-アンモニウム;ヨージド
[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(実施例116)(27mg、0.05mmol)を、無水DMF(150μL)に溶解させた。ヨードメタン(8μL、0.12mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の3-[4-[[4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロピル-トリメチル-アンモニウムヨージドを無色油状物として得た(34mg、100%)。
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(中間生成物)
4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(5.0mmol、760mg)を、DMF(6mL)に溶解させ、次に炭酸カリウム(7.5mmol、1.036g)をブロモエチルメチルエーテル(7.5mmol、704μL)に添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を残留物に添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のメチル4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾアートを無色油状物として得た(m=960mg、91%)。
メチル4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾアートを、無水DMF(15mL)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、LiAlH4のTHF溶液(1M、4.6mL)をゆっくり添加した。反応混合物を、0℃で3時間撹拌した。反応を、1NのHCl水溶液をゆっくり添加することによってクエンチした。有機相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノールを無色油状物として得た(m=554mg、67%)
塩化チオニル(109μL、1.5mmol)を、ベンゾトリアゾール(179mg、1.5mmol)に添加した。得られた黄色溶液を、乾燥DCM(2mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(218mg、1.2mmol)のDCM(8mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を、水(10mL)及びNaOH溶液(0.05M、10mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼンを黄色油状物として得た(190mg、79%)。
[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(180mg、0.9mmol)及び4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、194mg、0.6mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(293mg、0.9mmol)を添加し、反応混合物をRTで4時間撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EA(95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(123mg、42%)。
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル3-オキソブタノアート(444mg、2.0mmol)を、酢酸(2mL)に溶解させた。n-ブタナール(180μL、2.0mmol)、メルドラム酸(288mg、2.0mmol)及び酢酸アンモニウム(231mg、3.0mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(42mg、6%)。
(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(42mg、0.13mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(25μL、0.26mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4日間撹拌した。同量の炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(25μL、0.26mmol)を毎日添加した。60℃で4日間経過した後、DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(32mg、67%)。
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(2.04g、5.1mmol)を、無水DMF(20mL)に溶解させた。炭酸セシウム(3.31mg、10.2mmol)及び(ブロモエチル)メチルエーテル(960μL、10.2mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で24時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(2.08g、89%)。
ベンジル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニルフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(120mg、0.26mmol)、フェニルボロン酸(63mg、0.52mmol)、炭酸ナトリウム(41mg、0.39mmol)及びPdCl2dppf(21mg、0.026mmol)を、DME/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。反応混合物を、マイクロ波の下で115℃において30分間温めた。反応混合物をr.t.に冷却し、次にセライトで濾過し、Et2Oで洗浄した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニルフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(56mg、46%)。
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル3-オキソブタノアート(667mg、3.0mmol)を、酢酸(3mL)に溶解させた。4-シアノベンズアルデヒド(393mg、3.0mmol)、メルドラム酸(432mg、3.0mmol)及び酢酸アンモニウム(338mg、4.5mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(476mg、42%)。
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(113mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応は完了せず、炭酸セシウム(39mg、0.12mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(11μL、0.12mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(100/0〜95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(102mg、78%)。
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(126mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(100/0〜85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(102mg、71%)。
(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(126mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(100/0〜85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(111mg、77%)。
o-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(126mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(91mg、63%)。
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(105mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.6mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.6mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。水(25mL)を添加した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2〜6/4〜1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(104mg、84%)。
メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(中間生成物)
4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(実施例118、125mg、0.60mmol)、及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、192mg、0.55mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(269mg、0.825mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、予想された[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(m=105mg、37%)。
インダン-1-イル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)
1-クロロインダン(55mg、0.36mmol)及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及びそのエナンチオマー(実施例135、115mg、0.33mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(107mg、0.33mmol)及びヨウ化ナトリウム(2.5mg、0.017mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で24時間、60℃で2時間、及び80℃で1時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(93/7)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のインダン-1-イル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを単一のジアステレオマーの黄色油状物として得た(30mg、17%)。
1-(2-メトキシフェニル)エチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ジアステレオ異性体混合物)
1-(1-クロロエチル)-2-メトキシ-ベンゼン(68mg、0.36mmol)、及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、126mg、0.36mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(117mg、0.36mmol)を添加し、反応混合物をRTで24時間、60℃で24時間、及び90℃で6時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(93/7)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の1-(2-メトキシフェニル)エチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、黄色油状物のジアステレオマー1/1混合物として得た(m=30mg、17%)。
[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メタノール(中間生成物)
1-クロロメチル-4--(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)ベンゼン(中間生成物)
[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=8〜13)
アンモニウム2-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノール(中間生成物)
1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン(中間生成物)
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ混合物)(中間生成物)
4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル(中間生成物)
アンモニウム2-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート143b(145mg、0.24mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(60mg、0.48mmol)を添加し、反応混合物を還流下で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、アンモニウム2-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナートを白色粉末として得た(m=60mg、45%)。
2-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び2-ピリジルメチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、105mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(215mg、0.66mmol)及び2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(132mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。炭酸セシウム(60mg、0.18mmol)及び2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(30mg、0.18mmol)を再び添加した。反応混合物を、60℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加した。水性相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(7/3)混合物を使用して精製して、所望の(2-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(83mg、63%)。
3-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び3-ピリジルメチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、105mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(215mg、0.66mmol)及び3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(132mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加した。水性相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(8/2)混合物を使用して精製して、所望の(3-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)を無色油状物として得た(101mg、76%)。
[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(実施例118、125mg、0.60mmol)及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(192mg、0.55mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(269mg、0.825mmol)を添加し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/DCM1/1〜DCM混合物を使用して精製して、予想された[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(59mg、21%)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(3mmol)、メルドラム酸(3mmol)、(2-メトキシフェニル)メチル-3-オキソブタノアート(3mmol)及び酢酸アンモニウム(4.5当量)を、酢酸(1N)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ステップ2で使用した。
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例149a、150mg、0.36mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(81μL、0.72mmol)及びCs2CO3(232mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、再び無水DMF(1mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(81μL、0.72mmol)及びCs2CO3(232mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得(52mg、29%)、そのジアステレオマーを無色油状物として得た(33mg、18%)。
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル6-メチル-2-オキソ-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(0.37mL、3.43mmol)を酢酸(9mL)に溶解させた。6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒド(600mg、3.43mmol)、メルドラム酸(494mg、3.43mmol)及び酢酸アンモニウム(396mg、5.14mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をr.t.で冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、最小限のエタノールに溶解させた。混合物を、超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、冷却したエタノールで洗浄して、所望の生成物を白色粉末として得た(394mg、37%)。
メチル(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル6-メチル-2-オキソ-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(150a、328mg、1.04mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(345mg、2.09mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させ、Cs2CO3(681mg、2.09mmol)及びNaI(8mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/Cy70/30〜100/0及びCH2Cl2/MeOH100/0〜96/4)、予想された生成物を油状物として得た(100mg、24%)。
(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
150b(95mg、0.24mmol)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH(1mL)を添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4の下で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=86mg、92%)。
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(39mg、0.25mmol)及び酸150c(86mg、0.22mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(109mg、0.34mmol)を添加し、反応混合物をRTで終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4の下で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(Cy/EA100〜80/20)、次にHPLCによって精製して(酸性条件)、予想された生成物を白色固体として得た(65mg、58%)。
(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(0.68mL、6.30mmol)を、酢酸(7mL)に溶解させた。2-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(892mg、6.30mmol)、メルドラム酸(908mg、6.30mmol)及び酢酸アンモニウム(729mg、9.45mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を白色粉末として得た(850mg、48%)。
メチル(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(151a、700mg、2.5mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.57mL、5.0mmol)を、乾燥DMF(6mL)に溶解させ、Cs2CO3(1.63g、5.0mmol)及びNaI(19mg、0.13mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物を、再びDMF6mLに溶解させ、Cs2CO31.63g、NaI19mg及びアルキルブロミド(0.57mL)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/Cy50/50〜100/0)、所望の生成物を白色生成物として得た(m=245mg、27%)。
(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
151b(130mg、0.36mmol)をMeOH(3mL)に溶解させ、1NのNaOH(2mL)を添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た(m=110mg、88%)。
(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(44mg、0.28mmol)及び酸151c(90mg、0.26mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(125mg、0.38mmol)を添加し、反応混合物を終夜RTで撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4の下で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EtOAc100/0〜80/20)、予想された生成物を白色粉末として得た(m=90mg、75%)。
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(0.4mL、3.65mmol)を、酢酸(9mL)に溶解させた。2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-カルバルデヒド(600mg、3.65mmol)、メルドラム酸(527mg、3.65mmol)及び酢酸アンモニウム(422mg、5.48mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、最小限のエタノールに溶解させた。混合物を超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、冷却したエタノールで洗浄して、所望の生成物をベージュ色の粉末として得た(490mg、44%)。
メチル(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(152a、400mg、1.32mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(435mg、2.64mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させ、Cs2CO3(861mg、2.64mmol)及びNaI(10mg、0.07mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH100/0〜96/4)、予想された生成物を油状物として得た(m=120mg、24%)。
(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
(実施例152b)(88mg、0.23mmol)を、MeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH(1mL)を添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=70mg、82%)。
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(32mg、0.21mmol)及び酸152c(70mg、0.19mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(92mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物を終夜RTで撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100〜80/20)、予想された生成物を油状物として得た(80mg、86%)。
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(1.52mL、14.13mmol)を、酢酸(14mL)に溶解させた。6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(2g、14.13mmol)、メルドラム酸(2g、14.13mmol)及び酢酸アンモニウム(1.63g、21.19mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を最小限のエタノールに溶解させた。混合物を、超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、冷却したエタノールで洗浄して、所望の生成物をベージュ色の粉末として得た(1.76g、44%)。
メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(600mg、2.14mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.49mL、4.27mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解させ、Cs2CO3(1.395g、4.28mmol)及びNaI(16.34mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物を、再びDMF5mLに溶解させ、Cs2CO31.395g、NaI16mg及びアルキルブロミド(0.5mL)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EtOAc100/0〜70/30及びCH2Cl2/Cy70/30〜100/0)、所望の生成物を白色生成物として得た(m=200mg、26%)。
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
前述のエステル(200mg、0.55mmol)を、MeOH(3mL)に溶解させ、1NのNaOH(2mL)を添加した。反応混合物を、40℃で終夜撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た(m=175mg、91%)。
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノール
1-ブロモ-2-クロロエタン(2.5mL、30mmol)、4-ヒドロキシベンジルアルコール(1.24g、10mmol)及び炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を、アセトニトリル(33mL)に添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。4当量の反応物及び塩基を添加し、反応物を週末にかけて還流下で撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100/0〜70/30)、所望の化合物を白色粉末として得た(m=1.2g、64%)。
1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン
塩化チオニル(0.10mL、1.34mmol)をベンゾトリアゾール(192mg、1.61mmol)に添加した。得られた混合物を乾燥CH2Cl2(1mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、アルコール(200mg、1.07mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩は沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水(8mL)及びNaOH溶液(0.05M、8mL)で洗浄し、次にNa2SO4下で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を無色油状物として得た(m=120mg、55%)。
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及びそのエナンチオマー(162mg、0.46mmol)及び炭酸セシウム(165mg、0.51mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン(104mg、0.51mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl21/1〜CH2Cl2)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=170mg、71%)。
[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
前述の化合物(164mg、0.32mmol)をブタノン(1.5mL)に溶解させた。NaI(189mg、1.26mmol)を添加し、反応混合物を80℃で32時間撹拌した。溶液をRTに冷却し、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl21/1〜CH2Cl2)、所望の生成物を白色粉末として得た(m=130mg、67%)。
アンモニウム,2-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート及びアンモニウム,2-[4-[[(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(130mg、0.213mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(54mg、0.426mmol)を添加し、反応混合物を還流下で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、アンモニウム,2-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナートを白色粉末として得た(m=30mg、24%)。
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル(Sigma-Aldrich社、参照番号202487、平均Mn=550、(1.06mmol)を、乾燥THF(3mL)に溶解させた。溶液を0℃で冷却した。NaH(56mg、油中60%、1.59mmol)を添加し、反応混合物を0℃〜20℃で2時間撹拌し、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(403mg、2.12mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH94/6)、予想された生成物に相当する無色油状物497mgを得た(m=497mg、75%)。
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(0.48mmol、300mg)を乾燥MeCN(3mL)に溶解させ、4-(ヒドロキシメチル)フェノール(0.72mmol、89mg)及びK2CO3(0.72mmol、99mg)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH97/3)、生成物を油状物として得た(m=122mg、44%)。
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
塩化チオニル(0.26mmol、0.02mL)をベンゾトリアゾール(0.26mmol、31mg)に添加した。得られた混合物を乾燥CH2Cl2(1mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、ベンジルアルコールのCH2Cl2(5mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、反応混合物を、MgSO4.7H2Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た(m=125mg、99%)。
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=7〜10)
塩素化化合物1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(117mg、0.20mmol)及び酸(69mg、0.20mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(64mg、0.20mmol)及びNaI(1.5mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって(CH2Cl2/MeOH100/0〜80/20)、次にHPLC(塩基性条件)によって精製して、予想された生成物を白色粉末として得た(m=63mg、35%)。
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(混合物m=18〜23)
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(Sigma-Aldrich社、参照番号729116、平均Mn=900、1.12mmol)を、アセトニトリル(4mL)に溶解させ、4-(ヒドロキシメチル)フェノール(209mg、1.68mmol)及びK2CO3(233mg、1.68mmol)を添加した。混合物を終夜還流下で撹拌した。反応物が桃色になり、冷却した後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜97/3)、予想された生成物を油状物として得た(900mg、95%)。
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(混合物m=18〜23)
乾燥CH2Cl2(1mL)に、塩化チオニル(0.01mL、0.19mmol)及びベンゾトリアゾール(22mg、0.19mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、この溶液を、1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼンのCH2Cl2(9mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、反応混合物を、MgSO4.7H2Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た(定量的)。
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=18〜23)
塩素化化合物155b(127mg、0.15mmol)及び酸(67mg、0.19mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(63mg、0.19mmol)及びNaI(1.1mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで抽出した。有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物混合物(n=18〜23)を、油状物として得た(28mg、14%)。
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(sigma-Aldrich社、参照番号729124、平均Mn=2000)(1g、0.48mmol)を、MeCN(4mL)に溶解させた。4-(ヒドロキシメチル)フェノール(89mg、0.72mmol)及びK2CO3(100mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH97/3)、予想された生成物を得た(m=778mg、80%)。
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
塩化チオニル(0.03mL、0.46mmol)を、ベンゾトリアゾール(55mg、0.46mmol)に添加した。得られた黄色溶液を、乾燥CH2Cl2(2mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(750mg、0.37mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、混合物を、MgSO4.7H2Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色油状物として得た(m=756mg、100%)。
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(メタノール)-2-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート154a(564mg、0.9mmol)を、MeCN(3mL)に溶解させ、2-(ヒドロキシメチル)フェノール(168mg、1.35mmol)及びK2CO3(187mg、1.35mmol)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却した後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜97/3)、予想された生成物を油状物として得た(460mg、77%)。
1-(クロロメチル)-2-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
乾燥CH2Cl2(3mL)に、塩化チオニル(0.02mL、0.34mmol)及びベンゾトリアゾール(40mg、0.34mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、この溶液を、アルコールである実施例157a(MMpeg=550g/mol)のCH2Cl2(15mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、反応混合物を、MgSO4.7H2Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た(定量的)。
[2-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[2-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=10〜14)
実施例157b(152mg、0.25mmol)及び酸153c(98mg、0.28mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(108mg、0.33mmol)及びNaI(2mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。DMFを減圧下で除去した。残留物をEtOAcによって抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。分取HPLCによって精製して、予想された化合物(生成物混合物(m=10〜14)を油状物として得た(45mg、17%)。
[2-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノール
1-ブロモ-2-クロロ-エタン(0.33mL、4.03mmol)、2-(ヒドロキシメチル)フェノール(500mg、4.03mmol)及び炭酸カリウム(557mg、4.03mmol)を、アセトニトリル中で合わせ、反応混合物を還流状態で終夜撹拌した。4当量の臭化物化合物(1.34mL)及びK2CO3(2.23g)を添加し、反応混合物を、再び還流状態で終夜撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、水性相をEtOAcで抽出し、次に有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc(100/0〜70/30)混合物を溶離液として使用して精製して、予想された生成物を黄色油状物として得た(m=500mg、66%)。
1-(2-クロロエトキシ)-2-(クロロメチル)ベンゼン
乾燥CH2Cl2(5mL)中、塩化チオニル(0.15mL、2.01mmol)及びベンゾトリアゾール(287mg、2.41mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、この溶液を、アルコール158aのCH2Cl2(10mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水(10mL)及びNaOH溶液(0.05M、10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を無色油状物として得た(300mg、91%)。
[2-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[2-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸153c(93mg、0.27mmol)及び炭酸セシウム(95mg、0.29mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。実施例158bの化合物(60mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl2:50/50〜0/100)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=112mg、81%)。MS[M+H]+519g/mol。
[2-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[2-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
実施例158c(200mg、0.39mmol)をブタノン(3mL)に溶解させた。NaI(231mg、1.54mmol)を添加し、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl2:50/50〜0/100)、所望の生成物を油状物として得た(m=204mg、87%)。
アンモニウム,2-[2-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート及びアンモニウム,2-[2-[[(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
化合物158d(200mg、0.33mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(2mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(83mg、0.65mmol)を添加し、反応混合物を、封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、予想された生成物を白色粉末として得た(m=112mg、59%)。
メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート153a(600mg、2.14mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.5mL、4.27mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解させ、Cs2CO3(1,4g、4.28mmol)及びNaI(16mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物をDMF5mLに再び溶解させ、Cs2CO31.4g、NaI16mg及びアルキルブロミド(0.5mL)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EtOAc100/0〜70/30及びCH2Cl2/Cy70/30〜100/0)、所望の生成物を白色生成物として得た(m=300mg、39%)。
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル159a(300mg、0.82mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、1NのNaOH(3mL)を添加した。反応混合物を、40℃で終夜撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=200mg、69%)。
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(98mg、0.63mmol)及び酸159b(200mg、0.57mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(279mg、0.86mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/AcOEt100〜80/20)、予想された生成物を白色固体として得た(110mg、41%)。
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート。(m=11〜18)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(MMpeg=900g/mol)155b(225mg、0.26mmol)及び酸135(119mg、0.34mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(111mg、0.34mmol)及びNaI(2.0mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。水を添加すると、反応が停止した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物を油状物として得た(m=139mg、44%)。
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(m=38〜48)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(MMpeg=2000g/mol)156b(580mg、0.28mmol)及び酸135(128mg、0.37mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(120mg、0.37mmol)及びNaI(2mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。水を添加すると、反応が停止した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物を油状物として得た(m=115mg、18%)。
[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール
(2S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(2g、17.22mmol)を、アルゴン下でTHF20mLに溶解させ、氷浴でフラスコを冷却し、BH3.SMe2(THF中2M溶液、10mL、20.0mmol)を反応溶液に10分かけて添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を氷浴で再び冷却し、ガスの発生が観測されなくなるまで、メタノールをゆっくり添加し、次に溶液を真空下で濃縮して、所望の生成物を油状物として得た(m=1.7g、99%)。
(2S)-2-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン
トリエチルアミン(1.65mL、11.75mmol)、TsCl(1.64g、8.62mmol)及びDMAP48mgの混合物を、CH2Cl2(25mL)中で合わせた。この溶液を氷浴で冷却し、それに、テトラヒドロフルフリルアルコール162a(800mg、7.83mmol)のCH2Cl2溶液10mLを20分かけて添加した。反応物を3時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、次に飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、飽和NaCl溶液で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。LiI(3.1g、23.41mmol)を、真空下で30分間乾燥させ、次に[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホナート(2g、7.8mmol)のアセトン40mL溶液に添加し、混合物を24時間還流させ、室温に冷却した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をEt2Oに溶解させ、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た(m=1.24g、75%)。
メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び
(実施例162c2)
メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート153a(200mg、0.71mmol)及び(2S)-2-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン162b(302mg、1.42mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させ、Cs2CO3(464mg、1.42mmol)及びNaI(5mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。TLC及びLCMSによって生成物がほとんど形成されなかったことが観測された。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、DMF3mLに再び溶解させ、Cs2CO3464mg、NaI5mg及びアルキルヨージド(300mg)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CyHex:100/0)及び(MeOH/CH2Cl2:0.5%)によって精製して、所望の生成物を油状物として得た(E1:m=58mg、22%)(E2:m=41mg、16%)。MS[M+H]+365g/mol。
(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル162c1(58mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)溶液でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機物層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=55mg、98%)。
(2-メトキシフェニル)-メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(27mg、0.17mmol)及び酸162d1(55mg、0.16mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(77mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を、終夜室温で撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=60mg、81%)。
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル162c2(40mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を、40℃で終夜撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl溶液(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機物相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(定量的)。
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(19mg、0.12mmol)及び酸162d2(38mg、0.11mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(53mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水層をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=28mg、55%)。
[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノール
(2R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(2g、17.22mmol)をTHF20mLにアルゴン下で溶解させ、フラスコを氷浴で冷却し、BH3.SMe2(THF中2M溶液、10mL、20.0mmol)を反応溶液に10分かけて添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を再び氷浴で冷却し、ガスの発生が観測されなくなるまで、メタノールをゆっくり添加した。溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物を油状物として得た(m=1g、60%)。
[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホナート
トリエチルアミン(6.4mL、45.53mmol)、TsCl(6.4g、33.39mmol)及びDMAP185mgの混合物を、CH2Cl2(70mL)中で合わせた。この溶液を氷浴で冷却し、それに、テトラヒドロフルフリルアルコール164a(3.1g、30.35mmol)のCH2Cl230mL溶液を20分かけて添加した。反応物を終夜撹拌し、次に真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、次に飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、ブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/CyHex:50/50)、予想された生成物を油状物として得た(m=5.6g、72%)。
メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び
(実施例164c2)
メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート153a(400mg、1.42mmol)及び((2R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-4-メチルベンゼンスルホナート164b(470mg、2.85mmol)を、乾燥DMF(6mL)に溶解させ、Cs2CO3(929mg、2.85mmol)及びNaI(11mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルによって抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH100/0〜95/5)、予想された生成物を油状物として得た(e1:m=126mg、24%)(e2:m=109mg、21%)。MS[M+H]+365g/mol。
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル164c2(126mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=66mg、55%)。
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(33mg、0.21mmol)及び酸164d2(66mg、0.19mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(92mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=48mg、54%)。
(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル164c1(109mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を終夜40℃で撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=98mg、94%)。
(2-メトキシフェニル)メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(48mg、0.31mmol)及び酸164d1(98mg、0.28mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(137mg、0.42mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=100mg、76%)。
[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル)メタノール
1-ブロモ-3-クロロ-プロパン(2.4mL、24mmol)、4-ヒドロキシベンジルアルコール(1.0g、8mmol)及び炭酸カリウム(1.11g、8mmol)の混合物を、アセトニトリル(27mL)に添加し、反応物を50℃で終夜撹拌した。TLC及びLCMSによって生成物がほとんど形成されなかったことが観測された。RMを還流状態で8時間撹拌した。ほとんど進行しなかった(20%変換から30%変換)。3当量の反応物及び塩基を添加した。反応物を還流下で終夜撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100/0〜75/25)、所望の化合物を油状物として得た(m=1.34g、84%)。
1-(クロロメチル)-4-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン
塩化チオニル(90□L、1.25mmol)をベンゾトリアゾール(178mg、1.50mmol)に添加した。得られた混合物をCH2Cl2(3mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル)メタノール166a(200mg、1.0mmol)のCH2Cl2(7mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水及びNaOH溶液で洗浄した。有機相をMgSO4の下で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を黄色油状物として得た(m=184mg、84%)。
[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸164d2(80mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(111mg、0.34mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。塩素化化合物166b(75mg、0.34mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl2:50/50〜0/100)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=97mg、80%)。
[4-(3-ヨードプロポキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
塩素化化合物166c(96mg、0.18mmol)を、ブタノン(4mL)に溶解させた。NaI(108mg、0.72mmol)を添加し、反応混合物を終夜80℃で撹拌した。溶液をr.t.に冷却し、濾過し、濾液をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を油状物として得た(m=103mg、92%)。
アンモニウム,3-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナート
ヨウ化物化合物166d(100mg、0.16mmol)を、iPrOH/水混合物(1/1、2mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(40mg、0.32mmol)を添加し、反応混合物を、封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をHPLC(酸性条件)によって精製して、アンモニウム;3-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナートを白色粉末として得た(m=52mg、54%)。
メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
一般手順Aに従って得られたジヒドロピリドン中間体(1.5g、5.36mmol)及び[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホナート164b(2.75g、10.72mmol)を、乾燥DMF(25mL)に溶解させ、Cs2CO3(3.5g、10.72mmol)及びNaI(40mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/CyHex30/70〜100/0)、予想された生成物を油状物として得た(m=500mg、26%)。
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル167a(480mg、1.32mmol)をMeOH(8mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(8mL)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl溶液(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た(m=459mg、99%)。
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(50mg、0.31mmol)及び酸167b(100mg、0.29mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解させた。炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をAcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=125mg、93%)。
[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸167b(100mg、0.29mmol)及び炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させ、塩素化化合物166b(94mg、0.43mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl2:50/50〜0/100)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=80mg、53%)。
[4-(3-ヨードプロポキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
塩素化化合物168a(80mg、0.15mmol)をブタノン(4mL)に溶解させ、NaI(90mg、0.6mmol)を添加し、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を油状物として得た(m=76mg、81%)。
アンモニウム,3-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナート
ヨウ化物化合物168b(75mg、0.12mmol)をiPrOH/水混合物(1/1、2mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(30mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(酸性条件)によって精製して、アンモニウム;3-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナートを白色粉末として得た(m=45mg、63%)。
[4-(4-クロロブトキシ)フェニル]メタノール
1-ブロモ-4-クロロ-ブタン(1.67mL、14.5mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェノール(600mg、4.83mmol)及び炭酸カリウム(668mg、4.83mmol)の混合物をアセトニトリル(16mL)に添加し、反応物を50℃で終夜撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH:98/2)及びLCMSによって生成物がほとんど形成されなかったことが観測された。3当量の反応物及び塩基を添加し、反応物を終夜還流下で撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100/0〜75/25)、所望の化合物を油状物として得た(m=1g、96%)。
1-(4-クロロブトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン
塩化チオニル(0.13mL、1.75mmol)を、ベンゾトリアゾール(250mg、2.1mmol)に添加した。得られた混合物を、CH2Cl2(5mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、アルコール167a(300mg、1.4mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水及びNaOH溶液(0.05M)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を黄色油状物として得た(m=306mg、94%)。
[4-(4-クロロブトキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸167b(60mg、0.17mmol)及び炭酸セシウム(84mg、0.26mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。塩素化化合物169d(60mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=54mg、58%)。
[4-(4-ヨードブトキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
塩素化化合物169a(54mg、0.1mmol)を、ブタノン(3mL)に溶解させた。NaI(59mg、0.4mmol)を添加し、反応混合物を終夜80℃で撹拌した。溶液をr.t.に冷却し、濾過し、沈殿物をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を油状物として得た(m=49mg、78%)。
アンモニウム;4-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]ブタン-1-スルホナート
ヨウ化物化合物169b(49mg、0.077mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(19mg、0.154mmol)を添加し、反応混合物を封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、予想された生成物を黄色粉末として得た(m=40mg、85%)。
TGR5/CREルシフェラーゼアッセイ
以下の表では、本発明の化合物によるTGR5活性化、及びその後の細胞内cAMPの増大を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを使用して評価した。ヒト胚腎臓(HEK)293細胞を、JET PEI試薬(Polyplus transfection)を使用して、pCMV tag4b-TGR5h(hTGR5活性化を追跡するため)又はpCMV AC6-TGR5m(mTGR5活性化を追跡するため)発現プラスミド、及びpCRE TA-ルシフェラーゼレポータープラスミドと共に過渡的に共トランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を96ウェルプレートに播種し、二重に試験される漸増濃度の試験化合物と共に、終夜インキュベートした。10μMのリトコール(Lithocolic)酸(LCA)を陽性参照化合物として使用した。cAMP依存性ルシフェラーゼ発現を、BrightGlo試薬を使用して、製造者(Promega社)の指示に従って追跡した。ルミネッセンスを、Mithrasプレートリーダー(Berthold社)又はVictor3(商標)V1420(Perkin Elmer社)で読み取った。データを、10μMのLCA値の百分率として表し、EC50値を、XL fit 5ソフトウェア又はGraphPad Prism 5を使用して算出した。濃度応答曲線を、非線形回帰によって4パラメータのロジスティック方程式にフィットさせた。
Claims (19)
- 一般式Iの化合物
[式中、
R1は、C1〜C6-アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって独立に置換されており、前記ヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって任意選択により独立に置換されており、
L1は、単結合又は(CH2)nであり、nは、1、2又は3であり、
R2は、H、C1〜C4アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、アルキルスルホニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル部分は、アルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、前記ヘテロアリール部分は、1つ又は複数のC1〜C2-アルキルによって任意選択により置換されており、
L2は、単結合又は(CH2)nであり、nは、1又は2であり、
R3は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールカルボニルであり、前記部分のそれぞれは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、並びに
R4は、H、C1〜C2-アルキル又は5員若しくは6員のアリールであり、
R5は、H、C1〜C4-アルキル、5員又は6員のアリール、アルコキシアルキルであり、
Xは、O又はNR'であり、R'は、H、C1〜C2-アルキルであり、又はR'は、L2及びR3と一緒になって、任意選択によりアリール部分に縮合している5員又は6員のヘテロシクリル部分を形成する]。 - 式IIを有する、請求項1に記載の化合物
- 式IIaを有する、請求項2に記載の化合物
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
- 式IIIを有する、請求項1に記載の化合物
R7及びR8は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではない]。 - 式IVを有する、請求項1に記載の化合物
R9及びR10は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R9及びR10の少なくとも一方は、Hではない]。 - 式Vを有する、請求項1に記載の化合物
- R5がメチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
- L1及びR2が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、1つ又は複数のC1〜C2アルキルによって任意選択により置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
- R2がテトラヒドロフラニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
- L1がCH2である、請求項9に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
-
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- TGR5関連疾患の処置及び/又は防止に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 疾患が、代謝疾患及び/又は胃腸疾患から選択される、請求項14に記載の使用するための化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 疾患が、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリック症候群、シンドロームX、血栓症障害、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びアンギナ、跛行、心発作、脳卒中等を含むその後遺症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、例えば脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群から選択される代謝疾患である、請求項15に記載の使用するための化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、腸管傷害性障害、腸管バリア機能障害を伴う疾患、及び高モチリン血症又は胃腸管運動過剰を特徴とする胃腸障害からなる群から選択される胃腸疾患である、請求項15に記載の使用するための化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- TGR5受容体活性の調節物質としての、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
- 化合物が、TGR5受容体活性のアゴニストである、請求項18に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14306214.9 | 2014-07-29 | ||
EP14306214 | 2014-07-29 | ||
PCT/EP2015/067264 WO2016016238A1 (en) | 2014-07-29 | 2015-07-28 | 2-oxo-3,4-dihydropyridine-5-carboxylates and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017522337A true JP2017522337A (ja) | 2017-08-10 |
JP6919092B2 JP6919092B2 (ja) | 2021-08-18 |
Family
ID=51298677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017504648A Active JP6919092B2 (ja) | 2014-07-29 | 2015-07-28 | 2−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−5−カルボキシラート及びそれらの使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9932309B2 (ja) |
EP (1) | EP3174872A1 (ja) |
JP (1) | JP6919092B2 (ja) |
CA (1) | CA2954978A1 (ja) |
IL (1) | IL249897B (ja) |
WO (1) | WO2016016238A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107778148A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-09 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种溴化苄衍生物的合成方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004043468A1 (ja) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | スクリーニング方法 |
JP2004536104A (ja) * | 2001-07-05 | 2004-12-02 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | Mch選択的アンタゴニストとしての置換されたアニリン−ピペリジン誘導体 |
JP2009525966A (ja) * | 2006-01-26 | 2009-07-16 | フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | タンパク質輸送を調節するための化合物および方法 |
JP2010523627A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | ノバルティス アーゲー | Gpbar1アゴニストとしてのピリダジン誘導体、ピリジン誘導体およびピラン誘導体 |
JP2012513436A (ja) * | 2008-12-23 | 2012-06-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x7モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド |
JP2013513605A (ja) * | 2009-12-11 | 2013-04-22 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | Tgr5アゴニスト |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1808400A (en) | 1998-10-29 | 2000-05-22 | Merck & Co., Inc. | Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
US6727264B1 (en) | 2001-07-05 | 2004-04-27 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists |
DE60315862T2 (de) * | 2002-08-27 | 2008-05-15 | Bayer Healthcare Ag | Dihydropyridinonderivate als hne-inhibitoren |
ES2376108T3 (es) * | 2004-09-17 | 2012-03-09 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Compuestos, composiciones y método para inhibir la toxicidad de la a-sinucleina. |
-
2015
- 2015-07-28 WO PCT/EP2015/067264 patent/WO2016016238A1/en active Application Filing
- 2015-07-28 CA CA2954978A patent/CA2954978A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-28 US US15/326,848 patent/US9932309B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-07-28 EP EP15741573.8A patent/EP3174872A1/en not_active Withdrawn
- 2015-07-28 JP JP2017504648A patent/JP6919092B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-02 IL IL249897A patent/IL249897B/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004536104A (ja) * | 2001-07-05 | 2004-12-02 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | Mch選択的アンタゴニストとしての置換されたアニリン−ピペリジン誘導体 |
WO2004043468A1 (ja) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | スクリーニング方法 |
JP2009525966A (ja) * | 2006-01-26 | 2009-07-16 | フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | タンパク質輸送を調節するための化合物および方法 |
JP2010523627A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | ノバルティス アーゲー | Gpbar1アゴニストとしてのピリダジン誘導体、ピリジン誘導体およびピラン誘導体 |
JP2012513436A (ja) * | 2008-12-23 | 2012-06-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x7モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド |
JP2013513605A (ja) * | 2009-12-11 | 2013-04-22 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | Tgr5アゴニスト |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 52, JPN5017006381, 2013, pages 13688 - 13693, ISSN: 0004351005 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7019000954, 2009, ISSN: 0004351006 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7019000956, 2009, ISSN: 0004351007 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7019000957, 2009, ISSN: 0004351008 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7019000958, 2008, ISSN: 0004351009 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7019000959, 2008, ISSN: 0004351010 * |
J. ORG. CHEM., vol. 71, JPN6019011452, 2006, pages 2000 - 2008, ISSN: 0004351004 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170210710A1 (en) | 2017-07-27 |
IL249897A0 (en) | 2017-03-30 |
CA2954978A1 (en) | 2016-02-04 |
WO2016016238A1 (en) | 2016-02-04 |
EP3174872A1 (en) | 2017-06-07 |
US9932309B2 (en) | 2018-04-03 |
IL249897B (en) | 2020-07-30 |
JP6919092B2 (ja) | 2021-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019104741A (ja) | Gpr119アゴニストとしてのピペリジン誘導体 | |
JP5309216B2 (ja) | Gpr119活性のモジュレーターとしての4−フェノキシメチルピペリジン類 | |
JP6411345B2 (ja) | RORγT阻害剤としてのN−アルキル化インドールおよびインダゾール化合物およびそれらの使用 | |
JP6204985B2 (ja) | RORγT阻害剤としての3−アミノシクロアルキル化合物およびその使用 | |
JP2008528700A (ja) | Pparモジュレーターとしての化合物および組成物 | |
TW202214622A (zh) | Glp-1r促效劑及其用途 | |
TW201713635A (zh) | 環化胺磺醯基芳醯胺衍生物及其作為治療b型肝炎之醫藥品之用途 | |
TWI669301B (zh) | 新穎吡咯啶化合物及作爲黑皮質素受體促效藥之用途 | |
CN105593221B (zh) | 具有生长抑素受体激动活性的化合物及其药物用途 | |
JP2009525280A (ja) | Pparモジュレーターとしての化合物および組成物 | |
JP2009525279A (ja) | Pparモジュレーターとしてのスピロイミダゾール誘導体 | |
TW201605799A (zh) | 溴結構域(bromodomain)抑制劑 | |
KR20100120689A (ko) | Gpr119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 | |
KR20200102415A (ko) | 이소옥사졸 유도체, 그 제조 방법 및 그 용도 | |
WO2008077597A1 (en) | 1-aminomethyl- l- phenyl- cyclohexane derivatives as ddp-iv inhibitors | |
TWI775723B (zh) | 嗎啡喃衍生物 | |
WO2011117254A1 (en) | Piperidine amides as modulators of the ghrelin receptor | |
SG192036A1 (en) | Fused dihydrofurans as gpr119 modulators for the treatment of diabetes, obesity and related disorders | |
TWI600658B (zh) | 醛固酮合成酶抑制劑 | |
JP6919092B2 (ja) | 2−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−5−カルボキシラート及びそれらの使用 | |
JP6553094B2 (ja) | イミダゾール−または1,2,4−トリアゾール−誘導体及びその使用 | |
WO2021018226A1 (zh) | 一种杂环化合物及其应用 | |
WO2017134188A1 (en) | Novel dihydropyridinone and dihydropyrimidinone compounds and their use | |
JP2017529330A (ja) | 置換キノリン−4−カルボキサミドおよびその使用 | |
TWI795232B (zh) | Ptgr2抑制劑及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180704 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190401 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190701 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191223 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200310 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200928 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201002 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210125 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20210224 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6919092 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |