TWI795232B - Ｐｔｇｒ２抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一種如下式(I)之化合物：
Figure 111109081-A0202-11-0001-2
 其中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、W和Het各自在本文中定義。本揭露還提供了一種使用這種化合物來抑制前列腺素還原酶2(PTGR2)的方法以及含有該化合物的醫藥組成物。

Description

PTGR2抑制劑及其用途
本揭露提供一種式(I)之化合物、使用這種化合物來抑制前列腺素還原酶2(PTGR2)的方法以及含有該化合物的醫藥組成物。
超過3000萬美國人罹患第2型糖尿病(type 2 diabetes)，其是由胰島素抗性(insulin resistance)所引起，使身體無法對胰島素做出正確的反應，將血糖轉移到細胞中進行能量儲存。
可以透過活化過氧化物酶體增殖物活化受體γ(“PPARγ”)來改善胰島素的敏感性，該受體為系統和能量平衡的配體可誘導的(ligand-inducible)轉錄調節因子。PPARγ因此作為治療第2型糖尿病的靶。參見Ahmadian et al.,Nat.Med.19,557-66(2013)。確實，噻唑烷二酮(thiazolidinedione)被開發為強大的胰島素增敏活性的PPARγ活化劑。然而，他會產生不期望的副作用，包含重量增加、體液滯留(fluid retention)和骨質疏鬆症(osteoporosis)。參見Soccio et al.,Cell Metab.20,573-91(2014)。
多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid)15-酮-前列腺素E2(15-keto-prostaglandin E2)是一種源自前列腺素E2(“PGE2”)的天然內源性配體(endogenous ligand)，可活化PPARγ，從而提高胰島素敏感性並且也可預防飲食 引起的肥胖。不幸的是，15-酮-PGE2在體內會被前列腺素還原酶(“PTGR2”)迅速還原成非活性代謝物。參見Chou et al.,J.Biol.Chem.282,18162-72(2007)。抑制PTGR2可保護15-酮-PGE2並維持其在體內的含量，以提高胰島素敏感性。
需要發展透過PPARγ活化來治療糖尿病的PTGR2抑制劑。
本發明基於出乎意料地發現某些化合物是有效的PTGR2抑制劑，適用於治療糖尿病。
在一態樣中，本發明涉及式(I)之化合物：
Figure 111109081-A0305-02-0004-1
 其中，R1、R2、R3和R4各自獨立為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R4一起為伸C1-6烷基；R5為C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、C7-10芳烷基、C1-10雜芳烷基、C(O)CH2SR6或C(O)OR7，R6為C1-10雜環烷基，以及R7為C1-6烷基或C7-10芳烷基；W為N或CH；L1為C1-6烷基、C3-10環烷基、S-CR8R9-C(O)、S-CR8R9-CR10R11、S-CR8R9-C(O)-NH、或S-CR8R9-CR10R11-C(O)，R8、R9、R10和R11各自獨立為H或C1-6烷基；Het為C1-10雜環基；
Figure 111109081-A0305-02-0004-19
為單鍵或雙鍵；以及C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、C7-10芳烷基、C1-10雜芳烷基和雜環基各自選擇性地被一或多個由羥基、鹵素、硝基、腈基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、芳烷基和雜芳基所組成之化學基團取代。
式(I)之化合物具有一或多個以下較佳的特徵：(i)R1、R2、R3和R4各自獨立為H或甲基，或R2和R4一起為伸甲基且R1和R3各自為H；(ii)R5為苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、羥基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、苯基甲氧基、苄基、噻唑基(thiazolyl)、苯並[d]異噻唑基(benzo[d]isothiazolyl)、吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯並[d][1,3]二噁唑基(benzo[d][1,3]dioxolyl)、嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、氯三氟甲基吡啶基、甲氧基乙基、苯乙基或環己基；(iii)R1、R2、R3和R4各自為H；(iv)R5為苯基；(v)W為N，且
Figure 111109081-A0305-02-0005-20
為單鍵；(vi)L1為CH2、CH(CH3)、SCH2C(O)、SCH2CH2C(O)、NHCH2C(O)、SCH(CH3)C(O)、SCH(C3H7)C(O)或SCH2C(CH3)2C(O)；(vii)Het為
Figure 111109081-A0305-02-0005-2
或
Figure 111109081-A0305-02-0005-3
，R12、R13、R14和R15各自獨立為羥基、鹵素、硝基、腈基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、芳烷基或雜芳基；(viii)L1為CH(CH3)，且Het為
Figure 111109081-A0305-02-0005-4
，R12和R13各自獨立為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基或芳烷基。
式(I)之化合物的一子集為式(II)之化合物：
Figure 111109081-A0305-02-0005-5
 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13和L1各自如上所定義。
某些式(II)之化合物含有一或多個如上所述的特徵(i)-(iii)。更佳地，R12為選擇性地被一或多個鹵素取代之苄基，R13為甲基，且L1為CH(CH3)。
式(I)之化合物的另一子集為式(III)之化合物：
Figure 111109081-A0305-02-0006-6
R1、R2、R3、R4、R5、R14、R15和L1各自如上所定義。較佳的特徵包含：(i)R1、R2、R3和R4各自為H或甲基；(ii)R5為芳基或雜芳基；(iii)R14和R15各自獨立為H、C1-6烷基或C3-10環烷基；以及(iv)L1為SCH2C(O)、SCH2CH2C(O)、NHCH2C(O)、SCH(CH3)C(O)、SCH(C3H7)C(O)或SCH2C(CH3)2C(O)。
下表1顯示本發明的72個示例性的式(I)之化合物，即化合物1至72，連同他們的結構。
Figure 111109081-A0305-02-0006-7
Figure 111109081-A0202-12-0005-14
Figure 111109081-A0202-12-0006-15
Figure 111109081-A0202-12-0007-16
Figure 111109081-A0202-12-0008-17
Figure 111109081-A0202-12-0009-18
Figure 111109081-A0202-12-0010-19
Figure 111109081-A0202-12-0011-20
較佳的化合物包含化合物3、化合物7、化合物10、化合物16和化合物19。
一種抑制前列腺素還原酶2(prostaglandin reductase 2,PTGR2)的方法也在本發明的範圍內，該方法包含向有需要的一主體施用一有效劑量的上述任何一個化合物。
一種醫藥組成物也在本發明的範圍內，其包含任何一個上述化合物及其藥學上可接受之載體。
本文所述術語「烷基」是指一直鏈或支鏈的烴類，含有1-20(例如1-10和1-6)個碳原子。烷基的例子為甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。烷基包含其鹵素取代的衍生物，即鹵代烷基，其是指被一或多個鹵素(氯、氟、溴或碘)原子取代的烷基。例子包含三氟甲基、溴甲基和4,4,4-三氟丁基。術語「烷氧基」是指-O-烷基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基 和異丙氧基)。烷氧基包含鹵代烷氧基，即被一或多個鹵素原子取代的烷氧基，例如-O-CH2Cl和-O-CHClCH2Cl。
術語「環烷基」是指飽和和部分不飽和的單環、雙環、三環或四環烴類，具有3-12個碳(例如C3-10)。例子為環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。術語「環烷氧基」是指-O-環烷基，例如環己氧基。環烷氧基包含鹵代環烷氧基，其是指被一或多個鹵素原子取代的環烷氧基。
術語「雜環烷基」是指具有一或多個雜原子(例如O、N、P和S)的非芳香族3-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環。雜環烷基的例子包含哌嗪基、哌啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、吡咯啶基、二氫噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二噁烷基(dioxanyl)、嗎啉基、四氫吡喃基(tetrahydropuranyl)和四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)。術語「雜環烷氧基」是指-O-雜環烷氧基。雜環烷基和雜環烷氧基各自包含其鹵代形式，即具有一或多個鹵素原子取代的那些。
術語「芳基」是指6-碳單環、10-碳雙環、14-碳三環芳香環系統，其中每個環可具有1-5個取代基。例子包含苯基、萘基和蒽基。術語「芳烷基」是指被芳基取代的烷基。術語「芳氧基」是指-O-芳基，例如苯氧基。
術語「雜芳基」是指具有一或多個雜原子(例如O、N、P和S)的芳香族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環系統。例子包含三唑基(triazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噁唑基、異噁唑基(isoxazolyl)、吡唑基、吡啶基、咔唑基(carbazolyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、呋喃基、咪唑基、苯並咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基 (quinolinyl)、吲哚基、噻唑基和苯並噻唑基。術語「雜芳烷基」是指被雜芳基取代的烷基。術語「雜芳氧基」是指-O-雜芳基。術語「雜環基」是指雜環烷基和雜芳基。
術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘自由基。術語「胺基」是指由胺類(amine)衍生的自由基，其可為未取代或被烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基單-/雙-取代。術語「烷胺基」是指烷基-NH-。術語「二烷胺基」是指烷基-N(烷基)-。
本文所述之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基和芳氧基包含取代和未取代的部分。取代基的例子包含鹵素、羥基、胺基、腈基、硝基、巰基(mercapto)、烷氧基羰基、醯胺基、羧基(carboxy)、烷磺醯基(alkanesulfonyl)、烷基羰基、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamyl)、羧基(carboxyl)、硫脲基(thioureido)、氰硫基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamido)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，其中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基可以進一步取代。
當提到式(I)之化合物時，術語「化合物」也包含其鹽類、溶劑合物和前驅藥。化合物上的陰離子和帶正電荷基團(例如胺基)之間可形成鹽類。合適的陰離子的例子為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、麩胺酸根、葡萄醣醛酸根(glucuronate)、乳酸根、戊二酸根和馬來酸根(maleate)。也可以在陽離子和帶負電荷的基團之間形成鹽類。合適的陽離子包含鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨陽離子，例如四甲基銨離子。此外，鹽類可包含季氮原子。溶劑合物是指在活性化合物和藥學上可接受的溶劑之間 形成的複合物。藥學上可接受的溶劑的例子包含水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。前驅藥是指在施用後代謝成藥學活性藥物的化合物。前驅藥的例子包含酯類和其他藥學上可接受的衍生物。
化合物可包含一或多個非芳香族雙鍵或不對稱中心。他們中的每一個以外消旋物(racemate)或外消旋混合物(racemic mixture)、單一R-鏡像異構物(enantiomer)、單一S-鏡像異構物、單一非鏡像異構物(individual diastereomer)、非鏡像異構混合物(diastereometric mixture)、順式異構物、或反式異構物存在。這種異構形式的化合物在本發明的範圍內。他們可以混合物存在或使用手性合成或手性分離技術分離。
本發明的特徵還有以一或多個上述式(I)之化合物在製備用於治療和預防糖尿病或肥胖症的藥物中的用途。
術語「治療」或「處理」是指將一或多個化合物施用於患有糖尿病或肥胖症的主體，或對其中之一具有傾向的主體，以給予治療效果的目的，例如治癒、緩解、改變、影響、改善或預防糖尿病或肥胖症、症狀或體質(predisposition)。「有效量」是指給予治療效果所需的化合物的量。如所屬技術領域中具有通常知識者所認識到的，有效劑量將取決於治療症狀的類型、給藥的途徑、賦形劑使用和與其他治療性處理共同使用的可能性而變化。
為了實施本發明的方法，具有一或多個上述化合物的組成物可以腸胃外(parenterally)、口服、經鼻(nasally)、經直腸(rectally)、局部(topically)或經頰(buccally)給藥。
本文所用之術語「腸胃外」是指皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、腹膜內(intraperitoneal)、肌內 (intramuscular)、關節內(intraarticular)、動脈內(intraarterial)、滑膜內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、鞘內(intrathecal)、病灶內(intralesional)或顱內注射(intracranial injection)以及任何適合的輸注(infusion)技術。
無菌可注射組成物可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇(1,3-butanediol)中的溶液。可以使用的可接受的載體和溶劑為甘露醇(mannitol)、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等滲透壓的氯化鈉溶液。此外，不揮發油(fixed oil)通常做為溶劑或懸浮介質(例如合成的甘油單酯或二酯(mono-or di-glycerides))。脂肪酸(例如油酸(oleic acid)及其甘油酯(glyceride)衍生物)可用於製備注射劑，天然藥學上可接受的油(例如橄欖油及蓖麻油，特別是其聚氧乙烯化形式)也可用於製備注射劑。這些油溶液或懸浮液也可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)或類似的分散劑。也可以將其他常用的表面活性劑(例如Tweens及Spans或其他類似的乳化劑或生物利用度增強劑)用於製備藥學上可接受的固體、液體或其他劑型，以用於配製目的。
口服給藥的組成物可以是任何口服可接受的劑型，包含膠囊、片劑、乳劑和水性懸浮液、分散液及溶液。在片劑的情況下，常用的載體包含乳糖和玉米澱粉。通常也添加例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)的潤滑劑。對於以膠囊形式的口服給藥而言，有用的稀釋劑包含乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口服給予水性懸浮液或乳劑時，可以將活性成分懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑結合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
可以依據藥物製劑領域中已知的技術來製備鼻用噴霧劑(nasal aerosol)或吸入組成物。例如，可以使用苯甲醇(benzyl alcohol)或其他合適的防腐 劑、提升生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物(fluorocarbons)及/或其他助溶劑或分散劑，將這種組成物製備成鹽類溶液。
具有一或多個上述化合物的組成物也可以栓劑(suppository)的形式用於直腸給藥。
醫藥組成物中的載體必須是「可接受的」，在某種意義上它與組成物的活性成分是相容的(compatible)(且較佳能夠穩定活性成分)，且對於治療的主體無害。一或多種助溶劑可用作醫藥賦形劑，用於遞送活性化合物。例子包含膠體氧化矽(colloidal silicon oxide)、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)和D&C Yellow #10。
本發明的一或多個實施例的細節在以下描述中闡述。本發明的其他特徵、目的和優點將從描述和申請專利範圍中變得顯而易見。
圖1顯示了在0.7IU/kg胰島素含量的胰島素耐性試驗(insulin tolerance test,ITT)的研究中的動物血糖含量，比較用以下處理的兩組小鼠的血糖含量：(i)將100mg/kg/day的化合物3溶解在含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)的水溶液中；以及(ii)將含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液作為載體對照組。
圖2顯示了在腹腔葡萄糖耐受試驗(intraperitoneal glucose tolerance test,ipGTT；葡萄糖劑量：1mg/kg)的研究中的動物血糖含量，比較用以下處理的兩組小鼠：(i)將100mg/kg/day的化合物3溶解在含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧 乙烯蓖麻油的水溶液中；以及(ii)將含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液作為載體對照組。
圖3顯示了在ITT(0.7IU/kg胰島素)研究中的動物血糖含量，比較用以下處理的兩組小鼠：(i)將100mg/kg/day的化合物7溶解在含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液中；以及(ii)將含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液作為載體對照組。
圖4顯示了在ipGTT(葡萄糖劑量：1mg/kg)研究中的動物血糖含量，比較用以下處理的兩組小鼠：(i)將100mg/kg/day的化合物7溶解在含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液中；以及(ii)將含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液作為載體對照組。不使用胰島素。
圖5顯示了在ITT(0.8IU/kg胰島素)研究中的動物血糖含量，比較用以下處理的兩組小鼠：(i)將化合物19溶解在含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液中；以及(ii)將含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液作為載體對照組。
圖6顯示了在ipGTT研究中的動物血糖含量，比較用以下處理的兩組小鼠：(i)將100mg/kg/day的化合物19溶解在含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液中；以及(ii)將含有3%二甲基乙醯胺和10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液作為載體對照組。不使用胰島素。
下文詳細描述式(I)之化合物，以及他們的合成和他們在治療糖尿病和肥胖症或抑制前列腺素還原酶2(PTGR2)中的用途。
Figure 111109081-A0202-12-0018-21
本發明基於令人驚訝地發現，式(I)之化合物在調節PTGR2的酶和細胞活性、預防飲食引起的肥胖、降低空腹血糖(fasting plasma glucose)、改善葡萄糖耐受性和胰島素敏感是有效的。體內研究已經證明他們在治療肥胖和降低胰島素抗性(insulin-resistance)的功效。
式(I)之化合物可透過本領域已知的合成方法製備。參考，例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(3rd Ed.,John Wiley and Sons 2018)；P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed.,John Wiley and Sons 2007)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(2nd ed.,John Wiley and Sons 2009)及其之後的版本。
如此製備的化合物可按照以下常規方法純化，例如結晶、蒸餾/真空蒸餾、二氧化矽急速層析法和製備液相層析法(preparative liquid chromatography)。
重要地，可以使用體外方法初步篩選本發明的化合物以確認PTGR2抑制活性。
本發明的化合物是有效的PTGR2抑制劑，如下實施例所示。他們在治療糖尿病和肥胖症是有用的。
本發明的化合物較佳配製成含有醫藥載體的醫藥組成物。接著將醫藥組成物給予有需要的主體以抑制PTGR2，從而治療糖尿病或肥胖症。
不需要進一步詳細闡述，相信所屬技術領域中具有通常知識者可以基於以上描述充分利用本發明。以下實施例應被解釋為僅是說明性的，而不以任何方式限制本揭露的其餘部分。本文引用的所有出版物均透過整體引用併入本文。
以下是說明本發明的化合物的製備和功效評估的實施例。
除非另有說明，否則所有化學品可從Sigma-Aldrich(St.Louis,Missouri)商業獲得。
實施例1：6-(4-氯苄基)-2-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物1)(6-(4-chlorobenzyl)-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0019-23
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍(aminoguanidine bicarbonate)、正丁醇、回流、40小時、產率37%、以及(2)2-(4-氯苄基)-3-側氧基丁酸乙酯(ethyl 2-(4-chlorobenzyl)-3-oxobutanoate)、乙酸、回流、16小時、產率39%。
步驟1
將碳酸氫胺基胍(341.6mg,2.51mmol)和2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(ethyl 2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)acetate)(700mg,2.51 mmol)溶解於1.5mL正丁醇中，並在回流下加熱40小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供黃色固體中間體1(266.9mg,37%)。
1H NMR(300MHz,d 6 -DMSO)δ 6.99-6.78(m,4H),5.74(s,2H),3.75(s,3H),3.37(s,2H),2.97-2.87(m,4H),2.61-2.51(m,4H).
ESI-MS C14H20N6O：289.1(M+H+)+和311.2(M+Na+)+.
步驟2
將中間體1(100mg,0.35mmol)和2-(4-氯苄基)-3-側氧基丁酸乙酯溶解於1mL乙酸，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液中和，接著以二氯甲烷萃取。收集產生的有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法純化，以獲得黃色油狀化合物1(65.5mg,39%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.18(s,4H),7.01(td,J=7.6,1.7Hz,1H),6.91(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),6.85(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),6.84(td,J=7.6,1.7Hz,1H),3.93(s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,2H),3.06-3.00(m,4H),2.83-2.74(m,4H),2.53(s,3H).
ESI-MS C25H27ClN6O2：479.2(M+H+)+,501.2(M+Na+)+.
實施例2：(S)-6-異丙基-2-((2-(3-甲基-4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物2)((S)-6-isopropyl-2-((2-(3-methyl-4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0021-24
將2-((4-異丙基-6-側氧基-1,6-二羥基嘧啶-2-基)硫基)乙酸(2-((4-Isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetic acid)(62mg,0.27mmol)、(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻唑((S)-2-(2-methylpiperazin-1-yl)thiazole)(49.5mg,0.27mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(“EDC”,57mg,0.29mmol)和4-二甲基胺基吡啶(“DMAP”,6mg,0.05mmol)溶於2mL二甲基甲醯胺(“DMF”)。將產生的混合物在室溫下攪拌16小時，接著以水和二氯甲烷萃取。收集有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(5% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物2(67mg,63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.23(s,1H),7.22(d,J=3.6Hz,0.5H),7.20(d,J=3.6Hz,0.5H),6.61(d,J=3.6Hz,1H),6.06(d,J=2.1Hz,1H),4.70-4.61(m,0.5H),4.51-4.36(m,1H),4.18(s,2H),4.27-4.06(m,0.5H),4.03-3.76(m,1.5H),3.71-3.56(m,1H),3.52-3.26(m,1.5H),3.12(dd,J=13.4,4.0Hz,0.5H),2.95(td,J=12.7,4.1Hz,0.5H),2.77-2.63(m,1H),1.29(d,J=6.7Hz,1.5H),1.21(d,J=6.7Hz,1.5H),1.19(d,J=6.8Hz,6H).
ESI-MS C17H23N5O2S2：393.1，發現：394.1(M+H+)+,416.0(M+Na+)+.
實施例3：6-(2-氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物3) (6-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0022-25
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍、DMF、140℃、16小時、產率27%、和(2)2-(2-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(2-fluoro-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率34%。
步驟1
將碳酸氫胺基胍(2.2g,1.61mmol)和2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸乙酯(2-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propionic acid ethyl ester)溶解於6mL的DMF，並在140℃下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以獲得白色固體的中間體2(600mg,27%)。
1H NMR(300MHz,d 6 -DMSO)：δ 11.75(s,1H),7.18(t,J=9.0Hz,2H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),6.75(t,J=9.0Hz,1H),5.83(s,2H),3.66-3.51(m,1H),3.15-3.02(m,4H),2.64-2.51(m,4H),1.31(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C14H20N6：272.2，發現：273.1(M+H+)+,295.1(M+Na+)+.
步驟2
將中間體2(150mg,0.55mmol)和2-(2-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(2-fluoro-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)(157.7mg,0.66mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物3(82.8mg,34%)。
1H NMR(300MHz,d 6 -DMSO)δ 7.29-7.09(m,5H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),6.88(d,J=7.2Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,1H),3.92(q,J=6.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.14-3.05(m,4H),2.73-2.56(m,4H),2.29(s,3H),1.45(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C25H27FN6O：446.2,found：447.2(M+H+)+,469.2(M+Na+)+.
實施例4：6-苄基-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物4)(6-benzyl-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0023-26
試劑和條件：2-苄基-3-側氧基-丁酸乙酯(2-benzyl-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率19%。
將中間體2(150mg,0.55mmol)和2-苄基-3-側氧基-丁酸乙酯(145.8mg,0.66mmol)溶解於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物4(45.7mg,19%)。
1H NMR(300MHz,d 6 -DMSO)δ 7.30-7.10(m,7H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,1H),3.91(q,J=6.9Hz,1H),3.85(s,2H),3.20-2.99(m,4H),2.75-2.53(m,4H),2.30(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C25H28N6O：428.2，發現：429.3(M+H+)+,451.2(M+Na+)+.
實施例5：6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物5)(6-(2-fluoro-4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0024-27
試劑和條件：(1)2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(2-fluoro-4-methoxy-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率39%。
將中間體2(200mg,0.74mmol)和2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(236.7mg,0.88mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物5(138.2mg,39%)。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)δ 7.17(t,J=7.3Hz,2H),7.06(t,J=8.9Hz,1H),6.88(d,J=7.3Hz,2H),6.80-6.70(m,2H),6.63(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),3.91(q,J=7.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.71(s,3H),3.13-3.03(m,4H),2.71-2.57(m,4H),2.29(s,3H),1.44(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C26H29FN6O2：476.2，發現：477.2(M+H+)+,499.3(M+Na+)+.
實施例6：6-(3-氯-2-氟苄基)-5-甲基-2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(化合物6) (6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-5-methyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0025-29
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍、n-BuOH、回流、40小時、產率53%、和(2)2-(3-氯-2-氟苄基)-3-側氧基丁酸乙酯(ethyl 2-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-3-oxobutanoate)、AcOH、回流、16小時、產率35%。
步驟1
依照製備中間體1的步驟，將碳酸氫胺基胍(383.8mg,2.82mmol)和2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酸乙酯(ethyl 2-(4-phenylpiperazin-1-yl)acetate)(700mg,2.82mmol)溶於1.5mL正丁醇，並在回流下加熱40小時。獲得黃色固體中間體3(387.9mg,53%)。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ 7.19(d,J=6.6Hz,2H),6.91(d,J=6.6Hz,2H),6.76(t,J=6.6Hz,1H),5.68(s,2H),3.35(s,2H),3.12-3.00(m,4H),2.60-2.53(m,4H).
ESI-MS C13H18N6：258.2，發現：259.2(M+H+)+,281.1(M+Na+)+.
步驟2
依照實施例1中所述的步驟，將中間體3(100mg,0.39mmol)和2-(3-氯-2-氟苄基)-3-側氧基丁酸乙酯(106.4mg,0.39mmol)溶於1mL乙酸，並在回流下加熱16小時。獲得白色固體化合物6(63.3mg,35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30-7.15(m,3H),6.98-6.81(m,5H),4.00(s,2H),3.79(s,2H),3.49(s,1H),3.17-3.11(m,4H),2.74-2.67(m,4H),2.61(s,3H).
ESI-MS C24H24ClFN6O：466.2，發現：467.2(M+H+)+,489.2(M+Na+)+.
實施例7：5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-6-(2,4,5-三氟苄基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物7)(5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(2,4,5-trifluorobenzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0026-30
試劑和條件：(1)乙醯乙酸乙酯(ethyl acetoacetate)、DIPEA、LiCl、THF、回流、16小時、產率16%、和(2)中間體2、AcOH、回流、16小時、產率62%。
步驟1
將2,4,5-三氟苄基溴(2,4,5-Trifluorobenzyl bromide)(571mg,2.54mmol)、乙醯乙酸乙酯(300mg,2.30mmol)、氯化鋰(LiCl)(117mg,2.77mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)(0.48mL,2.77mmol)溶於5mL四氫呋喃(THF)，並將混合物回流16小時。反應混合物以水和二氯甲烷萃取。收集有機層、以硫酸 鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(16.7%乙酸乙酯溶於己烷作為沖提液)純化，以獲得中間體4(104mg,16%)。
ESI-MS C13H13F3O3：274.1，發現：275.1(M+H+)+,297.0(M+Na+)+.
步驟2
將中間體4(104mg,0.38mmol)和中間體2(103mg,0.38mmol)溶於1mL乙酸，並在回流下加熱16小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液將殘餘物調整至pH>7，接著以二氯甲烷萃取。收集有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(5%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物7(114mg,62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34-7.21(m,3H),6.91-6.77(m,4H),4.00(q,J=6.8Hz,1H),3.89(s,2H),3.20-3.13(m,4H),2.84-2.76(m,2H),2.74-2.65(m,2H),2.56(s,3H),1.55(d,J=6.8Hz,3H).
ESI-MS C25H25F3N6O：482.2，發現：483.2(M+H+)+,505.3(M+Na+)+.
實施例8：5-甲基-6-(3-甲基苄基)-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物8)(5-methyl-6-(3-methylbenzyl)-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0027-31
試劑和條件：2-(3-甲基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(3-methyl-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率20%。
將中間體2(150mg,0.55mmol)和2-(3-甲基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(129.2mg,0.55mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物8(49.8mg,20%)。
1H-NMR(300MHz,d 6 -DMSO)：δ 7.23-7.07(m,3H),7.05-6.93(m,3H),6.87(d,J=7.2Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,1H),3.91(q,J=6.9Hz,1H),3.80(s,2H),3.13-3.03(m,4H),2.72-2.56(m,4H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C26H30N6O：442.2，發現：443.1(M+H+)+,465.1(M+Na+)+.
實施例9：6-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物9)(6-(3-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0028-32
試劑和條件：2-(3-甲氧基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(3-methoxy-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率39%。
將中間體2(150mg,0.55mmol)和2-(3-甲氧基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(165.6mg,0.66mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物9(99.1mg,39%)。
1H NMR(300MHz,d 6 -DMSO)δ 7.21-7.10(m,3H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),6.83-6.69(m,4H),3.91(q,J=6.9Hz,1H),3.82(s,2H),3.70(s,3H),3.12-3.03(m,4H),2.71-2.56(m,4H),2.30(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C26H30N6O2：458.2，發現：459.3(M+H+)+,481.2(M+Na+)+.
實施例10：6-(3-氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物10)(6-(3-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0029-33
試劑和條件：2-(3-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(3-fluoro-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率13%。
將中間體2(150mg,0.55mmol)和2-(3-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(131.4mg,0.55mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物10(32.1mg,13%)。
1H NM[R(400MHz,d 6 -DMSO)δ 7.33-7.22(m,1H),7.17(t,J=7.2Hz,2H),7.10-6.93(m,3H),6.88(d,J=7.2Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,1H),3.89(q,J=6.9Hz,1H),3.86(s,2H),3.11-3.04(m,4H),2.71-2.57(m,4H),2.26(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C25H27FN6O：446.2，發現：447.1(M+H+)+,469.1(M+Na+)+.
實施例11：6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(化合物11)(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0030-34
試劑和條件：2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(3-chloro-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率10%。
將中間體2(106.8mg,0.55mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(100mg,0.55mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。 移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物11(16.6mg,10%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.33-7.12(m,6H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),6.74(t,J=7.3Hz,1H),3.91(q,J=6.9Hz,1H),3.85(s,2H),3.16-3.05(m,4H),2.75-2.56(m,4H),2.30(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C25H27ClN6O：462.2，發現：463.1(M+H+)+,485.1(M+Na+)+.
實施例12：6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(化合物12)(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0031-35
試劑和條件：2-(3-氯苄基)-3-側氧基丁酸乙酯(ethyl 2-(3-chlorobenzyl)-3-oxobutanoate)、AcOH、回流、16小時、產率32%。
依照上述實施例1所述的步驟，將中間體3(100mg,0.39mmol)和2-(3-氯苄基)-3-側氧基丁酸乙酯(99.3mg,0.39mmol)溶於1mL乙酸，並在回流下加熱16小時。得到白色固體化合物12(55.8mg,32%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.31-7.19(m,3H),7.17-7.09(m,3H),6.94-6.81(m,3H),3.96(s,2H),3.80(s,2H),3.25-3.10(m,4H),2.76-2.67(m,4H),2.52(s,3H).
ESI-MS C24H25ClN6O：448.2，發現：449.2(M+H+)+,471.2(M+Na+)+.
實施例13：5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-6-(3-(三氟甲基)苄基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物13)(5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0032-37
試劑和條件：(1)3-側氧基-2-(3-三氟甲基-苄基)-丁酸乙酯(3-oxo-2-(3-trifluoromethyl-benzyl)-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率34%。
將中間體2(150mg,0.55mmol)和3-側氧基-2-(3-三氟甲基-苄基)-丁酸乙酯(190.8mg,0.66mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物13(93mg,34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.68-7.42(m,4H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),6.74(t,J=8.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.91-3.87(m,1H),3.12-3.08(m,4H),2.75-2.60(m,4H),2.31(s,3H),1.44(d,J=7.5Hz,3H).
ESI-MS C26H27F3N6O：496.2，發現：497.2(M+H+)+,519.2(M+Na+)+.
實施例14：6-(3,5-二甲基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物14) (6-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0033-38
試劑和條件：2-(3,5-二甲基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(3,5-dimethyl-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率45%。
將中間體2(150mg,0.55mmol)和2-(3,5-二甲基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(164.3mg,0.66mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物14(113.8mg,45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.17(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),6.85-6.70(m,4H),3.98-3.88(m,1H),3.76(s,2H),3.17-3.06(m,4H),2.76-2.58(m,4H),2.29(s,3H),2.19(s,6H),1.45(d,J=7.2Hz,3H).
ESI-MS C27H32N6O：456.3，發現：457.3(M+H+)+,479.2(M+Na+)+.
實施例15：6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物15)(6-(3-fluoro-4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0034-39
試劑和條件：(1)2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(3-fluoro-4-methoxy-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率9%。
將中間體2(200mg,0.74mmol)和2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(394.5mg,1.47mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物15(31.1mg,9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.17(t,J=7.2Hz,2H),7.10-6.94(m,3H),6.88(d,J=7.2Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,1H),3.90(q,J=7.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.77(s,2H),3.17-2.98(m,4H),2.72-2.54(m,4H),2.29(s,3H),1.44(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C26H29FN6O2：476.2，發現：477.2(M+H+)+,499.2(M+Na+)+.
實施例16：6-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物16)(6-(3,4-difluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0035-40
試劑和條件：(1)乙醯乙酸乙酯、DIPEA、LiCl、THF、80℃、16小時、產率44%、以及(2)中間體2、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率32%。
將溴甲基-1,2-二氟-苯(Bromomethyl-1,2-difluoro-benzene)(0.6mL,0.48mmol)和乙醯乙酸乙酯(1.2mL,0.94mmol)、LiCl(0.4g,0.94mmol)和DIPEA(1.7mL,0.94mmol)溶於20mL的THF，接著在80℃下攪拌16小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。收集有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(梯度沖提液為1%至5%EtOAc溶於己烷)純化，以提供無色液體的中間體5(529.5mg,44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.38-7.27(m,2H),7.10-7.01(m,1H),4.15-3.98(m,3H),3.11-2.89(m,2H),2.18(s,3H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).
ESI-MS C13H14F2O3：256.1，發現：257.1(M+H+)+,279.1(M+Na+)+.
將中間體5(169.6mg,0.66mmol)和中間體2(150mg,0.55mmol)溶於3mL甲苯，並以Dean-Stark裝置回流加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供黃色油狀化合物16(81.7mg,32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.35-7.24(m,2H),7.18(t,J=8.2Hz,2H),7.09(s,1H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),6.74(t,J=8.2Hz,1H),3.97-3.88(m,1H), 3.84(s,2H),3.13-3.08(m,4H),2.71-2.60(m,4H),2.30(s,3H),1.45(d,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C25H26F2N6O：464.2，發現：465.2(M+H+)+,487.2(M+Na+)+.
實施例17：5-甲基-6-(4-甲基苄基)-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物17)(5-methyl-6-(4-methylbenzyl)-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0036-41
試劑和條件：2-(4-甲基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(4-methyl-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率33%。
將中間體2(232.2mg,0.85mmol)和2-(4-甲基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(200mg,0.85mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物17(124.2mg,33%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.18(t,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=7.8Hz,2H),7.04(d,J=7.8Hz,2H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),6.74(t,J=8.2Hz,1H),3.91(q,J=6.9Hz,1H),3.79(s,2H),3.17-2.98(m,4H),2.78-2.54(m,4H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C26H30N6O：442.2，發現：443.3(M+H+)+,465.3(M+Na+)+.
實施例18：6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物18)(6-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0037-42
試劑和條件：2-(4-甲氧基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(4-methoxy-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率39%。
將中間體2(217.3mg,0.8mmol)和2-(4-甲氧基-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(200mg,0.8mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物18(144mg,39%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.20(d,J=7.2Hz,2H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=7.2Hz,2H),6.81(d,J=8.5Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,1H),3.91(q,J=6.9Hz,1H),3.77(s,2H),3.69(s,3H),3.15-3.01(m,4H),2.77-2.53(m,4H),2.30(s,3H),1.44(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C26H30N6O2：458.2，發現：459.2(M+H+)+,481.2(M+Na+)+.
實施例19：6-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物19)(6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0038-44
試劑和條件：2-(4-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2-(4-fluoro-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率19%。
將中間體2(150mg,0.55mmol)和2-(4-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(131.4mg,0.55mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物19(46.8mg,19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 7.25(t,J=7.2Hz,2H),7.18(dd,J=8.8,7.2Hz,2H),7.05(dd,J=9.5,8.8Hz,2H),6.88(d,J=7.2Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,1H),3.89(q,J=7.2Hz,1H),3.82(s,2H),3.16-3.00(m,4H),2.77-2.54(m,4H),2.28(s,3H),1.44(d,J=7.2Hz,3H).
ESI-MS C25H27FN6O：446.2，發現：447.1(M+H+)+,469.1(M+Na+)+.
實施例20：6-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(41-1)-酮(化合物70) (6-(4-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0039-47
試劑和條件：2-(4-氯-苄基)-3-側氧基丁酸乙酯(2-(4-chloro-benzyl)-3-oxo-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率5%。
將中間體2(214.2mg,0.78mmol)和2-(4-氯-苄基)-3-側氧基丁酸乙酯(200mg,0.78mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物20(21.4mg,5%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.18(t,J=7.8Hz,2H),6.88(d,J=7.8Hz,2H),6.74(t,J=7.8Hz,1H),3.91(q,J=7.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.19-3.00(m,4H),2.79-2.56(m,4H),2.29(s,3H),1.43(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C25H27ClN6O：462.2，發現：463.2(M+H+)+,485.1(M+Na+)+.
實施例21：2,2'-((哌嗪-1,4-二基雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(硫烷二基))雙(6-丙基嘧啶-4(3H)-酮)(化合物21)(2,2'-((piperazine-1,4-diylbis(2-oxoethane-2,1-diyl))bis(sulfanediyl))bis(6-propylpyrimidin-4(3H)-one))
Figure 111109081-A0202-12-0040-49
試劑和條件：哌嗪、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率65%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(2-((6-Oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetic acid)(100mg,0.44mmol)、哌嗪酐(piperazine anhydride)(20mg,0.21mmol)、EDC(80mg,0.42mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物21(69mg,65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 5.95(s,2H),4.20(s,2H),4.18(s,2H),3.69-3.40(m,8H),2.36(t,J=7.5Hz,4H),1.58(h,J=7.5Hz,4H),0.86(t,J=7.5Hz,6H).
ESI-MS C22H30N6O4S2：506.2，發現：507.2(M+H+)+,529.1(M+Na+)+.
實施例22：5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苄基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物22)(5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0041-50
試劑和條件：3-側氧基-2-(4-三氟甲基-苄基)-丁酸乙酯(3-oxo-2-(4-trifluoromethyl-benzyl)-butyric acid ethyl ester)、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率14%。
將中間體2(150mg,0.55mmol)和3-側氧基-2-(4-三氟甲基-苄基)-丁酸乙酯(190.8mg,0.66mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物22(38.5mg,14%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.60(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.18(d,J=7.7Hz,2H),6.88(d,J=7.7Hz,2H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),3.94(s,2H),3.90(q,J=7.0Hz,1H),3.14-3.02(m,4H),2.76-2.53(m,4H),2.31(s,3H),1.45(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C26H27F3N6O：496.2，發現：497.2(M+H+)+,519.2(M+Na+)+.
實施例23：4-(2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙醯基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物23)(benzyl 4-(2-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetyl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 111109081-A0202-12-0042-51
試劑和條件：苄基-1-哌嗪羧酸鹽(benzyl-1-piperazine carboxylate)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率74%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(2-((6-Oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetic acid)(100mg,0.44mmol)、苄基-1-哌嗪羧酸鹽(0.1mL,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物23(139mg,74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.44-7.29(m,5H),6.03(d,J=0.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.12(s,2H),3.70-3.43(m,8H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),1.63(sextet,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C21H26N4O4S：430.2，發現：431.1(M+H+)+,453.1(M+Na+)+.
實施例24：2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-5-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物24)(2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-5-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0043-52
試劑和條件：(1)2-溴乙酸、K2CO3、H2O、100℃、20分鐘、產率89%、以及(2)EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率87%。
步驟1
將2-溴乙酸(1.1g,6.47mmol)、2-巰基-5-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-mercapto-5-propylpyrimidin-4(3H)-one)(1.0g,5.78mmol)和碳酸鉀(K2CO3)(0.8g,5.78mmol)溶於10mL水中，接著在100℃下攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，並以6N鹽酸水溶液酸化。形成沉澱物、過濾，以提供白色固體中間體6(1.2g,89%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 5.95(s,1H),3.88(s,2H),2.36(t,J=7.8Hz,2H),1.59(sextet,J=7.8Hz,2H),0.86(t,J=7.8Hz,3H).
將中間體6(100mg,0.44mmol)、1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(1-(2-methoxyphenyl)-piperazine)(93mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物24(154mg,87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.12-7.00(m,1H),6.97-6.88(m,3H),6.04(s,1H),4.13(s,2H),3.88(s,3H),3.90-3.69(m,4H),3.19-3.02(m,4H),2.45(d,J=7.4Hz,2H),1.66(sextet,J=7.4Hz,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C20H26N4O3S：402.2，發現：403.2(M+H+)+,425.1(M+Na+)+.
實施例25：6-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(化合物25)(6-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)
Figure 111109081-A0202-12-0044-54
試劑和條件：(1)2-溴乙酸、K2CO3、H2O、80℃、10分鐘、以及(2)EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、兩步驟產率27%。
步驟1
將4-羥基-6-巰基吡唑並[3,4-d]嘧啶(4-Hydroxy-6-mereaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine)(200mg,1.19mmol)、2-溴乙酸(182mg,1.31mmol)和K2CO3(181mg,1.31mmol)溶於10mL水中，接著在80℃下攪拌10分鐘。將反應冷卻至0℃，並以1N鹽酸水溶液酸化。形成沉澱、過濾並以水洗滌，以提供白色固體中間體7。這直接用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.36(s,1H),8.03(s,1H),4.01(s,2H).
ESI-MS C7H6N4O3S：226.0，發現：227.0(M+H+)+,249.0(M+Na+)+.
步驟2
將中間體7(100mg,0.44mmol)、1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(1-(2-methoxyphenyl)-piperazine)(93mg,0.49mmol)、EDC(102mg,0.53mmol)和 DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物25(130mg，兩步驟產率27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.40(s,1H),7.95(s,1H),7.04-6.83(m,4H),4.32(s,2H),3.80(s,3H),3.75-3.58(m,4H),3.09-2.85(m,4H).
ESI-MS C18H20N6O3S：400.1，發現：401.1(M+H+)+,423.1(M+Na+)+.
實施例26：6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-((4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(化合物26)(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0045-56
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍、t-BuOH、140℃、40小時、產率30%、以及(2)2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、AcOH、回流、16小時、產率9%。
步驟1
將碳酸氫胺基胍(0.7g,0.54mmol)和(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯((4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-acetic acid ethyl ester)(1.4g,0.54mmol)溶於 4mL叔丁醇(t-BuOH)，並在140℃下加熱40小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供黃色固體中間體8(424.1mg,30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.78(s,1H),7.14(d,J=3.6Hz,1H),6.83(d,J=3.6Hz,1H),5.82(s,2H),3.40-3.33(m,4H),3.33(s,2H),2.63-2.50(m,4H).
ESI-MS C10H15N7S：265.1，發現：266.1(M+H+)+,288.1(M+Na+)+.
步驟2
將中間體8(104.1mg,0.39mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(100mg,0.39mmol)溶於1mL乙酸中，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液中和，並以二氯甲烷萃取。收集有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物26(16mg,9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.29-7.24(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.14(d,J=3.6Hz,1H),6.83(d,J=3.6Hz,1H),3.84(s,2H),3.64(s,2H),3.50(s,1H),3.38(t,J=5.2Hz,4H),2.63(t,J=5.2Hz,4H),2.25(s,3H).
ESI-MS C21H22ClN7OS：455.1，發現：456.1(M+H+)+,478.0(M+Na+)+.
實施例27：2-((2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物27)(2-((2-(4-(benzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0047-57
試劑和條件：EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率90%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、3-哌嗪1-基-苯並[d]異噻唑(3-piperazin-1-yl-benzo[d]isothiazole)(106mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以得到白色固體化合物27(169mg,90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.84(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.50(ddd,J=8.1,7.0,1.0Hz,1H),7.39(ddd,J=8.1,7.0,1.0Hz,1H),6.06(s,1H),4.17(s,2H),3.92-3.78(m,4H),3.65-3.46(m,4H),2.47(d,J=7.4Hz,2H),1.67(sextet,J=7.4Hz,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C20H23N5O2S2：429.1，發現：430.1(M+H+)+,452.1(M+Na+)+.
實施例28：(S)-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物28)((S)-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0048-58
試劑和條件：(1)2-溴苯基甲基醚(2-bromoanisole)、Pd2(dba)3、BINAP、t-BuONa、甲苯、50℃、10分鐘；105℃、16小時、產率37%；(2)TFA、CH2Cl2,0℃；室溫、16小時；(3)2-溴乙酸、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時；以及(4)6-丙基-2-硫脲嘧啶(6-propyl-2-thiouracil)、K2CO3、CH2Cl2、MeOH、0℃、4小時、三步驟產率62%。
步驟1
將Pd2(dba)3(137mg,0.15mmol)和BINAP(187mg,0.3mmol)溶於10mL甲苯，並在50℃下攪拌10分鐘。將2-溴苯基甲基醚(0.2mL,1.65mmol)、(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl(S)-3-methylpiperazine-1-carboxylate)(300mg,1.5mmol)和t-BuONa(288mg,3.00mmol)加入到反應混合物中，並在105℃下攪拌16小時。將混合物冷卻到室溫，透過矽藻土過濾，接著以二氯甲烷洗滌。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物透過管柱層析法(16%乙酸乙酯溶於己烷作為沖提液)純化，以獲得中間體9(170mg,37%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.05(td,J=6.2,2.0Hz,1H),6.96-6.81(m,3H),3.85(s,3H),3.70-3.10(m,6H),2.82-2.70(m,1H),1.48(s,9H),0.89(d,J=6.3Hz,3H).
ESI-MS C17H26N2O3：306.2，發現：308.4(M+H+)+,329.4(M+Na+)+.
步驟2
將中間體9(170mg,0.55mmol)溶於2mL二氯甲烷，接著在0℃下將1mL的TFA緩慢加入至反應中。反應在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以1N氫氧化鈉水溶液淬火(quench)到pH>7，並以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供中間體10，其直接用於下一步驟。
ESI-MS C12H18N2O：206.1，發現：207.7(M+H+)+,229.4(M+Na+)+.
步驟3
將中間體10、2-溴乙酸(84mg,0.61mmol)、EDC(127mg,0.66mmol)和DMAP(13mg,0.11mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供中間體30，用於下一步驟。
ESI-MS C14H19BrN2O2：326.1，發現：327.2(M+H+)+,349.2(M+Na+)+.
步驟4
將中間體30、6-丙基-2-硫脲嘧啶(80mg,0.47mmol)和K2CO3(89mg,0.64mmol)溶於4mL二氯甲烷和甲醇(1：1)中，接著在80℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻後，透過濾紙過濾K2CO3。收集濾液並濃縮，以獲得粗產物。將粗產物透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物28(143mg，三步驟產率62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.14-7.04(m,1H),7.01-6.86(m,3H),6.04(s,1H),4.08(s,2H),4.17-3.96(m,1H),3.86(s,3H),3.81-3.75(m,1H), 3.74-3.68(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.34-3.18(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),1.65(sextet,J=7.5Hz,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H).
ESI-MS C21H28N4O3S：416.2，發現：417.2(M+H+)+,439.2(M+Na+)+.
實施例29：2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-5-丙基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物29)(2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-5-propyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0050-59
試劑和條件：3-側氧基-己酸乙酯(3-oxo-hexanoic acid ethyl ester)、AcOH、回流、16小時、產率40%。
將中間體3(166mg,0.64mmol)和3-側氧基-己酸乙酯(0.2mL,1.02mmol)溶於1mL乙酸，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液中和，並以二氯甲烷萃取。收集有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物29(91.1mg,40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.19(t,J=7.2Hz,2H),6.92(d,J=7.2Hz,2H),6.76(t,J=7.2Hz,1H),5.77(s,1H),3.66(s,2H),3.12(t,J=5.1Hz,4H), 2.66(t,J=5.1Hz,4H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),1.66(sextet,J=7.4Hz,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C19H24N6O：352.2，發現：353.2(M+H+)+,375.2(M+Na+)+.
實施例30：6-環丙基-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物30)(6-cyclopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0051-61
試劑和條件：1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(1-(2-methoxy-phenyl)-piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、48小時、產率64%。
將(4-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基氫硫基)-乙酸((4-Cyclopropyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-acetic acid)(100mg,0.44mmol)、1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(1-(2-methoxy-phenyl)-piperazine)(102mg,0.53mmol)、EDC(101.7mg,0.53mmol)和DMAP(16.2mg,0.13mmol)溶於5mL的DMF，接著在室溫下攪拌48小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(梯度沖提液：5%至10%MeOH溶於二氯甲烷)純化，以提供淡黃色固體化合物30(112.6mg,64%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.04-6.92(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.01(s,1H),4.11(s,2H),3.80(s,3H),3.68(t,J=5.0Hz,2H),3.60(t,J=5.0Hz,2H),3.00(t,J=5.0Hz,2H),2.93(t,J=5.0Hz,2H),1.84-1.74(m,1H),0.98-0.76(m,4H).
ESI-MS C20H24N4O3S：400.2，發現：401.2(M+H+)+,423.2(M+Na+)+.
實施例31：5-異丙基-2-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物31)(5-isopropyl-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0052-62
試劑和條件：4-甲基-3-側氧基-戊酸乙酯(4-methyl-3-oxo-pentanoic acid ethyl ester)、AcOH、回流、16小時、產率17%。
將中間體1(100mg,0.35mmol)和4-甲基-3-側氧基-戊酸乙酯(0.06mL,0.35mmol)溶於1mL乙酸，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液中和，並以二氯甲烷萃取。收集有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物31(22.6mg,17%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 6.98-6.76(m,4H),5.73(s,1H),3.75(s,3H),3.68(s,2H),3.02-2.88(m,4H),2.82(septet,J=6.9Hz,1H),2.73-2.62(m,4H),1.23(d,J=6.9Hz,6H).
ESI-MS C20H26N6O2：382.2，發現：383.2(M+H+)+,405.2(M+Na+)+.
實施例32：6-(3-氯苄基)-2-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(化合物32)(6-(3-chlorobenzyl)-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0053-63
試劑和條件：2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、AcOH、回流、16小時、產率14%。
將中間體1(100mg,0.35mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(88.3mg,0.35mmol)溶於1mL乙酸，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液中和，並以二氯甲烷萃取。收集有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物32(23.3mg,14%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.30-7.25(m,2H),7.24-7.18(m,2H),6.97-6.80(m,4H),3.85(s,2H),3.75(s,3H),3.66(s,2H),3.00-2.90(m,4H),2.70-2.62(m,4H),2.28(s,3H).
ESI-MS C25H27ClN6O2：478.2，發現：479.2(M+H+)+,501.2(M+Na+)+.
實施例33：6-(3-氯苄基)-2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(化合物33)(6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0054-65
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍、DMSO、140℃、16小時、產率9%、以及(2)2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率4%。
步驟1
將碳酸氫胺基胍(0.99g,0.72mmol)和2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯(2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propionic acid ethyl ester)(1.01g,0.36mmol)溶於5mL的DMSO，並在140℃下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供黃色固體中間體11(100mg,9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.12-7.00(m,1H),6.51-6.25(m,3H),5.76(s,2H),3.69(s,3H),3.61-3.55(m,1H),3.13-2.97(m,4H),2.61-2.40(m,4H),1.31(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C15H22N6O：302.2，發現：303.1(M+H+)+,326.1(M+Na+)+.
步驟2
將中間體11(118.9mg,0.39mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(100mg,0.39mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物33(8.4mg,4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 7.31-7.16(m,4H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),6.47(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.39(t,J=1.8Hz,1H),6.33(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),3.92-3.86(m,1H),3.84(s,2H),3.69(s,3H),3.16-3.00(m,4H),2.71-2.56(m,4H),2.26(s,3H),1.43(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C26H29ClN6O2：492.2，發現：493.1(M+H+)+,515.0(M+Na+)+.
實施例34：6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-((1-苯基哌嗪-4-基亞基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物34)(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((1-phenylpiperidin-4-ylidene)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0055-66
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍、正丁醇、140℃、16小時、產率31%、以及(2)2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率15%。
步驟1
將(1-苯基-哌嗪-4-基亞基)-乙酸乙酯)(1-Phenyl-piperidin-4-ylidene)-acetic acid ethyl ester)(437.5mg,1.78mmol)和碳酸氫胺基胍(485.9mg,3.56mmol)溶於5mL正丁醇，並在140℃下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供黃色固體中間體12(140mg,31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.65(s,1H),7.19(t,J=7.3Hz,2H),6.90(d,J=7.3Hz,2H),6.71(t,J=7.3Hz,1H),5.77(s,2H),5.55(s,1H),3.64-3.56(m,2H),3.28(t,J=5.7Hz,2H),3.18-3.09(m,2H),2.19-2.12(m,2H).
ESI-MS C14H17N5：255.2，發現：256.1(M+H+)+,278.1(M+Na+)+.
步驟2
將中間體12(100mg,0.39mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(99.5mg,0.39mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物34(26.8mg,15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.33-7.13(m,6H),6.90(d,J=7.1Hz,2H),6.71(t,J=7.1Hz,1H),5.65(s,1H),3.84(s,2H),3.65-3.57(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.30(t,J=5.7Hz,2H),2.29(s,3H),2.26-2.19(m,2H).
ESI-MS C25H24ClN5O：445.2，發現：446.1(M+H+)+,468.1(M+Na+)+.
實施例35：6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-(6-苯基-6-氮雜螺[2.5]辛-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物35)(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(6-phenyl-6-azaspiro[2.5]octan-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0057-67
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍、n-BuOH、140℃、16小時、產率4%、以及(2)2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率5%。
步驟1
將6-苯基-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯(6-Phenyl-6-aza-spiro[2.5]octane-1-carboxylic acid ethyl ester)(1.2g,0.45mmol)和碳酸氫胺基胍(1.2g,0.9mmol)溶解於20mL正丁醇中，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供黃色固體中間體13(48mg,4%)。
ESI-MS C15H19N5：269.2，發現：270.1(M+H+)+,292.1(M+Na+)+.
步驟2
將中間體13(48mg,0.18mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(54.3mg,0.21mmol)溶於5mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物35(4.4mg,5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 7.35-7.12(m,6H),6.91(d,J=7.4Hz,2H),6.73(t,J=7.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.31-3.17(m,2H),3.14-3.04(m,1H), 2.95-2.84(m,1H),2.27(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.79-1.54(m,4H),1.21-1.16(m,1H),1.07-1.01(m,1H).
ESI-MS C26H26ClN5O：459.2，發現：460.2(M+H+)+,482.2(M+Na+)+.
實施例36：6-異丙基-2-((2-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物36)(6-isopropyl-2-((2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0058-69
試劑和條件：(1)MsCl、Et3N、THF、室溫、4小時、以及(2)6-異丙基-2-巰基嘧啶-4(3H)-酮(6-isopropyl-2-mercaptopyrimidin-4(3H)-one)、KOH、EtOH、回流、16小時、兩步驟產率34%。
步驟1
將2-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙醇(2-(4-(Thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethanol)(120mg,0.56mmol)、甲磺醯氯(0.05mL,0.68mmol)和三乙胺(0.5mL)溶於5mL的THF中，並在室溫下攪拌4小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供中間體14，直接用於下一步驟。
步驟2
將中間體14、6-異丙基-2-巰基嘧啶-4(3H)-酮(76mg,0.45mmol)和氫氧化鉀(50mg,0.9mmol)溶於乙醇。將生成的混合物攪拌並回流16小時。將反應冷卻後，混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮， 以提供粗產物，將其透過急速管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得化合物36(62mg，兩步驟產率34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(d,J=3.6Hz,1H),6.58(d,J=3.6Hz,1H),6.03(d,J=0.6Hz,1H),3.66(t,J=4.5Hz,4H),3.27(t,J=6.3Hz,2H),2.85(t,J=6.3Hz,2H),2.73(t,J=4.5Hz,4H),2.71-2.65(m,1H),1.20(d,J=6.9Hz,6H).
ESI-MS C16H23N5OS2：365.1，發現：366.2(M+H+)+,388.1(M+Na+)+.
實施例37：2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物37)(2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0059-70
試劑和條件：(1)i-PrOH、PPh3、DIAD、THF、室溫、4小時、產率92%；(2)m-CPBA、CH2Cl2、0℃、1.5h、產率99%；(3)甘胺酸乙酯鹽酸鹽(glycine ethyl ester hydrochloride)、DIPEA、二噁烷(dioxame)、回流、40小時；(4)HCl、H2O、100℃、16小時；(5)1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(1-(2-methexyphenyl)-piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、三步驟產率60%。
步驟1
將2-(苄硫基)-6-丙基嘧啶-4-醇(2-(Benzylthio)-6-propylpyrimidin-4-ol)(257.8mg,0.99mmol)、三苯基膦(PPh3)(312.1mg,1.19mmol)和異丙醇(i-PrOH)(71.5mg,1.19mmol)溶於2mL的THF。在室溫下將溶於1mL的THF的偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(240.6mg,1.19mmol)溶液緩慢加入反應混合物中，並攪拌4小時。移除溶劑後提供粗產物，將其透過管柱層析法純化，以提供黃色油狀中間體15(275.7mg,92%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.41(d,J=7.2Hz,2H),7.36-7.18(m,3H),6.39(s,1H),5.33-5.20(m,1H),4.37(s,2H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),1.63(d,J=7.4Hz,2H),1.26(d,J=6.1Hz,6H),0.88(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C17H22N2OS：302.2，發現：303.1(M+H+)+,325.1(M+Na+)+.
步驟2
將中間體15(275.7mg,0.91mmol)溶於4.5mL二氯甲烷，接著在0℃下緩慢加入間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)(393.4mg,2.28mmol)。將生成的反應混合物攪拌1.5小時，以二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供黃色油狀中間體16(301mg,99%),不需要進一步純化。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.34(s,5H),7.01(s,1H),5.33(septet,J=6.2Hz,1H),4.91(s,2H),2.71(t,J=7.4Hz,2H),1.69(sextet,J=7.4Hz,2H),1.32(d,J=6.2Hz,6H),0.90(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C17H22N2O3S：334.1，發現：335.1(M+H+)+,357.1(M+Na+)+.
步驟3
將中間體16(100mg,0.3mmol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(250mg,1.79mmol)、DIPEA(0.3mL,1.79mmol)在2mL二噁烷中攪拌並回流40小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物。粗產物透過管柱層析法(16%乙酸乙酯溶於己烷作為沖提液)純化，以獲得中間體17，直接用於下一步驟。
ESI-MS C14H23N3O3：281.2，發現：282.2(M+H+)+,304.2(M+Na+)+.
步驟4
將中間體17(100mg,0.36mmol)溶於6N的鹽酸水溶液中，並在100℃下攪拌16小時。移除溶劑以獲得中間體18，將其直接用於下一步驟。
ESI-MS C9H13N3O3：211.1，發現：212.5(M+H+)+,234.1(M+Na+)+.
步驟5
將中間體18、1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(74mg,0.39mmol)、EDC(80mg,0.42mmol)和DMAP(8mg,0.07mmol)溶於1mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得淡黃色固體化合物37(28mg，三步驟產率60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.10-6.99(m,1H),6.98-6.84(m,3H),5.70(s,1H),4.30(s,2H),3.94(t,J=5.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.70(t,J=5.2Hz,2H),3.64(s,1H),3.15-3.03(m,4H),2.37(t,J=7.4Hz,2H),1.65(sextet,J=7.4Hz,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C20H27N5O3：385.2，發現：386.2(M+H+)+,408.2(M+Na+)+.
實施例38：6-異丙基-2-((1-((S)-3-甲基-4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物38)(6-isopropyl-2-((1-((S)-3-methyl-4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0062-71
試劑和條件：(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻唑((S)-2-(2-methylpiperazin-1-yl)thiazole)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率86%。
將2-((4-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)丙酸(2-((4-Isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)propanoic acid)(57mg,0.23mmol)、(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)噻唑(38.5mg,0.21mmol)、EDC(49mg,0.25mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)溶於2mL的DMF，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得淡黃色固體化合物38(74mg,86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.22-7.16(m,1H),6.63-6.58(m,1H),6.11-6.05(m,1H),5.16-4.95(m,1H),4.69-4.30(m,1.5H),4.23-3.74(m,2.5H),3.71-3.23(m,3H),3.16-2.86(m,1H),2.72(septet,J=6.7Hz,1H),1.64(d,J=6.7Hz,3H),1.28(d,J=7.6Hz,3H),1.21(d,J=6.7Hz,6H).
ESI-MS C18H25N5O2S2：407.1，發現：408.1(M+H+)+,430.0(M+Na+)+.
實施例39：2-((1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物39)(2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0063-72
試劑和條件：1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1-(2-methoxylphenyl)piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率95%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)丙酸(2-((6-Oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)propanoic acid)(100mg,0.41mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(87mg,0.45mmol)、EDC(96mg,0.5mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物39(163mg,95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.13-7.01(m,1H),6.99-6.83(m,3H),6.04(s,1H),5.00(q,J=7.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.92-3.70(m,4H),3.21-2.96(m,4H),2.46(t,J=6.7Hz,2H),1.74-1.63(m,2H),1.64(d,J=7.0Hz,3H),0.95(t,J=6.7Hz,3H).
ESI-MS C21H28N4O3S：416.2，發現：417.2(M+H+)+,439.1(M+Na+)+.
實施例40：2-((1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物40)(2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0064-73
試劑和條件：1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率50%。
將3-甲基-2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)丁酸(3-Methyl-2-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)butanoic acid)(100mg,0.37mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(78mg,0.41mmol)、EDC(85mg,0.44mmol)和DMAP(9mg,0.07mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物40(83mg,50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.11-7.00(m,1H),6.97-6.83(m,3H),6.03(s,1H),4.79(d,J=8.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.95-3.75(m,4H),3.16-2.94(m,4H),2.44(t,J=7.4Hz,2H),2.39-2.30(m,1H),1.72-1.60(m,2H),1.11(d,J=6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C23H32N4O3S：444.2,found：445.2(M+H+)+,467.1(M+Na+)+.
實施例41：2-((1-側氧基-1-(4-苯基哌嗪-1-基)戊-2-基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物41)(2-((1-oxo-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)pentan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0065-74
試劑和條件：1-苯基哌嗪、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率73%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)戊酸(2-((6-Oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)pentanoic acid)(100mg,0.37mmol)、1-苯基哌嗪(78mg,0.41mmol)、EDC(85mg,0.44mmol)和DMAP(9mg,0.07mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物41(112mg,73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.29(t,J=7.7Hz,2H),7.03-6.82(m,3H),6.04(s,1H),4.97(t,J=7.5Hz,1H),3.91-3.68(m,4H),3.31-3.08(m,4H),2.45(t,J=7.5Hz,2H),2.17-1.98(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.76-1.59(m,4H),1.53-1.34(m,2H),1.02-0.76(m,6H).
ESI-MS C22H30N4O2S：414.2，發現：415.2(M+H+)+,437.2(M+Na+)+.
實施例42：2-((1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1-側氧基戊-2-基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物42)(2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0066-75
試劑和條件：1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率50%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)戊酸(100mg,0.37mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(78mg,0.41mmol)、EDC(85mg,0.44mmol)和DMAP(9mg,0.07mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得淡黃色固體化合物42(131mg,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.11-6.99(m,1H),6.98-6.86(m,3H),6.04(s,1H),4.95(t,J=7.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.91-3.71(m,4H),3.15-2.94(m,4H),2.45(t,J=7.3Hz,2H),2.13-2.01(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.74-1.58(m,4H),1.53-1.37(m,2H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H).
ESI-MS C23H32N4O3S：444.2，發現：445.2(M+H+)+,467.2(M+Na+)+.
實施例43：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙醯胺(化合物43)(N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetamide)
Figure 111109081-A0202-12-0067-77
試劑和條件：1-苄基哌啶-4-胺(1-benzylpiperidin-4-amine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率80%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-苄基哌啶-4-胺(92mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物43(141mg,80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.48(s,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.10(m,5H),5.94(s,1H),3.80(s,2H),3.58-3.46(m,1H),3.43(s,2H),2.77-2.62(m,2H),2.35(t,J=7.4Hz,2H),2.07-1.92(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.59(sextet,J=7.4Hz,2H),1.47-1.30(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C13H15ClO3：400.2，發現：401.2(M+H+)+,423.1(M+Na+)+.
實施例44：2-((3-側氧基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物44)(2-((3-oxo-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0068-78
試劑和條件：(1)1-苯基哌嗪、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率89%。
將3-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)丙酸(3-((6-Oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)propanoic acid)(100mg,0.41mmol)、1-苯基哌嗪(70mg,0.45mmol)、EDC(96mg,0.5mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物44(142mg,89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.73(s,1H),7.34-7.23(m,2H),7.06-6.86(m,3H),5.77(d,J=2.1Hz,1H),4.68(t,J=8.1Hz,2H),3.87-3.61(m,4H),3.29-3.09(m,4H),2.86(t,J=8.1Hz,2H),2.36(t,J=7.4Hz,2H),1.75-1.57(m,2H),1.01(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C20H26N4O2S：386.2，發現：387.2(M+H+)+,409.2(M+Na+)+.
實施例45：2-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物45) (2-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0069-80
試劑和條件：1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1-(2-methoxylphenyl)piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率53%。
將2,2-二甲基-3-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)丙酸(2,2-Dimethyl-3-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)propanoic acid)(100mg,0.37mmol)、1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪(78mg,0.41mmol)、EDC(85mg,0.44mmol)和DMAP(9mg,0.07mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物45(87mg,53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.11-7.00(m,1H),6.96-6.85(m,3H),5.99(d,J=0.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.96-3.80(m,4H),3.59(s,2H),3.17-2.93(m,4H),2.44(t,J=7.4Hz,2H),1.66(sextet,J=7.4Hz,2H),1.44(s,6H),0.95(t,J=7.4Hz,2H).
ESI-MS C23H32N4O3S：444.2，發現：445.2(M+H+)+,467.2(M+Na+)+.
實施例46：2-((2-側氧基-2-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物46) (2-((2-oxo-2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0070-81
試劑和條件：1-噻唑-2-基-哌嗪(1-thiazol-2-yl-piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率86%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-噻唑-2-基-哌嗪(82mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF中，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物46(137mg,86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.22(d,J=3.6Hz,1H),6.64(d,J=3.6Hz,1H),6.04(s,1H),4.14(s,2H),3.84-3.79(m,2H),3.77-3.71(m,2H),3.67-3.62(m,2H),3.53-3.46(m,2H),2.44(d,J=7.4Hz,2H),1.65(sextet,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C16H21N5O2S2：379.1，發現：380.1(M+H+)+,402.1(M+Na+)+.
實施例47：6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物47) (6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((1-phenylpiperidin-4-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0071-82
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍、n-BuOH、140℃、16小時、產率31%；以及(2)2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率38%。
步驟1
將(1-苯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯((1-Phenyl-piperidin-4-yl)-acetic acid ethyl ester)(641mg,2.59mmol)、碳酸氫胺基胍(705.5mg,5.18mmol)溶於5mL正丁醇，並在140℃下加熱16小時。移除溶劑後，反應混合物透過管柱層析法純化，以提供白色固體中間體19(210mg,31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.17(t,J=7.3Hz,2H),6.90(d,J=7.3Hz,2H),6.72(t,J=7.3Hz,1H),5.77(s,1H),3.64(d,J=12.1Hz,2H),2.59(dt,J=12.1,2.4Hz,2H),2.42-2.28(m,2H),1.85-1.64(m,3H),1.34-1.18(m,2H).
ESI-MS C14H19N5：257.2，發現：258.2(M+H+)+,280.2(M+Na+)+.
步驟2
將中間體19(150mg,0.58mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(148.1mg,0.58mmol)溶於5mL甲苯中，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物47(97.8mg,38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.34-7.12(m,6H),6.91(d,J=7.2Hz,2H),6.73(t,J=7.2Hz,1H),3.85(s,2H),3.66(d,J=12.5Hz,2H),2.70-2.55(m,4H),2.31(s,3H),1.98-1.85(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.44-1.27(m,2H).
ESI-MS C25H26ClN5O：447.2，發現：448.2(M+H+)+.
實施例48：6-異丙基-2-((2-側氧基-2-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物48)(6-isopropyl-2-((2-oxo-2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0072-83
試劑和條件：1-噻唑-2-基-哌嗪、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率63%。
將(4-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基氫硫基)-乙酸((4-Isopropyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-acetic acid)(100mg,0.44mmol)、1-噻唑-2-基-哌嗪(81.6mg,0.48mmol)、EDC(100.8mg,0.53mmol)和DMAP(16.1mg,0.13mmol)溶於4mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法以梯度沖提液(5%至10% MeOH溶於二氯甲烷)純化，以獲得黃色固體化合物48(104.1mg,63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.19(d,J=3.6Hz,1H),6.90(d,J=3.6Hz,1H),5.89(s,1H),4.20(s,2H),3.75-3.68(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.42-3.33(m,2H),2.68-2.53(m,1H),1.09(d,J=6.8Hz,6H).
ESI-MS C16H21N5O2S2：379.1，發現：380.1(M+H+)+,402.1(M+Na+)+.
實施例49：6-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(1-((1S,4S)-5-苯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物49)(6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-((1S,4S)-5-phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0073-85
試劑和條件：(1)2-溴-丙酸甲酯(2-bromo-propionic acid methyl ester)、TEA、K2CO3、DMF、60℃、4小時、產率24%；(2)碳酸氫胺基胍、DMF、140℃、16小時、產率9%；以及(3)2-(4-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率2%。
步驟1
將2-苯基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷(2-Phenyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptane)(3g,1.71mmol)、2-溴-丙酸甲酯(3.8mL,3.42mmol)、三乙胺(4.8mL,3.42mmol)和K2CO3(4.7g,3.42mmol)溶於10mL的DMF中，並在60℃下加熱4小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物， 將其透過管柱層析法以梯度沖提液(1%至5%乙酸乙酯溶於己烷)純化，以獲得黃色油狀中間體20(1.07g,24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.13(t,J=7.7Hz,2H),6.58(t,J=7.7Hz,1H),6.53(d,J=7.7Hz,2H),4.28-4.22(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.56(s,3H),3.30(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),3.12(q,J=6.8Hz,1H),3.06(d,J=9.3Hz,1H),2.96(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),2.40(d,J=9.3Hz,1H),1.79(s,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H).
ESI-MS C15H20N2O2：260.2，發現：261.2(M+H+)+.
步驟2
將中間體20(1.1g,0.41mmol)和碳酸氫胺基胍(1.1g,0.82mmol)溶於5mL的DMF，並在140℃下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以獲得白色固體中間體21(104mg,9%)。
ESI-MS C15H20N6：284.2，發現：285.2(M+H+)+,307.2(M+Na+)+.
步驟3
將中間體21(231mg,0.81mmol)和2-(4-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(232mg,0.97mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物49(9mg,2%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.32-7.21(m,2H),7.19-6.99(m,4H),6.65-6.50(m,3H),4.35-4.20(m,1H),3.94-3.70(m,1H),3.82(s,2H),3.13(d,J=7.2Hz,1H),2.79-2.57(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.29(s,3H),1.84-1.52(m,2H),1.35(d,J=7.3Hz,3H),1.27-1.20(m,1H).
ESI-MS C26H27FN6O：458.2，發現：459.2(M+H+)+,481.3(M+Na+)+.
實施例50：2-((2-((1S,4S)-5-(2-甲氧基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物50)(2-((2-((1S,4S)-5-(2-methoxyphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0075-86
試劑和條件：(1)溴乙酸、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時；以及(2)6-丙基-2-硫脲嘧碇(6-propyl-2-thiouracil)、K2CO3、CH2Cl2/MeOH(1：1)、80℃、4小時、兩步驟產率40%。
步驟1
將(1S,4S)-2-(2-甲氧基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷((1S,4S)-2-(2-Methoxyphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane)(100mg,0.49mmol)、溴乙酸(75mg,0.54mmol)、EDC(113mg,0.59mmol)和DMAP(12mg,0.11mmol)溶解於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供中間體31，直接用於下一步驟。
ESI-MS C14H17BrN2O2：324.1，發現：325.3(M+H+)+,347.2(M+Na+)+.
步驟2
將中間體31、6-丙基-2-硫脲嘧碇(45mg,0.26mmol)和碳酸鉀(50mg,0.36mmol)溶於2mL(CH2Cl2：MeOH=1：1)溶液中，接著在80℃下攪拌4小 時。待起始物消耗完後，通過濾紙過濾碳酸鉀，收集濾液並濃縮。粗產物透過管柱層析法(10% MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物50(82mg，兩步驟產率40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 6.89(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.82-6.76(m,1H),6.72(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.69-6.63(m,1H),5.89(s,0.5H),4.76(s,0.5H),4.69(s,0.5H),4.60(s,0.5H),4.43(s,0.5H),4.18-4.01(m,1H),3.77(dd,J=9.8,2.1Hz,0.5H),3.72(s,2H),3.71(s,3H),3.67(dd,J=9.8,2.1Hz,0.5H),3.48(d,J=11.2Hz,0.5H),3.32(d,J=11.2Hz,2H),3.15(d,J=9.6Hz,0.5H),3.00(d,J=9.6Hz,0.5H),1.97(d,J=9.6Hz,0.5H),1.87(d,J=9.6Hz,1H),1.76(d,J=9.6Hz,0.5H),1.55-1.40(m,2H),0.86(t,J=7.3Hz,2H),0.77(t,J=7.3Hz,3H).
ESI-MS C21H26N4O3S：414.2，發現：415.2(M+H+)+,437.1(M+Na+)+.
實施例51：(R)-6-異丙基-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物51)((R)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0076-87
試劑和條件：1-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪(1-(2-methoxy-phenyl)-3-methyl-piperazine)、EDCI、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率62%。
將(4-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基氫硫基)-乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪(108.5mg,0.53mmol)、EDCI(100.8mg,0.53mmol)和DMAP(16.1mg,0.13mmol)溶於4mL的DMF中，並在室溫下攪拌16小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(梯度沖提液：5%至10%甲醇溶於二氯甲烷)純化，以獲得黃色固體化合物51(112.2mg,62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.06-6.99(m,1H),6.93(td,J=7.5,1.5Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),6.06(s,1H),4.86-4.76(m,0.5H),4.52(d,J=13.4Hz,0.5H),4.23-4.15(m,0.5H),4.13(s,2H),3.86(s,3H),3.82-3.65(m,1H),3.49-3.16(m,2.5H),2.85-2.63(m,3H),1.59(d,J=6.8Hz,1.5H),1.42(d,J=6.8Hz,1.5H),1.20(d,J=6.9Hz,6H).
ESI-MS C21H28N4O3S：416.2，發現：417.2(M+H+)+,439.2(M+Na+)+.
實施例52：(S)-6-異丙基-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物52)((S)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0077-89
試劑和條件：1-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪、EDCI、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率80%。
將(4-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基氫硫基)-乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪(108.5mg,0.53mmol)、EDCI(100.8mg,0.53mmol)和DMAP(16.1mg,0.13mmol)溶於4mL的DMF中，並在室溫下攪拌16小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(梯度沖提液：5%至10%甲醇溶於二氯甲烷)純化，以獲得黃色固體化合物52(145.1mg,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.08-6.98(m,1H),6.96-6.84(m,3H),6.06(s,1H),4.88-4.76(m,0.5H),4.52(s,0.5H),4.22-4.06(m,0.5H),4.13(s,2H),3.87(s,3H),3.82-3.66(m,1H),3.51-3.16(m,2.5H),2.86-2.62(m,3H),1.59(d,J=6.8Hz,1.5H),1.42(d,J=6.8Hz,1.5H),1.20(d,J=6.9Hz,6H).
ESI-MS C21H26N4O3S：416.2，發現：417.2(M+H+)+,439.1(M+Na+)+.
實施例53：(R)-6-異丙基-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物53)((R)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0078-90
試劑和條件：(1)1-溴-2-甲氧基-苯(1-bromo-2-methoxy-benzene)、Pd2(dba)3、BINAP、t-BuOK、甲苯、105℃、16小時、產率21%；(2)TFA、CH2Cl2、0℃、室溫、2.5小時、產率99%；以及(3)(4-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基氫硫基)-乙酸、EDCI、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率60%。
步驟1
將三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)(0.46g,0.05mmol)和(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘((+/-)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)(0.62g,0.10mmol)溶於10mL甲苯，接著在50℃下攪拌10分鐘。加入(R)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪((R)-4-N-Boc-2-methylpiperazine)(1g,0.5mmol)、1-溴-2-甲氧基-苯(0.7mL,0.55mmol)和t-BuOK(1.1g,1mmol)，接著在105℃下攪拌16小時。移除溶劑以獲得粗產物，將其透過管柱層析法(梯度沖提液：1%至5%乙酸乙酯溶於己烷)純化，以提供無色液體中間體22(317mg,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.07-6.81(m,4H),3.76(s,3H),3.56-3.44(m,3H),3.42-2.98(m,3H),2.72-2.63(m,1H),1.41(s,9H),0.76(d,J=6.2Hz,3H).
ESI-MS C17H26N2O3：306.2，發現：307.2(M+H+)+,329.2(M+Na+)+.
步驟2
在0℃下，將中間體22(317mg,1.03mmol)溶於25mL二氯甲烷，並緩慢加入三氟乙酸(4mL,51.7mmol)，將反應在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物以6N的氫氧化鈉水溶液中和，並以二氯甲烷萃取。收集有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供黃色油狀中間體23(217mg,99%)。
ESI-MS C12H18N2O：206.1，發現：207.2(M+H+)+.
步驟3
將(4-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基氫硫基)-乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪(1-(2-methoxy-phenyl)-2-methyl-piperazine)(108.5mg,0.53mmol)、EDCI(100.8mg, 0.53mmol)和DMAP(16.1mg,0.13mmol)溶於4mL的DMF中，並在室溫下攪拌16小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(梯度沖提液：5%至10% MeOH溶於二氯甲烷)純化，以獲得淡黃色固體化合物53(108mg,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.10-6.80(m,4H),5.90(s,1H),4.28-4.08(m,2H),3.77(s,3H),3.83-3.02(m,7H),2.69-2.57(m,1H),1.12(d,J=6.8Hz,6H),0.83(d,J=6.2Hz,1.5H),0.77(d,J=6.3Hz,1.5H).
ESI-MS C21H28N4O3S：416.2，發現：417.2(M+H+)+,439.2(M+Na+)+.
實施例54：6-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(1-((R)-3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物54)(6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-((R)-3-methyl-4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0080-91
試劑和條件：(1)2-溴-丙酸甲酯、Et3N、K2CO3、DMF、60℃、4小時、產率83%；(2)碳酸氫胺基胍、DMF、回流、16小時、產率15%；以及(3)2-(4-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率39%。
步驟1
將1-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪(3.1g,1.74mmol)、2-溴-丙酸甲酯(3.9mL,3.48mmol)、三乙胺(4.8mL,3.42mmol)和碳酸鉀(9.6g,6.9mmol)溶於 10mL的DMF中，並在60℃下加熱4小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(梯度沖提液：1%至5%乙酸乙酯溶於己烷)純化，以獲得黃色油狀中間體24(3.76g,83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.20(t,J=7.2Hz,2H),6.87(d,J=7.2Hz,2H),6.73(t,J=7.2Hz,1H),3.99-3.87(m,1H),3.64(s,3H),3.45-3.34(m,1H),3.27-3.16(m,1H),2.99-2.79(m,2H),2.72-2.60(m,1.5H),2.57-2.47(m,1H),2.44-2.29(m,0.5H),1.22(d,J=3.9Hz,1.5H),1.20(d,J=3.9Hz,1.5H),0.98(d,J=6.0Hz,1.5H),0.95(d,J=6.0Hz,1.5H).
ESI-MS C15H22N2O2：262.2，發現：263.2(M+H+)+.
步驟2
將中間體24(2g,0.76mmol)和碳酸氫胺基胍(2.1g,1.52mmol)溶於5mL的DMF，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以獲得白色固體中間體25(290mg,15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.15(t,J=7.5Hz,2H),6.84(d,J=7.5Hz,2H),6.71(t,J=7.5Hz,1H),5.77(s,1H),4.09(q,J=5.3Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),3.24-3.15(m,2H),3.17(d,J=4.7Hz,2H),2.98-2.71(m,2.5H),2.69-2.55(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.26-2.13(m,0.5H),1.31(d,J=6.6Hz,1.5H),1.29(d,J=6.6Hz,1.5H),0.96(d,J=5.3Hz,1.5H),0.94(d,J=5.3Hz,1.5H).
ESI-MS C15H22N6：286.2，發現：287.2(M+H+)+,309.2(M+Na+)+.
步驟3
將中間體25(150mg,0.55mmol)和2-(4-氟-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(157.5mg,0.66mmol)溶於3mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小 時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物54(98.9mg,39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.26(t,J=8.9Hz,2H),7.17(t,J=8.1Hz,2H),7.06(t,J=8.9Hz,2H),6.84(d,J=8.1Hz,2H),6.72(t,J=8.1Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.82(s,2H),3.24-3.15(m,1H),3.00-2.79(m,2H),2.76-2.55(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.30(s,3H),1.45(d,J=6.8Hz,1.5H),1.42(d,J=6.8Hz,1.5H),0.97(d,J=6.7Hz,1.5H),0.96(d,J=6.7Hz,1.5H).
ESI-MS C26H29FN6O：460.2，發現：461.3(M+H+)+.
實施例55：2-((2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物55)(2-((2-oxo-2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0082-92
試劑和條件：1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(1-[5-(trifloromethyl)pyrid-2-yl]piprazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率90%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(111mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供 粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物55(175mg,90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.42(d,J=2.5Hz,1H),7.69(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.67(d,J=9.0Hz,1H),6.04(s,1H),4.15(s,2H),3.88-3.60(m,8H),2.44(t,J=7.4Hz,2H),1.65(sextet,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C19H22F3N5O2S：441.1，發現：442.1(M+H+)+,464.1(M+Na+)+.
實施例56：2-((2-側氧基-2-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物56)(2-((2-oxo-2-(4-(pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0083-93
試劑和條件：1-(2-吡啶甲基)哌嗪(1-(2-pyridylmethyl)piperazine)、EDC、DMAP、DME、室溫、16小時、產率85%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(2-吡啶甲基)哌嗪(0.08ml,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得棕色固體化合物56(144mg,85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58(d,J=7.7Hz,1H),7.67(t,J=7.7Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.19(t,J=7.7Hz,1H),6.01(s,1H),4.08(s,2H),3.71(s,2H),3.74-3.54(m,4H),2.62-2.49(m,4H),2.42(t,J=7.4Hz,2H),1.64(sextet,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H).
ESI-MS C19H25N5O2S：387.2，發現：388.2(M+H+)+,410.1(M+Na+)+.
實施例57：2-((2-(4-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物57)(2-((2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0084-94
試劑和條件：(1)1-胡椒基哌嗪(1-piperonylpiperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率84%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-胡椒基哌嗪(106mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DME，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物57(158mg,84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.85(s,1H),6.78-6.69(m,2H),6.02(s,1H),5.95(s,2H),4.06(s,2H),3.71-3.50(m,4H),3.45(s,2H),2.47(t,J=7.4Hz,2H),2.45-2.40(m,4H),1.64(sextet,J=7.4Hz,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C21H26N4O4S：430.2，發現：431.1(M+H+)+,453.1(M+Na+)+.
實施例58：2-((2-(4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物58)(2-((2-(4-((4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propyl pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0085-95
試劑和條件：1-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基]哌嗪(1-[(4,6-dimethoxyprimidin-2-yl)methyl]piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率24%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基]哌嗪(115mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得黃色固體化合物58(48mg,24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.02(s,1H),5.92(s,1H),4.07(s,2H),3.92(s,6H),3.74(s,2H),3.81-3.61(m,4H),2.84-2.68(m,4H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),1.64(sextet,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C20H28N6O4S：448.2，發現：449.2(M+H+)+,471.1(M+Na+)+.
實施例59：2-((2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物59)(2-((2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0086-96
試劑和條件：1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(1-(2-methoxylethyl)piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率87%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.07ml,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得淡黃色固體化合物59(135mg,87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.02(s,1H),4.06(s,2H),3.75-3.57(m,4H),3.53(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),2.63(t,J=6.8Hz,2H),2.66-2.48(m,4H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),1.65(h,J=7.4Hz,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C16H26N4O3S：354.2，發現：355.1(M+H+)+,377.1(M+Na+)+.
實施例60：2-((2-側氧基-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物60)
(2-((2-oxo-2-(4-phenethylpiperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0305-02-0089-8
試劑和條件：1-(2-苯乙基)哌嗪(1-(2-phenylethyl)piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率90%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(2-苯乙基)哌嗪(0.09ml,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物60(158mg,90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.29(t,J=7.7Hz,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.20(d,J=7.7Hz,2H),6.03(s,1H),4.08(s,2H),3.81-3.48(m,4H),2.91-2.48(m,8H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),1.65(sextet,J=7.4Hz,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C21H28N4O2S：400.2，發現：401.2(M+H+)+,423.1(M+Na+)+.
實施例61：2-((2-(4-環己基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物61)
(2-((2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0305-02-0090-9
試劑和條件：1-環己基哌嗪(1-cyclohexylpiperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率75%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-環己基哌嗪(81mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得黃色固體化合物61(124mg,75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.02(s,1H),4.06(s,2H),3.72-3.52(m,4H),2.69-2.49(m,4H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),2.38-2.25(m,1H),1.91-1.72(m,4H),1.72-1.55(m,3H),1.34-1.01(m,5H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C19H30N4O2S：378.2，發現：379.2(M+H+)+,401.2(M+Na+)+.
實施例62：2-((2-側氧基-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物62)
(2-((2-oxo-2-(4-(pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0089-100
試劑和條件：1-(4-吡啶基)哌嗪(1-(4-pyridyl)piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率21%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(79mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(16%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物62(35mg,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.18(d,J=6.5Hz,2H),6.84(d,J=6.5Hz,2H),5.93(s,1H),4.20(s,2H),3.70(t,J=5.3Hz,2H),3.59(t,J=5.3Hz,2H),3.44(t,J=5.3Hz,2H),3.34(t,J=5.3Hz,2H),2.34(t,J=7.4Hz,2H),1.55(sextet,J=7.4Hz,2H),0.82(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C18H23N5O2S：373.2，發現：374.2(M+H+)+,396.1(M+Na+)+.
實施例63：2-((2-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物63)(2-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-isopropylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0090-102
試劑和條件：1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪(1-(2-ethoxy-phenyl)-piperazine)、EDCI、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率59%。
將(4-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-2-基氫硫基)-乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪(108.3mg,0.53mmol)、EDCI(100.8mg,0.53mmol)和DMAP(16.1mg,0.13mmol)溶於4mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮，提供粗產物，將其透過管柱層析法(梯度沖提液：5%至10%甲醇溶於二氯甲烷)純化，以獲得淡黃色固體化合物63(107.3mg,59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 6.99-6.82(m,4H),5.89(s,1H),4.19(s,2H),4.02(q,J=7.0Hz,2H),3.70(t,J=5.1Hz,2H),3.59(t,J=5.1Hz,2H),3.03(t,J=5.1Hz,2H),2.93(t,J=5.1Hz,2H),2.63(septet,J=6.9Hz,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.11(d,J=6.9Hz,6H).
ESI-MS C21H28N4O3S：416.2，發現：417.1(M+H+)+,439.1(M+Na+)+.
實施例64：6-(3-氯苄基)-2-(1-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物64)(6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0091-104
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍、DMF、回流、16小時、產率7%；以及(2)2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、甲苯、以Dean-Stark裝置回流、16小時、產率38%。
步驟1
將2-[4-(2,3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸甲酯(2-[4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-propionic acid methyl ester)(1.6g,0.56mmol)、碳酸氫胺基胍(1.5g,1.12mmol)溶解於5mL的DMF中，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供白色固體中間體26(120mg,7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.09-6.95(m,1H),6.93-6.78(m,2H),5.82(s,1H),3.69-3.51(m,1H),2.85-2.67(m,4H),2.66-2.50(m,4H),2.18(s,3H),2.10(s,3H),1.31(d,J=6.1Hz,3H).
ESI-MS C16H24N6：300.2，發現：301.1(M+H+)+,323.1(M+Na+)+.
步驟2
將中間體26(120mg,0.39mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(101.5mg,0.39mmol)溶於5mL甲苯，並在回流下以Dean-Stark裝置加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物64(74.3mg,38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.33-7.17(m,4H),7.01(t,J=7.7Hz,1H),6.89-6.78(m,2H),3.92(q,J=7.0Hz,1H),3.86(s,2H),2.89-2.56(m,8H),2.31(s,3H),2.17(s,3H),2.08(s,3H),1.44(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C27H31ClN6O：490.2，發現：491.1(M+H+)+,513.1(M+Na+)+.
實施例65：2-((2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物65)(2-((2-(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0092-106
試劑和條件：1-(3-甲氧基-苯基)哌嗪二鹽酸鹽(1-(3-methoxyl-phenyl)piperazine dihydrochloride)、Et3N、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率90%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(3-甲氧基-苯基)哌嗪二鹽酸鹽(128mg,0.48mmol)、Et3N(0.01ml)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物65(158mg,90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(t,J=8.5Hz,1H),6.55(d,J=8.5Hz,1H),6.51-6.44(m,2H),6.04(s,1H),4.13(s,2H),3.88-3.69(m,4H),3.79(s, 3H),3.28-3.13(m,4H),2.44(t,J=7.4Hz,2H),1.65(sextet,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C20H26N4O3S：402.2，發現：403.2(M+H+)+,425.1(M+Na+)+.
實施例66：2-((2-側氧基-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物66)(2-((2-oxo-2-(4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0093-107
試劑和條件：1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪(1-(3-trifloromethylphenyl)piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率89%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪(0.09ml,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(16%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物66(171mg,89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.04(s,1H),4.14(s,2H),3.83(t,J=5.3Hz,2H),3.76(t,J= 5.3Hz,2H),3.29(t,J=5.3Hz,2H),3.24(t,J=5.3Hz,2H),2.44(t,J=7.4Hz,2H),1.65(sextet,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C20H23F3N4O2S：440.2，發現：441.1(M+H+)+,463.1(M+Na+)+.
實施例67：2-((2-側氧基-2-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物67)(2-((2-oxo-2-(4-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0094-108
試劑和條件：1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪(1-[4-(trifloromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率88%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪(112mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物67(171mg,88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.53(d,J=4.8Hz,1H),6.83(d,J=4.8Hz,1H),6.05(d,J=0.7Hz,1H),4.17(s,2H),3.97(t,J=5.4Hz,2H),3.90(t,J=5.4 Hz,2H),3.75(t,J=5.4Hz,2H),3.68(t,J=5.4Hz,2H),2.45(t,J=7.4Hz,2H),1.66(sextet,J=7.4Hz,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C18H21F3N6O2S：442.1，發現：443.1(M+H+)+,465.1(M+Na+)+.
實施例68：6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物68)(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0095-109
試劑和條件：(1)碳酸氫胺基胍、n-BuOH、回流、16小時、產率16%；以及(2)2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、乙酸乙酯、回流、16小時、產率8%。
將2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸甲酯(2-[4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-propionic acid methyl ester)(800mg,2.53mmol)和碳酸氫胺基胍(516.4mg,3.79mmol)溶解於5mL正丁醇中，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供白色固體中間體27(135mg,16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.73(s,1H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),5.76(s,2H),3.69-3.51(m,1H),3.25-3.09(m,4H),2.65-2.40(m,4H),1.31(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C15H19F3N6：340.2，發現：341.1(M+H+)+,363.1(M+Na+)+.
步驟2
將中間體27(135mg,0.39mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(100.7mg,0.39mmol)溶解於3mL乙酸，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液中和，並以二氯甲烷萃取。收集有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法純化，以獲得淡黃色固體化合物68(18.1mg,8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.30-7.14(m,5H),7.10(s,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),3.91(q,J=7.0Hz,1H),3.85(s,2H),3.23-3.12(m,4H),2.73-2.55(m,4H),2.29(s,3H),1.44(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C26H26ClF3N6O：530.2，發現：531.1(M+H+)+,553.1(M+Na+)+.
實施例69：6-(3-氯苄基)-2-(1-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物69)(6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0096-111
試劑和條件：(1)2-溴-丙酸甲酯、Et3N、K2CO3、DMF、60℃、4小時、產率79%；(2)碳酸氫胺基胍、n-BuOH、回流、16小時、產率16%；以及(3)2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯、AcOH、回流、16小時、產率13%。
步驟1
將1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(1-(3,4-Dichlorophenyl)piperazine)(1g,0.43mmol)、2-溴-丙酸甲酯(1mL,0.86mmol)、三乙胺(1.2mL,0.86mmol)和碳酸鉀(4.8g,3.47mmol)溶於10mL的DMF中，並在60℃下加熱4小時。移除溶劑後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(梯度沖提液：1%至5%乙酸乙酯溶於己烷)純化，以獲得黃色油狀中間體28(1.1g,79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.38(d,J=9.0Hz,1H),7.10(d,J=2.9Hz,1H),6.91(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),3.63(s,3H),3.40(q,J=7.0Hz,1H),3.22-3.08(m,4H),2.72-2.54(m,4H),1.21(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C14H18Cl2N2O2：316.1，發現：317.1(M+H+)+.
步驟2
將中間體28(1.1g,0.34mmol)和碳酸氫胺基胍(0.7g,0.51mmol)溶解於5mL正丁醇中，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物透過管柱層析法純化，以提供白色固體中間體29(182mg,16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.73(s,1H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.07(d,J=2.7Hz,1H),6.89(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),5.77(s,2H),3.71-3.45(m,1H),3.22-2.98(m,5H),2.85-2.70(m,1H),2.61-2.49(m,2H),1.30(d,J=6.9Hz,3H).
ESI-MS C14H18Cl2N6：340.1，發現：341.0(M+H+)+,363.0(M+Na+)+.
步驟3
將中間體29(182mg,0.53mmol)和2-(3-氯-苄基)-3-側氧基-丁酸乙酯(135.5mg,0.53mmol)溶於3mL乙酸，並在回流下加熱16小時。移除溶劑後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液中和，並以二氯甲烷萃取。收集有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法純化，以提供淡黃色固體化合物69(37.5mg,13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.35(d,J=9.1Hz,1H),7.31-7.16(m,4H),7.06(d,J=2.9Hz,1H),6.88(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),3.90(q,J=7.0Hz,1H),3.85(s,2H),3.21-3.07(m,4H),2.70-2.55(m,4H),2.29(s,3H),1.43(d,J=7.0Hz,3H).
ESI-MS C25H25Cl3N6O：530.1，發現：531.0(M+H+)+,553.0(M+Na+)+.
實施例70：2-((2-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物70)(2-((2-(4-(4-methoxypyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0098-112
試劑和條件：4-甲氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶(4-methoxy-2-(1-piperazino)pyrimidine)、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率94%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、4-甲氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶(94mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物70(167mg,94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(d,J=5.7Hz,1H),6.05(d,J=5.7Hz,1H),6.04(s,1H),4.14(s,2H),3.94-3.88(m,2H),3.90(s,3H),3.87-3.82(m,2H),3.76-3.70(m,2H),3.68-3.62(m,2H),2.44(t,J=7.4Hz,2H),1.65(h,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C18H24N6O3S：404.2，發現：405.1(M+H+)+,427.1(M+Na+)+.
實施例71：2-((2-(4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物71)(2-((2-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0099-113
試劑和條件：1-(4-羥基苯基)哌嗪(1-(4-hydroxyphenyl)piperazine、EDC、DMAP、DMF、室溫、16小時、產率38%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-(4-羥基苯基)哌嗪(86mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得棕色固體化合物71(65mg,38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.88(s,1H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),6.66(d,J=8.8Hz,2H),5.92(s,1H),4.18(s,2H),3.71-3.64(m,2H),3.63-3.53(m,2H),3.05-2.96(m,2H),2.95-2.86(m,2H),2.34(t,J=7.4Hz,2H),1.57(sextet,J=7.4Hz,2H),0.84(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C19H24N4O3S：388.2，發現：389.1(M+H+)+,411.1(M+Na+)+.
實施例72：2-((2-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(化合物72)(2-((2-(4-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propyl pyrimidin-4(3H)-one)
Figure 111109081-A0202-12-0100-114
試劑和條件：1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(1-[3-choro-5-(trifloromethyl)pyrid-2-yl]piperazine)、EDC、DMAP、DMF、室溫16小時、產率89%。
將2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙酸(100mg,0.44mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(128mg,0.48mmol)、EDC(101mg,0.53mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)溶於2mL的DMF，接著在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水和二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供粗產物，將其透過管柱層析法(10%MeOH溶於二氯甲烷作為沖提液)純化，以獲得白色固體化合物72(186mg,89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.41(d,J=2.2Hz,1H),7.80(d,J=2.2Hz,1H),6.05(s,1H),4.15(s,2H),3.83-3.70(m,4H),3.59-3.46(m,4H),2.46(t,J=7.4Hz,2H),1.67(sextet,J=7.4Hz,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H).
ESI-MS C19H21ClF3N5O2S：475.1，發現：476.1(M+H+)+,498.1(M+Na+)+.
PTGR2抑制活性
評估由此製備的示例性化合物在抑制PTGR2的功效。
測量體外酶活性來確定本發明的化合物作為PTGR2抑制劑的半最大抑制濃度(half maximal inhibitory concentration,IC50)。PTGR2對15-酮-PGE2的還原需要還原態的菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)。在還原反應期間NADPH的減少表示PTGR2受到抑制，因此用於計算PTGR2抑制劑的IC50。將人類PTGR2重組蛋白(recombinant protein)與PTGR2抑制劑(即本發明的化合物)在磷酸鉀緩衝液中混合，最終濃度為30mM，pH為7.3。將所生成的混合物在室溫 下預培養(pre-incubated)15分鐘。培養後，將15-酮-PGE2、NADPH(最終濃度20μM)和Glo-NADPH試劑(可由Promega Corporation,Madison,Wisconsin商業購得)一起加入到最終濃度為20μM。在室溫下培養30分鐘後，以亮度計記錄訊號，並用於計算PTGR2抑制劑的IC50值。見下表2。
在基於細胞的記錄測試中，評估本發明的化合物以判定其作為PTGR2抑制劑的半最大有效濃度(half maximal effective concentration,EC50)。將HEK293T細胞以1×105細胞/孔接種在24孔盤中，在允許生長24小時後，使用TurboFectTM轉染試劑(transfection reagent)(可從Thermo Fisher,Waltham,Massachusetts商業購得)轉染含有UASG報導構建體(reporter construct)、GAL4-PPAR表現載體(expression vector)、TK-Rluc(海腎螢光素酶(Renilla luciferase))報導構建體(內部控制)、和人類PTGR2-標記表現載體(或標記表現載體作為100%抑制)的DNA溶液。將細胞處理和收成成兩批，一批在24小時後，另一批在48小時後。透過Luc-PairTM Duo-Luciferase HS檢驗試劑盒(Luc-PairTMDuo-Luciferase HS Assay Kit)(由Promega Corporation商業購得)測量螢光酵素活性，並標準化為TK-Rluc報導訊號，其被記錄且用於計算PTGR2抑制劑的EC50值。見下表2。
表2
Figure 111109081-A0202-12-0102-115
Figure 111109081-A0202-12-0103-116
ITT和i.p.GTT研究
評估示例性化合物在接受示例性化合物的小鼠中的體內功效(i.p.GTT和ITT)。
禁食6小時後，透過腹腔內葡萄糖耐受性測試(intraperitoneal glucose tolerance test,i.p.GTT)評估葡萄糖耐受性(glucose tolerance)。對於i.p.GTT，透過在腹腔內(IP)注射給予葡萄糖水(1mg/kg)，並以血糖儀(glucometer)(ACCU-CHECK Performa,Roche Diabetes Care,Inc.,Indianapolis,IN)在0、15、30、45、60、90和120分鐘測量尾部血糖。參見圖2、4和6。
對於胰島素耐受性測試(ITT)，將小鼠禁食4小時後，腹膜內(intraperitoneally)注射0.7-0.8U/kg胰島素(Humulin R,Eli Lilly)。在0、15、30、45、60、90、120和180分鐘測量尾部血糖。參見圖1、3和5。
其他實施例
此說明書中揭露的所有特徵可以以任何組合進行結合。此說明書中揭露的每個特徵可以由具有相同、等同或相似目的的替代特徵取代。因此，除非另有明確地說明，否則所揭露的每個特徵僅是一系列等同或相似特徵的示例。
通過以上描述，本領域技術人員可以容易地確定本發明的實質特徵，並在不脫離其精神及範圍的情況下，可以對本發明進行各種改變及修改以使其適用於各種用途及條件。因此，其他實施例也在申請專利範圍之內。
Figure 111109081-A0202-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽：
    Figure 111109081-A0305-02-0107-10
     其中，R1、R2、R3和R4各自獨立為H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R4一起為伸C1-6烷基；R5為C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、C7-10芳烷基、C1-10雜芳烷基、C(O)CH2SR6或C(O)OR7，R6為C1-10雜環烷基，以及R7為C1-6烷基或C7-10芳烷基；W為N或CH；L1為C1-6烷基、C3-10環烷基、S-CR8R9-C(O)、S-CR8R9-CR10R11、S-CR8R9-C(O)-NH、或S-CR8R9-CR10R11-C(O)，R8、R9、R10和R11各自獨立為H或C1-6烷基； Het為
    Figure 111109081-A0305-02-0107-11
    或
    Figure 111109081-A0305-02-0107-12
    ，其中R12、R13、R14和R15各自獨立為羥基、鹵素、硝基、腈基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、芳烷基或雜芳基；
    Figure 111109081-A0305-02-0107-22
    為單鍵或雙鍵；以及C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-10雜環烷基、芳基、雜芳基、C7-10芳烷基、C1-10雜芳烷基和雜環基各自選擇性地被一或多個由羥基、鹵素、硝基、腈基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、芳烷基和雜芳基所組成之化學基團取代。
  2. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，R1、R2、R3和R4各自獨立為H或甲基，或R2和R4一起為伸甲基且R1和R3各自為H。
  3. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，R5為苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、羥基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、苄基、噻唑基(thiazolyl)、苯並[d]異噻唑基(benzo[d]isothiazolyl)、吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯並[d][1,3]二噁唑基(benzo[d][1,3]dioxolyl)、嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、氯三氟甲基吡啶基、甲氧基乙基、苯乙基或環己基。
  4. 如請求項2所述之化合物或其鹽，其中，R1、R2、R3和R4各自為H，且R5為苯基。
  5. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，W為N，且
    Figure 111109081-A0305-02-0108-23
    為單鍵。
  6. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，L1為CH2、CH(CH3)、SCH2C(O)、SCH2CH2C(O)、NHCH2C(O)、SCH(CH3)C(O)、SCH(C3H7)C(O)或SCH2C(CH3)2C(O)。
  7. 如請求項6所述之化合物或其鹽，其中，L1為CH(CH3)，且Het為
    Figure 111109081-A0305-02-0108-14
    ，R12和R13各自獨立為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基或芳烷基。
  8. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，所述化合物選自由6-(4-氯苄基)-2-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(4-chlorobenzyl)-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、(S)-6-異丙基-2-((2-(3-甲基-4-(噻唑-2-基)哌嗪 -1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮((S)-6-isopropyl-2-((2-(3-methyl-4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、6-(2-氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-苄基-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-benzyl-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(2-氟-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(2-fluoro-4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3-氯-2-氟苄基)-5-甲基-2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-5-methyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)、5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-6-(2,4,5-三氟苄基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(2,4,5-trifluorobenzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、5-甲基-6-(3-甲基苄基)-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5-methyl-6-(3-methylbenzyl)-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮 (6-(3-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3-氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)、6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)、5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-6-(3-(三氟甲基)苄基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3,5-二甲基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3-fluoro-4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3,4-difluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、5-甲基-6-(4-甲基苄基)-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5-methyl-6-(4-methylbenzyl)-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(4-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、2,2'-((哌嗪-1,4-二基雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(硫烷二基))雙(6-丙基嘧啶-4(3H)-酮)(2,2'-((piperazine-1,4-diylbis(2-oxoethane-2,1-diyl))bis(sulfanediyl))bis(6-propylpyrimidin-4(3H)-one))、5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苄基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、4-(2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙醯基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(benzyl 4-(2-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetyl)piperazine-1-carboxylate)、2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-5-丙基嘧啶-4(3H)-酮 (2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-5-propylpyrimidin-4(3H)-one)、6-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-((4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)、2-((2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-(benzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、(S)-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮((S)-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-5-丙基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-5-propyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-環丙基-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(6-cyclopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、5-異丙基-2-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5-isopropyl-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rimidin-7(4H)-one)、6-(3-氯苄基)-2-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)、6-(3-氯苄基)-2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(3H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one)、6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-((1-苯基哌嗪-4-基亞基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((1-phenylpiperidin-4-ylidene)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-(6-苯基-6-氮雜螺[2.5]辛-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(6-phenyl-6-azaspiro[2.5]octan-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-異丙基-2-((2-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(6-isopropyl-2-((2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、6-異丙基-2-((1-((S)-3-甲基-4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(6-isopropyl-2-((1-((S)-3-methyl-4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、2-((1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮 (2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((1-側氧基-1-(4-苯基哌嗪-1-基)戊-2-基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((1-oxo-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)pentan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1-側氧基戊-2-基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-((6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-2-基)硫基)乙醯胺(N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetamide)、2-((3-側氧基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((3-oxo-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-側氧基-2-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-oxo-2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶 -7(4H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((1-phenylpiperidin-4-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-異丙基-2-((2-側氧基-2-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(6-isopropyl-2-((2-oxo-2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、6-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(1-((1S,4S)-5-苯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-((1S,4S)-5-phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、2-((2-((1S,4S)-5-(2-甲氧基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-((1S,4S)-5-(2-methoxyphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、(R)-6-異丙基-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮((R)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、(S)-6-異丙基-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮((S)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、(R)-6-異丙基-2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮((R)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、6-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(1-((R)-3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮 (6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-((R)-3-methyl-4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、2-((2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-oxo-2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-側氧基-2-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-oxo-2-(4-(pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-(4-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-(4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-((4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propyl pyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-側氧基-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-oxo-2-(4-phenethylpiperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-(4-環己基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-側氧基-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-oxo-2-(4-(pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-on e)、2-((2-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-isopropylpyrimidin-4(3H)-one)、6-(3-氯苄基)-2-(1-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、2-((2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-側氧基-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-oxo-2-(4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-側氧基-2-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-oxo-2-(4-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、6-(3-氯苄基)-5-甲基-2-(1-(4-(3-(三氟甲基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3-氯苄基)-2-(1-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、2-((2-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2- 側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-(4-methoxypyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、2-((2-(4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one)、及2-((2-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2-((2-(4-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propyl pyrimidin-4(3H)-one)所組成之群組。
  9. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，所述化合物為式(II)之化合物：
    Figure 111109081-A0305-02-0118-15
  10. 如請求項9所述之化合物或其鹽，其中，R1、R2、R3和R4各自獨立為H或甲基，或R2和R4一起為伸甲基且R1和R3各自為H。
  11. 如請求項9所述之化合物或其鹽，其中，R5為苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、羥基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、苄基、噻唑基(thiazolyl)、苯並[d]異噻唑基(benzo[d]isothiazolyl)、吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯並[d][1,3]二噁唑基(benzo[d][1,3]dioxolyl)、嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、氯三氟甲基吡啶基、甲氧基乙基、苯乙基或環己基。
  12. 如請求項9所述之化合物或其鹽，其中，R1、R2、R3和R4各自為H，且R5為苯基。
  13. 如請求項9所述之化合物或其鹽，其中，R12為選擇性地被一或多個鹵素取代之苄基，R13為甲基，且L1為CH(CH3)。
  14. 如請求項9所述之化合物或其鹽，其中，所述化合物為6-(2-氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-6-(2,4,5-三氟苄基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(2,4,5-trifluorobenzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3-氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)、6-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(3,4-difluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)或6-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)。
  15. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中，所述化合物為式(III)之化合物：
    Figure 111109081-A0305-02-0120-16
  16. 如請求項15所述之化合物或其鹽，其中，R1、R2、R3和R4各自為H或甲基，R5為芳基或雜芳基，且R14和R15各自獨立為H、C1-6烷基或C3-10環烷基。
  17. 如請求項15所述之化合物或其鹽，其中，L1為SCH2C(O)、SCH2CH2C(O)、NHCH2C(O)、SCH(CH3)C(O)、SCH(C3H7)C(O)或SCH2C(CH3)2C(O)。
  18. 一種如請求項1所述之化合物或其鹽之用途，用以製備抑制前列腺素還原酶2(PTGR2)之藥物。
  19. 一種醫藥組成物，包含一如請求項1所述之化合物或其鹽及其藥學上可接受之載體。
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