JP2023132740A - Ｐｔｇｒ２阻害物質及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】プロスタグランジンレダクターゼ２阻害剤を提供する。【解決手段】下式（Ｉ）の化合物：JPEG2023132740000097.jpg4960及びそれを含む薬学的組成物を使用してプロスタグランジンレダクターゼ２（「ＰＴＧＲ２」）を阻害する方法も提供される。【選択図】図１
Description
特許法第３０条第２項適用申請有り 令和３年５月１４日にウェブサイト ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｓｅｔｓ．ｒｅｓｅａｒｃｈｓｑｕａｒｅ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅｓ／ｒｓ－４９０８８９／ｖ１／３３ｄｅ９ｃ２９－１７４５－４６ｃ５－ａｆ０４－ａｂ６４６７８ａ２８ｅ４．ｐｄｆ？ｃ＝１６３１８８２７９３に掲載。
アメリカ人の３０００万人以上が、身体がエネルギー貯蔵のために細胞内に血糖を移動するインスリンに対して正常に応答しないインスリン抵抗性によって引き起こされる２型糖尿病を患う。
インスリン感受性は、全身及びエネルギーバランスのリガンド誘導性転写調節因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（「ＰＰＡＲγ」）を活性化することによって改善され得る。したがって、ＰＰＡＲγは、２型糖尿病を処置する標的となる。Ａｈｍａｄｉａｎ他、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９、５５７～６６（２０１３）参照。実際に、チアゾリジンジオンは、強力なインスリン感作活性を有するＰＰＡＲγ活性剤として開発された。しかし、それは、体重増加、体液貯留及び骨粗鬆症を含む望ましくない副作用をもたらす。Ｓｏｃｃｉｏ他、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０、５７３～９１（２０１４）参照。
プロスタグランジンＥ２（「ＰＧＥ２」）に由来する天然の内因性リガンドである多価不飽和脂肪酸１５－ケト－プロスタグランジンＥ２（「１５－ケト－ＰＧＥ２」）は、ＰＰＡＲγを活性化することができ、それによりインスリン感受性を改善し、食餌誘発性肥満も防止する。残念ながら、１５－ケト－ＰＧＥ２は、体内でプロスタグランジンレダクターゼ２（「ＰＴＧＲ２」）によって不活性な代謝物に急速に還元される。Ｃｈｏｕ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２、１８１６２～７２（２００７）参照。ＰＴＧＲ２を阻害することで、１５－ケト－ＰＧＥ２を保存し、体内におけるそのレベルを維持してインスリン感受性を高める。
ＰＰＡＲγ活性を介して糖尿病を処置するためにＰＴＧＲ２阻害物質を開発するニーズが存在する。
本発明は、所定の化合物が、糖尿病を処置するのに適した有効なＰＴＧＲ２阻害物質であることの予期せぬ発見に基づく。
一態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々が独立してＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシであり、又はＲ２及びＲ４が共にＣ１－６アルキルであり；Ｒ５がＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ７－１０アラルキル、Ｃ１－１０ヘテロアラルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＲ６又はＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ６がＣ１－１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ７がＣ１－６アルキル又はＣ７－１０アラルキルであり；ＷがＮ又はＣＨであり；Ｌ１がＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｓ－ＣＲ８Ｒ９－Ｃ（Ｏ）、Ｓ－ＣＲ８Ｒ９－ＣＲ１０Ｒ１１、Ｓ－ＣＲ８Ｒ９－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ又はＳ－ＣＲ８Ｒ９－ＣＲ１０Ｒ１１－Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の各々が独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；ＨｅｔがＣ１－１０ヘテロシクリルであり、
は単結合又は二重結合であり；Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ７－１０アラルキル、Ｃ１－１０ヘテロアラルキル及びヘテロシクリルの各々は、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ３－１０シクロアルキル、アラルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される１以上の化学基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物は、１以上の以下の好適な特徴を有し、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々が独立してＨ若しくはメチルであり、又はＲ２及びＲ４が共にメチルであり、かつＲ１及びＲ３の各々がＨであり；（ｉｉ）Ｒ５が、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ヒドロキシルフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フェニルメトキシ、ベンジル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピリミジニル、メトキシピリミジニル、ジメトキシピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、クロロトリフルオロメチルピリジニル、メトキシエチル、フェニルエチル又はシクロヘキシルであり；（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々がＨであり；（ｉｖ）Ｒ５がフェニルであり；（ｖ）ＷがＮであり、
は単結合であり；（ｖｉ）Ｌ１がＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）又はＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）であり；（ｖｉｉ）Ｈｅｔが
であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５の各々が独立してヒドロキシル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ３－１０シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールであり、（ｖｉｉｉ）Ｌ１がＣＨ（ＣＨ３）であり、Ｈｅｔが
であり、Ｒ１２及びＲ１３の各々が独立してハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ３－１０シクロアルキル又はアラルキルである。
式（Ｉ）の化合物のサブセットは式（ＩＩ）の化合物であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３及びＬ１の各々が上記で定義される。
式（ＩＩ）の所定の化合物は、上記で説明されるように特徴（ｉ）～（ｉｉｉ）の１以上を含む。より好適には、Ｒ１２が１以上のハロで任意選択的に置換されるベンジルであり、Ｒ１３がメチルであり、Ｌ１がＣＨ（ＣＨ３）である。
式（Ｉ）の化合物の他のサブセットは、式（ＩＩＩ）の化合物である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５及びＬ１の各々が上記で定義される。好適な特徴は、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々がＨ又はメチルであり；（ｉｉ）Ｒ５がアリール又はヘテロアリールであり；（ｉｉｉ）Ｒ１４及びＲ１５の各々が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－１０シクロアルキルであり；（ｉｖ）Ｌ１がＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）又はＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）である、ことを含む。
以下の表１は、本発明の式（Ｉ）の７２個の例示的な化合物、すなわち化合物１～７２を、それらの構造と共に示す。
好適な化合物は、化合物３、化合物７、化合物１０、化合物１６及び化合物１９を含む。
上記の化合物のいずれか１つの有効量を、それを必要とする被検体に投与することによって、プロスタグランジンレダクターゼ２（「ＰＴＧＲ２」）を阻害する方法も、本発明の範囲内である。
上記化合物のいずれか１つ及びその薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物は、さらに本発明の範囲内である。
用語「アルキル」は、ここでは１～２０（例えば、１～１０及び１～６）個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素基のことをいう。例示的なアルキル基は、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。アルキルは、そのハロ置換誘導体、すなわち、１以上のハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）原子で置換されたアルキルのことをいうハロアルキルを含む。例は、トリフルオロメチル、ブロモメチル及び４，４，４－トリフルオロブチルを含む。用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ）のことをいう。アルコキシは、ハロアルコキシ、すなわち、１以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ、例えば、－Ｏ－ＣＨ２Ｃｌ及び－Ｏ－ＣＨＣｌＣＨ２Ｃｌを含む。
用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素を有する飽和及び部分的に不飽和の単環式、二環式、三環式又は四環式炭化水素基（例えば、Ｃ３－１０）のことをいう。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。用語「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキル基、例えば、シクロヘキシルオキシのことをいう。シクロアルキルオキシは、１以上のハロゲン原子で置換されたシクロアルキルオキシのことをいうハロシクロアルキルオキシを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳ）を有する非芳香族の３～８員の単環式、８～１２員の二環式又は１１～１４員の三環式環系のことをいう。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロプラニル及びテトラヒドロフラニルを含む。用語「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－ヘテロシクロアルキルオキシのことをいう。ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルオキシの各々は、そのハロゲン化バージョン、すなわち、１以上のハロゲン原子による置換基を有するものを含む。
用語「アリ－ル」は、６炭素の単環式、１０炭素の二環式、１４炭素の三環式芳香族環系のことをいい、各環が１～５個の置換基を有し得る。例は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む。用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキルのことをいう。用語「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリール基、例えば、フェノキシのことをいう。
用語「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳ）を有する芳香族の５～８員の単環式、８～１２員の二環式又は１１～１４員の三環式環系のことをいう。例は、トリアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、カルバゾリル、テトラヒドロピラニル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルを含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基のことをいう。用語「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリール基のことをいう。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのことをいう。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードラジカルのことをいう。用語「アミノ」は、非置換又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールで一置換／二置換されるアミンに由来するラジカルのことをいう。用語「アルキルアミノ」は、アルキル－ＮＨ－のことをいう。用語「ジアルキルアミノ」は、アルキル－Ｎ（アルキル）－のことをいう。
ここで言及されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ及びアリールオキシは、置換及び非置換部分の双方を含む。置換基の例は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナート、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはさらに置換され得る。
用語「化合物」は、式（Ｉ）の化合物のことをいう場合、その塩類、溶媒和物及びプロドラッグも含む。塩は、化合物上の陰イオンと正に帯電した基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。適切な陰イオンの例は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルクロ酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩及びマレイン酸塩である。塩は、陽イオンと負に帯電した基との間でも形成され得る。適切な陽イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウム陽イオンを含む。さらに、塩は、第四級窒素原子を含み得る。溶媒和物は、活性化合物と薬学的に許容可能な溶媒との間で形成される複合体のことをいう。薬学的に許容可能な溶媒の例は、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。プロドラッグは、薬学的に活性な薬物に投与後に代謝される化合物のことをいう。プロドラッグの例は、エステル及び他の薬学的に許容可能な誘導体を含む。
化合物は、１以上の非芳香族の二重結合又は不斉中心を含み得る。それらの各々は、ラセミ体若しくはラセミ混合物、単一のＲエナンチオマー、単一のＳエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、シス異性体又はトランス異性体として生じる。そのような異性体形態の化合物は、本発明の範囲内である。それらは混合物として存在してもよく、又はキラル合成若しくはキラル分離技術を使用して単離されてもよい。
本発明は、糖尿病又は肥満を処置及び予防するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の上記の化合物の１以上の使用も特徴とする。
用語「治療／処置している」又は「治療／処置」は、糖尿病又は肥満を患い、又はそれらの一方に対する素因を有する被検体に、治療効果を与える、例えば、糖尿病若しくは肥満、症状又は素因を治療し、軽減し、変化させ、影響を与え、改善し又は予防する目的で、１以上の化合物を投与することをいう。「有効量」とは、治療効果を与えるのに必要とされる化合物の量のことをいう。有効用量は、当業者によって認識されるように、処置される症状のタイプ、投与経路、賦形剤の使用及び他の治療的処置との併用の可能性に応じて変化する。
本発明の方法を実践するために、１以上の上記化合物を有する組成物は、非経口、経口、経鼻、直腸、局所又は口腔投与され得る。
ここで使用されるように、用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内又は頭蓋内注入及び任意の適切な輸注技術のことをいう。
注入可能な滅菌組成物は、１，３－ブタンジオール中の溶液のような非経口的に許容可能な非毒性の希釈物又は溶媒中の溶液又は懸濁物であり得る。許容可能なビヒクル及び溶媒のうち、採用され得るものは、マンニトール、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、固定油は、溶媒又は懸濁媒体として慣例的に採用される（例えば、合成モノ－又はジ－グリセリド）。オリーブ油及びヒマシ油のような天然の薬学的に許容可能な油と同様に、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注入剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁物は、長鎖アルコール希釈物若しくは分散体、カルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤も含み得る。薬学的に許容可能な固体、液体又は他の投与形態の製造に一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎ及びＳｐａｎのような界面活性剤若しくは他の同様な乳化剤又はバイオアベイラビリティエンハンサーも、処方の目的に使用され得る。
経口投与のための組成物は、カプセル、タブレット、乳濁物及び水性懸濁物、分散物並びに溶液を含む、任意の経口的に許容可能な投与形態であり得る。タブレットの場合、一般的に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も、通常は添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈物は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁物又は乳濁物が経口的に投与される場合、活性成分は、乳化又は懸濁剤と組み合わされた油相に懸濁又は溶解され得る。所望の場合、所定の甘味、香料又は着色剤が添加され得る。
鼻用エアロゾル又は吸入組成物は、薬学的処方の分野で周知の技術に従って調製され得る。例えば、そのような組成物は、ベンジルアルコール若しくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の可溶化若しくは分散剤を採用して、生理食塩水の溶液として調製され得る。
１以上の上記化合物を有する組成物は、直腸投与に対する座薬の形態でも投与され得る。
薬学的組成物における担体は、それが組成物の活性成分と適合性があり（かつ、好ましくは、活性成分を安定化させることが可能であり）、処置される被検体に対して有害ではないという意味において「許容可能」である必要がある。１以上の可溶化剤は、活性化合物の送達のための薬学的賦形剤として利用され得る。例は、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃイエロー＃１０を含む。
本発明の１以上の実施形態の詳細が、以下の記述で説明される。本発明の他の特徴、目的及び有利な効果は、本説明及び特許請求の範囲から明らかとなる。
以下に再現される式（Ｉ）の化合物と、糖尿病及び肥満の処置又はプロスタグランジンレダクターゼ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ２、「ＰＴＧＲ２」）の阻害におけるそれらの使用並びにそれらの合成が、以下に詳細に説明される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、ＰＴＧＲ２の酵素的及び細胞的な活性の調節、食餌誘発性肥満の予防、空腹時血漿グルコースの低下、グルコース耐性及びインスリン感受性の改善において有効であるという驚くべき発見に基づく。ｉｎ ｖｉｖｏ研究は、肥満の処置及びインスリン抵抗性の低下におけるそれらの有効性を示した。
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で周知の合成方法によって調製され得る。例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ２０１８）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ２００７）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ １９９４）並びにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ２００９）及びその後続版を参照。
結果として調製された化合物は、結晶化、蒸留／減圧蒸留、シリカを通すフラッシュクロマトグラフィー及び分取液体クロマトグラフィーのような従来の方法に従って精製され得る。
重要なこととして、本発明の化合物は、ＰＴＧＲ２阻害活性を同定するようにｉｎ ｖｉｔｒｏの方法を使用して最初にスクリーニングされ得る。
本発明の化合物は、以下の実施例において示すように、有効なＰＴＧＲ２阻害物質である。それらは、糖尿病及び肥満を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、好ましくは、薬学的担体を含む薬学的組成物に処方される。そして薬学的組成物は、それを必要とする被検体に与えられてＰＴＧＲ２を阻害し、よって糖尿病又は肥満を処置する。
当業者であれば、上記の説明に基づいて、更なる詳述なしに、本発明をその最大の範囲で利用することができると考えられる。以下の実施例は、単なる例示として解釈すべきであり、いかなる態様であっても開示の残余を限定するものではない。ここに引用されるすべての刊行物は、その全体において参照によってここに取り込まれる。
本発明の化合物の調製及び有効性評価を示す実施例を以下に説明する。
特に明記のない限り、全ての化学物質は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社（セントルイス、ミズーリ州）から市販される。
実施例１ ６－（４－クロロベンジル）－２－（（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物１）
6-(4-chlorobenzyl)-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 1)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ｎ－ブチルアルコール、還流、４０時間、収率３７％及び（２）２－（４－クロロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル、酢酸、還流、１６時間、収率３９％。
ステップ１
重炭酸アミノグアニジン（３４１．６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び２－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、４０時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１を黄色固体として得た（２６６．９ｍｇ、３７％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 6.99 - 6.78 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 2.61 - 2.51 (m, 4H).
ESI-MS C14H20N6O: 289.1 (M+H+)+ and 311.2 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル（８９．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そしてジクロロメタンによって抽出した。得られた有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１を黄色油として得た（６５．５ｍｇ、３９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 4H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O2: 479.2 (M+H+)+, 501.2 (M+Na+)+ .
6-(4-chlorobenzyl)-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 1)
ステップ１
重炭酸アミノグアニジン（３４１．６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び２－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、４０時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１を黄色固体として得た（２６６．９ｍｇ、３７％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 6.99 - 6.78 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 2.61 - 2.51 (m, 4H).
ESI-MS C14H20N6O: 289.1 (M+H+)+ and 311.2 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル（８９．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そしてジクロロメタンによって抽出した。得られた有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１を黄色油として得た（６５．５ｍｇ、３９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 4H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O2: 479.2 (M+H+)+, 501.2 (M+Na+)+ .
実施例２ （Ｓ）－６－イソプロピル－２－（（２－（３－メチル－４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物２）
(S)-6-isopropyl-2-((2-(3-methyl-4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H) -one (Compound 2)
２－（（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（２－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール（４９．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」、５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」、６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）に溶解した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、そしてＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に５％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２を白色固体として得た（６７ｍｇ、６３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.23 (s, 1H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 0.5H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.27 - 4.06 (m, 0.5H), 4.03 - 3.76 (m, 1.5H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.26 (m, 1.5H), 3.12 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 0.5H), 2.95 (td, J = 12.7, 4.1 Hz, 0.5H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS C17H23N5O2S2: 393.1, found: 394.1 (M+H+)+, 416.0 (M+Na+)+ .
(S)-6-isopropyl-2-((2-(3-methyl-4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H) -one (Compound 2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.23 (s, 1H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 0.5H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.27 - 4.06 (m, 0.5H), 4.03 - 3.76 (m, 1.5H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.26 (m, 1.5H), 3.12 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 0.5H), 2.95 (td, J = 12.7, 4.1 Hz, 0.5H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS C17H23N5O2S2: 393.1, found: 394.1 (M+H+)+, 416.0 (M+Na+)+ .
実施例３ ６－（２－フルオロベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物３）
6-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(4H)-one (Compound 3)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ＤＭＦ、１４０℃、１６時間及び収率２７％並びに（２）２－（２－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間並びに産出及び収率３４％。
ステップ１
重炭酸アミノグアニジン（２．２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び２－（４－フェニル－ピペラジン－１－イル）－プロピオン酸エチルエステル（２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＭＦに溶解し、１４０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２を白色固体として得た（６００ｍｇ、２７％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 11.75 (s, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.64 - 2.51 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C14H20N6: 272.2, found: 273.1 (M+H+)+, 295.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（２－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１５７．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３を淡黄色固体として得た（８２．８ｍｇ、３４％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.29 - 7.09 (m, 5H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27FN6O: 446.2, found: 447.2 (M+H+)+, 469.2 (M+Na+)+ .
6-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(4H)-one (Compound 3)
ステップ１
重炭酸アミノグアニジン（２．２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び２－（４－フェニル－ピペラジン－１－イル）－プロピオン酸エチルエステル（２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＭＦに溶解し、１４０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２を白色固体として得た（６００ｍｇ、２７％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 11.75 (s, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.64 - 2.51 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C14H20N6: 272.2, found: 273.1 (M+H+)+, 295.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（２－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１５７．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３を淡黄色固体として得た（８２．８ｍｇ、３４％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.29 - 7.09 (m, 5H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27FN6O: 446.2, found: 447.2 (M+H+)+, 469.2 (M+Na+)+ .
実施例４ ６－ベンジル－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物４）
6-benzyl-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 4)
試薬及び条件：２－ベンジル－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間並びに産出及び収率１９％。
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－ベンジル－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１４５．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物４を淡黄色固体として得た（４５．７ｍｇ、１９％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.30 - 7.10 (m, 7H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H28N6O: 428.2, found: 429.3 (M+H+)+, 451.2 (M+Na+)+
.
6-benzyl-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 4)
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－ベンジル－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１４５．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物４を淡黄色固体として得た（４５．７ｍｇ、１９％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.30 - 7.10 (m, 7H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H28N6O: 428.2, found: 429.3 (M+H+)+, 451.2 (M+Na+)+
.
実施例５ ６－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物５）
6-(2-fluoro-4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 5)
試薬及び条件：（１）２－（２－フルオロ－４－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間並びに産出及び３９％。
中間体２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２－（２－フルオロ－４－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２３６．７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物５を淡黄色固体として得た（１３８．２ｍｇ、３９％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H29FN6O2: 476.2, found: 477.2 (M+H+)+, 499.3 (M+Na+)+ .
6-(2-fluoro-4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 5)
中間体２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２－（２－フルオロ－４－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２３６．７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物５を淡黄色固体として得た（１３８．２ｍｇ、３９％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H29FN6O2: 476.2, found: 477.2 (M+H+)+, 499.3 (M+Na+)+ .
実施例６ ６－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－メチル－２－（（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（３Ｈ）－オン（化合物６）
6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-5-methyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one (Compound 6)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、４０時間及び収率５３％並びに（２）２－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル、ＡｃＯＨ、還流、１６時間及び収率３５％。
ステップ１
中間体１を調製する手順に従い、重炭酸アミノグアニジン（３８３．８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、４０時間加熱還流した。中間体３を黄色固体として得た（３８７．９ｍｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H).
ESI-MS C13H18N6: 258.2, found: 259.2 (M+H+)+, 281.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
実施例１に記載された手順に従い、中間体３（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル（１０６．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。化合物６を白色固体として得た（６３．３ｍｇ、３５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.98 - 6.81 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 4H), 2.61 (s, 3H).
ESI-MS C24H24ClFN6O: 466.2, found: 467.2 (M+H+)+, 489.2 (M+Na+)+ .
6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-5-methyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one (Compound 6)
ステップ１
中間体１を調製する手順に従い、重炭酸アミノグアニジン（３８３．８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのｎ－ブタノールに溶解し、４０時間加熱還流した。中間体３を黄色固体として得た（３８７．９ｍｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H).
ESI-MS C13H18N6: 258.2, found: 259.2 (M+H+)+, 281.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
実施例１に記載された手順に従い、中間体３（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル（１０６．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。化合物６を白色固体として得た（６３．３ｍｇ、３５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.98 - 6.81 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 4H), 2.61 (s, 3H).
ESI-MS C24H24ClFN6O: 466.2, found: 467.2 (M+H+)+, 489.2 (M+Na+)+ .
実施例７ ５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（２，４，５－トリフルオロベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物７）
5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(2,4,5-trifluorobenzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 7)
試薬及び条件：（１）アセト酢酸エチル、ＤＩＰＥＡ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、還流、１６時間及び収率１６％並びに（２）中間体２、ＡｃＯＨ、還流、１６時間及び収率６２％。
ステップ１
２，４，５－トリフルオロベンジル臭化物（５７１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１１７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、混合物を１６時間還流した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中に１６．７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体４を得た（１０４ｍｇ、１６％）。
ESI-MS C13H13F3O3: 274.1, found: 275.1 (M+H+)+, 297.0 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体４（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体２（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＞７に調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に５％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物７を白色固体として得た（１１４ｍｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.21 (m, 3H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS C25H25F3N6O: 482.2, found: 483.2 (M+H+)+, 505.3 (M+Na+)+ .
5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(2,4,5-trifluorobenzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 7)
ステップ１
２，４，５－トリフルオロベンジル臭化物（５７１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１１７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、混合物を１６時間還流した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中に１６．７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体４を得た（１０４ｍｇ、１６％）。
ESI-MS C13H13F3O3: 274.1, found: 275.1 (M+H+)+, 297.0 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体４（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体２（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＞７に調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に５％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物７を白色固体として得た（１１４ｍｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.21 (m, 3H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS C25H25F3N6O: 482.2, found: 483.2 (M+H+)+, 505.3 (M+Na+)+ .
実施例８ ５－メチル－６－（３－メチルベンジル）－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物８）
5-methyl-6-(3-methylbenzyl)-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 8)
試薬及び条件：２－（３－メチル－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間並びに産出及び収率２０％。
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３－メチル－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１２９．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物８を淡黄色固体として得た（４９．８ｍｇ、２０％）。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.23 - 7.07 (m, 3H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O: 442.2, found: 443.1 (M+H+)+, 465.1 (M+Na+)+ .
5-methyl-6-(3-methylbenzyl)-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 8)
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３－メチル－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１２９．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物８を淡黄色固体として得た（４９．８ｍｇ、２０％）。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.23 - 7.07 (m, 3H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O: 442.2, found: 443.1 (M+H+)+, 465.1 (M+Na+)+ .
実施例９ ６－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物９）
6-(3-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 9)
試薬及び条件：２－（３－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間並びに産出及び収率３９％。
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１６５．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物９を淡黄色固体として得た（９９．１ｍｇ、３９％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.21 - 7.10 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 4H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O2: 458.2, found: 459.3 (M+H+)+, 481.2 (M+Na+)+ .
6-(3-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 9)
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１６５．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物９を淡黄色固体として得た（９９．１ｍｇ、３９％）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.21 - 7.10 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 4H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O2: 458.2, found: 459.3 (M+H+)+, 481.2 (M+Na+)+ .
実施例１０ ６－（３－フルオロベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物１０）
6-(3-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(4H)-one (Compound 10)
試薬及び条件：２－（３－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間並びに産出及び収率１３％。
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１３１．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１０を淡黄色固体として得た（３２．１ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27FN6O: 446.2, found: 447.1 (M+H+)+, 469.1 (M+Na+)+ .
6-(3-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(4H)-one (Compound 10)
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１３１．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１０を淡黄色固体として得た（３２．１ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27FN6O: 446.2, found: 447.1 (M+H+)+, 469.1 (M+Na+)+ .
実施例１１ ６－（３－クロロベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（３Ｈ）－オン（化合物１１）
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(3H)-one (Compound 11)
試薬及び条件：２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間並びに産出及び収率１０％。
中間体２（１０６．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１１を淡黄色固体として得た（１６．６ｍｇ、１０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.33 - 7.12 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O: 462.2, found: 463.1 (M+H+)+, 485.1 (M+Na+)+.
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(3H)-one (Compound 11)
中間体２（１０６．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１１を淡黄色固体として得た（１６．６ｍｇ、１０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.33 - 7.12 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O: 462.2, found: 463.1 (M+H+)+, 485.1 (M+Na+)+.
実施例１２ ６－（３－クロロベンジル）－５－メチル－２－（（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（３Ｈ）－オン（化合物１２）
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(3H)-one (Compound 12)
試薬及び条件：２－（３－クロロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル、ＡｃＯＨ、還流、１６時間及び収率３２％
上記の実施例１に記載の手順に従い、中間体３（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル（９９．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。化合物１２を白色固体として得た（５５．８ｍｇ、３２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
ESI-MS C24H25ClN6O: 448.2, found: 449.2 (M+H+)+, 471.2 (M+Na+)+ .
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(3H)-one (Compound 12)
上記の実施例１に記載の手順に従い、中間体３（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル（９９．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。化合物１２を白色固体として得た（５５．８ｍｇ、３２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
ESI-MS C24H25ClN6O: 448.2, found: 449.2 (M+H+)+, 471.2 (M+Na+)+ .
実施例１３ ５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物１３）
5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 13)
試薬及び条件：（１）３－オキソ－２－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率３４％。
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び３－オキソ－２－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－酪酸エチルエステル（１９０．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１３を淡黄色固体として得た（９３ｍｇ、３４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 - 7.42 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS C26H27F3N6O: 496.2, found: 497.2 (M+H+)+, 519.2 (M+Na+)+ .
5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 13)
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び３－オキソ－２－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－酪酸エチルエステル（１９０．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１３を淡黄色固体として得た（９３ｍｇ、３４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 - 7.42 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS C26H27F3N6O: 496.2, found: 497.2 (M+H+)+, 519.2 (M+Na+)+ .
実施例１４ ６－（３，５－ジメチルベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物１４）
6-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 14)
試薬及び条件：２－（３，５－ジメチル－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率４５％。
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３，５－ジメチル－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１６４．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１４を淡黄色固体として得た（１１３．８ｍｇ、４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 - 6.70 (m, 4H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS C27H32N6O: 456.3, found: 457.3 (M+H+)+, 479.2 (M+Na+)+ .
6-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 14)
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（３，５－ジメチル－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１６４．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１４を淡黄色固体として得た（１１３．８ｍｇ、４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 - 6.70 (m, 4H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS C27H32N6O: 456.3, found: 457.3 (M+H+)+, 479.2 (M+Na+)+ .
実施例１５ ６－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物１５）
6-(3-fluoro-4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 15)
試薬及び条件：（１）２－（３－フルオロ－４－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率９％。
中間体２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２－（３－フルオロ－４－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（３９４．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１５を淡黄色固体として得た（３１．１ｍｇ、９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H29FN6O2: 476.2, found: 477.2 (M+H+)+, 499.2 (M+Na+)+ .
6-(3-fluoro-4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 15)
中間体２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２－（３－フルオロ－４－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（３９４．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１５を淡黄色固体として得た（３１．１ｍｇ、９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H29FN6O2: 476.2, found: 477.2 (M+H+)+, 499.2 (M+Na+)+ .
実施例１６ ６－（３，４－ジフルオロベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物１６）
6-(3,4-difluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 16)
試薬及び条件：（１）アセト酢酸エチル、ＤＩＰＥＡ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、８０℃、１６時間及び収率４４％並びに（２）中間体２、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率３２％。
４－ブロモメチル－１，２－ジフルオロベンゼン（０．６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（１．２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃとしてグラジエント溶離）によって精製して中間体５を無色液体として得た（５２９．５ｍｇ、４４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS C13H14F2O3: 256.1, found: 257.1(M+H+)+, 279.1 (M+Na+)+ .
中間体５（１６９．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１６を黄色油として得た（８１．７ｍｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C25H26F2N6O: 464.2, found: 465.2 (M+H+)+, 487.2 (M+Na+)+ .
6-(3,4-difluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 16)
４－ブロモメチル－１，２－ジフルオロベンゼン（０．６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（１．２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃとしてグラジエント溶離）によって精製して中間体５を無色液体として得た（５２９．５ｍｇ、４４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS C13H14F2O3: 256.1, found: 257.1(M+H+)+, 279.1 (M+Na+)+ .
中間体５（１６９．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１６を黄色油として得た（８１．７ｍｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C25H26F2N6O: 464.2, found: 465.2 (M+H+)+, 487.2 (M+Na+)+ .
実施例１７ ５－メチル－６－（４－メチルベンジル）－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物１７）
5-methyl-6-(4-methylbenzyl)-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 17)
試薬及び条件：２－（４－メチル－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率３３％。
中間体２（２３２．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２－（４－メチル－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１７を淡黄色固体として得た（１２４．２ｍｇ、３３％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O: 442.2, found: 443.3 (M+H+)+, 465.3 (M+Na+)+ .
5-methyl-6-(4-methylbenzyl)-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 17)
中間体２（２３２．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２－（４－メチル－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１７を淡黄色固体として得た（１２４．２ｍｇ、３３％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O: 442.2, found: 443.3 (M+H+)+, 465.3 (M+Na+)+ .
実施例１８ ６－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物１８）
6-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 18)
試薬及び条件：２－（４－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率３９％。
中間体２（２１７．３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び２－（４－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１８を淡黄色固体として得た（１４４ｍｇ、３９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 4H), 2.77 - 2.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O2: 458.2, found: 459.2 (M+H+)+, 481.2 (M+Na+)+ .
6-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 18)
中間体２（２１７．３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び２－（４－メトキシ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１８を淡黄色固体として得た（１４４ｍｇ、３９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 4H), 2.77 - 2.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O2: 458.2, found: 459.2 (M+H+)+, 481.2 (M+Na+)+ .
実施例１９ ６－（４－フルオロベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物１９）
6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(4H)-one (Compound 19)
試薬及び条件：２－（４－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率１９％。
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１３１．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１９を淡黄色固体として得た（４６．８ｍｇ、１９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 9.5, 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27FN6O: 446.2, found: 447.1 (M+H+)+, 469.1 (M+Na+)+ .
6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(4H)-one (Compound 19)
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１３１．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１９を淡黄色固体として得た（４６．８ｍｇ、１９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 9.5, 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27FN6O: 446.2, found: 447.1 (M+H+)+, 469.1 (M+Na+)+ .
実施例２０ ６－（４－クロロベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物２０）
6-(4-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(4H)-one (Compound 20)
試薬及び条件：２－（４－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率５％。
中間体２（２１４．２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２０を淡黄色固体として得た（２１．４ｍｇ、５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 4H), 2.79 - 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O: 462.2, found: 463.2 (M+H+)+, 485.1 (M+Na+)+ .
6-(4-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin -7(4H)-one (Compound 20)
中間体２（２１４．２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２０を淡黄色固体として得た（２１．４ｍｇ、５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 4H), 2.79 - 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O: 462.2, found: 463.2 (M+H+)+, 485.1 (M+Na+)+ .
実施例２１ ２，２’－（（ピペラジン－１，４－ジイルビス（２－オキソエタン－２，１－ジイル））ビス（スルファンジイル））ビス（６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物２１）
2,2'-((piperazine-1,4-diylbis(2-oxoethane-2,1-diyl))bis(sulfanediyl))bis(6-propylpyrimidin-4(3H) -one) (Compound 21)
試薬及び条件：ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率６５％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ピペラジン無水物（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２１を白色固体として得た（６９ｍｇ、６５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.95 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.69 - 3.40 (m, 8H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.58 (h, J = 7.5 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
ESI-MS C22H30N6O4S2: 506.2, found: 507.2 (M+H+)+, 529.1 (M+Na+)+ .
2,2'-((piperazine-1,4-diylbis(2-oxoethane-2,1-diyl))bis(sulfanediyl))bis(6-propylpyrimidin-4(3H) -one) (Compound 21)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ピペラジン無水物（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２１を白色固体として得た（６９ｍｇ、６５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.95 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.69 - 3.40 (m, 8H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.58 (h, J = 7.5 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
ESI-MS C22H30N6O4S2: 506.2, found: 507.2 (M+H+)+, 529.1 (M+Na+)+ .
実施例２２ ５－メチル－２－（１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物２２）
5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 22)
試薬及び条件：３－オキソ－２－（４－トリフルオロメチル－ベンジル）－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率１４％。
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び３－オキソ－２－（４－トリフルオロメチル－ベンジル）－酪酸エチルエステル（１９０．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２２を淡黄色固体として得た（３８．５ｍｇ、１４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.76 - 2.53 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H27F3N6O: 496.2, found: 497.2 (M+H+)+, 519.2 (M+Na+)+ .
5-methyl-2-(1-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 22)
中間体２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び３－オキソ－２－（４－トリフルオロメチル－ベンジル）－酪酸エチルエステル（１９０．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２２を淡黄色固体として得た（３８．５ｍｇ、１４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.76 - 2.53 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H27F3N6O: 496.2, found: 497.2 (M+H+)+, 519.2 (M+Na+)+ .
実施例２３ ４－（２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）アセチル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（化合物２３）
benzyl 4-(2-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetyl)piperazine-1-carboxylate (Compound 23)
試薬及び条件：１－ピペラジンカルボン酸ベンジル、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率７４％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－ピペラジンカルボン酸ベンジル（０．１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２３を白色固体として得た（１３９ｍｇ、７４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.29 (m, 5H), 6.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.70 - 3.43 (m, 8H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H26N4O4S: 430.2, found: 431.1 (M+H+)+, 453.1 (M+Na+)+ .
benzyl 4-(2-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetyl)piperazine-1-carboxylate (Compound 23)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－ピペラジンカルボン酸ベンジル（０．１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２３を白色固体として得た（１３９ｍｇ、７４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.29 (m, 5H), 6.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.70 - 3.43 (m, 8H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H26N4O4S: 430.2, found: 431.1 (M+H+)+, 453.1 (M+Na+)+ .
実施例２４ ２－（（２－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－５－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物２４）
2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-5-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 24)
試薬及び条件：（１）２－ブロモ酢酸、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１００℃、２０分及び収率８９％並びに（２）ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８７％。
ステップ１
２－ブロモ酢酸（１．１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、２－メルカプト－５－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、そして１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ（水溶液）によって酸性化した。沈殿物を形成し、濾過して中間体６を白色固体として得た（１．２ｇ、８９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 5.95 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.59 (sextet, J = 7.8 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
ステップ２
中間体６（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシフェニル）－ピペラジン（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２４を白色固体として得た（１５４ｍｇ、８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 6.04 (s, 1H),4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 - 3.69 (m, 4H), 3.19 - 3.02 (m, 4H), 2.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H26N4O3S: 402.2, found: 403.2 (M+H+)+, 425.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-5-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 24)
ステップ１
２－ブロモ酢酸（１．１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、２－メルカプト－５－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、そして１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ（水溶液）によって酸性化した。沈殿物を形成し、濾過して中間体６を白色固体として得た（１．２ｇ、８９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 5.95 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.59 (sextet, J = 7.8 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
ステップ２
中間体６（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシフェニル）－ピペラジン（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２４を白色固体として得た（１５４ｍｇ、８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 6.04 (s, 1H),4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 - 3.69 (m, 4H), 3.19 - 3.02 (m, 4H), 2.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H26N4O3S: 402.2, found: 403.2 (M+H+)+, 425.1 (M+Na+)+ .
実施例２５ ６－（（２－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物２５）
6-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one (Compound 25)
試薬及び条件：（１）２－ブロモ酢酸、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、８０℃、１０分及び（２）ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間、２ステップにわたって２７％。
ステップ１
４－ヒドロキシ－６－メルカプトピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ酢酸（１８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、そして８０℃で１０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）により酸性化した。沈殿物を形成し、濾過し、Ｈ２Ｏによって洗浄して中間体７を白色固体として得た。それを次のステップで直接使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.01 (s, 2H).
ESI-MS C7H6N4O3S: 226.0, found: 227.0 (M+H+)+, 249.0 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体７（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシフェニル）－ピペラジン（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２５を白色固体として得た（１３０ｍｇ、２ステップにわたって２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 4H), 3.09 - 2.85 (m, 4H).
ESI-MS C18H20N6O3S: 400.1, found: 401.1 (M+H+)+, 423.1 (M+Na+)+ .
6-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one (Compound 25)
ステップ１
４－ヒドロキシ－６－メルカプトピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ酢酸（１８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、そして８０℃で１０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）により酸性化した。沈殿物を形成し、濾過し、Ｈ２Ｏによって洗浄して中間体７を白色固体として得た。それを次のステップで直接使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.01 (s, 2H).
ESI-MS C7H6N4O3S: 226.0, found: 227.0 (M+H+)+, 249.0 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体７（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシフェニル）－ピペラジン（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２５を白色固体として得た（１３０ｍｇ、２ステップにわたって２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 4H), 3.09 - 2.85 (m, 4H).
ESI-MS C18H20N6O3S: 400.1, found: 401.1 (M+H+)+, 423.1 (M+Na+)+ .
実施例２６ ６－（３－クロロベンジル）－５－メチル－２－（（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（３Ｈ）－オン（化合物２６）
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(3H)-one (Compound 26)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ｔ－ＢｕＯＨ、１４０℃、４０時間、収率３０％並びに（２）２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、ＡｃＯＨ、還流、１６時間及び収率９％。
ステップ１
重炭酸アミノグアニジン（０．７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（４－チアゾール－２－イル－ピペラジン－１－イル）－酢酸エチルエステル（１．４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのｔ－ＢｕＯＨに溶解し、４０時間１４０℃で加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体８を黄色固体として得た（４２４．１ｍｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 4H).
ESI-MS C10H15N7S: 265.1, found: 266.1 (M+H+)+, 288.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体８（１０４．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２６を淡黄色固体として得た（１６ｍｇ、９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H).
ESI-MS C21H22ClN7OS: 455.1, found: 456.1 (M+H+)+, 478.0 (M+Na+)+ .
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(3H)-one (Compound 26)
ステップ１
重炭酸アミノグアニジン（０．７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（４－チアゾール－２－イル－ピペラジン－１－イル）－酢酸エチルエステル（１．４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのｔ－ＢｕＯＨに溶解し、４０時間１４０℃で加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体８を黄色固体として得た（４２４．１ｍｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 4H).
ESI-MS C10H15N7S: 265.1, found: 266.1 (M+H+)+, 288.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体８（１０４．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２６を淡黄色固体として得た（１６ｍｇ、９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H).
ESI-MS C21H22ClN7OS: 455.1, found: 456.1 (M+H+)+, 478.0 (M+Na+)+ .
実施例２７ ２－（（２－（４－（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物２７）
2-((2-(4-(benzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 27)
試薬及び条件：ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率９０％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３－ピペラジン－１－イル－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして１６時間室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２７を白色固体として得た（１６９ｍｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 2.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H23N5O2S2: 429.1, found: 430.1 (M+H+)+, 452.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(benzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 27)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３－ピペラジン－１－イル－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして１６時間室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２７を白色固体として得た（１６９ｍｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 2.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H23N5O2S2: 429.1, found: 430.1 (M+H+)+, 452.1 (M+Na+)+ .
実施例２８ （Ｓ）－２－（（２－（４－（２－メトキシフェニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物２８）
(S)-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 28)
試薬及び条件：（１）２－ブロモアニソール、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ｔ－ＢｕＯＮａ、トルエン、５０℃、１０分、１０５℃、１６時間及び収率３７％、（２）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、室温、１６時間、（３）２－ブロモ酢酸、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間並びに（４）６－プロピル－２－チオウラシル、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、８０℃、４時間、３ステップにわたって６２％。
ステップ１
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、１０分間５０℃で撹拌した。２－ブロモアニソール（０．２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（２８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、続いてＣＨ２Ｃｌ２によって洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中に１６％のＥＡ）によって精製して中間体９を得た（１７０ｍｇ、３７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (td, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 - 3.10 (m, 6H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS C17H26N2O3: 306.2, found: 308.4 (M+H+)+, 329.4 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体９（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１ｍＬのＴＦＡを０℃でゆっくり反応物に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）によりｐＨ＞７にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して中間体１０が得られ、それを次のステップで直接使用した。
ESI-MS C12H18N2O: 206.1, found: 207.7 (M+H+)+, 229.4 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体１０、２－ブロモ酢酸（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして１６時間室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して次のステップで使用するための中間体３０を得た。
ESI-MS C14H19BrN2O2: 326.1, found: 327.2 (M+H+)+, 349.2 (M+Na+)+ .
ステップ４
中間体３０、６－プロピル－２－チオウラシル（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、そして４時間８０℃で撹拌した。反応混合物を冷却した後、Ｋ２ＣＯ３を、濾紙を通して濾過した。濾液を採取及び濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２８を白色固体として得た（１４３ｍｇ、３ステップにわたって６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.17 - 3.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.2 (M+Na+)+ .
(S)-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 28)
ステップ１
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、１０分間５０℃で撹拌した。２－ブロモアニソール（０．２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（２８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、続いてＣＨ２Ｃｌ２によって洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中に１６％のＥＡ）によって精製して中間体９を得た（１７０ｍｇ、３７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (td, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 - 3.10 (m, 6H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS C17H26N2O3: 306.2, found: 308.4 (M+H+)+, 329.4 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体９（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１ｍＬのＴＦＡを０℃でゆっくり反応物に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）によりｐＨ＞７にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して中間体１０が得られ、それを次のステップで直接使用した。
ESI-MS C12H18N2O: 206.1, found: 207.7 (M+H+)+, 229.4 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体１０、２－ブロモ酢酸（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして１６時間室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して次のステップで使用するための中間体３０を得た。
ESI-MS C14H19BrN2O2: 326.1, found: 327.2 (M+H+)+, 349.2 (M+Na+)+ .
ステップ４
中間体３０、６－プロピル－２－チオウラシル（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、そして４時間８０℃で撹拌した。反応混合物を冷却した後、Ｋ２ＣＯ３を、濾紙を通して濾過した。濾液を採取及び濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物２８を白色固体として得た（１４３ｍｇ、３ステップにわたって６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.17 - 3.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.2 (M+Na+)+ .
実施例２９ ２－（（４－フェニルピペラジン－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物２９）
2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-5-propyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 29)
試薬及び条件：３－オキソ－ヘキサン酸エチルエステル、ＡｃＯＨ、還流、１６時間及び収率４０％。
中間体３（１６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び３－オキソ－ヘキサン酸エチルエステル（０．２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２９を淡黄色固体として得た（９１．１ｍｇ、４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H24N6O: 352.2, found: 353.2 (M+H+)+, 375.2 (M+Na+)+ .
2-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)-5-propyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 29)
中間体３（１６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び３－オキソ－ヘキサン酸エチルエステル（０．２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２９を淡黄色固体として得た（９１．１ｍｇ、４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H24N6O: 352.2, found: 353.2 (M+H+)+, 375.2 (M+Na+)+ .
実施例３０ ６－シクロプロピル－２－（（２－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物３０）
6-cyclopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 30)
試薬及び条件：１－（２－メトキシ－フェニル）－ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、４８時間及び収率６４％。
（４－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－フェニル）－ピペラジン（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして４８時間室温で撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離、ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３０を淡黄色固体として得た（１１２．６ｍｇ、６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 0.98 - 0.76 (m, 4H).
ESI-MS C20H24N4O3S: 400.2, found: 401.2 (M+H+)+, 423.2 (M+Na+)+ .
6-cyclopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 30)
（４－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－フェニル）－ピペラジン（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして４８時間室温で撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離、ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３０を淡黄色固体として得た（１１２．６ｍｇ、６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 0.98 - 0.76 (m, 4H).
ESI-MS C20H24N4O3S: 400.2, found: 401.2 (M+H+)+, 423.2 (M+Na+)+ .
実施例３１ ５－イソプロピル－２－（（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物３１）
5-isopropyl-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 31)
試薬及び条件：４－メチル－３－オキソ－ペンタン酸エチルエステル、ＡｃＯＨ、還流、１６時間及び収率１７％。
中間体１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び４－メチル－３－オキソペンタン酸エチルエステル（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３１を淡黄色固体として得た（２２．６ｍｇ、１７％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.98 - 6.76 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.82 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C20H26N6O2: 382.2, found: 383.2 (M+H+)+, 405.2 (M+Na+)+ .
5-isopropyl-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 31)
中間体１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び４－メチル－３－オキソペンタン酸エチルエステル（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３１を淡黄色固体として得た（２２．６ｍｇ、１７％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.98 - 6.76 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.82 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C20H26N6O2: 382.2, found: 383.2 (M+H+)+, 405.2 (M+Na+)+ .
実施例３２ ６－（３－クロロベンジル）－２－（（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（３Ｈ）－オン（化合物３２）
6-(3-chlorobenzyl)-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one (Compound 32)
試薬及び条件：２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、ＡｃＯＨ、還流、１６時間及び収率１４％。
中間体１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（８８．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３２を淡黄色固体として得た（２３．３ｍｇ、１４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 6.80 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O2: 478.2, found: 479.2 (M+H+)+, 501.2 (M+Na+)+ .
6-(3-chlorobenzyl)-2-((4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one (Compound 32)
中間体１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（８８．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３２を淡黄色固体として得た（２３．３ｍｇ、１４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 6.80 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O2: 478.2, found: 479.2 (M+H+)+, 501.2 (M+Na+)+ .
実施例３３ ６－（３－クロロベンジル）－２－（１－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（３Ｈ）－オン（化合物３３）
6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one (Compound 33)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ＤＭＳＯ、１４０℃、１６時間及び収率９％並びに（２）２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率４％。
ステップ１
重炭酸アミノグアニジン（０．９９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び２－［４－（２－メトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－プロピオン酸エチルエステル（１．０１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、１６時間１４０℃で加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１１を黄色固体として得た（１００ｍｇ、９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.51 - 6.25 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.61 - 2.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C15H22N6O: 302.2, found: 303.1 (M+H+)+, 326.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１１（１１８．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３３を淡黄色固体として得た（８．４ｍｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H29ClN6O2: 492.2, found: 493.1 (M+H+)+, 515.0 (M+Na+)+ .
6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one (Compound 33)
ステップ１
重炭酸アミノグアニジン（０．９９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び２－［４－（２－メトキシ－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－プロピオン酸エチルエステル（１．０１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、１６時間１４０℃で加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１１を黄色固体として得た（１００ｍｇ、９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.51 - 6.25 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.61 - 2.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C15H22N6O: 302.2, found: 303.1 (M+H+)+, 326.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１１（１１８．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３３を淡黄色固体として得た（８．４ｍｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H29ClN6O2: 492.2, found: 493.1 (M+H+)+, 515.0 (M+Na+)+ .
実施例３４ ６－（３－クロロベンジル）－５－メチル－２－（（１－フェニルピペリジン－４－イリデン）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物３４）
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((1-phenylpiperidin-4-ylidene)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 34)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ｎ－ＢｕＯＨ、１４０℃、１６時間及び収率３１％並びに（２）２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率１５％。
ステップ１
（１－フェニル－ピペリジン－４－イリデン）－酢酸エチルエステル（４３７．５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（４８５．９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、１６時間１４０℃で加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１２を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、３１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H).
ESI-MS C14H17N5: 255.2, found: 256.1 (M+H+)+, 278.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１２（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（９９．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３４を淡黄色固体として得た（２６．８ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.13 (m, 6H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 2H).
ESI-MS C25H24ClN5O: 445.2, found: 446.1 (M+H+)+, 468.1 (M+Na+)+ .
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((1-phenylpiperidin-4-ylidene)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 34)
ステップ１
（１－フェニル－ピペリジン－４－イリデン）－酢酸エチルエステル（４３７．５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（４８５．９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、１６時間１４０℃で加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１２を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、３１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H).
ESI-MS C14H17N5: 255.2, found: 256.1 (M+H+)+, 278.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１２（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（９９．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３４を淡黄色固体として得た（２６．８ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.13 (m, 6H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 2H).
ESI-MS C25H24ClN5O: 445.2, found: 446.1 (M+H+)+, 468.1 (M+Na+)+ .
実施例３５ ６－（３－クロロベンジル）－５－メチル－２－（６－フェニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物３５）
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(6-phenyl-6-azaspiro[2.5]octan-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 35)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ｎ－ＢｕＯＨ、１４０℃、１６時間及び収率４％並びに（２）２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率５％。
ステップ１
６－フェニル－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（１．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１３を黄色固体として得た（４８ｍｇ、４％）。
ESI-MS C15H19N5: 269.2, found: 270.1 (M+H+)+, 292.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１３（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（５４．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３５を淡黄色固体として得た（４．４ｍｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.35 - 7.12 (m, 6H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 1H).
ESI-MS C26H26ClN5O: 459.2, found: 460.2 (M+H+)+, 482.2 (M+Na+)+ .
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(6-phenyl-6-azaspiro[2.5]octan-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-7(4H)-one (Compound 35)
ステップ１
６－フェニル－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（１．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１３を黄色固体として得た（４８ｍｇ、４％）。
ESI-MS C15H19N5: 269.2, found: 270.1 (M+H+)+, 292.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１３（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（５４．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３５を淡黄色固体として得た（４．４ｍｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.35 - 7.12 (m, 6H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 1H).
ESI-MS C26H26ClN5O: 459.2, found: 460.2 (M+H+)+, 482.2 (M+Na+)+ .
実施例３６ ６－イソプロピル－２－（（２－（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物３６）
6-isopropyl-2-((2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 36)
試薬及び条件：（１）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、４時間及び（２）６－イソプロピル－２－メルカプトピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流、１６時間、２ステップにわたって３４％。
ステップ１
２－（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノール（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、塩化メシル（０．０５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して次のステップで直接使用するための中間体１４を得た。
ステップ２
中間体１４、６－イソプロピル－２－メルカプトピリミジン－４（３Ｈ）－オン（７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解した。得られた混合物を１６時間撹拌及び還流した。反応物を冷却した後、混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３６を得た（６２ｍｇ、２ステップにわたって３４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C16H23N5OS2: 365.1, found: 366.2 (M+H+)+, 388.1 (M+Na+)+ .
6-isopropyl-2-((2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 36)
ステップ１
２－（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノール（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、塩化メシル（０．０５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して次のステップで直接使用するための中間体１４を得た。
ステップ２
中間体１４、６－イソプロピル－２－メルカプトピリミジン－４（３Ｈ）－オン（７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解した。得られた混合物を１６時間撹拌及び還流した。反応物を冷却した後、混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３６を得た（６２ｍｇ、２ステップにわたって３４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C16H23N5OS2: 365.1, found: 366.2 (M+H+)+, 388.1 (M+Na+)+ .
実施例３７ ２－（（２－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物３７）
2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 37)
試薬及び条件：（１）ｉ－ＰｒＯＨ、ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、室温、４時間及び収率９２％、（２）ｍ－ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１．５時間及び収率９９％、（３）塩酸グリシンエチルエステル、ＤＩＰＥＡ、ジオキサン、還流、４０時間、（４）ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、１００℃、１６時間並びに（５）１－（２－メトキシフェニル）－ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間、３ステップにわたって６０％。
ステップ１
２－（ベンジルチオ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（２５７．８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３１２．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びｉ－ＰｒＯＨ（７１．５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解した。１ｍＬのＴＨＦ中のＤＩＡＤ（２４０．６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でゆっくりと反応混合物に添加し、４時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１５を黄色油として得た（２７５．７ｍｇ、９２％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C17H22N2OS: 302.2, found: 303.1 (M+H+)+, 325.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１５（２７５．７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を４．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、続いてｍ－ＣＰＢＡ（３９３．４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた反応混合物を１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインによって洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮し、さらなる精製なしに中間体１６を黄色油として得た（３０１ｍｇ、９９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 (s, 5H), 7.01 (s, 1H), 5.33 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C17H22N2O3S: 334.1, found: 335.1 (M+H+)+, 357.1 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体１６（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、塩酸グリシンエチルエステル（２５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサン中で撹拌し、４０時間還流した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中に１６％のＥＡ）によって精製して次のステップで直接使用するための中間体１７を得た。
ESI-MS C14H23N3O3: 281.2, found: 282.2 (M+H+)+, 304.2 (M+Na+)+ .
ステップ４
中間体１７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（水溶液）に溶解し、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去して中間体１８が得られ、それを次のステップで直接使用した。
ESI-MS C9H13N3O3: 211.1, found: 212.5 (M+H+)+, 234.1 (M+Na+)+ .
ステップ５
中間体１８、１－（２－メトキシフェニル）－ピペラジン（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３７を淡黄色固体として得た（２８ｍｇ、３ステップにわたって６０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H27N5O3: 385.2, found: 386.2 (M+H+)+, 408.2 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 37)
ステップ１
２－（ベンジルチオ）－６－プロピルピリミジン－４－オール（２５７．８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３１２．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びｉ－ＰｒＯＨ（７１．５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解した。１ｍＬのＴＨＦ中のＤＩＡＤ（２４０．６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でゆっくりと反応混合物に添加し、４時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１５を黄色油として得た（２７５．７ｍｇ、９２％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C17H22N2OS: 302.2, found: 303.1 (M+H+)+, 325.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１５（２７５．７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を４．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、続いてｍ－ＣＰＢＡ（３９３．４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた反応混合物を１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインによって洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮し、さらなる精製なしに中間体１６を黄色油として得た（３０１ｍｇ、９９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 (s, 5H), 7.01 (s, 1H), 5.33 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C17H22N2O3S: 334.1, found: 335.1 (M+H+)+, 357.1 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体１６（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、塩酸グリシンエチルエステル（２５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサン中で撹拌し、４０時間還流した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中に１６％のＥＡ）によって精製して次のステップで直接使用するための中間体１７を得た。
ESI-MS C14H23N3O3: 281.2, found: 282.2 (M+H+)+, 304.2 (M+Na+)+ .
ステップ４
中間体１７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（水溶液）に溶解し、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去して中間体１８が得られ、それを次のステップで直接使用した。
ESI-MS C9H13N3O3: 211.1, found: 212.5 (M+H+)+, 234.1 (M+Na+)+ .
ステップ５
中間体１８、１－（２－メトキシフェニル）－ピペラジン（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３７を淡黄色固体として得た（２８ｍｇ、３ステップにわたって６０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H27N5O3: 385.2, found: 386.2 (M+H+)+, 408.2 (M+Na+)+ .
実施例３８ ６－イソプロピル－２－（（１－（（Ｓ）－３－メチル－４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物３８）
6-isopropyl-2-((1-((S)-3-methyl-4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)thio)pyrimidin -4(3H)-one (Compound 38)
試薬及び条件：（Ｓ）－２－（２－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８６％。
２－（（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）プロパン酸（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（２－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール（３８．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３８を淡黄色固体として得た（７４ｍｇ、８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.11 - 6.05 (m, 1H), 5.16 - 4.95 (m, 1H), 4.69 - 4.30 (m, 1.5H), 4.23 - 3.74 (m, 2.5H), 3.71 - 3.23 (m, 3H), 3.16 - 2.86 (m, 1H), 2.72 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ESI-MS C18H25N5O2S2: 407.1, found: 408.1 (M+H+)+, 430.0 (M+Na+)+ .
6-isopropyl-2-((1-((S)-3-methyl-4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)thio)pyrimidin -4(3H)-one (Compound 38)
２－（（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）プロパン酸（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（２－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール（３８．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３８を淡黄色固体として得た（７４ｍｇ、８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.11 - 6.05 (m, 1H), 5.16 - 4.95 (m, 1H), 4.69 - 4.30 (m, 1.5H), 4.23 - 3.74 (m, 2.5H), 3.71 - 3.23 (m, 3H), 3.16 - 2.86 (m, 1H), 2.72 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ESI-MS C18H25N5O2S2: 407.1, found: 408.1 (M+H+)+, 430.0 (M+Na+)+ .
実施例３９ ２－（（１－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物３９）
2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 39)
試薬及び条件：１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率９５％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３９を白色固体として得た（１６３ｍｇ、９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.92 - 3.70 (m, 4H), 3.21 - 2.96 (m, 4H), 2.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.1 (M+Na+)+ .
2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 39)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物３９を白色固体として得た（１６３ｍｇ、９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.92 - 3.70 (m, 4H), 3.21 - 2.96 (m, 4H), 2.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.1 (M+Na+)+ .
実施例４０ ２－（（１－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物４０）
2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 40)
試薬及び条件：１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率５０％。
３－メチル－２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）ブタン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４０を白色固体として得た（８３ｍｇ、５０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.16 - 2.94 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C23H32N4O3S: 444.2, found: 445.2 (M+H+)+, 467.1 (M+Na+)+ .
2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 40)
３－メチル－２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）ブタン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４０を白色固体として得た（８３ｍｇ、５０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.16 - 2.94 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C23H32N4O3S: 444.2, found: 445.2 (M+H+)+, 467.1 (M+Na+)+ .
実施例４１ ２－（（１－オキソ－１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ペンタン－２－イル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物４１）
2-((1-oxo-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)pentan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 41)
試薬及び条件：１－フェニルピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率７３％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－フェニルピペラジン（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４１を白色固体として得た（１１２ｍｇ、７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.82 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.68 (m, 4H), 3.31 - 3.08 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 2H), 1.02 - 0.76 (m, 6H).
ESI-MS C22H30N4O2S: 414.2, found: 415.2 (M+H+)+, 437.2 (M+Na+)+ .
2-((1-oxo-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)pentan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 41)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－フェニルピペラジン（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４１を白色固体として得た（１１２ｍｇ、７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.82 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.68 (m, 4H), 3.31 - 3.08 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 2H), 1.02 - 0.76 (m, 6H).
ESI-MS C22H30N4O2S: 414.2, found: 415.2 (M+H+)+, 437.2 (M+Na+)+ .
実施例４２ ２－（（１－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物４２）
2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 42)
試薬及び条件：１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８０％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４２を淡黄色固体として得た（１３１ｍｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.91 - 3.71 (m, 4H), 3.15 - 2.94 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 4H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS C23H32N4O3S: 444.2, found: 445.2 (M+H+)+, 467.2 (M+Na+)+ .
2-((1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 42)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４２を淡黄色固体として得た（１３１ｍｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.91 - 3.71 (m, 4H), 3.15 - 2.94 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 4H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS C23H32N4O3S: 444.2, found: 445.2 (M+H+)+, 467.2 (M+Na+)+ .
実施例４３ Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）アセトアミド（化合物４３）
N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetamide (Compound 43)
試薬及び条件：１－ベンジルピペリジン－４－アミン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８０％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－ベンジルピペリジン－４－アミン（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４３を白色固体として得た（１４１ｍｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.10 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C13H15ClO3: 400.2, found:401.2 (M+H+)+, 423.1 (M+Na+)+ .
N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-((6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio)acetamide (Compound 43)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－ベンジルピペリジン－４－アミン（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４３を白色固体として得た（１４１ｍｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.10 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C13H15ClO3: 400.2, found:401.2 (M+H+)+, 423.1 (M+Na+)+ .
実施例４４ ２－（（３－オキソ－３－（４－フェニルピペラジン－１－イル）プロピル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物４４）
2-((3-oxo-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 44)
試薬及び条件：（１）１－フェニルピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８９％。
３－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－フェニルピペラジン（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４４を白色固体として得た（１４２ｍｇ、８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 5.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.61 (m, 4H), 3.29 - 3.09 (m, 4H), 2.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H26N4O2S: 386.2, found: 387.2 (M+H+)+, 409.2 (M+Na+)+ .
2-((3-oxo-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 44)
３－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－フェニルピペラジン（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４４を白色固体として得た（１４２ｍｇ、８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 5.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.61 (m, 4H), 3.29 - 3.09 (m, 4H), 2.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H26N4O2S: 386.2, found: 387.2 (M+H+)+, 409.2 (M+Na+)+ .
実施例４５ ２－（（３－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物４５）
2-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 45)
試薬及び条件：１－（２－メトキシルフェニル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率５３％。
２，２－ジメチル－３－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシル－フェニル）ピペラジン（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４５を白色固体として得た（８７ｍｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 3H), 5.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
ESI-MS C23H32N4O3S: 444.2, found: 445.2 (M+H+)+, 467.2 (M+Na+)+ .
2-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 45)
２，２－ジメチル－３－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシル－フェニル）ピペラジン（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４５を白色固体として得た（８７ｍｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 3H), 5.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
ESI-MS C23H32N4O3S: 444.2, found: 445.2 (M+H+)+, 467.2 (M+Na+)+ .
実施例４６ ２－（（２－オキソ－２－（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物４６）
2-((2-oxo-2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 46)
試薬及び条件：１－チアゾール－２－イル－ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８６％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－チアゾール－２－イル－ピペラジン（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４６を白色固体として得た（１３７ｍｇ、８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C16H21N5O2S2: 379.1, found: 380.1 (M+H+)+, 402.1 (M+Na+)+ .
2-((2-oxo-2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 46)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－チアゾール－２－イル－ピペラジン（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物４６を白色固体として得た（１３７ｍｇ、８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C16H21N5O2S2: 379.1, found: 380.1 (M+H+)+, 402.1 (M+Na+)+ .
実施例４７ ６－（３－クロロベンジル）－５－メチル－２－（（１－フェニルピペリジン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物４７）
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((1-phenylpiperidin-4-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 47)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ｎ－ＢｕＯＨ、１４０℃、１６時間及び収率３１％並びに（２）２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率３８％。
ステップ１
（１－フェニル－ピペリジン－４－イル）－酢酸エチルエステル（６４１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（７０５．５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、そして１４０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１９を白色固体として得た（２１０ｍｇ、３１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 2H).
ESI-MS C14H19N5: 257.2, found: 258.2 (M+H+)+, 280.2 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１９（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１４８．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解し、そしてディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物４７を淡黄色固体として得た（９７．８ｍｇ、３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.12 (m, 6H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 2H).
ESI-MS C25H26ClN5O: 447.2, found: 448.2 (M+H+)+.
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-((1-phenylpiperidin-4-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 47)
ステップ１
（１－フェニル－ピペリジン－４－イル）－酢酸エチルエステル（６４１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（７０５．５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、そして１４０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体１９を白色固体として得た（２１０ｍｇ、３１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 2H).
ESI-MS C14H19N5: 257.2, found: 258.2 (M+H+)+, 280.2 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体１９（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１４８．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解し、そしてディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物４７を淡黄色固体として得た（９７．８ｍｇ、３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.12 (m, 6H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 2H).
ESI-MS C25H26ClN5O: 447.2, found: 448.2 (M+H+)+.
実施例４８ ６－イソプロピル－２－（（２－オキソ－２－（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物４８）
6-isopropyl-2-((2-oxo-2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 48)
試薬及び条件：１－チアゾール－２－イル－ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率６３％。
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－チアゾール－２－イル－ピペラジン（８１．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをグラジエント溶離（ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物４８を黄色固体として得た（１０４．１ｍｇ、６３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS C16H21N5O2S2: 379.1, found: 380.1 (M+H+)+, 402.1 (M+Na+)+ .
6-isopropyl-2-((2-oxo-2-(4-(thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 48)
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－チアゾール－２－イル－ピペラジン（８１．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをグラジエント溶離（ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物４８を黄色固体として得た（１０４．１ｍｇ、６３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS C16H21N5O2S2: 379.1, found: 380.1 (M+H+)+, 402.1 (M+Na+)+ .
実施例４９ ６－（４－フルオロベンジル）－５－メチル－２－（１－（（１Ｓ、４Ｓ）－５－フェニル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物４９）
6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-((1S,4S)-5-phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 49)
試薬及び条件：（１）２－ブロモ－プロピオン酸メチルエステル、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃、４時間及び収率２４％、（２）重炭酸アミノグアニジン、ＤＭＦ、１４０℃、１６時間及び収率９％並びに（３）２－（４－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率２％。
ステップ１
２－フェニル－２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－プロピオン酸メチルエステル（３．８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）並びにＫ２ＣＯ３（４．７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、６０℃で４時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをグラジエント溶離（ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２０を黄色油として得た（１．０７ｇ、２４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS C15H20N2O2: 260.2, found: 261.2 (M+H+)+.
ステップ２
中間体２０（１．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（１．１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１４０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２１を白色固体として得た（１０４ｍｇ、９％）。
ESI-MS C15H20N6: 284.2, found: 285.2 (M+H+)+, 307.2 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体２１（２３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２３２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物４９を淡黄色固体として得た（９ｍｇ、２％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.65 - 6.50 (m, 3H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 - 1.52 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H).
ESI-MS C26H27FN6O: 458.2, found: 459.2 (M+H+)+, 481.3 (M+Na+)+ .
6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-((1S,4S)-5-phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 49)
ステップ１
２－フェニル－２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－プロピオン酸メチルエステル（３．８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）並びにＫ２ＣＯ３（４．７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、６０℃で４時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをグラジエント溶離（ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２０を黄色油として得た（１．０７ｇ、２４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS C15H20N2O2: 260.2, found: 261.2 (M+H+)+.
ステップ２
中間体２０（１．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（１．１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１４０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２１を白色固体として得た（１０４ｍｇ、９％）。
ESI-MS C15H20N6: 284.2, found: 285.2 (M+H+)+, 307.2 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体２１（２３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（２３２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物４９を淡黄色固体として得た（９ｍｇ、２％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.65 - 6.50 (m, 3H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 - 1.52 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H).
ESI-MS C26H27FN6O: 458.2, found: 459.2 (M+H+)+, 481.3 (M+Na+)+ .
実施例５０ ２－（（２－（（１Ｓ、４Ｓ）－５－（２－メトキシフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物５０）
2-((2-((1S,4S)-5-(2-methoxyphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 50)
試薬及び条件：（１）ブロモ酢酸、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び（２）６－プロピル－２－チオウラシル、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）、８０℃、４時間、２ステップにわたって４０％。
ステップ１
（１Ｓ、４Ｓ）－２－（２－メトキシフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して次のステップで直接使用するための中間体３１を得た。
ESI-MS C14H17BrN2O2: 324.1, found: 325.3 (M+H+)+, 347.2 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体３１、６－プロピル－２－チオウラシル（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２ｍＬの（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／１：１）に溶解し、そして８０℃で４時間撹拌した。出発材料が消費された後、Ｋ２ＣＯ３を濾紙を通して濾過し、濾液を採取して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５０を白色固体として得た（８２ｍｇ、２ステップにわたって４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.89 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 5.89 (s, 0.5H), 4.76 (s, 0.5H), 4.69 (s, 0.5H), 4.60 (s, 0.5H), 4.43 (s, 0.5H), 4.18 - 4.01 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 0.5H), 3.72 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 0.5H), 3.48 (d, J = 11.2 Hz, 0.5H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 3.00 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 1.97 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 1.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS C21H26N4O3S: 414.2, found: 415.2 (M+H+)+, 437.1(M+Na+)+ .
2-((2-((1S,4S)-5-(2-methoxyphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 50)
ステップ１
（１Ｓ、４Ｓ）－２－（２－メトキシフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して次のステップで直接使用するための中間体３１を得た。
ESI-MS C14H17BrN2O2: 324.1, found: 325.3 (M+H+)+, 347.2 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体３１、６－プロピル－２－チオウラシル（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２ｍＬの（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／１：１）に溶解し、そして８０℃で４時間撹拌した。出発材料が消費された後、Ｋ２ＣＯ３を濾紙を通して濾過し、濾液を採取して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５０を白色固体として得た（８２ｍｇ、２ステップにわたって４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.89 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 5.89 (s, 0.5H), 4.76 (s, 0.5H), 4.69 (s, 0.5H), 4.60 (s, 0.5H), 4.43 (s, 0.5H), 4.18 - 4.01 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 0.5H), 3.72 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 0.5H), 3.48 (d, J = 11.2 Hz, 0.5H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 3.00 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 1.97 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 1.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS C21H26N4O3S: 414.2, found: 415.2 (M+H+)+, 437.1(M+Na+)+ .
実施例５１ （Ｒ）－６－イソプロピル－２－（（２－（４－（２－メトキシフェニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物５１）
(R)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 51)
試薬及び条件：１－（２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－ピペラジン、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率６２％。
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－ピペラジン（１０８．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５１を黄色固体として得た（１１２．２ｍｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 0.5H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.23 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.49 - 3.16 (m, 2.5H), 2.85 - 2.63 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.2 (M+Na+)+ .
(R)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 51)
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－ピペラジン（１０８．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５１を黄色固体として得た（１１２．２ｍｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 0.5H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.23 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.49 - 3.16 (m, 2.5H), 2.85 - 2.63 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.2 (M+Na+)+ .
実施例５２ （Ｓ）－６－イソプロピル－２－（（２－（４－（２－メトキシフェニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物５２）
(S)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 52)
試薬及び条件：１－（２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－ピペラジン、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８０％。
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－ピペラジン（１０８．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５２を黄色固体として得た（１４５．１ｍｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 0.5H), 4.52 (s, 0.5H), 4.22 - 4.06 (m, 0.5H), 4.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.16 (m, 2.5H), 2.86 - 2.62 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C21H26N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.1 (M+Na+)+ .
(S)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 52)
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－ピペラジン（１０８．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５２を黄色固体として得た（１４５．１ｍｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 0.5H), 4.52 (s, 0.5H), 4.22 - 4.06 (m, 0.5H), 4.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.16 (m, 2.5H), 2.86 - 2.62 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C21H26N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.1 (M+Na+)+ .
実施例５３ （Ｒ）－６－イソプロピル－２－（（２－（４－（２－メトキシフェニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物５３）
(R)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 53)
試薬及び条件：（１）１－ブロモ－２－メトキシ－ベンゼン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ｔ－ＢｕＯＫ、トルエン、１０５℃、１６時間及び収率２１％、（２）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、室温、２．５時間及び収率９９％並びに（３）（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率６０％。
ステップ１
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（＋／－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．６２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、そして５０℃で１０分間撹拌した。（Ｒ）－４－Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジン（１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシ－ベンゼン（０．７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体２２を無色液体として得た（３１７ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.07 - 6.81 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 3H), 3.42 - 2.98 (m, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.76 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
ESI-MS C17H26N2O3: 306.2, found: 307.2 (M+H+)+, 329.2 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体２２（３１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに０℃で溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を６ＮのＮａＯＨ（水溶液）によって中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して中間体２３を黄色油として得た（２１７ｍｇ、９９％）。
ESI-MS C12H18N2O: 206.1, found: 207.2 (M+H+)+.
ステップ３
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－ピペラジン（１０８．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５３を淡黄色固体として得た（１０８ｍｇ、６０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.10 - 6.80 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 - 3.02 (m, 7H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.2 (M+Na+)+ .
(R)-6-isopropyl-2-((2-(4-(2-methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one (Compound 53)
ステップ１
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（＋／－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．６２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、そして５０℃で１０分間撹拌した。（Ｒ）－４－Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジン（１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシ－ベンゼン（０．７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体２２を無色液体として得た（３１７ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.07 - 6.81 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 3H), 3.42 - 2.98 (m, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.76 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
ESI-MS C17H26N2O3: 306.2, found: 307.2 (M+H+)+, 329.2 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体２２（３１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに０℃で溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を６ＮのＮａＯＨ（水溶液）によって中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して中間体２３を黄色油として得た（２１７ｍｇ、９９％）。
ESI-MS C12H18N2O: 206.1, found: 207.2 (M+H+)+.
ステップ３
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－ピペラジン（１０８．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５３を淡黄色固体として得た（１０８ｍｇ、６０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.10 - 6.80 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 - 3.02 (m, 7H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.2 (M+H+)+, 439.2 (M+Na+)+ .
実施例５４ ６－（４－フルオロベンジル）－５－メチル－２－（１－（（Ｒ）－３－メチル－４－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物５４）
6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-((R)-3-methyl-4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 54)
試薬及び条件：（１）２－ブロモ－プロピオン酸メチルエステル、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃、４時間及び収率８３％、（２）重炭酸アミノグアニジン、ＤＭＦ、還流、１６時間及び収率１５％並びに（３）２－（４－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率３９％。
ステップ１
１－（２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－ピペラジン（３．１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－プロピオン酸メチルエステル（３．９ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、６０℃で４時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体２４を黄色油として得た（３．７６ｇ、８３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1.5H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 0.5H), 1.22 (d, J = 3.9 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 3.9 Hz, 1.5H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H).
ESI-MS C15H22N2O2: 262.2, found: 263.2 (M+H+)+.
ステップ２
中間体２４（２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（２．１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２５を白色固体として得た（２９０ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.09 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.71 (m, 2.5H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 0.5H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 0.96 (d, J = 5.3 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 5.3 Hz, 1.5H).
ESI-MS C15H22N6: 286.2, found: 287.2 (M+H+)+, 309.2 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体２５（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１５７．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物５４を淡黄色固体として得た（９８．９ｍｇ、３９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H).
ESI-MS C26H29FN6O: 460.2, found: 461.3 (M+H+)+.
6-(4-fluorobenzyl)-5-methyl-2-(1-((R)-3-methyl-4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 54)
ステップ１
１－（２－メトキシ－フェニル）－２－メチル－ピペラジン（３．１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－プロピオン酸メチルエステル（３．９ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、６０℃で４時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体２４を黄色油として得た（３．７６ｇ、８３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1.5H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 0.5H), 1.22 (d, J = 3.9 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 3.9 Hz, 1.5H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H).
ESI-MS C15H22N2O2: 262.2, found: 263.2 (M+H+)+.
ステップ２
中間体２４（２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（２．１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２５を白色固体として得た（２９０ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.09 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.71 (m, 2.5H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 0.5H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 0.96 (d, J = 5.3 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 5.3 Hz, 1.5H).
ESI-MS C15H22N6: 286.2, found: 287.2 (M+H+)+, 309.2 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体２５（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（４－フルオロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１５７．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物５４を淡黄色固体として得た（９８．９ｍｇ、３９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H).
ESI-MS C26H29FN6O: 460.2, found: 461.3 (M+H+)+.
実施例５５ ２－（（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物５５）
2-((2-oxo-2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 55)
試薬及び条件：１－［５－（トリフロロメチル）ピリド－２－イル］ピプラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率９０％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－［５－（トリフロロメチル）ピリド－２－イル］ピプラジン（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５５を白色固体として得た（１７５ｍｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.88 - 3.60 (m, 8H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H22F3N5O2S: 441.1, found: 442.1 (M+H+)+, 464.1 (M+Na+)+ .
2-((2-oxo-2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 55)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－［５－（トリフロロメチル）ピリド－２－イル］ピプラジン（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５５を白色固体として得た（１７５ｍｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.88 - 3.60 (m, 8H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H22F3N5O2S: 441.1, found: 442.1 (M+H+)+, 464.1 (M+Na+)+ .
実施例５６ ２－（（２－オキソ－２－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル）エチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物５６）
2-((2-oxo-2-(4-(pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 56)
試薬及び条件：１－（２－ピリジルメチル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８５％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－ピリジルメチル）ピペラジン（０．０８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５６を褐色固体として得た（１４４ｍｇ、８５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 4H), 2.62 - 2.49 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS C19H25N5O2S: 387.2, found: 388.2 (M+H+)+, 410.1 (M+Na+)+ .
2-((2-oxo-2-(4-(pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 56)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－ピリジルメチル）ピペラジン（０．０８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５６を褐色固体として得た（１４４ｍｇ、８５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 4H), 2.62 - 2.49 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS C19H25N5O2S: 387.2, found: 388.2 (M+H+)+, 410.1 (M+Na+)+ .
実施例５７ ２－（（２－（４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物５７）
2-((2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 57)
試薬及び条件：（１）１－ピペロニルピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８４％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－ピペロニルピペラジン（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５７を白色固体として得た（１５８ｍｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (s, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 4H), 1.64 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H26N4O4S: 430.2, found: 431.1 (M+H+)+, 453.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 57)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－ピペロニルピペラジン（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５７を白色固体として得た（１５８ｍｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (s, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 4H), 1.64 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H26N4O4S: 430.2, found: 431.1 (M+H+)+, 453.1 (M+Na+)+ .
実施例５８ ２－（（２－（４－（（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物５８）
2-((2-(4-((4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propyl pyrimidin-4(3H)-one (Compound 58)
試薬及び条件：１－［（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）メチル］ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率２４％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－［（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）メチル］ピペラジン（１１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５８を淡黄色固体として得た（４８ｍｇ、２４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H28N6O4S: 448.2, found: 449.2 (M+H+)+, 471.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-((4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propyl pyrimidin-4(3H)-one (Compound 58)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－［（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）メチル］ピペラジン（１１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５８を淡黄色固体として得た（４８ｍｇ、２４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H28N6O4S: 448.2, found: 449.2 (M+H+)+, 471.1 (M+Na+)+ .
実施例５９ ２－（（２－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物５９）
2-((2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 59)
試薬及び条件：１－（２－メトキシルエチル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８７％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルエチル）ピペラジン（０．０７ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５９を淡黄色固体として得た（１３５ｍｇ、８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C16H26N4O3S: 354.2, found: 355.1 (M+H+)+, 377.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 59)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルエチル）ピペラジン（０．０７ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物５９を淡黄色固体として得た（１３５ｍｇ、８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C16H26N4O3S: 354.2, found: 355.1 (M+H+)+, 377.1 (M+Na+)+ .
実施例６０ ２－（（２－オキソ－２－（４－フェネチルピペラジン－１－イル）エチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物６０）
2-((2-oxo-2-(4-phenethylpiperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 60)
試薬及び条件：１－（２－フェニルエチル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率９０％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルエチル）ピペラジン（０．０９ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６０を白色固体として得た（１５８ｍｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.81 - 3.48 (m, 4H), 2.91 - 2.48 (m, 8H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H28N4O2S: 400.2, found: 401.2 (M+H+)+, 423.1 (M+Na+)+.
2-((2-oxo-2-(4-phenethylpiperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 60)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシルエチル）ピペラジン（０．０９ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６０を白色固体として得た（１５８ｍｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.81 - 3.48 (m, 4H), 2.91 - 2.48 (m, 8H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H28N4O2S: 400.2, found: 401.2 (M+H+)+, 423.1 (M+Na+)+.
実施例６１ ２－（（２－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物６１）
2-((2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 61)
試薬及び条件：１－シクロヘキシルピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率７５％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－シクロヘキシルピペラジン（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６１を黄色固体として得た（１２４ｍｇ、７５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 2.69 - 2.49 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.34 - 1.01 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H30N4O2S: 378.2, found: 379.2 (M+H+)+, 401.2 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 61)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－シクロヘキシルピペラジン（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６１を黄色固体として得た（１２４ｍｇ、７５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 2.69 - 2.49 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.34 - 1.01 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H30N4O2S: 378.2, found: 379.2 (M+H+)+, 401.2 (M+Na+)+ .
実施例６２ ２－（（２－オキソ－２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物６２）
2-((2-oxo-2-(4-(pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 62)
試薬及び条件：１－（４－ピリジル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率２１％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（４－ピリジル）ピペラジン（７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１６％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６２を白色固体として得た（３５ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C18H23N5O2S: 373.2, found: 374.2 (M+H+)+, 396.1 (M+Na+)+ .
2-((2-oxo-2-(4-(pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 62)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（４－ピリジル）ピペラジン（７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１６％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６２を白色固体として得た（３５ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C18H23N5O2S: 373.2, found: 374.2 (M+H+)+, 396.1 (M+Na+)+ .
実施例６３ ２－（（２－（４－（２－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－イソプロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物６３）
2-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-isopropylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 63)
試薬及び条件：１－（２－エトキシ－フェニル）－ピペラジン、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率５９％。
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－エトキシ－フェニル）－ピペラジン（１０８．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６３を淡黄色固体として得た（１０７．３ｍｇ、５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.99 - 6.82 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.63 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.1 (M+H+)+, 439.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-isopropylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 63)
（４－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン－２－イルスルファニル）－酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（２－エトキシ－フェニル）－ピペラジン（１０８．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ＣＨ２Ｃｌ２中に５％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６３を淡黄色固体として得た（１０７．３ｍｇ、５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.99 - 6.82 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.63 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, found: 417.1 (M+H+)+, 439.1 (M+Na+)+ .
実施例６４ ６－（３－クロロベンジル）－２－（１－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物６４）
6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 64)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ＤＭＦ、還流、１６時間及び収率７％並びに（２）２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、トルエン、ディーン－スタークによって還流、１６時間及び収率３８％。
ステップ１
２－［４－（２，３－ジメチル－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－プロピオン酸メチルエステル（１．６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、重炭酸アミノグアニジン（１．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２６を白色固体として得た（１２０ｍｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.09 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.50 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
ESI-MS C16H24N6: 300.2, found: 301.1 (M+H+)+, 323.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体２６（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１０１．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物６４を淡黄色固体として得た（７４．３ｍｇ、３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.17 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.89 - 2.56 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C27H31ClN6O: 490.2, found: 491.1 (M+H+)+, 513.1 (M+Na+)+ .
6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 64)
ステップ１
２－［４－（２，３－ジメチル－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－プロピオン酸メチルエステル（１．６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、重炭酸アミノグアニジン（１．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２６を白色固体として得た（１２０ｍｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.09 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.50 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
ESI-MS C16H24N6: 300.2, found: 301.1 (M+H+)+, 323.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体２６（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１０１．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解し、ディーン－スタークによって１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物６４を淡黄色固体として得た（７４．３ｍｇ、３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.17 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.89 - 2.56 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C27H31ClN6O: 490.2, found: 491.1 (M+H+)+, 513.1 (M+Na+)+ .
実施例６５ ２－（（２－（４－（３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物６５）
2-((2-(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 65)
試薬及び条件：１－（３－メトキシル－フェニル）ピペラジン二塩酸塩、Ｅｔ３Ｎ、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率９０％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（３－メトキシル－フェニル）ピペラジン二塩酸塩（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０１ｍｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６５を白色固体として得た（１５８ｍｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H26N4O3S: 402.2, found: 403.2 (M+H+)+, 425.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 65)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（３－メトキシル－フェニル）ピペラジン二塩酸塩（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０１ｍｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６５を白色固体として得た（１５８ｍｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H26N4O3S: 402.2, found: 403.2 (M+H+)+, 425.1 (M+Na+)+ .
実施例６６ ２－（（２－オキソ－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物６６）
2-((2-oxo-2-(4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 66)
試薬及び条件：１－（３－トリフロロメチルフェニル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８９％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（３－トリフロロメチルフェニル）ピペラジン（０．０９ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１６％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６６を白色固体として得た（１７１ｍｇ、８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H23F3N4O2S: 440.2, found: 441.1 (M+H+)+, 463.1 (M+Na+)+ .
2-((2-oxo-2-(4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 66)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（３－トリフロロメチルフェニル）ピペラジン（０．０９ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１６％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６６を白色固体として得た（１７１ｍｇ、８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H23F3N4O2S: 440.2, found: 441.1 (M+H+)+, 463.1 (M+Na+)+ .
実施例６７ ２－（（２－オキソ－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物６７）
2-((2-oxo-2-(4-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 67)
試薬及び条件：１－［４－（トリフロロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間、収率８８％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－［４－（トリフロロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６７を白色固体として得た（１７１ｍｇ、８８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C18H21F3N6O2S: 442.1, found: 443.1 (M+H+)+, 465.1 (M+Na+)+ .
2-((2-oxo-2-(4-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 67)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－［４－（トリフロロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物６７を白色固体として得た（１７１ｍｇ、８８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C18H21F3N6O2S: 442.1, found: 443.1 (M+H+)+, 465.1 (M+Na+)+ .
実施例６８ ６－（３－クロロベンジル）－５－メチル－２－（１－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－ピペラジン－１－イル）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物６８）
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 68)
試薬及び条件：（１）重炭酸アミノグアニジン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、１６時間及び収率１６％並びに（２）２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、ＡｃＯＨ、還流、１６時間及び収率８％。
２－［４－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－プロピオン酸メチルエステル（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（５１６．４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２７を白色固体として得た（１３５ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 4H), 2.65 - 2.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C15H19F3N6: 340.2, found: 341.1 (M+H+)+, 363.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体２７（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１００．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物６８を淡黄色固体として得た（１８．１ｍｇ、８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 4H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H26ClF3N6O: 530.2, found: 531.1 (M+H+)+, 553.1 (M+Na+)+ .
6-(3-chlorobenzyl)-5-methyl-2-(1-(4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 68)
２－［４－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－ピペラジン－１－イル］－プロピオン酸メチルエステル（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（５１６．４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２７を白色固体として得た（１３５ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 4H), 2.65 - 2.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C15H19F3N6: 340.2, found: 341.1 (M+H+)+, 363.1 (M+Na+)+ .
ステップ２
中間体２７（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１００．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物６８を淡黄色固体として得た（１８．１ｍｇ、８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 4H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H26ClF3N6O: 530.2, found: 531.1 (M+H+)+, 553.1 (M+Na+)+ .
実施例６９ ６－（３－クロロベンジル）－２－（１－（４－（３，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（化合物６９）
6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 69)
試薬及び条件：（１）２－ブロモ－プロピオン酸メチルエステル、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃、４時間及び収率７９％、（２）重炭酸アミノグアニジン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、１６時間及び収率１６％並びに（３）２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル、ＡｃＯＨ、還流、１６時間及び収率１３％。
ステップ１
１－（３，４－ジクロロフェニル）ピペラジン（１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロピオン酸メチルエステル（１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、６０℃で４時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体２８を黄色油として得た（１．１ｇ、７９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C14H18Cl2N2O2: 316.1, found: 317.1 (M+H+)+.
ステップ２
中間体２８（１．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（０．７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２９を白色固体として得た（１８２ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.71 - 3.45 (m, 1H), 3.22 - 2.98 (m, 5H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C14H18Cl2N6: 340.1, found: 341.0 (M+H+)+, 363.0 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体２９（１８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１３５．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を３ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物６９を淡黄色固体として得た（３７．５ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C25H25Cl3N6O: 530.1, found: 531.0 (M+H+)+, 553.0 (M+Na+)+ .
6-(3-chlorobenzyl)-2-(1-(4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one (Compound 69)
ステップ１
１－（３，４－ジクロロフェニル）ピペラジン（１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロピオン酸メチルエステル（１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、６０℃で４時間加熱した。溶媒を除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：ヘキサン中に１％～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体２８を黄色油として得た（１．１ｇ、７９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C14H18Cl2N2O2: 316.1, found: 317.1 (M+H+)+.
ステップ２
中間体２８（１．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び重炭酸アミノグアニジン（０．７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体２９を白色固体として得た（１８２ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.71 - 3.45 (m, 1H), 3.22 - 2.98 (m, 5H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C14H18Cl2N6: 340.1, found: 341.0 (M+H+)+, 363.0 (M+Na+)+ .
ステップ３
中間体２９（１８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－ベンジル）－３－オキソ－酪酸エチルエステル（１３５．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を３ｍＬの酢酸に溶解し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物６９を淡黄色固体として得た（３７．５ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C25H25Cl3N6O: 530.1, found: 531.0 (M+H+)+, 553.0 (M+Na+)+ .
実施例７０ ２－（（２－（４－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物７０）
2-((2-(4-(4-methoxypyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 70)
試薬及び条件：４－メトキシ－２－（１－ピペラジノ）ピリミジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率９４％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－２－（１－ピペラジノ）ピリミジン（９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物７０を白色固体として得た（１６７ｍｇ、９４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C18H24N6O3S: 404.2, found: 405.1 (M+H+)+, 427.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(4-methoxypyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 70)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－２－（１－ピペラジノ）ピリミジン（９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物７０を白色固体として得た（１６７ｍｇ、９４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C18H24N6O3S: 404.2, found: 405.1 (M+H+)+, 427.1 (M+Na+)+ .
実施例７１ ２－（（２－（４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物７１）
2-((2-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 71)
試薬及び条件：１－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率３８％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）で精製して化合物７１を褐色固体として得た（６５ｍｇ、３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H24N4O3S: 388.2, found: 389.1 (M+H+)+, 411.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propylpyrimidin-4(3H)-one (Compound 71)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）で精製して化合物７１を褐色固体として得た（６５ｍｇ、３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H24N4O3S: 388.2, found: 389.1 (M+H+)+, 411.1 (M+Na+)+ .
実施例７２ ２－（（２－（４－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）チオ）－６－プロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（化合物７２）
2-((2-(4-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propyl pyrimidin-4(3H)-one (Compound 72)
試薬及び条件：１－［３－クロロ－５－（トリフロロメチル）ピリド－２－イル］ピペラジン、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間及び収率８９％。
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－［３－クロロ－５－（トリフロロメチル）ピリド－２－イル］ピペラジン（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物７２を白色固体として得た（１８６ｍｇ、８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 4H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H21ClF3N5O2S: 475.1, found: 476.1(M+H+)+, 498.1 (M+Na+)+ .
2-((2-(4-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)thio)-6-propyl pyrimidin-4(3H)-one (Compound 72)
２－（（６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）チオ）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－［３－クロロ－５－（トリフロロメチル）ピリド－２－イル］ピペラジン（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して化合物７２を白色固体として得た（１８６ｍｇ、８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 4H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H21ClF3N5O2S: 475.1, found: 476.1(M+H+)+, 498.1 (M+Na+)+ .
ＰＴＧＲ２阻害活性
結果として調製された例示の化合物を、ＰＴＧＲ２の阻害におけるそれらの有効性について評価した。
結果として調製された例示の化合物を、ＰＴＧＲ２の阻害におけるそれらの有効性について評価した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏの酵素活性を測定して、本発明の化合物のＰＴＧＲ２阻害物質としての半数阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。ＰＴＧＲ２による１５－ケト－ＰＧＥ２の還元はＮＡＤＰＨを必要とする。還元反応中のＮＡＤＰＨの減少は、ＰＴＧＲ２の阻害を示し、したがってＰＴＧＲ２阻害物質のＩＣ５０を計算するのに使用される。ヒトＰＴＧＲ２組換えタンパク質を、３０ｍＭの最終濃度及び７．３のｐＨ値を有するリン酸カリウム緩衝液中でＰＴＧＲ２阻害物質（すなわち、本発明の化合物）と混合した。得られた混合物を室温で１５分間プレインキュベーションした。インキュベーション後、１５－ケト－ＰＧＥ２を、ＮＡＤＰＨ（２０μＭ、最終濃度）及び（プロメガ社、マジソン、ウィスコンシン州から市販されている）Ｇｌｏ－ＮＡＤＰＨ試薬と共に、２０μＭの最終濃度まで添加した。３０分間室温でインキュベーションした後、ルミノメーターによる信号を記録し、ＰＴＧＲ２阻害物質のＩＣ５０値の計算に使用した。以下の表２を参照。
細胞ベースのレポーターアッセイにおいて、本発明の化合物を評価してＰＴＧＲ２阻害物質としてのその半数効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を２４ウェルプレートに１×１０５細胞／ウェルで播種した。４時間増殖させた後、ＵＡＳＧレポーター構築物、ＧＡＬ４－ＰＰＡＲ発現ベクター、ＴＫ－Ｒｌｕｃ（ウミシイタケルシフェラーゼ）レポーター構築物（内部コントロール）及びヒトＰＴＧＲ２－Ｔａｇ発現ベクター（又は１００％阻害としてのＴａｇ発現ベクター）を含むＤＮＡ溶液を、（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社、ウォルサム、マサチューセッツ州から市販されている）ＴｕｒｂｏＦｅｃｔ（登録商標）トランスフェクション試薬を使用してトランスフェクションした。細胞を処置し、１つは２４時間後、もう１つは４８時間後の、２つのバッチで収集した。ルシフェラーゼ活性を、（Ｐｒｏｍｅｇａ社から市販されている）Ｌｕｃ－Ｐａｉｒ（登録商標）Ｄｕｏ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ＨＳアッセイキットによって測定し、ＴＫ－Ｒｌｕｃレポーターシグナルに対して正規化し、それを記録及び使用してＰＴＧＲ２阻害物質のＥＣ５０値を計算した。以下の表２を参照。
ＩＴＴ及びｉ．ｐ．ＧＴＴ研究
例示的な化合物を、それらのｉｎ ｖｉｖｏ有効性（ｉ．ｐ．ＧＴＴ及びＩＴＴ）について、例示的な化合物の投与を受けたマウスにおいて評価した。
例示的な化合物を、それらのｉｎ ｖｉｖｏ有効性（ｉ．ｐ．ＧＴＴ及びＩＴＴ）について、例示的な化合物の投与を受けたマウスにおいて評価した。
グルコース耐性を、６時間の絶食後、腹腔内グルコース耐性試験（ｉ．ｐ．ＧＴＴ）によって評価した。ｉｐＧＴＴに対して、グルコース水（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ＩＰ）注入によって与え、尾部の血中グルコースを、血糖値測定器（ＡＣＣＵ－ＣＨＥＣＫ Ｐｅｒｆｏｒｍａ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ社、インディアナポリス、インディアナ州）で、０、１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分で測定した。図２、４及び６を参照。
インスリン耐性試験（ＩＴＴ）のために、マウスを４時間絶食させ、そして０．７～０．８Ｕ／ｋｇのインスリン（ヒューマリンＲ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社）を腹腔内に注入した。尾部の血中グルコース（Ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ）を、０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０及び１８０分で測定した。図１、３及び５を参照。
本明細書で開示されるすべての特徴は、任意の組合せにおいて組合せられ得る。本明細書に開示される各特徴は、同一、同等又は同様の目的を果たす代替的な特徴によって置換され得る。したがって、明示の記載がない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の同等又は同様の特徴の例にすぎない。
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の本発明の変更及び修正を行って種々の利用及び条件にそれを適合させ得る。したがって、他の実施形態も、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (20)
- 式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ５がＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ７－１０アラルキル、Ｃ１－１０ヘテロアラルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＲ６又はＣ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ６がＣ１－１０ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ７がＣ１－６アルキル又はＣ７－１０アラルキルであり、
ＷがＮ又はＣＨであり、
Ｌ１がＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｓ－ＣＲ８Ｒ９－Ｃ（Ｏ）、Ｓ－ＣＲ８Ｒ９－ＣＲ１０Ｒ１１、Ｓ－ＣＲ８Ｒ９－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ又はＳ－ＣＲ８Ｒ９－ＣＲ１０Ｒ１１－Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の各々が独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり、
ＨｅｔがＣ１－１０ヘテロシクリルであり、
Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ７－１０アラルキル、Ｃ１－１０ヘテロアラルキル及びヘテロシクリルの各々は、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ３－１０シクロアルキル、アラルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される１以上の化学基で任意選択的に置換される、化合物。 - Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々が独立してＨ若しくはメチルであり、又はＲ２及びＲ４が共にメチルであり且つＲ１及びＲ３の各々がＨである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ５が、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ヒドロキシルフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フェニルメトキシ、ベンジル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピリミジニル、メトキシピリミジニル、ジメトキシピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、クロロトリフルオロメチルピリジニル、メトキシエチル、フェニルエチル又はシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々がＨであり、Ｒ５がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
- ＷがＮであり、
- Ｌ１がＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）又はＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
- Ｈｅｔが
- Ｌ１がＣＨ（ＣＨ３）であり、Ｈｅｔが
- 前記化合物が、化合物１～７２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、式（ＩＩ）
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々が独立してＨ若しくはメチルであり、又はＲ２及びＲ４が共にメチルであり且つＲ１及びＲ３の各々がＨである、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ５が、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ヒドロキシルフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フェニルメトキシ、ベンジル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピリミジニル、メトキシピリミジニル、ジメトキシピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、クロロトリフルオロメチルピリジニル、メトキシエチル、フェニルエチル又はシクロヘキシルである、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々がＨであり、Ｒ５がフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ１２が任意選択的に１以上のハロで置換されるベンジルであり、Ｒ１３がメチルであり、Ｌ１がＣＨ（ＣＨ３）である、請求項１０に記載の化合物。
- 前記化合物が化合物３、化合物７、化合物１０、化合物１６又は化合物１９である、請求項１０に記載の化合物。
- 前記化合物が式（ＩＩＩ）の化合物であり、
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々がＨ又はメチルであり、Ｒ５がアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１４及びＲ１５の各々が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－１０シクロアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
- Ｌ１がＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）、ＳＣＨ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）又はＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）である、請求項１６に記載の化合物。
- プロスタグランジンレダクターゼ２（「ＰＴＧＲ２」）を阻害する方法であって、該方法が、請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする被検体に投与するステップを備える方法。
- 請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な担体を備える薬学的組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022038247A JP2023132740A (ja) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | Ｐｔｇｒ２阻害物質及びそれらの使用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022038247A JP2023132740A (ja) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | Ｐｔｇｒ２阻害物質及びそれらの使用 |
Publications (1)
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| JP2023132740A true JP2023132740A (ja) | 2023-09-22 |
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ID=88065201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022038247A Pending JP2023132740A (ja) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | Ｐｔｇｒ２阻害物質及びそれらの使用 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP2023132740A (ja) |
-
2022
- 2022-03-11 JP JP2022038247A patent/JP2023132740A/ja active Pending
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