JP2021073315A - オクタヒドロ縮合アザデカリン糖質コルチコイドレセプター調節因子 - Google Patents

オクタヒドロ縮合アザデカリン糖質コルチコイドレセプター調節因子 Download PDF

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Abstract

【課題】ＧＲレセプターを調節するための新規組成物および新規方法を提供すること。【解決手段】本発明は、オクタヒドロ縮合アザデカリン化合物、およびその化合物を糖質コルチコイドレセプター調節因子として使用する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節する方法を提供し、その方法は、糖質コルチコイドレセプターを本発明の化合物と接触させ、それによって、糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１４年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／９８５，０３５
号および２０１３年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／９０８，３１３号
に対する優先権を主張し、これらの各々は、その全体が全ての目的のために本明細書にお
いて援用される。
発明の背景
ヒトを含むほとんどの種において、生理的な糖質コルチコイドは、コルチゾール（ヒド
ロコルチゾン）である。糖質コルチコイドは、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して
分泌され、これは、ストレスおよび食物に応答した、概日リズム変動と上昇の両方を示す
。コルチゾールレベルは、外傷、手術、運動、不安およびうつを含む多くの身体的および
心理学的ストレスに対して、数分以内に応答する。コルチゾールは、ステロイドであり、
細胞内の糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）に結合することによって作用する。ヒトで
は、糖質コルチコイドレセプターは、２つの形態：７７７アミノ酸のリガンド結合ＧＲ−
アルファ；および５０個のカルボキシ末端残基を欠くＧＲ−ベータアイソフォームで存在
する。これらは、リガンド結合ドメインを含むので、ＧＲ−ベータは、天然のリガンドに
結合することができず、核に恒常的に局在する。ＧＲは、ＧＲ−ＩＩレセプターとしても
知られる。
高コルチゾール血症によって引き起こされる作用を含むコルチゾールの生物学的作用は
、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストなどのレセプター調節因子（ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）を使用して、ＧＲレベルで調節することができる。
いくつかの異なるクラスの作用物質が、ＧＲ−アゴニスト結合の生理学的作用を阻止する
ことができる。これらのアンタゴニストには、ＧＲに結合することによって、アゴニスト
がＧＲに効率的に結合するおよび／またはＧＲを活性化する能力を阻止する組成物が含ま
れる。そのような公知のＧＲアンタゴニストの１つであるミフェプリストンは、ヒトにお
いて効果的な抗糖質コルチコイド剤であると見出された（Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５）。ミフェプリストンは
、１０−９Ｍの解離定数（Ｋｄ）という高親和性でＧＲに結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ（
１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９）。当該分野において必要とされて
いるものは、ＧＲレセプターを調節するための新規組成物および新規方法である。驚いた
ことに、本発明は、これらのニーズおよび他のニーズを満たす。
Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５ Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９
発明の簡単な要旨
本発明は、多くの縮合アザデカリン化合物を提供する。いくつかの実施形態において、
本発明は、下記式：
Figure 2021073315
を有する化合物を提供し、式中、式ＩのＲ１は、５〜６個の環員および各々独立してＮ、
ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、各々独
立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環で
ある。式Ｉの各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロ
アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシドまたはＣ３−８
シクロアルキルであり得る。式Ｉの環Ｊは、アリール環、または５〜６個の環員および各
々独立してＮ、Ｏ、またはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環
であり得る。式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６
ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１
−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２
ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、または各々独立してＮ、Ｏ、もしくはＳであり得る１〜３
個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。あるいは、隣接する
環原子上の２つのＲ２基が一体となって、５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子（
各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る）を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、こ
こで、そのヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されてい
る。式ＩのＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル
であり得る。式Ｉの各Ｒ３ａは、独立してハロゲンであり得る。式Ｉの下付き文字ｎは、
０〜３の整数であり得る。式Ｉの化合物は、その塩および異性体でもあり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る
賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節する方法
を提供し、その方法は、糖質コルチコイドレセプターを本発明の化合物と接触させ、それ
によって、糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式：
Figure 2021073315

を有する化合物またはその塩および異性体であって、式中、
Ｒ１は、５〜６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選
択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシドおよびＣ３−８シクロアルキ
ルからなる群より選択され；
環Ｊは、アリール環、ならびに、５〜６個の環員ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より
各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より
選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１
−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−
ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロ
アルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘ
テロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
あるいは、隣接する環原子上の２つのＲ２基が一体となって、５〜６個の環員、ならびに
Ｎ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘ
テロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２
ｃ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃが、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群
より選択され；
各Ｒ３ａが、独立してハロゲンであり；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である、
化合物またはその塩および異性体。
（項目２）
Ｒ１が、５〜６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選
択される１〜３個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群よ
り選択され；
環Ｊが、アリール環、ならびに、５〜６個の環員ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より
各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より
選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ
、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より
各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルか
らなる群より選択され；
あるいは、隣接する環原子上の２つのＲ２基が一体となって、５〜６個の環員、ならびに
Ｎ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘ
テロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２
ｃ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃが、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群
より選択され；
各Ｒ３ａが、独立してハロゲンであり；
下付き文字ｎが、０〜３の整数である、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、５〜６個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選
択される１〜２個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキル
からなる群より選択され；
環Ｊが、アリール環、ならびに、５〜６個の環員ならびにＮおよびＳからなる群より各々
独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択
され；
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよび
−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｆであり；
下付き文字ｎは、０〜１の整数である、
項目１〜２のいずれかに記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、５〜６個の環員、ならびにＮおよびＳからなる群より各々独立して選択される１
〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選択さ
れる１〜２個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群
より選択され；
環Ｊが、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群より選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよび
−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｆである、
項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、ピリジンおよびチアゾールからなる群より選択され；
環Ｊが、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群より選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよび
−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ３ａが、Ｆである、
項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジ
ンおよび４−ピリジンからなる群より選択される、項目１〜５のいずれかに記載の化合物
。
（項目７）
Ｒ１が、２−チアゾール、４−チアゾールおよび２−ピリジンからなる群より選択される
、項目１〜６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、ピリジルである、項目１〜５のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、チアゾールである、項目１〜５のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１ａが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群よ
り選択される、項目１〜９のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１ａが、独立して、水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される
、項目１〜１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
環Ｊが、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群より選択される
、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
環Ｊが、フェニル、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、１−ピラゾール、３−
ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピラゾール、１，２，３−トリアゾール−４−イル、
１，２，３，−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび１
，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される、項目１〜１２のいずれか
に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、−
ＣＦ３および−ＣＮからなる群より選択される、項目１〜１３のいずれかに記載の化合物
。
（項目１５）
下記構造：
Figure 2021073315

を有する、項目１〜１３のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメ
チル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタ
ノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−
フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４
−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリ
ジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル
）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イ
ル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−フルオロフェニル
）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタ
ノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル
）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル
）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメ
チル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メ
タノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−
イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メ
チルピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チア
ゾール−４−イル）メタノン、
３−（（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４
ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン
−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）
スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−
２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）
−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］
イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チア
ゾール−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾ
ール−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
チアゾール−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−
イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジ
ン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジ
ン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２
−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４
−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾ
ール−４−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
チアゾール−４−イル）メタノン、および
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾ
ール−４−イル）メタノン
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
項目１〜１６のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学
的組成物。
（項目１８）
糖質コルチコイドレセプターを調節する方法であって、該方法は、糖質コルチコイドレセ
プターを項目１〜１６のいずれかに記載の化合物と接触させ、それにより、該糖質コルチ
コイドレセプターを調節する工程を含む、方法。
（項目１９）
糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズすることを通じて障害を処置する方法であ
って、該方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の項目１〜１６のいずれかに記
載の化合物を投与し、それにより、該障害を処置する工程を含む、方法。
図１は、本発明の化合物を生成するための様々な合成スキームを示している。 図２は、本発明の化合物を生成するための様々な合成スキームを示している。 図３は、本発明の化合物を生成するための様々な合成スキームを示している。 図４は、本発明の化合物を生成するための様々な合成スキームを示している。
発明の詳細な説明
Ｉ．概要
本発明は、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）を調節することができ、それにより、
有益な治療効果を提供することができる、化合物を提供する。それらの化合物には、オク
タヒドロ縮合アザデカリンが含まれる。本発明は、本発明の化合物を用いてＧＲレセプタ
ーを調節することによって、疾患および障害を処置する方法も提供する。
ＩＩ．定義
本明細書中で使用される省略形は、化学および生物学の分野におけるそれらの従来の意
味を有する。
置換基が、左から右に向かって記述されるそれらの従来の化学式によって明記される場
合、それらは、右から左に向かって構造を記述することによってもたらされ得る化学的に
同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である。
「アルキル」とは、示される数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族
ラジカルのことを指す。アルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ１−２、Ｃ１−３、Ｃ
１−４、Ｃ１−５、Ｃ１−６、Ｃ１−７、Ｃ１−８、Ｃ１−９、Ｃ１−１０、Ｃ２−３、
Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−６、Ｃ３−４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４−５、Ｃ４−６お
よびＣ５−６）を含み得る。例えば、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：ア
ルキル−Ｏ−のことを指す。アルキル基と同様に、アルコキシ基は、Ｃ１−６などの任意
の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことを指す。
「ハロアルキル」とは、水素原子のいくつかまたはすべてが、ハロゲン原子で置き換え
られている、上で定義されたようなアルキルのことを指す。アルキル基と同様に、ハロア
ルキル基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。例えば、ハロアルキ
ルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。場合によっては、
用語「ペルフルオロ」は、すべての水素がフッ素で置き換えられている化合物またはラジ
カルを定義するために使用され得る。例えば、ペルフルオロメタンとしては、１，１，１
−トリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換され
ているアルコキシ基のことを指す。アルキル基と同様に、ハロアルコキシ基は、Ｃ１−６
などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、１、２、３個またはそれ
以上のハロゲンで置換され得る。すべての水素が、ハロゲン、例えば、フッ素で置き換え
られるとき、その化合物は、全置換（ｐｅｒ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、例えば、全フ
ッ素置換（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）される。ハロアルコキシとしては、トリフル
オロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」とは、３〜１２個の環原子または示されている数の原子を含む、飽
和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環アセンブリ（ｒｉｎｇ
ａｓｓｅｍｂｌｙ）のことを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ３
−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ３−８、Ｃ４−８、Ｃ５−８、Ｃ６−８、Ｃ３−９、Ｃ３
−１０、Ｃ３−１１およびＣ３−１２）を含み得る。飽和単環式シクロアルキル環として
は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシ
クロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば
、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマ
ンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、その環内に１つ以上の二重結合または三重結
合を有する部分不飽和でもあり得る。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基として
は、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−お
よび１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロ
オクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボ
ルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３
−８シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが
、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３−６シクロアルキルである
とき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１２個の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳのうちの
１〜４個のヘテロ原子を有する飽和環系のことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むが
これらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。それらのヘテロ原子は
また、酸化され得、例えば、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−であるがこれらに限定さ
れない。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜
６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の
環員）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３もしくは４、または１〜２、１
〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４）のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル
基に含まれ得る。そのヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、
ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テ
トラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン
、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾ
リジン、イソオキサゾリジン（ｉｓｏｘａｌｉｄｉｎｅ）、チアゾリジン、イソチアゾリ
ジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチ
アンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香環系または非芳香環系
と縮合して、インドリンを含むがこれに限定されないメンバーを形成し得る。
ヘテロシクロアルキルが、３〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を含むとき、代
表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テ
トラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾ
リジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ジオキサンおよびジチアンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシク
ロアルキルは、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環も形成し得、代表
的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチ
オフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾ
リジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限
定されない。
「アリール」とは、任意の好適な数の環原子および任意の好適な数の環を有する芳香環
系のことを指す。アリール基は、任意の好適な数の環原子（例えば、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子）ならびに６〜１０、６〜１２
または６〜１４個の環員を含み得る。アリール基は、単環式であり得るか、縮合して二環
式基もしくは三環式基を形成し得るか、または結合によって連結されてビアリール基を形
成し得る。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げら
れる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつ
かのアリール基は、６〜１２個の環員を有する（例えば、フェニル、ナフチルまたはビフ
ェニル）。他のアリール基は、６〜１０個の環員を有する（例えば、フェニルまたはナフ
チル）。いくつかの他のアリール基は、６個の環員を有する（例えば、フェニル）。アリ
ール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。
「ヘテロアリール」とは、５〜１６個の環原子（ここで、それらの環原子の１〜５個は
、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である）を含む、単環式または縮合二環式もしくは三
環式の芳香環アセンブリのことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定さ
れないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。それらのヘテロ原子はまた、酸化され
得、例えば、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−であるがこれらに限定さ
れない。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３
〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環員）
を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３、４もしくは５、または１〜２、１〜
３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４もしくは３〜５）のヘテロ原子が
、ヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜４個
のヘテロ原子、または５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環
員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有
し得る。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３
−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソ
チアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリー
ル基はまた、フェニル環などの芳香環系に縮合されて、ベンゾピロール（例えば、インド
ールおよびイソインドール）、ベンゾピリジン（例えば、キノリンおよびイソキノリン）
、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジ
ン（例えば、フタラジンおよびシンノリン）、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランを含
むがこれらに限定されないメンバーを形成し得る。他のヘテロアリール基としては、結合
によって連結されたヘテロアリール環、例えば、ビピリジンが挙げられる。ヘテロアリー
ル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには
、１−、２−および３−ピロールが含まれ、ピリジンには、２−、３−および４−ピリジ
ンが含まれ、イミダゾールには、１−、２−、４−および５−イミダゾールが含まれ、ピ
ラゾールには、１−、３−、４−および５−ピラゾールが含まれ、トリアゾールには、１
−、４−および５−トリアゾールが含まれ、テトラゾールには、１−および５−テトラゾ
ールが含まれ、ピリミジンには、２−、４−、５−および６−ピリミジンが含まれ、ピリ
ダジンには、３−および４−ピリダジンが含まれ、１，２，３−トリアジンには、４−お
よび５−トリアジンが含まれ、１，２，４−トリアジンには、３−、５−および６−トリ
アジンが含まれ、１，３，５−トリアジンには、２−トリアジンが含まれ、チオフェンに
は、２−および３−チオフェンが含まれ、フランには、２−および３−フランが含まれ、
チアゾールには、２−、４−および５−チアゾールが含まれ、イソチアゾールには、３−
、４−および５−イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには、２−、４−および５−オ
キサゾールが含まれ、イソオキサゾールには、３−、４−および５−イソオキサゾールが
含まれ、インドールには、１−、２−および３−インドールが含まれ、イソインドールに
は、１−および２−イソインドールが含まれ、キノリンには、２−、３−および４−キノ
リンが含まれ、イソキノリンには、１−、３−および４−イソキノリンが含まれ、キナゾ
リンには、２−および４−キノアゾリンが含まれ、シンノリンには、３−および４−シン
ノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには、２−および３−ベンゾチオフェンが含まれ、ベ
ンゾフランには、２−および３−ベンゾフランが含まれる。
いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環員、およびＮ、ＯまたはＳを含む１〜
３個の環原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、
ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，
３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イ
ソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフ
ェンおよびベンゾフラン）を含む。他のヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜
３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾー
ル、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，
２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール
、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。いくつかの他のヘテ
ロアリール基は、９〜１２個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール
基（例えば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キ
ナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジン
）を含む。なおも他のヘテロアリール基は、５〜６個の環員、およびＮ、ＯまたはＳを含
む１〜２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イ
ミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チ
アゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。
いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および窒素だけのヘテロ原子を含む
（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、
ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−
異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナ
ゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員お
よび酸素だけのヘテロ原子を含む（例えば、フランおよびベンゾフラン）。いくつかの他
のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および硫黄だけのヘテロ原子を含む（例えば、
チオフェンおよびベンゾチオフェン）。なおも他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環
員および少なくとも２個のヘテロ原子を含む（例えば、イミダゾール、ピラゾール、トリ
アゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４
−および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキ
サゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、ＳまたはＮのことを指す。
「塩」とは、本発明の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩のことを指す
。薬学的に許容され得る塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩
、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム
（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容され得る塩は無毒性であ
ると理解される。好適な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５（参
照により本明細書中に援用される）に見られ得る。
「異性体」とは、同じ化学式を有するが構造的に識別可能な化合物のことを指す。
「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、一方の形態からもう一方の形態に容易に変換
される、２つ以上の構造異性体のうちの１つのことを指す。
「薬学的に許容され得る賦形剤」および「薬学的に許容され得るキャリア」とは、活性
な作用物質を被験体に投与することおよびその活性な作用物質が被験体によって吸収され
ることを助ける物質のことを指し、患者に毒物学的な有意な悪影響を及ぼさずに本発明の
組成物中に含められ得る。薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、水、Ｎ
ａＣｌ、通常の食塩水溶液、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、
結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香料および着色料などが挙
げられる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識するだろ
う。
「糖質コルチコイドレセプターを調節する」とは、糖質コルチコイド、糖質コルチコイ
ドのアンタゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニストに対する糖質コルチコイドレセプ
ターの応答を調節するための方法のことを指す。その方法は、糖質コルチコイドレセプタ
ーを有効量のアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストと接触させる工程、およ
びＧＲの活性の変化を検出する工程を含む。
「ＧＲ調節剤」とは、糖質コルチコイドレセプターをアゴナイズおよび／またはアンタ
ゴナイズし、以下の式Ｉの化合物として定義される化合物のことを指す。
「糖質コルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とは、コルチゾールおよび／またはコル
チゾールアナログ（例えば、デキサメタゾン）に特異的に結合する細胞内レセプターのフ
ァミリーのことを指す。糖質コルチコイドレセプターは、コルチゾールレセプターとも称
される。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異型ＧＲを含む。
「糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とは、糖質コルチコイドレセプター（
ＧＲ）へのＧＲアゴニスト（例えば、コルチゾールまたは合成もしくは天然のコルチゾー
ルアナログ）の結合を部分的にまたは完全に阻害する（アンタゴナイズする）任意の組成
物または化合物のことを指す。「特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」
とは、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物
または化合物のことを指す。「特異的な」とは、他の核レセプター（例えば、鉱質コルチ
コイドレセプター（ＭＲ）またはプロゲステロンレセプター（ＰＲ））ではなくＧＲに優
先的に結合する薬物である。
「接触させる」とは、少なくとも２つの異なる化学種が互いと反応し得るようにまたは
一方が他方に対して影響を及ぼすように相互作用し得るようにそれらを接触させるプロセ
スのことを指す。
「処置する（Ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置」とは
、損傷、病態または症状の処置または回復における任意の成功の徴候（任意の客観的また
は主観的なパラメータ（例えば、軽減；緩解；症候を減少させること、または損傷、病態
もしくは症状を患者にとって容認できるものにすること；変性または減退の速度を遅くす
ること；変性の最終点をより消耗性にしないこと；患者の身体的または精神的幸福を改善
すること）を含む）のことを指す。症候の処置または回復は、理学的検査、神経精神医学
的検査および／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的なパラメータに基
づき得る。
「患者」または「それを必要とする被験体」とは、本明細書中に提供されるような薬学
的組成物の投与によって処置され得る症状に苦しんでいるまたはかかりやすい、生存して
いる生物のことを指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物および他の非哺乳動
物が挙げられる。
「障害」または「症状」とは、本発明の糖質コルチコイドレセプター調節因子で処置す
ることができる患者または被験体の状態または健康状態のことを指す。障害または症状の
例としては、肥満症、高血圧症、うつ、不安およびクッシング症候群が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
「アンタゴナイズする」とは、レセプター分子におけるアゴニストの結合を阻止するこ
と、またはレセプター−アゴニストによって生成されるシグナルを阻害することを指す。
レセプターアンタゴニストは、アゴニストによって媒介される応答を阻止するか、または
減衰させる。
「治療有効量」とは、特定された疾患もしくは症状を処置するかもしくは回復させるの
に有用、または検出可能な治療的作用もしくは阻害性作用を示すのに有用な、結合体化さ
れた機能的な作用物質または薬学的組成物の量のことを指す。その作用は、当該分野で公
知の任意のアッセイ法によって検出され得る。
本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したが
って、ある基が、いくつかの置換基のうちの１つ以上によって置換され得る場合、そのよ
うな置換は、化学結合の原理に適合するように、ならびに本質的に不安定でない化合物お
よび／または周囲条件（例えば、水性、中性または生理学的条件）下で不安定である可能
性があると当業者に公知であり得る化合物をもたらすように、選択される。
ＩＩＩ．化合物
本発明は、多くの縮合アザデカリン化合物を提供する。いくつかの実施形態において、
本発明は、下記式：
Figure 2021073315
を有する化合物を提供し、式中、式ＩのＲ１は、５〜６個の環員および各々独立してＮ、
ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、各々独
立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環で
ある。式Ｉの各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロ
アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシドまたはＣ３−８
シクロアルキルであり得る。式Ｉの環Ｊは、アリール環、または５〜６個の環員および各
々独立してＮ、Ｏ、またはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環
であり得る。式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６
ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１
−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２
ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、または各々独立してＮ、Ｏ、またはＳであり得る１〜３個
のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。あるいは、隣接する環
原子上の２つのＲ２基が一体となって、５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子（各
々は、独立してＮ、ＯまたはＳであり得る）を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここで、そのヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されて
いる。式ＩのＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキ
ルであり得る。式Ｉの各Ｒ３ａは、独立してハロゲンであり得る。式Ｉの下付き文字ｎは
、０〜３の整数であり得る。式Ｉの化合物は、その塩および異性体でもあり得る。
いくつかの実施形態において、式ＩのＲ１は、５〜６個の環員および各々独立してＮ、
ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、各々独
立してＲ１ａから選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール
環であり得る。式Ｉの各Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロア
ルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはＣ３−８シクロアルキルで
あり得る。式Ｉの環Ｊは、アリール環、または５〜６個の環員および各々独立してＮ、Ｏ
、またはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり得る。式Ｉ
の各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ
、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−８シクロアルキルまたは各々独立してＮ、ＯもしくはＳであ
り得る１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。Ｎ、Ｏ
またはＳであって、ヘテロシクロアルキル環は必要に応じて１〜３個のＲ２ｃ基で置換さ
れている。式ＩのＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素またはＣ１−６ア
ルキルであり得る。各Ｒ３ａは、独立してハロゲンであり得る。式Ｉの下付き文字ｎは、
０〜３の整数であり得る。式Ｉの化合物は、その塩および異性体でもあり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、５〜６個の環員および各々独立してＮ、Ｏまた
はＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、各々独立して
Ｒ１ａであり得る１〜２個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり得
る。各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアル
キルであり得る。環Ｊは、アリール環、または５〜６個の環員および独立してＮまたはＳ
であり得る１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり得る。式Ｉの各Ｒ２は
、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＣＮで
あり得る。Ｒ３ａは、Ｆであり得る。下付き文字ｎは、０〜１の整数であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、５〜６個の環員および各々独立してＮまたはＳ
であり得る１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、各々独立してＲ１
ａであり得る１〜２個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり得る。
各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり得る
。環Ｊはフェニル、ピリジン、ピラゾールまたはトリアゾールであり得る。各Ｒ２は、独
立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＣＮであり
得る。Ｒ３ａは、Ｆであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジンまたはチアゾールであり得る。環Ｊは
フェニル、ピリジン、ピラゾールまたはトリアゾールであり得る。各Ｒ２は、独立して、
水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＣＮであり得る。Ｒ
３ａは、Ｆであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２−チアゾール、４−チ
アゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジンまたは４−ピリジンであり得る
。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２−ピリジン；２−チアゾールまたは４−チア
ゾールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジンであり得る。いくつ
かの実施形態において、Ｒ１は、トリアゾールであり得る。いくつかの実施形態において
、Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり得る
。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、独立して、水素、メチルまたはトリフルオロ
メチルであり得る。
いくつかの実施形態において、環Ｊは、フェニル、ピリジン、ピラゾールまたはトリア
ゾールであり得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、フェニル、２−ピリジン、３
−ピリジン、４−ピリジン、１−ピラゾール、３−ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピ
ラゾール、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，−トリアゾール−５−イ
ル、１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは１，２，４−トリアゾール−５−イルで
あり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、独立して、水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＦ３であり得る。
本発明の化合物は、橋頭炭素に少なくとも１つのステレオジェン中心を含む。したがっ
て、本化合物は、ラセミ混合物中、または実質的にＲ−もしくはＳ−異性体である鏡像異
性的に純粋な混合物中の、エナンチオマーを含む異性体の混合物を含み得る。本化合物は
また、本化合物の４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｇ］イソキノリン部分の橋頭炭素（炭素４ａおよび８ａ）を横切ってシスまた
はトランス立体配座をとることができる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は
、以下の構造：
Figure 2021073315
を有し得る。
任意の好適なヘテロアリールが、上記の定義において定義されたような本発明の化合物
におけるＲ１に対して使用され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリー
ルは、５〜６個の環員および各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原
子を有し得、各々独立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換され得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、５〜６個の環員および各々独立
してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜３個のヘテロ原子を有し得、各々独立してＲ１ａであ
り得る１〜４個の基で必要に応じて置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１の
ヘテロアリールは、５〜６個の環員および各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜２
個のヘテロ原子を有し得、各々独立してＲ１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置
換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、５〜６個の環員お
よび各々独立してＮまたはＳであり得る１〜２個のヘテロ原子を有し得、各々独立してＲ
１ａであり得る１〜４個の基で必要に応じて置換され得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミ
ダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オ
キサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン
、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ
１のヘテロアリールは、２−ピロール、３−ピロール、１−ピラゾール、３−ピラゾール
、４−ピラゾール、５−ピラゾール、２−イミダゾール、４−イミダゾール、５−イミダ
ゾール、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，−トリアゾール−５−イル
、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２
，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４，テトラゾール−５−イル、２−フ
ラン、３−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、３−イソ
オキサゾール、４−イソオキサゾール、５−イソオキサゾール、１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジア
ゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、３−チ
オフェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、３−イソチアゾール、４
−イソチアゾール、５−イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，
２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，
４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−
チアジアゾール−２−イル、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、ピラジン、２
−ピリミジン、４−ピリミジン、５−ピリミジン、６−ピリミジン、３−ピリダジン、４
−ピリダジン、５−ピリダジンまたは６−ピリダジンであり得る。いくつかの実施形態に
おいて、Ｒ１のヘテロアリールは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、
オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピラジンまたは
ピリミジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、イミダ
ゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾールまたはピリ
ジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、１−ピラゾー
ル、３−ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピラゾール、２−イミダゾール、４−イミダ
ゾール、５−イミダゾール、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，−トリ
アゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール
−５−イル、２−フラン、３−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキ
サゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル、２−チオフェン、３−チオフェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チ
アゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、ピラジン、２−ピリミジン、４
−ピリミジン、５−ピリミジンまたは６−ピリミジンであり得る。いくつかの実施形態に
おいて、Ｒ１のヘテロアリールは、３−ピラゾール、４−ピラゾール、２−イミダゾール
、１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−フラン、２−オキサゾール、４−オキサゾ
ール、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、２−チアゾール、４
−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、ピラジン
または２−ピリミジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリール
は、２−イミダゾール、４−イミダゾール、５−イミダゾール、２−フラン、３−フラン
、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾ
ール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェン、３−チオ
フェン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジ
ンまたは４−ピリジンであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、ピリジンまたはチアゾールで
あり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、２−チアゾール、４
−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジンまたは４−ピリジンであり
得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、２−チアゾール、４−チ
アゾールまたは２−ピリジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロア
リールは、ピリジンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは
、チアゾールであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、各々独立してＲ１ａであり得
る１〜４個の基で必要に応じて置換され得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは
、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アル
コキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキルまた
はＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは
、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまた
はＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは
、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシ
であり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アル
キルまたはＣ１−６ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは
、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。Ｒ１ａのアルキルは、任意の好適
なアルキル基（例えば、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよび
ヘキシル）であり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、メ
チル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはピロリジニルであり得る。いくつか
の実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルで
あり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、水素またはメチルであ
り得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１のヘテロアリールは、３−ピラゾール、４−ピラゾ
ール、２−イミダゾール、１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−フラン、２−オキ
サゾール、４−オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チオフェ
ン、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−ピリジン、３−ピリジン、
４−ピリジン、ピラジンまたは２−ピリミジンであり得、環Ｊは、２−ピリジン、３−ピ
リジン、４−ピリジン、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾー
ル−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、
１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イルまたはイソ
オキサゾール−４−イルであり得る。
式Ｉの環Ｊは、任意の好適な環であり得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの環Ｊ
は、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環で
あり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環
員、および各々独立してＮ、ＯまたはＳであり得る１〜４個のヘテロ原子を有し得る。い
くつかの実施形態において、環Ｊは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ールであり得る。好適なヘテロシクロアルキル基としては、上記の定義で定義されたもの
が挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフ
ランであり得る。環Ｊに対する好適なアリール基としては、上記の定義で定義されたもの
が挙げられる。代表的なアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。い
くつかの実施形態において、環Ｊのアリール基は、フェニルであり得る。環Ｊに対する好
適なヘテロアリール基としては、上記の定義で定義されたものが挙げられる。代表的なヘ
テロアリール基としては、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１
，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾ
ール、オキサゾールおよびイソオキサゾールが挙げられる。いくつかの実施形態において
、ヘテロアリールは、ピリジルまたはチオフェンであり得る。いくつかの実施形態におい
て、環Ｊは、アリールまたはヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、
環Ｊは、フェニル、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール
、チアジアゾール、イソチアゾールまたはイソオキサゾールであり得る。いくつかの実施
形態において、環Ｊは、フェニル、ピリジン、ピラゾールまたはトリアゾールであり得る
。いくつかの実施形態において、環Ｊは、フェニル、２−ピリジン、３−ピリジン、４−
ピリジン、１−ピラゾール、３−ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピラゾール、１，２
，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，−トリアゾール−５−イル、１，２，４−
トリアゾール−３−イルおよび１，２，４−トリアゾール−５−イルであり得る。いくつ
かの実施形態において、環Ｊは、フェニルであり得る。いくつかの実施形態において、環
Ｊは、ピリジンであり得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、ピラゾールであり得
る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、トリアゾールであり得る。
式Ｉの環Ｊは、任意の好適な数のＲ２基で置換され得る。式Ｉの各Ｒ２は、独立して、
水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１
−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ
２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｓ
Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−
８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜４個の
Ｒ２ｃ基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、式Ｉの各Ｒ２は
、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アル
コキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−
ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルま
たはＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、
５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、式
Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ
、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３
−８ヘテロシクロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、５〜６個
の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する。式Ｉの各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−
６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアル
コキシ、−ＣＮ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシク
ロアルキルであり得、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必
要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、水素、
ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、または５〜６個の環員および１〜２個のヘテ
ロ原子（ここで、少なくとも１つのヘテロ原子はＮである）を有するヘテロシクロアルキ
ルであり得る。５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子（少なくとも１つは窒素であ
る）を有するヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン
、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキサゾ
リジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリンまたはチオ
モルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、各Ｒ
２は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３
、ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＭｅ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンであり得る。
いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、水素、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、
−ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、ピロリジン、
ピペリジンまたはモルホリンであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立
して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ，および−ＣＦ３
であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＦ３であり得る。環Ｊは、１、
２、３または４個のＲ２基で置換され得る。いくつかの実施形態において、環Ｊは、１つ
のＲ２基で置換される。
あるいは、環Ｊの隣接する原子上の２つのＲ２基が一体となって、５〜６個の環員およ
び１〜３個のヘテロ原子（各々は、Ｎ、ＯまたはＳであり得る）を有するヘテロシクロア
ルキル環を形成し得、ここで、そのヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基で必
要に応じて置換されている。２つのＲ２基が一体となる場合、任意の適切なヘテロシクロ
アルキル基が形成され得る。いくつかの実施形態において、２つのＲ２基の組み合わせに
よって形成されるヘテロシクロアルキルは、６環員と、各々がＮ、ＯまたはＳであり得る
１〜２個のヘテロ原子とを有し得る。いくつかの実施形態において、２つのＲ２基の組み
合わせによって形成されるヘテロシクロアルキルは、６環員と、各々がＮまたはＯであり
得る１〜２個のヘテロ原子とを有し得る。いくつかの実施形態において、２つのＲ２基の
組み合わせによって形成されるヘテロシクロアルキルは、６環員と、各々がＮまたはＯで
あり得る２個のヘテロ原子とを有し得る。いくつかの実施形態において、２つのＲ２基の
組み合わせによって形成されるヘテロシクロアルキルは、モルホリンであり得る。環Ｊが
ピリジンであり、ヘテロシクロアルキルが２つのＲ２基の組み合わせによって形成される
場合、その組み合わせは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキ
サジン−７−イルなどの任意の適切なピリドオキサジンであり得る。２つのＲ２基が一体
となってヘテロシクロアルキルを形成する場合、ヘテロシクロアルキルはＨまたはＭｅな
どの１〜３個のＲ２ｃ基で置換され得る。
いくつかのＲ２基は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうちの１つ以上でさらに置換され得る。Ｒ
２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり得る。
各Ｒ３ａは、任意のハロゲンであり得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ３ａ基は
、独立して、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＢｒであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａ
は、Ｆであり得る。Ｒ３ａ基は、フェニル環上の任意の位置に存在して、２、３または４
置換環を形成し得る。いくつかの実施形態において、フェニル環は、４位において置換さ
れる。
式Ｉの下付き文字ｎは、０〜３の整数であり得る。いくつかの実施形態において、下付
き文字ｎは、０、１、２または３であり得る。いくつかの実施形態において、下付き文字
ｎは、０または１であり得る。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、０であり
得る。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、１であり得る。
式ＩのＲ３ａが、４−フルオロであるとき、本発明の化合物は、以下の構造：
Figure 2021073315
を有し得る。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は：
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメ
チル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタ
ノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（４−
フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（４
−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリ
ジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル
）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イ
ル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−フルオロフェニル
）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタ
ノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル
）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル
）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロメ
チル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メ
タノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−
イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−メ
チルピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チア
ゾール−４−イル）メタノン、
３−（（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４
ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン
−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）
スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−
２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）
−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］
イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プロピル−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チア
ゾール−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾ
ール−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
チアゾール−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−
イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジ
ン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジ
ン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−イソプロピル−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
ピリジン−２−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−２
−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール−４
−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メチル−２Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾ
ール−４−イル）メタノン、
（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イソプロピル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
チアゾール−４−イル）メタノン、または
（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾ
ール−４−イル）メタノンであり得る。
本発明の化合物は、その塩および異性体でもあり得る。いくつかの実施形態において、
本発明の化合物は、その塩の形態を含む。適用可能な塩の形態の例としては、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ
混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのア
ミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。
本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性の形態を
十分量の所望の酸と、そのままでまたは好適な不活性な溶媒中で接触させることによって
、酸付加塩を得ることができる。適用可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、
硝酸、炭酸、モノヒドロゲン炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン
酸、モノヒドロゲンリン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、ジヒド
ロゲンリン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、モノヒドロゲン硫
酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの
ような無機酸から得られる塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マ
ロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの
ような有機酸から得られる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、お
よびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄｓ）など
のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、その化
合物を塩基付加塩に変換させる官能基を含む。好適な薬学的に許容され得る塩に関するさ
らなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ
ｏｎ，Ｐａ．，１９８５（参照により本明細書中に援用される）に見られ得る。
本化合物の中性の形態は、好ましくは、その塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式
で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親の形態は、ある特定の物理
的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）が様々な塩の形態と異なる。
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和の形態、ならびに水和の形態を含む溶媒和の形
態で存在し得る。通常、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価であり、本発明の範囲内
に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶性または非晶質の形態で存在し
得る。通常、すべての物理的形態が、本発明によって企図される用途に対して等価であり
、本発明の範囲内であると意図される。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；エ
ナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体（（
Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸の場合（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として絶対立体
化学に関して定義され得る）および個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本発
明の化合物は、不安定すぎて合成できないおよび／または単離できないと当該分野で公知
の化合物を含まない。本発明は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物を含むと
意図される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体または（Ｄ）−および（Ｌ）−異
性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の手
法を用いて分割され得る。
異性体は、同じ数および種類の原子を有するがゆえに同じ分子量を有するが、原子の構
造上の配列または配置が異なる化合物を含む。
本発明のある特定の化合物が、互変異性体で存在し得ることは、当業者にとって明らか
だろう（それらの化合物のそのような互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である）。
互変異性体とは、平衡状態で存在し、一方の異性体からもう一方の異性体に容易に変換さ
れる、２つ以上の構造異性体のうちの１つのことを指す。
別段述べられない限り、本明細書中に表される構造は、その構造のすべての立体化学的
形態；すなわち、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置を含むとも意味される。ゆえに、単
一の立体化学異性体、ならびに本化合物の鏡像異性およびジアステレオ異性の混合物は、
本発明の範囲内である。
別段述べられない限り、本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以
上において非天然の比率の同位体原子も含み得る。例えば、本発明の化合物は、放射性同
位体、例えば、ジュウテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５
Ｉ）、炭素−１３（１３Ｃ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射標識され得る。放射性で
あるか否かに関係なく、本発明の化合物の同位体的バリエーションのすべてが、本発明の
範囲内に包含される。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書中に
記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学変化を起こして
、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境に
おいて化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プ
ロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬とともに経皮パッチレザバーに配置されたと
き、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
本発明の化合物は、図１に示されているように調製され得る。出発物質は、商業的供給
源から、公知の合成方法を使用することによって、および参照により本明細書中に援用さ
れる米国特許第７，９２８，２３７号に記載されている方法を使用することによって、得
ることができる。エステルＩは、溶媒（例えば、エーテルもしくはテトラヒドロフランま
たは類似の非プロトン性溶媒）中での適切な有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬、
有機リチウム試薬、有機ホウ素試薬、有機セリウム試薬または有機亜鉛試薬）との反応に
よってケトンＩＶに変換される。好ましくは、反応は、溶媒（例えば、エーテルまたはテ
トラヒドロフラン）中でアリールリチウム試薬を使用して実施される。低温で反応を実施
することが有利であり得る。式ＩＶのケトンは、式ＩＩのアルデヒドと適切な有機金属試
薬とを反応させた後、得られた式ＩＩＩのアルコールを、ジクロロメタンなどの不活性な
溶媒中でデス・マーチンペルヨージナン試薬などの好適な酸化剤を用いて酸化することに
よっても調製される。必要に応じて、無水条件または水性条件下の溶媒（例えば、ジオキ
サン、ジクロロメタン、エタノールまたはテトラヒドロフラン）中で、酸（例えば、ＨＣ
ｌ、ＨＢｒ、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸、好ま
しくは、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）で処理することによって、ＩＶからｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル保護基が除去される。好ましくは、反応は、ジオキサン中ＨＣｌまた
はジクロロメタン中トリフルオロ酢酸のいずれかを使用して実施される。アミンＶは、塩
基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下
の不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフラン、好まし
くは、ジクロロメタン）中で、適切な置換されたハロゲン化スルホニル（例えば、スルホ
ニルクロリドＶＩ）で処理することによって式（１）の化合物に変換される。アミンＶを
単離せずに、スルホニル化反応をインサイチュで行うことが好都合である場合がある。式
（１）の化合物は、式Ｖのアミンから、アミンＶとハロ置換スルホニルクロリドＶＩＩと
の反応から開始して、ＶＩＩＩ（ここで、Ｘはハロゲンを表す）によって例証されるハロ
置換スルホンアミド誘導体が得られる２工程の順序でも調製され得る。ハロゲン置換基Ｘ
は、当業者に公知の任意の標準的な方法によって、置換基Ｒ２において変換され得る。
あるいは、式（１）の化合物は、図２に示されるように調製される。必要に応じて、無
水条件または水性条件下の溶媒（例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、エタノールまた
はテトラヒドロフラン）中で、酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸、好ましくは、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸
）で処理することによって、Ｉからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基が除去される。
好ましくは、反応は、ジオキサン中ＨＣｌまたはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸のい
ずれかを使用して実施される。式Ｖのアミンから式（１）のスルホンアミドへの変換につ
いて記載されたように、アミンＩＸが式Ｘのスルホンアミドに変換される。式Ｘの化合物
におけるエステル基は、不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、
ベンゼンまたはトルエン、好ましくは、ジクロロメタン）中で還元剤（例えば、ＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４またはＲＥＤ−ＡＬ、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用するこ
とによって、式ＸＩのアルデヒドに変換される。そのエステルからアルコールへの還元お
よびそれに続く、そのアルコールから式ＸＩのアルデヒドへの酸化を含む２工程プロセス
を用いて、ＸをＸＩに変換することが好都合である場合がある。その酸化は、ジクロロメ
タンなどの好適な溶媒中で、Ｓｗｅｒｎ反応などの任意の好適な手順またはデス・マーチ
ンペルヨージナン試薬などの酸化試薬を用いて行われ得る。式ＸＩのアルデヒドは、好適
な有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬、有機リチウム試薬、有機ホウ素試薬、有機
セリウム試薬または有機亜鉛試薬）を使用して、式ＸＩＩのアルコールに変換される。式
ＸＩＩのアルコールは、酸化によって式（１）のケトンに変換される。好適な酸化条件と
しては、Ｓｗｅｒｎ反応およびデス・マーチンペルヨージナン試薬の使用が挙げられる。
あるいは、式Ｘのエステルは、適切な溶媒（例えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン
）中で、適切な有機金属試薬、好ましくは、アリールリチウム試薬を使用して、式（１）
のケトンに直接変換される。
Ｊがトリアゾールを表し、Ｒ２がアルキルを表す式Ｉの化合物は、適切なトリアゾール
スルホニルクロリドの合成を必要とする。本発明に使用されるトリアゾールスルホニルク
ロリドは、図３に示される方法などの、当業者に公知の任意の適切な方法によって調製さ
れ得る。図３において、ａｌｋはアルキル基を表す。市販のトリアゾールチオールＸＩＩ
Ｉが、当業者に公知の任意の適切な条件を使用して、適切に保護されたチオール、例えば
ベンジルチオトリアゾールＸＩＶに変換される。好ましくはチオールＸＩＩＩは、適切な
溶媒、例えばエタノール中、臭化ベンジルで処理される。保護されたチオール、例えばベ
ンジルチオールＸＩＶなどのアルキル化により、３つの位置異性体であるアルキルピラゾ
ールＸＶａ、ＸＶｂおよびＸＶｃの混合物が得られる。生成物の正確な比率は、アルキル
化反応に用いられる条件に依存する。例えば、炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中で適切なヨウ化アルキルを用いることにより、主生成物としてトリアゾー
ルＸＶａが得られる。アルキル化トリアゾールの位置化学は、当業者に公知の任意の適切
な方法を用いて決定される。例えば、位置化学は、科学文献の情報との比較によって、Ｎ
ＯＥ実験を行うことによって、公知の構造の化合物が得られる化学的操作によって、また
は代替的で明白な合成経路によって作製したサンプルとの比較によって、割り当てられ得
る。例えば、図４に示す合成経路から具体的に式ＸＶｃのトリアゾールスルフィドが得ら
れる。図４において、ａｌｋはアルキル基を表す。
式ＸＶのトリアゾール類は、当業者に公知の任意の適切な方法を用いて、式ＸＶＩのス
ルホニルクロリドに変換される。例えば、適切な酸化剤を用いて、チオベンジル基の酸化
開裂を利用し得る。酢酸などの好適な溶媒中で、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素ガ
スを用いることにより、式ＸＶＩのスルホニルクロリドが得られる。
ＩＶ．薬学的組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る
賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
Ａ．製剤
本発明の組成物は、多種多様の経口、非経口および局所的剤形で調製され得る。経口調
製物としては、患者による経口摂取に適した、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、
液体、舐剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明
の組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二
指腸内に、または腹腔内に、投与され得る。また、本明細書中に記載される組成物は、吸
入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明の組成物は、経皮的に投与
され得る。本発明の組成物は、眼内経路、膣内経路および直腸内経路（坐剤を含む）、ガ
ス注入、散剤およびエアロゾル製剤によっても投与され得る（例えば、ステロイド吸入剤
について、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１
１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ
．７５：１０７−１１１，１９９５を参照のこと）。したがって、本発明は、薬学的に許
容され得るキャリアまたは賦形剤および本発明の化合物を含む薬学的組成物も提供する。
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容され得るキャリアは
、固体または液体であり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体のキャリアは、希釈剤、香
味料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料として作用し得る１つ以上の物質であ
り得る。製剤化および投与のための手法に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分
に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（“
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版を参照のこと。
散剤において、キャリアは、微粉化された固体であり、それは、微粉化された活性な成
分とともに混合物中に存在する。錠剤において、活性な成分は、必要な結合特性を有する
キャリアと好適な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。その散剤およ
び錠剤は、好ましくは、５％または１０％〜７０％の本発明の化合物を含む。
好適な固体の賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク
；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；低融点ろう；カカオバター；炭水化
物；糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、トウモロコシ、コ
ムギ、イネ、ジャガイモまたは他の植物由来のデンプンを含むがこれらに限定されない）
；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまた
はカルボキシメチルセルロースナトリウム）；およびゴム（アラビアおよびトラガントを
含む）；ならびにタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されない
）が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または可溶化剤（例え
ば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナ
トリウム））を加えてもよい。
糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、
ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに好適な有
機溶媒または溶媒混合物も含み得る好適なコーティング剤（例えば、濃縮された糖の溶液
）が提供される。生成物の識別のため、または活性な化合物の量（すなわち、投与量）を
特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられてもよ
い。本発明の医薬品はまた、例えば、ゼラチンからできた押し込み型カプセル、ならびに
ゼラチンおよびコーティング剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からできた
密封された軟カプセルを使用して、経口的に使用され得る。押し込み型カプセルは、充填
剤または結合剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）、滑沢剤（例えば、タルクまたは
ステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合される本発明の化合物を含
み得る。軟カプセルでは、本発明の化合物は、安定剤を含むまたは含まない好適な液体（
例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁
され得る。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ろ
うをまず融解し、本発明の化合物を、撹拌することによってその中に均一に分散させる。
次いで、融解した均一な混合物を都合のよいサイズのモールドに注ぎ込み、冷却し、それ
により、凝固させる。
液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水
／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口の注射のために、液体の調製物は、ポ
リエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。
経口使用に適した水溶液は、本発明の化合物を水に溶解し、所望のとおり、好適な着色
剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることによって、調製され得る。経口使用に適した
水性懸濁液は、微粉化された活性な成分を、粘稠性の材料（例えば、天然ゴムまたは合成
ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント
ゴムおよびアラビアゴム）および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファ
チド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリ
ン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例え
ば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシト
ールに由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ
−オレエート）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部
分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）とと
もに水に分散することによって、生成され得る。その水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（
例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、
１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、ア
スパルテームまたはサッカリン）も含み得る。製剤は、オスモル濃度について調整され得
る。
使用する直前に、経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体
の形態の調製物も含められる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマ
ルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な成分に加えて、着色剤、香料、安定剤
、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
本発明の化合物を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）また
は鉱油（例えば、流動パラフィン）；またはこれらの混合物に懸濁することによって、油
性懸濁液が製剤化され得る。その油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィ
ンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトール
またはスクロース）は、美味な経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの製剤
は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって、保存することができる。注
射可能な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照のこと。本発明の薬学的製剤は、水中油型
エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、上に記載された、植物油もしくは鉱油または
これらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラ
ビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシ
チン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例え
ば、ソルビタンモノ−オレエート）およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの
縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が挙げられる。エマ
ルジョンは、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤におけるように、甘味剤および香味料
も含み得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤または着色剤も含み得る。
本発明の組成物は、身体内での緩徐な放出のためにミクロスフェアとしても送達され得
る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくり放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内
注射を介した投与のために製剤化され得る（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐ
ｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと；生分解性で注射可能なゲ
ル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５
を参照のこと）；または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）。経
皮的経路と皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達をもたらす。
別の実施形態において、本発明の組成物は、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与
または体腔もしくは器官の管腔への投与）のために製剤化され得る。投与用の製剤は、通
常、薬学的に許容され得るキャリアに溶解された本発明の組成物の溶液を含む。使用する
ことができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナ
トリウムである。さらに、滅菌された固定油が、慣習的に溶媒または懸濁媒として使用さ
れ得る。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油
が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において同様に
使用され得る。これらの溶液は、滅菌されており、通常、望ましくない物質を含まない。
これらの製剤は、従来の周知の滅菌手法によって滅菌され得る。それらの製剤は、生理学
的条件に近づけるために必要とされるような薬学的に許容され得る補助物質（例えば、ｐ
Ｈ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）を含み得る。これらの製剤における本発
明の組成物の濃度は、大きく変動し得、選択される特定の投与様式および患者のニーズに
従って、主に、液量、粘度、体重などに基づいて選択され得る。ＩＶ投与の場合、その製
剤は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸
濁液）であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公
知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な製剤は、無毒性の非経口的に許
容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，
３−ブタンジオールの溶液）でもあり得る。
別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、リポソームを使用することによって
送達され得、そのリポソームは、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされ、
すなわち、そのリポソームに付着されたリガンド、または細胞の表面膜タンパク質レセプ
ターに結合するオリゴヌクレオチドに直接付着されたリガンドを使用することによって送
達されて、エンドサイトーシスがもたらされる。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特
異的なリガンドを有するか、または別途、特定の器官に優先的に方向づけられている場合
に、リポソームを使用することによって、インビボにおいて本発明の組成物を標的細胞に
送達することに焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍ
ｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．
Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．
Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。
脂質ベースの薬物送達系には、脂質溶液、脂質エマルジョン、脂質分散液、自己乳化薬
物送達系（ＳＥＤＤＳ）および自己微小乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）が含まれる。特
に、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳは、自発的に水性媒質に分散し得、微細なエマルジョ
ン（ＳＥＤＤＳ）またはマイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ）を形成し得る、脂質の等
方性混合物、界面活性剤および共界面活性剤である。本発明の製剤化において有用な脂質
としては、任意の天然または合成の脂質（ゴマ種子油、オリーブ油、ひまし油、落花生油
、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａ
ｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃ
ａｐｔｅｘ（登録商標）およびＰｅｃｅｏｌ（登録商標）を含むがこれらに限定されない
）が挙げられる。
Ｂ．投与
本発明の化合物および組成物は、経口、非経口および局所的方法を含む任意の好適な手
段によって送達され得る。局所的経路による経皮的投与方法は、アプリケータースティッ
ク、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント
、パウダーおよびエアロゾルとして製剤化され得る。
医薬品は、好ましくは、単位剤形で存在する。そのような形態において、調製物は、適
切な量の本発明の化合物および組成物を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装さ
れた調製物であり得、その包装は、別々の量の調製物を含む（例えば、パック詰めされた
錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル内の散剤）。また、単位剤形は、カプ
セル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤自体であり得るか、または包装された形態の適切な
数のこれらのいずれかであり得る。
本発明の化合物および組成物は、他の作用物質と共投与され得る。共投与には、他の作
用物質の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内の本
発明の化合物または組成物の投与が含まれる。共投与には、同時、ほぼ同時（例えば、互
いに約１、５、１０、１５、２０または３０分以内）または任意の順序での順次の投与も
含まれる。さらに、本発明の化合物および組成物は各々、１日あたり好ましい投与量レベ
ルを提供するために、１日に１回、または１日あたり２回、３回もしくはそれ以上の回数
で投与され得る。
いくつかの実施形態において、共投与は、共製剤化、すなわち、本発明の化合物および
組成物ならびに他の任意の作用物質を含む単一の薬学的組成物を調製することによって、
達成され得る。あるいは、様々な成分が、別々に製剤化され得る。
本発明の化合物および組成物ならびに他の任意の作用物質は、任意の好適な量で存在し
得、被験体の体重および年齢、疾患の状態などを含むがこれらに限定されない様々な因子
に依存し得る。好適な投与量の範囲は、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇまたは約１ｍ
ｇ〜約１０００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇま
たは約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇを含む。好適な投与量は、約１ｍｇ、５、１０、２０、３
０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、
６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇも含む。
組成物は、他の適合性の治療剤も含み得る。本明細書中に記載される化合物は、互いに
、糖質コルチコイドレセプターを調節する際に有用であると公知の他の活性な作用物質と
、または単独では有効ではないことがあるが活性な作用物質の有効性に寄与し得る補助剤
と、組み合わせて使用され得る。
Ｖ．糖質コルチコイドレセプターを調節する方法および障害を処置する方法
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節する方法
を提供し、その方法は、糖質コルチコイドレセプターを本発明の化合物と接触させ、それ
によって、糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイ
ズすることを通じて障害を処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体
に、治療有効量の本発明の化合物を投与し、それによって、その障害を処置する工程を含
む。
いくつかの他の実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターをアンタゴ
ナイズすることを通じて障害を処置する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必
要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与することによって、その障害を処置す
る工程を含む。
例示的な実施形態において、ＧＲ調節因子は、ＧＲ活性のアンタゴニスト（本明細書中
、「糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とも称される）である。糖質コルチコ
イドレセプターアンタゴニストは、本明細書中で使用されるとき、糖質コルチコイドレセ
プター（ＧＲ）へのＧＲアゴニスト（例えば、コルチゾールおよび合成または天然のコル
チゾールアナログ）の結合を部分的にまたは完全に阻害する（アンタゴナイズする）こと
によって、そのアゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意
の組成物または化合物のことを指す。
関連する実施形態において、ＧＲ調節因子は、特異的な糖質コルチコイドレセプターア
ンタゴニストである。本明細書中で使用されるとき、特異的な糖質コルチコイドレセプタ
ーアンタゴニストとは、別の核レセプター（ＮＲ）ではなくＧＲに優先的に結合すること
によって、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する組成物ま
たは化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセ
プターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）またはプロゲステロンレ
セプター（ＰＲ）ではなくＧＲに優先的に結合する。例示的な実施形態において、特異的
な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）
ではなくＧＲに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチ
コイドレセプターアンタゴニストは、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなくＧＲに
優先的に結合する。
関連する実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、
他の核レセプターに対するＫｄよりも少なくとも１０倍低い結合定数（Ｋｄ）でＧＲに結
合する。別の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは
、他の核レセプターに対するＫｄよりも少なくとも１００倍低い結合定数（Ｋｄ）でＧＲ
に結合する。別の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニス
トは、他の核レセプターに対するＫｄよりも少なくとも１０００倍低い結合定数（Ｋｄ）
でＧＲに結合する。
本発明とともに使用するのに適した障害または症状の例としては、肥満症、糖尿病、循
環器疾患、高血圧症、シンドロームＸ、うつ、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、ハンチントン病、認知強化、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱
、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、喘息および鼻炎、副腎機能に関
連する病気、ウイルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒
、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス障害、手
術後の骨折、医学的異化（ｍｅｄｉｃａｌ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ）、精神病性大うつ病
、軽度認知障害、精神病、痴呆、高血糖症、中心性漿液性網膜症、アルコール依存、スト
レス障害、抗精神病薬誘導性体重増加、せん妄、抑うつ患者における認知障害、ダウン症
候群を有する個体における認知力衰退、インターフェロン−アルファ治療に関連する精神
病、慢性疼痛、胃食道逆流性疾患に関連する疼痛、産後精神病、産後うつ病、未熟児にお
ける神経障害、片頭痛ならびに癌（例えば卵巣癌、乳癌および前立腺癌）が挙げられるが
、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、その障害または症状は、精神病
性大うつ病、ストレス障害または抗精神病薬誘導性体重増加であり得る。他の実施形態に
おいて、その障害または症状は、クッシング症候群であり得る。
Ａ．結合アッセイ
本発明のＧＲ調節因子は、種々のアッセイにおいて結合活性について試験され得る。例
えば、糖質コルチコイドレセプターへの結合に対する、デキサメタゾンなどのＧＲリガン
ドと競合する能力についてスクリーニングすることによって。当業者は、そのような競合
結合アッセイを行う方法がいくつかあることを認識するだろう。いくつかの実施形態にお
いて、ＧＲを、標識されたＧＲリガンドとプレインキュベートし、次いで、被験化合物と
接触させる。このタイプの競合結合アッセイは、本明細書中で結合置換（ｂｉｎｄｉｎｇ
ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）アッセイとも称されることがある。ＧＲに結合したリガン
ドの量の変化（例えば、減少）は、その分子が潜在的なＧＲ調節因子であることを示唆す
る。あるいは、ＧＲへの被験化合物の結合は、標識された被験化合物を用いて直接測定す
ることができる。この後者のタイプのアッセイは、直接結合アッセイと呼ばれる。
直接結合アッセイと競合結合アッセイの両方が、種々の異なる形式で使用され得る。そ
れらの形式は、イムノアッセイおよびレセプター結合アッセイにおいて使用される形式と
似ていることがある。競合結合アッセイおよび直接結合アッセイを含む結合アッセイのた
めの種々の形式に関する説明については、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄ．Ｓｔｉｔｅｓ ａｎｄ Ａ．Ｔｅｒｒ
ｅｄ．）１９９１；Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，Ｅ．Ｔ．Ｍａｇｇｉｏ，
ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９８０）；お
よび「Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａ
ｓｓａｙｓ」，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉ
ｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１
９８５）（これらの各々が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。
固相競合結合アッセイにおいて、例えば、サンプル化合物は、固体表面に結合された結
合剤上の特異的結合部位について、標識されたアナライトと競合し得る。このタイプの形
式では、標識されたアナライトが、ＧＲリガンドであり得、結合剤が、固相に結合された
ＧＲであり得る。あるいは、標識されたアナライトが、標識されたＧＲであり得、結合剤
が、固相ＧＲリガンドであり得る。捕捉剤に結合された標識されたアナライトの濃度は、
その結合アッセイにおいて被験化合物が競合する能力と反比例する。
あるいは、競合結合アッセイは、液相において行われ得、当該分野で公知の種々の任意
の手法を使用することにより、結合された標識されたタンパク質が、結合していない標識
されたタンパク質から分離され得る。例えば、いくつかの手順が、結合したリガンドと過
剰量の結合したリガンドまたは結合した被験化合物と過剰量の結合していない被験化合物
との識別のために開発された。これらには、スクロース勾配における沈降、ゲル電気泳動
またはゲル等電点電気泳動による結合した複合体の同定；硫酸プロタミンを用いたレセプ
ター−リガンド複合体の沈殿またはヒドロキシルアパタイト上への吸着；およびデキスト
ランコーティングされた木炭（ＤＣＣ）上への吸着または固定化された抗体への結合によ
る、結合していない化合物またはリガンドの除去が含まれる。分離の後、結合したリガン
ドまたは被験化合物の量が測定される。
あるいは、分離工程が必要ない同種の結合アッセイが行われ得る。例えば、ＧＲ上の標
識が、ＧＲとそのリガンドまたは被験化合物との結合によって、変更され得る。標識され
たＧＲにおけるこの変更は、標識によって放射されるシグナルの減少または増加をもたら
し、その結果、結合アッセイの終わりに標識を測定することにより、結合した状態のＧＲ
の検出または定量が可能になる。多種多様の標識が使用され得る。その構成要素は、いく
つかの方法のうちのいずれか１つによって標識され得る。有用な放射性標識としては、３
Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃまたは３２Ｐを組み込む標識が挙げられる。有用な非放射
性標識としては、フルオロフォア、化学発光物質、リン光性物質、電気化学発光物質など
を組み込む標識が挙げられる。蛍光物質は、タンパク質構造のシフトを検出するために使
用される分析技術（例えば、蛍光異方性および／または蛍光偏光）において特に有用であ
る。標識の選択は、要求される感度、化合物との結合体化の容易さ、安定性の要件および
利用可能な計測装置に依存する。使用され得る様々な標識システムまたはシグナル生成シ
ステムの概説として、米国特許第４，３９１，９０４号（その全体がすべての目的のため
に参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。標識は、当該分野で周知の方法に
従って、アッセイの所望の成分に直接または間接的に結合され得る。
ハイスループットスクリーニング法を使用することにより、多数の潜在的な調節因子化
合物がアッセイされ得る。次いで、そのような「化合物ライブラリー」は、本明細書中に
記載されるような１つ以上のアッセイにおいてスクリーニングされることにより、所望の
特徴的な活性を示すライブラリーメンバー（特定の化学種またはサブクラス）が同定され
る。化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である。化学ライブ
ラリーを調製するためのデバイスは、商業的に入手可能である（例えば、３５７ＭＰＳ、
３９０ＭＰＳ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍ Ｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ ＫＹ，
Ｓｙｍｐｈｏｎｙ，Ｒａｉｎｉｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ、４３３Ａ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂ
ｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，９０５０ Ｐｌｕｓ，Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡを参照のこと）。
Ｂ．細胞ベースのアッセイ
細胞ベースのアッセイは、本発明の化合物による結合またはＧＲの活性の調節について
アッセイするために、ホールセルまたはＧＲを含む細胞画分を必要とする。本発明の方法
に従って使用され得る例示的な細胞型としては、例えば、任意の哺乳動物細胞（白血球、
例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞およびリンパ球
、例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞、白血病、バーキットリンパ腫、腫瘍細胞（マウス乳腺腫
瘍ウイルス細胞を含む）、内皮細胞、線維芽細胞、心臓細胞、筋細胞、乳房腫瘍細胞、卵
巣癌腫、子宮頸部癌腫、神経膠芽腫、肝臓細胞、腎臓細胞および神経細胞を含む）ならび
に酵母を含む真菌細胞が挙げられる。細胞は、初代細胞または腫瘍細胞または他のタイプ
の不死細胞株であり得る。当然のことながら、ＧＲは、内因性バージョンのＧＲを発現し
ない細胞において発現され得る。
場合によっては、ＧＲのフラグメントならびにタンパク質融合物が、スクリーニングに
使用され得る。結合についてＧＲリガンドと競合する分子が望まれるとき、使用されるＧ
Ｒフラグメントは、それらのリガンド（例えば、デキサメタゾン）に結合することができ
るフラグメントである。あるいは、ＧＲの任意のフラグメントが、ＧＲに結合する分子を
同定するための標的として使用され得る。ＧＲフラグメントには、例えば、少なくとも２
０、３０、４０、５０アミノ酸から、ＧＲの１アミノ酸だけ除いて全部を含むタンパク質
までの任意のフラグメントが含まれ得る。
いくつかの実施形態において、ＧＲ活性化によって引き金が引かれるシグナル伝達が、
ＧＲ調節因子を同定するために使用される。ＧＲのシグナル伝達の活性は、多くの方法で
測定され得る。例えば、下流の分子事象が、シグナル伝達の活性を測定するためにモニタ
ーされ得る。下流の事象は、ＧＲレセプターの刺激の結果として生じるそれらの活性また
は顕在化を含む。変更されていない細胞における転写活性化および拮抗作用の機能評価に
おいて有用な例示的な下流の事象としては、いくつかの糖質コルチコイド応答エレメント
（ＧＲＥ）依存性遺伝子（ＰＥＰＣＫ、チロシンアミノトランスフェラーゼ、アロマター
ゼ）のアップレギュレーションが挙げられる。さらに、ＧＲ活性化に感受性の特定の細胞
型（例えば、糖質コルチコイドによってダウンレギュレートされる、骨芽細胞におけるオ
ステオカルシンの発現；糖質コルチコイドによって媒介されるＰＥＰＣＫおよびグルコー
ス−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐａｓｅ）のアップレギュレーションを示す初代肝細胞）が使
用され得る。ＧＲＥ媒介性の遺伝子発現は、ＧＲＥによって制御される周知の配列（例え
ば、レポーター遺伝子構築物の上流にトランスフェクトされたマウス乳腺腫瘍ウイルスプ
ロモーター（ＭＭＴＶ））を使用して、トランスフェクトされた細胞株においても証明さ
れた。有用なレポーター遺伝子構築物の例としては、ルシフェラーゼ（ｌｕｃ）、アルカ
リホスファターゼ（ＡＬＰ）およびクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（
ＣＡＴ）が挙げられる。転写抑制の機能評価は、単球またはヒト皮膚線維芽細胞などの細
胞株において行われ得る。有用な機能的アッセイとしては、ＩＬ−１ベータによって刺激
されるＩＬ−６の発現；コラゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ−２および様々なケモカイ
ン（ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ）のダウンレギュレーション；ＬＰＳによって刺激される
サイトカインの放出、例えば、ＴＮＦα；またはトランスフェクトされた細胞株において
ＮＦｋＢもしくはＡＰ−１転写因子によって制御される遺伝子の発現を計測するアッセイ
が挙げられる。
代表的には、ホールセルアッセイにおいて試験される化合物は、細胞傷害アッセイにお
いても試験される。細胞傷害アッセイは、感知された調節作用が、非ＧＲに結合する細胞
の作用に起因する程度を測定するために使用される。例示的な実施形態において、細胞傷
害アッセイは、恒常的に活性な細胞を被験化合物と接触させる工程を含む。細胞活性の任
意の減少は、細胞傷害作用を示唆する。
Ｃ．特異性
本発明の化合物は、特異性アッセイ（本明細書中で選択性アッセイとも称される）に供
され得る。代表的には、特異性アッセイは、ＧＲに結合する化合物をインビトロにおいて
または細胞ベースのアッセイにおいて、非ＧＲタンパク質に結合する程度について試験す
ることを含む。選択性アッセイは、上に記載されたように、インビトロにおいてまたは細
胞ベースの系において行われ得る。結合は、抗体、レセプター、酵素などを含む任意の適
切な非ＧＲタンパク質に対して試験され得る。例示的な実施形態において、非ＧＲ結合タ
ンパク質は、細胞表面レセプターまたは核レセプターである。別の例示的な実施形態にお
いて、非ＧＲタンパク質は、ステロイドレセプター（例えば、エストロゲンレセプター、
プロゲステロンレセプター、アンドロゲンレセプターまたは鉱質コルチコイドレセプター
）である。
本明細書中で使用されてきた用語および表現は、説明的であって限定ではない用語とし
て使用され、示されるおよび記載される特性またはその一部の等価物を排除するそのよう
な用語および表現の使用は意図されておらず、様々な改変が、特許請求される本発明の範
囲内であり得ると認識される。さらに、本発明の任意の実施形態のいずれか１つ以上の特
性は、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の他の任意の実施形態のいずれか１つ以上の
他の特性と組み合され得る。例えば、ＧＲ調節因子化合物の特性は、疾患状態を処置する
方法および／または本明細書中に記載される薬学的組成物に等しく当てはまる。本明細書
に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、それらの全体がすべての目的のた
めに参照により本明細書によって援用される。
ＶＩ．実施例
ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ ＣｈｅｍＤｒａｗ命名パッケージを使用し、標準的なＩ
ＵＰＡＣ命名法に従って、構造を命名する。
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計（４００ＭＨｚ）を使用して外界温度にお
いて１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。
保持時間および関連質量イオンを測定する質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下のとおり
行った：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーならびにＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂ
ａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８，Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ １．８ミクロ
ンＣ１８ ３０×４．６ｍｍカラムおよび２．５ｍＬ／分の流速を使用するＥＬＳ／ＵＶ
＠２５４ｎｍ検出を用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２６０ ＬＣ６１２０
四重極質量分析計を使用して、実験を行った。最初の溶媒系は、０．１％ギ酸を含む９５
％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次の３
．０分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまで勾配をかけ、次いで、流速を４．
５ｍＬ／分まで上げ、９５％Ｂで０．５分間保持した。０．１分間にわたって、勾配を９
５％Ａおよび５％Ｂかつ３．５ｍＬ／分に戻し、これらの条件で０．３分間保持し；最後
の０．１分間で、最初の開始条件である２．５ｍＬ／分での９５％Ａ ５％Ｂに戻した。
中間体１Ａ．（４ａＲ，８ａＳ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４
−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレー
ト
Figure 2021073315
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）（４．０７ｍｌ，１６．３０ｍｍｏｌ）中の（４ａＲ
，８ａＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，
５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４
ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（ＷＯ ２００５０８７７６９；０．３５ｇ，０．
８１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、白色固体を得
た。この物質をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（０．７１２ｍ
ｌ，４．０７ｍｍｏｌ）次いで４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルク
ロリド（０．２３９ｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で４日間
撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ
ー（グラジエント：イソヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル）で精製することにより、（
４ａＲ，８ａＳ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリフルオロ
メチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレートを無色のゴム状
物として得た（０．３８ｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ２．６６分，ｍ＋Ｈ＝５３８．０．
以下の中間体を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体１Ｂ．（４ａＲ，８ａＳ）−メチル６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ３．１２分，ｍ＋Ｈ＝５３８．１／５４０．１
中間体１Ｃ．（４ａＲ，８ａＳ）−メチル６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スル
ホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．８０分，ｍ＋Ｈ＝５０６．０．
中間体２Ａ．（４ａＲ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−
４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2021073315
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（０．６９０ｍｌ，７．１
０ｍｍｏｌ）を、−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のブチルリチウム（ヘ
キサン中２．５Ｍ）（２．９１ｍｌ，７．２８ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を−
７８℃で４５分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の（４ａＲ，８ａＳ）
−６−ｔｅｒｔ−ブチル４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８
，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４
Ｈ）−ジカルボキシレート（１．０ｇ，２．３２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そ
の反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、その反応混合物を
室温で１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去するこ
とにより、褐色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ
ー（グラジエント：イソヘキサン中１０〜７０％酢酸エチル）で精製することにより、（
４ａＲ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイ
ル−４ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキ
ノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（７６６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ：ＲＴ２．７０分，ｍ＋Ｈ＝４７７．
以下の中間体を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体２Ｂ．（４ａＲ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−
４ａ−（４−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）−４ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレー
ト
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．８８分，ｍ＋Ｈ＝５４５．３．
中間体２Ｃ．（４ａＲ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−
４ａ−（チアゾール−２−カルボニル）−４ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2021073315
テトラヒドロフランの代わりに、溶媒としてジエチルエーテルを使用する。ＬＣＭＳ：
ＲＴ２．６７分，ｍ＋Ｈ＝４８２．９．
中間体２Ｄ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（４−
メチルピコリノイル）−４ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．７７分，ｍ＋Ｈ＝４９１．３．
中間体２Ｅ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チア
ゾール−５−カルボニル）−４ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2021073315
テトラヒドロフランの代わりに、溶媒としてジエチルエーテルを使用する。ＬＣＭＳ：
ＲＴ２．５１分，ｍ＋Ｈ＝４８３．２．
中間体３Ａ．４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 2021073315
臭化ベンジル（１１．７９ｍｌ，９９ｍｍｏｌ）を、０℃のエタノール（１００ｍｌ）
中のナトリウム１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−チオレート（１２．２ｇ，９９ｍ
ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。
その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、ブライン（１
００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去することにより、４−
（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６．９ｇ）を白色固体として得
た。ＬＣＭＳ：ＲＴ１．６６分，ｍ＋Ｈ＝１９１；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.
72 (1H, v br s), 7.47 (1H, s), 7.30-7.21 (5H, m), 4.12 (2H, s).
中間体３Ｂ．２−（ベンジルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2021073315
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１７０ｇ，４．２４ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に、０℃でベンジルチオール（０．３３８ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）を滴
下して加えた。その反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、２−フルオロ−６−（
トリフルオロメチル）ピリジン（０．３６５ｍｌ，３．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた
。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）を慎重に加え、その
反応混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン
（１０ｍｌ）を加えた。有機層を、相分離カートリッジを使用して回収し、次いで、真空
中で濃縮することにより、２−（ベンジルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
（５３８ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴで２．８０分，ｍ＋Ｈ＝２７０
．１．
中間体４Ａ．４−（ベンジルチオ）−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 2021073315
ヨードメタン（２．４０９ｍｌ，３８．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４０ｍｌ）中の、４−（ベンジルチオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（
３．７ｇ，１９．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．８８ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）との
混合物に滴下して加えた。次いて、その反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。水
（４０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えて相を分離した。有機相を水（２×４
０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去す
ることにより、黄色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラ
フィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより
、４−（ベンジルチオ）−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．６１ｇ）
を、主要な第１の溶出性位置異性体生成物（ｆｉｒｓｔ−ｅｌｕｔｉｎｇ ｒｅｇｉｏｉ
ｓｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｄｕｃｔ）として、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ２．
０５分，ｍ＋Ｈ＝２０６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.68 (1H, s), 7.35
- 7.19 (5H, m), 4.18 (2H, s), 4.11 (3H, s).
中間体４Ｂ．４−（ベンジルチオ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 2021073315
淡黄色油状物（８８３ｍｇ）として、上記反応から第３の溶出性位置異性体生成物とし
て得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ１．６８分，ｍ＋Ｈ＝２０６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 8.02 (1H, s), 7.34 - 7.19 (5H, m), 4.12 (2H, s), 4.00 (3H, s).
以下の中間体を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体４Ｃ．４−（ベンジルチオ）−２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 2021073315
主要な第１の溶出性位置異性体生成物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ２．３６分，ｍ＋Ｈ
＝２３４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.69 (1H, s), 7.28-7.27 (4H,
m), 7.25-7.20 (1H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, s), 1
.83 (2H, sext, J = 7.0 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz).
中間体４Ｄ．４−（ベンジルチオ）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール
Figure 2021073315
主要な第１の溶出性位置異性体生成物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４１分，ｍ＋Ｈ
＝２３４； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.67 (1H, s), 7.31-7.21 (5H,
m), 4.76 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.17 (2H, s), 1.44 (6H, d, J =
6.7 Hz).
中間体４Ｅ．４−（ベンジルチオ）−２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 2021073315
主要な第１の溶出性位置異性体生成物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ２．２４分，ｍ＋Ｈ
＝２２０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.69 (1H, s), 7.32 - 7.21 (5H,
m), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7
.3 Hz).
中間体４Ｆ．４−（ベンジルチオ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 2021073315
主要でない（ｍｉｎｏｒ）第２の溶出性位置異性体生成物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ
１．７９分，ｍ＋Ｈ＝２０６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.71 (1H, s), 7
.36 - 7.23 (3H, m), 7.22 - 7.14 (2H, m), 4.09 (2H, s), 3.73 (3H,
s).
中間体４Ｇ．１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−スルホニルクロリ
ド
Figure 2021073315
主要でない第２の溶出性位置異性体生成物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ２．０８分，ｍ
＋Ｈ＝２３４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.74 (1H, s), 7.38-7.12
(5H, m), 4.13 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.66 (2H, sext,
J = 7.0 Hz), 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz).
中間体４Ｈ．４−（ベンジルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール
Figure 2021073315
主要でない第３の溶出性位置異性体生成物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ１．９９分，ｍ
＋Ｈ＝２３４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.10 (1H, s), 7.30-7.18 (5H,
m), 4.76 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.10 (2H, s), 1.43 (6H, d , J
= 6.7 Hz).
中間体５Ａ．２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルクロリド
Figure 2021073315
Ｎ−クロロスクシンイミド（３．３８ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を、酢酸（３２ｍｌ）お
よび水（１６ｍｌ）中の４−（ベンジルチオ）−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール（１．３ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹
拌した。水（４０ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去することにより、２−メチル−２Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−スルホニルクロリド（１．３５ｇ）を淡黄色油状物として得た。Ｌ
ＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．０９分，ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ＝２３
３．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.11 (1H, s), 4.36 (3H, s).
以下の中間体を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体５Ｂ．１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルクロリド
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ０．８６分，ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ＝
２３３．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.22 (1H, s), 4.25 (3H, s).
中間体５Ｃ．２−プロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルクロリ
ド
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．６２分，ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ＝
２６１．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.11 (1H, s), 4.53 (2H, t, J
= 7.1 Hz), 2.08 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz)
.
中間体５Ｄ．２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルク
ロリド
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：Ｒ１．６４分，ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ＝２
６１；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.62 (1H, s), 4.76 (1H, sept., J =
6.7 Hz), 1.46 (6H, d, J = 6.7 Hz).
中間体５Ｅ．２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルクロリド
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．３７分，ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ＝
２４７；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.11 (1H, s), 4.62 (2H, q, J = 7
.4 Hz), 1.66 (3H, t, J = 7.4 Hz).
中間体５Ｆ．６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリド
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．８４分，ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ＝
２９７．１．
中間体５Ｇ．１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−スルホニルクロリド
Figure 2021073315
０℃において２分間、ジクロロメタン（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の４−（ベン
ジルチオ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｍｇ，０．９７４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に塩素ガスを通して泡立たせ、次いで、その反応混合物を０℃でさらに５
分間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、その混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、１
−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−スルホニルクロリド（３１７ｍｇ）を
無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．１７分，ｍ＋Ｈ
＋モルホリン−Ｃｌ＝２３３．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.27 (1H, s),
4.40 (3H, s).
以下の中間体を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体５Ｈ．１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−スルホニルクロリ
ド
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．５８分，ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ＝
２６１．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.27 (1H, s), 4.68-4.64 (2H, m)
, 2.12 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz).
中間体５Ｉ．３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルク
ロリド
Figure 2021073315
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸（４８％水
溶液、６．４９ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９８ｍｌ
，４１．９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を０℃で１時間維持した。その間に、
３０分間激しく撹拌しながら、０℃のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（４
．１５ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に二酸化硫黄ガスを通して泡立てることによって
、その懸濁液をそのガスで飽和させた。１時間後にジアゾ化反応が完了したら、この溶液
を塩化銅（Ｉ）の懸濁液に滴下して加え、ガスを激しく放出させた。次いで、その反応混
合物を室温まで温め、１時間撹拌し、その後、それを１００ｍｌの氷／水スラリー上に注
ぎ込んだ。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加えて、沈殿物を形成させ、その沈殿物を
濾過によって除去した。濾液を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、３−フルオロ−
４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．６２ｇ）を橙色油
状物として得た。ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ２．２５分，ｍ＋Ｈ＋モル
ホリン−Ｃｌ＝３１４．１．
中間体５Ｊ．１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルク
ロリド
Figure 2021073315
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．４５８ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍｌ）お
よび水（３ｍｌ）の４−（ベンジルチオ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール（０．２０ｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１
時間撹拌した。水（８ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した（８ｍｌ）。有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍｌ）、ブライン（８ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去することにより、１−イソプロピル−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４−スルホニルクロリド（３１１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：Ｒ１．４７分，ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ＝２６
１；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.26 (1H, s), 4.95 (1H, sept., J = 6
.7 Hz), 1.68 (6H, d, J = 6.7 Hz).
以下の中間体を、適切な出発物質から同様に調製した：
中間体５Ｋ．２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルクロリド
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ（モルホリン中にクエンチ）：ＲＴ１．６４分，ｍ＋Ｈ＋モルホリン−Ｃｌ＝
２１９．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.06 (1H, br s), 8.31 (1H, s).
中間体６Ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チア
ゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2021073315
乾燥エーテル（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（トリメチルシリル）チアゾール（３．
００ｇ，１２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の乾燥エーテル（１６ｍＬ）中のイソプロ
ピルマグネシウムクロライド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（６．３５ｍｌ，１２．７０
ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を０℃で５０分間撹拌した。０℃で乾燥エー
テル：テトラヒドロフラン（４：１；全量１５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル
４ａ−メチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ，６（４Ｈ）−ジカルボキシレート（１．８
１ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、懸濁液に滴下して加え、その反応混合物を室温で３
．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。
水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、橙
色油状物を得た。粗橙色油状物をアセトニトリル（３０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（４．
２ｍＬ）で希釈し、室温で４５分撹拌した。その反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希
釈し、ブライン（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、次いでブラ
イン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮
することにより、橙色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグ
ラフィー（グラジエント：イソヘキサン中０〜４５％酢酸エチル）によって精製すること
により、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール
−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］
イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（９３２ｍｇ）を淡黄色泡沫状固体として
得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５５分，ｍ＋Ｈ＝４８１．０．
中間体７Ａ．（４ａＲ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−
４ａ−（チアゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2021073315
メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）
−４ａ−（チアゾール−４−カルボニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（４２０ｍｇ，０．
８７４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（１０％パラジウム／炭素、３０×４ｍｍ、全
水素、５５°Ｃ、１ｍＬ／分）にて水素化した。溶媒を除去することによって、（４ａＲ
，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（チアゾール−４
−カルボニル）−４ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（３８５ｍｇ）を橙色固体として得
た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳ−ＡＰＩ）：ＲＴ２．５１分，ｍ＋Ｈ＝４８３．２．
実施例１Ａ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（
トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−
２−イル）メタノン
Figure 2021073315
乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（０．１０９ｍｌ，１．１
１６ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）中のブチルリチウム（
ヘキサン中２．５Ｍ）（０．４１７ｍｌ，１．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応
混合物を窒素下−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ
）中の（４ａＲ，８ａＳ）−メチル１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（トリ
フルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−カルボキシレート（０．
２ｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を−７８℃で４５
分間撹拌した後、１０：１のメタノール：酢酸（５ｍｌ）を加えることによってクエンチ
し、室温にてさらに１０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し
、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて無色ゴム状物を得た。粗生成物を、
シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中１０％
酢酸エチル）で精製することにより、（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ
−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．０６ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ：ＲＴ２．７６分，ｍ＋Ｈ＝５８５．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.60-8.5
6 (1H, m), 7.81-7.76 (4H, m), 7.70-7.65 (2H, m), 7.48-7.39 (3H, m),
7.29 (1H, s), 7.16-7.10 (2H, m), 5.62 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz),
4.27 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.94 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 1
6.7, 11.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.4, 5.9 Hz), 2.56-2.40 (4H, m),
1.79-1.68 (2H, m).
以下の実施例を、適切な中間体から同様に調製した：
実施例１Ｂ．（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル
）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）
メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ３．３４分，ｍ＋Ｈ＝５８４．８／５８６．８； 1H NMR (400 MHz
, CDCl3):δ 8.56 (1H, dt, J = 4.8, 1.3 Hz), 7.79-7.78 (2H, m), 7.72
(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50-7.41 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.17-7.11 (
2H, m), 5.56 (1H, dd, J = 12.3, 1.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 H
z), 3.98-3.94 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 16.0, 11.8 Hz), 2.69 (1H,
dd, J = 16.1, 6.0 Hz), 2.58-2.40 (4H, m), 1.81-1.70 (2H, m).
実施例１Ｃ．（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル
）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．６３分，ｍ＋Ｈ＝５５３．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.60-8.59 (1H, m), 7.83-7.77 (2H, m), 7.50-7.40 (5H, m), 7.30 (1H, s)
, 7.25-7.18 (1H, m), 7.17-7.11 (2H, m), 5.57 (1H, dd, J = 12.3, 2.0
Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95-3.92 (1H, m), 3.40 (1H, dd,
J = 16.0, 11.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 2.56-2.40 (
4H, m), 1.80-1.68 (2H, m).
実施例２Ａ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プ
ロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ
−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０９８μｌ，８．３９ｍｍｏｌ）の（４ａＲ，８ａＳ）
−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピコリノイル−４ａ，５，７
，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−６（４Ｈ
）−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４５分間撹拌
した。溶媒を除去することにより、淡黄色固体を得た。これをジクロロメタン（８ｍＬ）
およびジイソプロピルアミン（３６７μｌ，２．０９８ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで２−
プロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホニルクロリド（１１７ｍｇ，０
．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、溶媒を除去
することにより、褐色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグ
ラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中０〜７０％酢酸エチル）で精製することによ
り、（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プロピル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
ピリジン−２−イル）メタノン（１５６ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ２
．６０分，ｍ＋Ｈ＝５５０．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.66 (1H, ddd,
J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.85 - 7.76 (3H, m), 7.51 - 7.45 (2H, m),
7.43 (1H, ddd, J = 7.1, 4.7, 1.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.19 - 7.09
(2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.43 (2H, t, J = 7.1
Hz), 4.37 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.00 - 3.93 (1H, m), 3.46 (1H,
dd, J = 16.2, 11.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.64 -
2.36 (4H, m), 2.02 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.79 - 1.71 (2H, m),
0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).
以下の実施例を、適切な中間体から同様に調製した：
実施例２Ｂ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリ
ジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４５分，ｍ＋Ｈ＝５４９．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.64 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.85-7.82 (1H, m), 7.79 (1H,
td, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.70-7.64 (2H, m), 7.52-7.45 (2H, m), 7.43
(1H, ddd, J = 7.3, 4.8, 1.5 Hz), 7.33 (1H, s), 7.19-7.08 (2H, m),
5.52 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.15-
4.02 (2H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 15.5, 11.1 Hz),
2.69 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.4
8-2.33 (2H, m), 2.26 (1H, d, J = 11.9 Hz), 1.90 (2H, sextet, J =
7.3 Hz), 1.82-1.65 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例２Ｃ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メ
チル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−
イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．６１分，ｍ＋Ｈ＝５９０．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.70-7.62 (1
H, m), 7.52-7.44 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.20-7.11 (2H, m), 5.64 (1H,
dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.26 (3H, s), 4.25 (1H, d, J = 16.2 Hz),
4.02-3.90 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.2, 10.8 Hz), 2.73 (1H, dd
, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.67-2.53 (3H, m), 2.43 (1H, qd, J = 13.2, 5
.0 Hz), 1.88-1.75 (2H, m).
実施例２Ｄ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−
（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．７２分，ｍ＋Ｈ＝６１７．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.13-8.08 (1H, m), 7.70-7.62 (3H, m), 7.5
1-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.20-7.10 (2H, m), 5.49 (1H, dd, J =
12.0, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.2
Hz), 3.88-3.78 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.1, 11.0 Hz), 2.71 (1
H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.49-2.32 (2
H, m), 2.27 (1H, d, J = 12.1 Hz), 1.90 (2H, sextet, J = 7.2 Hz),
1.83-1.68 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例２Ｅ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チア
ゾール−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４５分，ｍ＋Ｈ＝５５４．９；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.04 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 0.5 Hz)
, 7.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.53-7.46 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.21-
7.13 (2H, m), 5.47 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 4.23 (1H, d, J =
16.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.94-3.85 (1H, m), 3.44 (1H, d
d, J = 16.2, 11.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.62 (1H,
d, J = 16.2 Hz), 2.54-2.41 (2H, m), 2.36 (1H, d, J = 12.1 Hz),
1.95 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.87-1.75 (2H, m), 0.95 (3H, t, J =
7.3 Hz).
実施例２Ｆ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−フ
ルオロフェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタ
ノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．６５分，ｍ＋Ｈ＝５３４．９；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz), 7.88-7.77 (2H, m), 7.53-7.43
(5H, m), 7.41-7.35 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.29-7.22 (1H, m), 7.22-7.1
2 (2H, m), 5.62 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 16.
2 Hz), 3.98-3.86 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.2, 11.1 Hz), 2.70 (
1H, dd, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.51-2.41 (
2H, m), 2.39 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.83-1.65 (2H, m).
実施例２Ｇ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−（
トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−
２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．７９分，ｍ＋Ｈ＝５８４．９；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.66-8.61 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.88 (1H, br. d, J = 7.9 Hz), 7.8
4-7.77 (3H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53-7.41 (3H, m), 7.33
(1H, s), 7.21-7.11 (2H, m), 5.66 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.31
(1H, d, J = 16.2 Hz), 4.03-3.91 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.2,
11.2 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.62-2.35 (4H, m), 1.85
- 1.68 (2H, m).
実施例２Ｈ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＨＣｌ／ジオキサンの代わりに、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを使用する。ＬＣ
ＭＳ：ＲＴ２．４４分，ｍ＋Ｈ＝５８９．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.84
(1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1H, m), 7.66-7.65 (3H, m), 7.50-7.45 (2H
, m), 7.33 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 5.47 (1H, dd, J = 11.8, 2.0
Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.85-3.83 (1H, m),
3.42 (1H, dd, J = 16.5, 11.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.5, 5.8 H
z), 2.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.46-2.34 (2H, m), 2.29 (1H, d, J
= 12.0 Hz), 1.84-1.70 (2H, m).
実施例２Ｉ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＨＣｌ／ジオキサンの代わりに、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを使用する。ＬＣ
ＭＳ：ＲＴ２．４９分，ｍ＋Ｈ＝５８９．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.85
(1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10-8.09 (1H, m), 7.65-7.63 (1H, m), 7.50-7.45
(2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.34 (1H, s), 7.18-7.12 (2H,
m), 6.55 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 11.8, 2.0 Hz), 4
.27 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.97 (3H, s), 3.93-3.89 (1H, m), 3.44 (1
H, dd, J = 16.2, 10.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.4, 6.0 Hz), 2.63-
2.55 (2H, m), 2.54 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.45-2.34 (1H, m), 1.82-1.
74 (2H, m).
実施例２Ｊ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＨＣｌ／ジオキサンの代わりに、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを使用する。ＬＣ
ＭＳ：ＲＴ２．６０分，ｍ＋Ｈ＝５８９．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.77
(1H, d, J = 4.9 Hz), 8.07-8.06 (1H, m), 7.66-7.64 (1H, m), 7.49-7.44
(2H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.18-7.12 (2H,
m), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.6, 2.2 Hz), 4
.18 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.37 (1
H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.76-2.69 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 12
.6 Hz), 2.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.52-2.40 (1H, m), 1.89-1.80 (2H
, m).
実施例２Ｋ．（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＨＣｌ／ジオキサンの代わりに、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを使用する。ＬＣ
ＭＳ：ＲＴ２．５４分，ｍ＋Ｈ＝６０３．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.85
(1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.66-7.65 (2H, m)
, 7.50-7.45 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 6.60 (1H, d,
J = 2.0 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J =
16.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85-3.83 (1H, m), 3.42 (1H,
dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.60 (
1H, d, J = 16.2 Hz), 2.46-2.34 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 12.1 Hz)
, 1.82-1.71 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例２Ｌ．（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，
９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＨＣｌ／ジオキサンの代わりに、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを使用する。ＬＣ
ＭＳ：ＲＴ２．７０分，ｍ＋Ｈ＝６０３．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.78
(1H, d, J = 5.0 Hz), 8.07 (1H, m), 7.66-7.64 (1H, m), 7.49-7.44 (2H
, m), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m),
6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.32
(3H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 16.2, 10.8 Hz), 2.76-
2.69 (2H, m), 2.66 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.61 (1H, d, J = 16.2 H
z), 2.51-2.40 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例２Ｍ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−（
トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（チアゾール
−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．７９分，ｍ＋Ｈ＝５９０．７；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
7.94 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (2H, d,
J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48 - 7.42 (2H, m), 7.
34 (1H, s), 7.17 - 7.10 (2H, m), 5.43 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz),
4.16 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.05 - 3.96 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J
= 16.0, 10.6 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.4, 5.7 Hz), 2.59 - 2.42
(4H, m), 1.84 - 1.77 (2H, m).
実施例２Ｎ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イ
ソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５
，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−
４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．６１分，ｍ＋Ｈ＝５４９．９；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.68 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz), 7.88 - 7.78 (3H, m), 7.54 -
7.42 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.21 - 7.12 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J
= 12.4, 2.1 Hz), 4.90 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.40 (1H, d, J =
16.3 Hz), 4.02 - 3.96 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 16.3, 10.9 Hz),
2.72 (1H, dd, J = 16.3, 5.9 Hz), 2.66 - 2.58 (2H, m), 2.55 (1H,
d, J = 12.4 Hz), 2.46 (1H, qd, J = 13.8, 5.0 Hz), 1.83 - 1.75
(2H, m), 1.62 (6H, d, J = 6.7 Hz).
実施例２Ｏ．（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−
イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．６８分，ｍ＋Ｈ＝６０４．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.67-7.66 (1
H, m), 7.50-7.45 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 5.64 (1H,
dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (1H, d,
J = 16.4 Hz), 3.98-3.93 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz),
2.72 (1H, dd, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.6
4-2.58 (2H, m), 2.56 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.48-2.36 (1H, m), 1.84-
1.76 (2H, m), 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例２Ｐ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メ
チル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−
イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４５分，ｍ＋Ｈ＝５９０．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.11-8.10 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.66-7.6
5 (1H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 5.68
(1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.15 (3H
, s), 3.97-3.92 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.78-2.7
0 (3H, m), 2.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.47-2.36 (1H, m), 1.87-1.78
(2H, m).
実施例２Ｑ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（
ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．６８分，ｍ＋Ｈ＝５８５．６；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.61-8.53 (1H, m), 7.96 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.7
Hz), 7.78-7.68 (3H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.37 (1H, ddd, J = 6.9,
4.8, 2.0 Hz), 7.31 (1H, s), 7.14-7.01 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J =
12.9, 2.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.05-3.94 (1H, m), 3.46
-3.33 (1H, m), 2.93 (1H, td, J = 12.6, 3.1 Hz), 2.91 (1H, d, J =
12.9 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.
3 Hz), 2.37 (1H, qd, J = 12.9, 5.1 Hz), 1.87-1.76 (1H, m), 1.76-1.6
4 (1H, m).
実施例２Ｒ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メ
チル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−
イル）（４−メチルピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４４分，ｍ＋Ｈ＝５３６．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ:8
.49 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.80 (1H, s), 7.66-7.65 (1H, m), 7.50-7.45
(2H, m), 7.32 (1H, s), 7.24-7.23 (1H, m), 7.17-7.11 (2H, m), 5.73
(1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.25 (3H,
s), 3.98-3.94 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.4, 11.3 Hz), 2.69 (1H
, dd, J = 16.1, 5.9 Hz), 2.64-2.42 (4H, m), 2.37 (3H, s), 1.79-1.70
(2H, m).
実施例２Ｓ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−プ
ロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ
−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．５０分，ｍ＋Ｈ＝５５６．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ:8
.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (1H, s),
7.50-7.44 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.54 (1H, dd,
J = 12.6, 2.0 Hz), 4.44 (2H, dd, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, d, J =
16.3 Hz), 3.99-3.95 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.68
(1H, dd, J = 16.4, 5.9 Hz), 2.62-2.48 (4H, m), 2.02 (2H, sext, J
= 7.2 Hz), 1.83-1.75 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例２Ｔ．３−（（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ピ
コリノイル−４ａ，５，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ
］イソキノリン−６（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４６分，ｍ＋Ｈ＝５４２．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ:8
.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.3 Hz), 7.92-7.88 (2H, m), 7.81-7.79 (2H, m
), 7.77 (1H, ddd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.7, 0.6 H
z), 7.48-7.42 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.66 (1H, dd
, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.98-3.95 (1H, m)
, 3.39 (1H, dd, J = 16.1, 11.2 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.3, 6.1
Hz), 2.55-2.39 (4H, m), 1.80-1.69 (2H, m).
実施例２Ｕ．（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル
）（ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．７９分，ｍ＋Ｈ＝６０３．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.3 Hz), 7.79-7.78 (2H, m), 7.66 (1H, dd,
J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49-7.42 (4H, m), 7.30 (1
H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.26 (1
H, d, J = 16.1 Hz), 4.00-3.96 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 16.4, 11
.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.60-2.41 (4H, m), 1.80-1.
71 (2H, m).
実施例２Ｖ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．３９分，ｍ＋Ｈ＝５８９．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.61 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.83-7.81 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.49-7.44 (2H, m
), 7.40 (1H, ddd, J = 7.3, 4.7, 1.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.16-7.10 (
2H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz
), 4.31 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.23-4.21 (2H, m), 3.87-3.84 (1H, m),
3.55-3.53 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 3.22 (3H, s)
, 2.67 (1H, dd, J = 16.3, 6.1 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.
47-2.36 (2H, m), 2.32 (1H, J = 12.0 Hz), 1.76-1.66 (2H, m).
実施例２Ｗ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−プ
ロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ
−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４８分，ｍ＋Ｈ＝５５６．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
7.94 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.87 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 3.1 Hz)
, 7.48-7.42 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.45 (1H, dd,
J = 12.7, 2.1 Hz), 4.38-4.27 (2H, m), 4.14 (1H, d, J = 16.1 Hz),
4.06-4.01 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 16.1, 11.1 Hz), 2.86 - 2.70
(3H, m), 2.61 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.53-2.42 (1H, m), 1.97-1.82
(4H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例２Ｘ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−メ
チル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−
イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．５６分，ｍ＋Ｈ＝５９０．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.77 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.04 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.69-7.67 (1
H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 5.59 (1H,
dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.06 (3H, s),
4.06-4.01 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J = 16.4, 11.2 Hz), 2.82-2.72 (3H
, m), 2.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.47-2.36 (1H, qd, J = 13.0,5.2
Hz), 1.91-1.82 (2H, m).
実施例２Ｙ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−メ
チル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−
イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．３０分，ｍ＋Ｈ＝５２８．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz)
, 7.49-7.44 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.10 (2H, m), 5.58 (1H, dd,
J = 12.6, 2.1 Hz), 4.26 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.0
4-3.96 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 16.4, 11.4 Hz), 2.73-2.58 (4H, m)
, 2.54-2.43 (1H, m), 1.88-1.77 (2H, m).
実施例２Ｚ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−イ
ソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５
，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−
４ａ−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．５３分，ｍ＋Ｈ＝５５６．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.80 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz)
, 7.49-7.44 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.60 (1H, dd,
J = 12.6, 2.1 Hz), 4.88 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.23 (1H, d, J
= 16.4 Hz), 4.02-3.98 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 16.1, 11.2 Hz),
2.73-2.58 (4H, m), 2.49 (1H, dq, J = 12.5, 5.0 Hz), 1.88-1.74 (2H,
m), 1.61 (6H, d, J = 6.7 Hz).
実施例２ＡＡ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−
イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）
（ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４１分，ｍ＋Ｈ＝５４９．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3):8.63
(1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.8 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.8, 1.3, 0
.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, d
, J = 0.8 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 7.3, 4.8, 1.
6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.15-7.09 (2H, m), 5.51 (1H, dd, J = 12.0, 2.
0 Hz), 4.47 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.34 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3
.85-3.78 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.2 Hz), 2.68 (1H, dd,
J = 16.2, 6.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.46-2.32 (2H, m),
2.26 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.82-1.64 (2H, m), 1.49 (6H, dd, J = 6
.7, 1.1 Hz).
実施例２ＡＢ．（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ
−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４３分，ｍ＋Ｈ＝５３６．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):8.63
(1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.84-7.77 (3H, m), 7.50-7.45 (2H,
m), 7.43 (1H, ddd, J = 7.0, 4.7, 1.6 Hz), 7.33 (1H, s), 7.17-7.11
(2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.4, 1.9 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3
Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.92 (1H, m), 3.45 (1H, dd,
J = 16.2, 11.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.63-2.55 (
2H, m), 2.52 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.43 (1H, dq, J = 13.4, 4.8 H
z), 1.80-1.71 (2H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例２ＡＣ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−
メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ
−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．３１分，ｍ＋Ｈ＝５２２．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.84-7.77 (3H, m), 7.50-7.46
(2H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 7.1, 4.7, 1.6 Hz), 7.33 (1H, s), 7.17-
7.11 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.36 (1H, d, J =
16.2 Hz), 3.99-3.91 (1H, m), 4.25 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 16.2,
11.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.64-2.55 (2H, m), 2.5
3 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.43 (1H, dq, J = 13.4, 4.7 Hz), 1.80-1.7
1 (2H, m).
実施例２ＡＤ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−
イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン
−４ａ−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．７９分，ｍ＋Ｈ＝６１８．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10-8.09 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.66 (1
H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.50-7.44 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.17-7.11
(2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.88 (1H, sept, J = 6
.6 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.91 (1H, m), 3.43 (1H, dd
, J = 16.2, 10.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.4, 6.0 Hz), 2.63-2.56
(2H, m), 2.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.42 (1H, dq, J = 13.4, 4.8
Hz), 1.86-1.75 (2H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz).
実施例２ＡＥ．（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４
−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８
ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）（４
−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．３９分，ｍ＋Ｈ＝５７６．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ
8.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.11-8.10 (1H, m), 7.93 (1H, s), 7.66 (1
H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.19-7.13
(2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.5, 1.9 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.2
Hz), 3.98-3.91 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 16.2, 11.3 Hz), 2.71 (1
H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 2.66-2.59 (3H, m), 2.40 (1H, dq, J = 13
.5, 4.7 Hz), 1.85-1.74 (2H, m).
実施例２ＡＦ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−
イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン
−４ａ−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．３７分，ｍ＋Ｈ＝５５０．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):8.65
(1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.90 (1H, s), 7.84 (1H, ddd, J
= 8.0, 1.3, 0.9 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 7.3, 1.6 Hz), 7.51-7.46 (
2H, m), 7.42 (1H, ddd, J = 7.3, 4.7, 1.6 Hz), 7.34 (1H, s), 7.17-7
.11 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.85 (1H, sept, J =
6.7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.01-3.92 (1H, m), 3.45 (1H,
dd, J = 16.4, 11.0 Hz), 2.81-2.68 (3H, m), 2.59 (1H, d, J = 15.9
Hz), 2.43 (1H, dq, J = 13.9, 5.0 Hz), 1.84-1.73 (2H, m), 1.59 (6H
, dd, J = 6.7, 2.0 Hz).
実施例２ＡＧ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）
（チアゾール−２−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．５８分，ｍ＋Ｈ＝５９２．２； 1H NMR (400 MHz, CDCl3):1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.01 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.8
Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48-7.4
5 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.16-7.12 (2H, m), 5.62 (1H, dd, J = 12.9
, 1.6 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.13-4.09 (1H, m), 3.42 (1H,
dd, J = 16.1, 11.6 Hz), 3.07-3.00 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.
4, 6.1 Hz), 2.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.50 (1H, dq, J = 12.9, 5
.0 Hz), 1.99-1.90 (1H, m), 1.81-1.78 (1H, m).
実施例２ＡＨ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ−イル）
（チアゾール−４−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．５３分，ｍ＋Ｈ＝５９２．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J
= 2.1 Hz), 8.07-8.03 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H
, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.50 - 7.45 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.17
- 7.11 (2H, m), 5.58 (1H, dd, J = 12.9, 2.0 Hz), 4.18 (1H, d, J
= 16.4 Hz), 4.10 - 4.06 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 16.2, 11.3 Hz)
, 3.04 - 2.97 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.70 (1H, dd,
J = 16.2, 6.1 Hz), 2.59 - 2.45 (2H, m), 1.95 - 1.97 (1H, m), 1.82
- 1.73 (1H, m).
実施例２ＡＩ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−
メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ
−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．２１分，ｍ＋Ｈ＝５２８．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J
= 2.0 Hz), 7.82 (1H, s), 7.50-7.45 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.17-7.1
1 (2H, m), 5.53 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.26 (3H, s), 4.19 (1
H, d, J = 16.4 Hz), 4.00-3.96 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 15.7, 10
.9 Hz), 2.72-2.43 (5H, m), 1.84-1.73 (2H, m).
実施例２ＡＪ．（（４ａＲ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（（２−
イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル）−４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン
−４ａ−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４６分，ｍ＋Ｈ＝５５６．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, d, J
= 2.1 Hz), 7.80 (1H, s), 7.50-7.45 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.1
1 (2H, m), 5.54 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.89 (1H, sept, J =
6.8 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.02-3.94 (1H, m), 3.46 (1H, d
d, J = 16.4, 12.0 Hz), 2.71-2.43 (5H, m), 1.84-1.72 (2H, m), 1.61 (
6H, d, J = 6.8 Hz).
実施例２ＡＫ．（（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−イル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］イソキノリン−４ａ
−イル）（チアゾール−４−イル）メタノン
Figure 2021073315
ＬＣＭＳ：ＲＴ２．３３分，ｍ＋Ｈ＝５４２．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3):1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J
= 2.0 Hz), 7.83 (1H, s), 7.52-7.46 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.19-7.1
3 (2H, m), 5.55 (1H, dd, J = 12.6, 2.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2
Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 3.48 (1H, dd,
J = 15.8, 11.0 Hz), 2.73-2.46 (5H, m), 1.87-1.77 (2H, m), 1.62 (3H
, t, J = 7.2 Hz).
実施例３．ヒト糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）蛍光偏光（ＦＰ）結合アッセイ
以下は、ヒト組換えＧＲへの標識された糖質コルチコイドの結合の化合物阻害を計測す
るためのＦＰアッセイの説明である。
被験化合物の結合親和性を、ヒト組換えＧＲ（ＰａｎＶｅｒａ Ｐ２８１２）および蛍
光標識された糖質コルチコイドリガンド（Ｆｌｕｏｒｏｍｅ ＧＳ Ｒｅｄ）（ＰａｎＶ
ｅｒａ Ｐ２８９４）を使用するＦＰ結合アッセイを使用して測定した。インヒビターが
存在すると、ＧＳ Ｒｅｄ／ＧＲ複合体の形成が妨げられ、計測される偏光値が低下する
。被験化合物の存在下における偏光値の変化は、ＧＲに対する化合物の結合親和性を計算
するために使用される。
このアッセイは、３８４ウェル黒色丸底ポリプロピレンマイクロタイタープレートにお
いて２０μｌの最終体積で行った。このアッセイは、１０μｌの被験化合物の存在下に、
５μｌの１ｎＭ ＧＲ（最終濃度）、５μｌの０．５ｎＭ Ｆｌｕｏｒｏｍｅ ＧＳ Ｒ
ｅｄ（最終濃度）を含んだ。ポジティブコントロールウェル（高偏光）には、１０μｌの
２％（ｖ：ｖ）ＤＭＳＯビヒクル（１％（ｖ／ｖ）最終濃度）＋５μｌの１ｎＭ ＧＲお
よび５μｌの０．５ｎＭ Ｆｌｕｏｒｏｍｅ ＧＳ Ｒｅｄを入れた。ネガティブコント
ロールウェル（低偏光）には、１０μｌの２μＭデキサメタゾン（１μＭ最終濃度）＋５
μｌの１ｎＭ ＧＲおよび５μｌの０．５ｎＭ Ｆｌｕｏｒｏｍｅ ＧＳ Ｒｅｄを入れ
た。アッセイブランクバックグラウンドウェル（正規化用に使用される）には、１５μｌ
の１×ＧＳスクリーニング緩衝液＋５μｌのＧＲを入れる。
ＩＣ５０（結合したＧＳ Ｒｅｄの５０％を置換する化合物の濃度）の測定のために、
独立して行われた２回の実験において、化合物を８つの異なる濃度において２つ組で試験
した。化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭにおいて可溶化された固体として調製した。アッ
セイ当日に、８点の半対数（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）段階希釈（５５μｌのＤＭＳＯ＋２５μ
ｌの化合物溶液）を調製した。１：５０希釈（１μｌの化合物溶液＋４９μｌの１×ＧＲ
スクリーニング緩衝液）を各化合物に対して調製した。それらの化合物を２×最終アッセ
イ濃度で調製した。
上記試薬を以下の順序で３８４ウェルマイクロタイタープレートに加えた：１０μｌの
被験化合物／ビヒクル／１μＭデキサメタゾン、５μｌのＦｌｕｏｒｏｍｅ ＧＳ Ｒｅ
ｄおよび５μｌのＧＲ。そのプレートを混合し、室温で４時間インキュベートした。５３
５ｎｍ励起および５９０ｎｍ発光干渉フィルターを用いるＥｎｖｉｓｉｏｎ Ｅｘｃｉｔ
ｅプレートリーダーを使用してＦＰを計測した。
下記の方程式を使用して、ミリ偏光（ｍＰ）値を計算した。
ｍＰ＝１０００＊（Ｓ−Ｇ＊Ｐ）／（Ｓ＋Ｇ＊Ｐ）
式中、ＳおよびＰは、アッセイブランクバックグラウンドを減算した蛍光単位であり、Ｇ
＝Ｇ因子（１．０７）である。
％阻害曲線に対して［化合物］をプロットし、そのデータを４パラメータロジスティッ
クフィット方程式（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｆｉｔ ｅｑｕａｔｉ
ｏｎ）に当てはめることによって、化合物のＩＣ５０値を計算した。アンタゴニストが、
デキサメタゾンに関する競合的インヒビターであると仮定して、リガンド枯渇（ｌｉｇａ
ｎｄ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）補正方程式（下記を参照のこと）を使用して、ＩＣ５０実験
値から化合物Ｋｉ（平衡解離定数）値を決定した（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ
Ｅｄ．，ｐ３８５−４１０，１９９３，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
Figure 2021073315

ＧＳ ｒｅｄリガンドの平衡解離定数（Ｋｄ） ０．３ｎＭ
結合したトレーサーの濃度（Ｌｂ） ０．３ｎＭ
トレーサーの全濃度（Ｌｏ） ０．５ｎＭ
レセプターの全濃度（Ｒｏ） １．０ｎＭ
試薬：
１０×ＧＲスクリーニング緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウムｐＨ７．４、２００ｍＭ
Ｎａ２ＭｏＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）。１×ＧＲスクリー
ニング緩衝液を調製するために、１ｍｌの１０×ＧＲスクリーニング緩衝液（ＰａｎＶｅ
ｒａ Ｐ２８１４）＋１ｍｌの安定化ペプチド（ＰａｎＶｅｒａ Ｐ２８１５）＋７．９
５ｍｌの４℃のＭＱ水を混和する。５０μｌの１Ｍ ＤＴＴを加え、ボルテックスし、使
用するまで氷上に置く。
実施例４．ＨｅｐＧ２チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）アッセイ
ＴＡＴの糖質コルチコイド媒介性活性化は、糖質コルチコイドレセプター−アゴニスト
複合体によるＴＡＴプロモーター内の糖質コルチコイド応答エレメントのトランス活性化
によって生じる。以下のプロトコルは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝細胞癌腫細胞株；ＥＣＡ
ＣＣ，ＵＫ）におけるデキサメタゾンによるＴＡＴの誘導を計測するためのアッセイを説
明する。
Ａ．Ａｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１−２４５２の文献
に概説されているように、ＴＡＴ活性を計測した。デキサメタゾンは、２０ｎＭという平
均ＥＣ５０値（最大半量効果）でＴＡＴの産生を誘導した。
１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清；２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび１％（ｖ／ｖ）ＮＥＡ
Ａが補充されたＭＥＭＥ培地を使用して、３７℃、５％／９５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２／大気
においてＨｅｐＧ２細胞を培養した。そのＨｅｐＧ２細胞を計数し、フェノールレッド非
含有ＲＰＭＩ１６４０、１０％（ｖ／ｖ）チャコール処理済み（ｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔ
ｒｉｐｐｅｄ）ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン中に０．１２５×１０６細胞／ｍｌの密
度が得られるように調整し、２００μｌ中の２５，０００細胞／ウェルで９６ウェル滅菌
組織培養マイクロタイタープレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベ
ートした。
成長培地を除去し、アッセイ培地｛フェノールレッド非含有ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ
Ｌ−グルタミン＋１０μＭフォルスコリン｝で置き換えた。１００ｎＭデキサメタゾン
の負荷に対して被験化合物をスクリーニングした。化合物を１０ｍＭストックから１００
％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドに半対数段階希釈した。次いで、８点の半対数希釈曲
線を作成した後、アッセイ培地に１：１００希釈することにより、１０×最終アッセイ［
化合物］を得た：これにより、０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド中、１０〜０．
００３μＭの範囲の最終アッセイ［化合物］が得られた。
被験化合物を、マイクロタイタープレートにおいて、３７℃、５／９５（ｖ／ｖ）ＣＯ
２／大気で３０分間、細胞とプレインキュベートした後、１００ｎＭデキサメタゾンを加
え、続いて２０時間経過することにより、最適なＴＡＴ誘導をもたらした。
次いで、ＨｅｐＧ２細胞を、４℃で１５分間、プロテアーゼインヒビターカクテルを含
む３０μｌの細胞溶解緩衝液で溶解した。次いで、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ
７．４）中に、５．４ｍＭチロシンナトリウム塩、１０．８ｍＭアルファケトグルタレー
トおよび０．０６ｍＭピリドキサール５’リン酸を含む１５５μｌの基質混合物を加えた
。３７℃で２時間インキュベーションした後、１５μｌの１０Ｍ水酸化カリウム水溶液を
加えることによって、その反応を終結させ、プレートを３７℃でさらに３０分間インキュ
ベートした。ＴＡＴ活性の生成物を、λ３４０ｎｍにおける吸光度によって計測した。
［化合物］に対して％阻害（１００ｎＭデキサメタゾンＴＡＴ刺激に対して正規化され
たもの）をプロットし、そのデータを４パラメータロジスティック方程式に当てはめるこ
とによって、ＩＣ５０値を計算した。アンタゴニストがデキサメタゾンに関する競合的イ
ンヒビターであると仮定し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して、ＩＣ５
０値をＫｉ（平衡解離定数）に変換した。
Figure 2021073315
Figure 2021073315
表１において、０．５ｎＭ未満のＫｉ値を有するＧＲ結合化合物は、＋＋＋によって示
され；０．５ｎＭから１．０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物は、＋＋によって示され；
少なくとも１．０ｎＭのＫｉ値を有する化合物は、＋によって示される。２０ｎＭ未満の
Ｋｉ値を有するＴＡＴ活性は、＋＋＋によって示され、２０ｎＭから１００ｎＭ未満のＫ
ｉ値を有する化合物は、＋＋によって示され；少なくとも１００ｎＭのＫｉ値を有する化
合物は、＋によって示される。
前述の本発明は、理解を明確にする目的で例証および実施例によっていくらか詳細に説
明されてきたが、当業者は、ある特定の変更および改変が添付の請求項の範囲内で実施さ
れ得ることを認識するだろう。さらに、本明細書中に提供される各参考文献は、その各参
考文献が個別に参照により援用されたかのように同程度にその全体が参照により援用され
る。本願と本明細書中に提供される参考文献との間で矛盾がある場合、本願が支配するも
のとする。

Claims (1)

  1. コルチゾールの生物学的作用。
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