CN101027301B - 稠环氮杂十氢化萘糖皮质激素受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的一类稠环氮杂十氢化萘化合物及将所述化合物作为糖皮质激素受体调节剂的使用方法。

Description

稠环氮杂十氢化萘糖皮质激素受体调节剂
相关申请的相互参考 
本申请要求2004年3月9日提交的美国临时申请第60,551,836号的优先权，此处为了所有目的引入其全部内容作为参考。 
发明背景 
包括人类在内的大多数物种中，生理糖皮质激素是可的松(氢化可的松)。糖皮质激素为响应ACTH(促肾上腺皮质激素)而分泌，其显示出生理节律变化和为响应应激和食物而升高。可的松水平可在几分钟之内对包括创伤、外科手术、运动、焦虑和抑郁等许多身体和生理应激作出响应。可的松是类固醇并且通过与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合起作用。在人体内，糖皮质激素受体以两种形式存在：配体结合的777个氨基酸的GR-α和仅在最后15个氨基酸不同的GR-β异体形式。GR的两种类型对其特异配体具有高度亲和力并被认为通过相同的传导途径起作用。 
可以使用诸如激动剂、部分激动剂和拮抗剂的受体调节剂调节可的松的生物效应，包括那些由皮质醇增多症引起的生物效应。若干不同类型的试剂可以阻断GR-激动剂结合的生理学效应。这些拮抗剂包括通过与GR结合而阻断激动剂有效地与GR结合和/或活化GR的能力的化合物。一种已知的这类GR拮抗剂-米非司酮被发现是一种在人体中有效的抗糖皮质激素剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59：25)。米非司酮与GR结合具有高亲和力，其解离常数(Kd)为10-9M(Cadepond(1997)Anna.Rev.Med.48：129)。 
患有某些形式精神病的患者被发现具有高水平的可的松(Krishnan(1992)Prog.Neuro-Psychophannacol.& Biol.Psychiat.16：913-920)。例如，一些抑郁个体能够响应诸如通过给予GR拮抗剂阻止可的松效应的治疗(Van Look(1995)Human Reproduction Update 1：19-34)。在一 项研究中，患有继发于柯兴综合征(肾上腺皮质功能亢进)的抑郁的患者响应高达每天1400mg高剂量的GR拮抗剂米非司酮(Nieman(1985)J.Clin Endocrinol.Metab.61：536)。使用米非司酮治疗柯兴综合征的另一研究发现其可以改善患者状况，包括他们精神病状态(Chrousos，pp273-284，In：Baulieu，ed.The Antiprogestin Steroid RU 486 and HumanFertility Control(抗孕素类固醇RU 486与人类节育).Plenum Press，New York(1989)，Sartor(1996)Clin.Obstetrics and Gynecol.39：506-510)。 
精神病也与柯兴综合征有关(Gerson(1985)Can.J.Psychiatry30：223-224；Saad(1984)Am.J.Med.76：759-766)。米非司酮被用于治疗继发于柯兴综合征的急性精神病学障碍。一项研究显示，相对高剂量的米非司酮(每天400至800mg)可用于迅速扭转由于肾上腺癌以及肺癌的ACTH异常分泌而患有严重柯兴综合征患者的急性精神病(Vander Lely(1991)Ann.Intern.Med.114：143；Van der Lely(1993)Pharmacy World & Science 15：89-90；Sartor(1996)，如上)。 
最近已经发现对精神病或疾病的精神病部分，例如精神病的严重抑郁的疗法(Schatzberg et al，美国专利申请号6,150,349)。所述治疗包括给予一定量的糖皮质激素受体拮抗剂以有效改善精神病。精神病可能还与精神病的严重抑郁、阿耳茨海默病和古柯碱成瘾有关。 
因此，亟需更有效和更安全的治疗与糖皮质激素受体有关的疾病和状况，包括精神病性严重抑郁。本发明满足这些和其它需要。 
发明概述 
在第一方面，本发明提供具有以下通式的化合物： 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00021
在通式(I)中，L1和L2独立地选自键、-O-、-S-、S(O)-、-S(O2)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、取代的或未取代的亚烃基以及取代的或未取代的杂亚烃基。 
虚线b任选地为键。 
环A选自取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
R1选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-OR1A、-NR1CR1D、C(O)NR1CR1D、C(O)OR1A。R1A选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。R1C和R1D选自取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。或者，R1C和R1D可以和与它们相连的氮原子连接以形成取代的或未取代的环，所述环任选地含有选自O、N或S的第二杂原子。 
R2选自取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-S(O2)R2A、-S(O2)NR2BR2C、＝NOR2D。R2A、R2B、R2C和R2D独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。 
在另一方面，本发明提供通过调节糖皮质激素受体治疗病症或状况的方法。所述方法包括对需要该治疗的患者给予有效量的本发明化合物。 
在另一方面，本发明提供通过拮抗糖皮质激素受体治疗病症或状况的方法。所述方法包括对需要该治疗的患者给予有效量的本发明化合物。 
在另一方面，本发明提供调节糖皮质激素受体的方法，包括使糖皮质激素受体与有效量的本发明化合物接触以及检测糖皮质激素受体活性变化的步骤。 
在另一方面，本发明提供包括药物可接受赋形剂和本发明化合物的药物组合物。 
发明详细说明 
缩写与定义
此处使用的缩写具有化学和生物领域内的常规意义。 
当以从左至右书写的常规化学式表示取代基团时，它们等同地包含从右至左书写的化学相同取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。 
术语“烃基”自身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，意思是直链(例如无支链的)或支链、或环状烃基、或其组合，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的并且可以包括具有指定碳原子数(即C1-C10指1至10个碳原子)的二价或多价基。饱和烃基的例子包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、以及诸如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烃基是具有一个或更多双键或三键的基团。不饱和烃基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高的同系物和异构体。限于烃基的烃基被称为“同系烃基”。 
术语“亚烃基”自身或作为另一取代基的一部分，意思是从链烃得到的二价基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-，并且还包括下述的作为“杂亚烃基”的那些基团。典型地，烃基(或亚烃基)具有1至24个碳原子，本发明优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烃基”或“低级亚烃基”是通常具有5个或更少碳原子的短链烃基或亚烃基。 
术语“烃氧基”、“烃基氨基”和“烃基巯基”(巯基烃氧基)使用其常规含义，分别指通过氧原子、氨基、或硫原子与分子的其余部分连接的那些烃基。 
术语“杂烃基”自身或与另一术语组合，除非另有说明，意思是由一定数目的碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成的稳定的直链或支链、或环状烃基、或其组合，其中所述氮原子和硫原子可以任选地被氧化并且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P、Si和S可以被置于杂烃基的任意内部位置或烃基与分子其余部分的连接处。例子包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。可以有多至2个杂原子相连，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烃基”自身或作为另一取代基的一部分，意思是从杂烃基得到的二价基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烃基基团，杂原子也可以占据链末端的一个或两个位置(例如亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基氨基、亚烃基二氨基等)。另外，对于亚烃基和杂亚烃基连接基团，连接基团通式书写的方向并不意味着连接基团的取向。例如，通式-C(O)2R′-代表-C(O)2R′-和-R′C(O)2-。如上所述，此处使用的杂烃基包括通过杂原子与分子的其余部分相连的那些基团，例如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-S(O2)R′。当对“杂烃基”进行叙述后，再对特定的杂烃基进行叙述，例如-NR′R″等，应该理解，术语杂烃基和-NR′R″并非冗余或相互排斥。更确切地，叙述特定杂烃基以增加清楚性。因此，术语“杂烃基”此处不应被解释为排除了诸如-NR′R″等的特定的杂烃基。 
术语“环烃基”和“杂环烃基”自身或与其它术语组合，除非另有说明，分别表示“烃基”和“杂烃基”的环状形式。另外，对于杂环烃基，杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的的位置。环烃基的例子包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烃基的例子包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。 
术语“卤”或“卤素”自身或作为另一取代物的一部分，除非另有说明，意思是氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如术语“卤代烃基”的意思是包括单卤代烃基和多卤代烃基。例如，术语“卤代(C1-C4)烃”的意思是包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。 
术语“芳基”，除非另有说明，意思是多不饱和的单环或多环(优选1至3个环)芳香烃取代基，其中所述环是稠合的或共价连接的。术语“杂芳基”指含有选自N、O和S的1至4个杂原子的杂芳基，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂芳基可以通过碳原子或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每一上述芳基和杂芳环体系的取代基选自下述可接受的取代基。 
为了简短，当与其它术语(例如芳基氧基、芳基巯基(arylthioxy)、芳基烃基)组合使用时，术语“芳基”包括上文定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烃基”意味着包括那些芳基与烃基相连的基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烃基包括其中碳原子(例如亚甲基)被诸如氧原子取代的那些烃基(例如苯氧甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。同样地，术语“杂芳基烃基”意味着包括那些杂芳基与烃基相连的基团。 
此处使用的术语“氧(oxo)”的意思是与碳原子形成双键的氧。 
上述每一术语(例如：“烃基”、“杂烃基”、“芳基”和“杂芳基”)意味着包括所指明基团的取代和未取代形式。以下提供每种基团取代基的例子。 
芳基和杂芳基基团(包括那些经常称为亚烃基、烯基、杂亚烃基、杂烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、环烯基和杂环烯基的基团)可以是选自下列基团的一种或更多种基团，但不限于：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR(SO2)R′、-CN和-NO2，其数目为从零至(2m′+1)，其中m′是该基团中碳原子总数。优选每一R′、R″、R″和R″″独立地指氢、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基(例如被1至3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烃基、烃氧基或巯基烃氧基、或芳基烃基。当本发明化合物包含多于一个的R基团时，例如当多于一个这些基团存在时，每一R基团独立地选自每一R′、R″、R″和R″″。当R′和R″与相同的氮原子相连时，它们可与所述氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″意味着包括，但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从取代基的上述讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烃基”意味着包括这类基团，该基团包含与除氢之外的基团结合的碳原子，例如卤代烃基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。 
与所述的烃基基团取代基相似，芳基和杂芳基取代基是各种各样的，例如：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR(SO2)R′、-CN和-NO2、-R′、-N3，-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烃氧基、以及氟代(C1-C4)烃基，其数目从零至芳环体系中可以用化合价的总数；且其中优选每一R′、R″、R″和R″″独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。当本发明化合物包含多于一个的R基团时，例如当多于一个这些基团存在 时，每一R基团独立地选自每一R′、R″、R″和R″″。 
在芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选地形成通式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q是从0至3的整数。可选地，在芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式-A-(CH2)r-B-取代基取代，其中A和B独立地是-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r是从1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键代替。可选地，在芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式-(CRR′)s-X′-(C″R″′)d-取代基取代，其中s和d独立地是从0至3的整数，并且X′是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
此处使用的术语“杂芳基”或“环杂原子”意味着包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。 
术语“药物可接受的盐”意味着包括使用依赖于此处描述的化合物上的特定取代基的相对无毒酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能度时，可以在无溶剂时或在合适的惰性溶剂中，通过将所述中性形式的化合物与足量期望的碱接触得到碱加成盐。药物可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨、或镁盐、或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能度时，可以在无溶剂时或在合适的惰性溶剂中，通过将所述中性形式的化合物与足量期望的酸接触得到酸加成盐。药物可接受酸加成盐的例子包括那些从诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等无机酸得到的盐，以及从诸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸得到的盐。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐，以及诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge et al，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明某些具体化合物既含有碱性官能度又含有酸性官能度，其可使所述化合物转变为碱加成盐或酸加成盐。 
当两个取代基“任选地结合形成环”时，两个取代基与两个取代基所结合的一个或多个原子共价连接在一起，以形成取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烃基或取代的或未取代的杂环烃基环。 
术语“可的松”指也被称为氢化可的松的化合物家族及其任何合成或天然的类似物。 
术语“糖皮质激素受体”(“GR”)指也被称为可的松受体的细胞内受体家族，其特异地与可的松和/或可的松类似物(例如地塞米松)结合。所述术语包括GR的异体形式、重组GR和变异GR。 
术语“糖皮质激素受体拮抗剂”指任何部分或完全抑制(拮抗)诸如合成或天然的可的松或可的松类似物的糖皮质激素受体(GR)激动剂与GR结合的组合物或化合物。“特异糖皮质激素受体拮抗剂”指任何抑制与GR和激动剂的结合相关的任何生物效应的组合物或化合物。至于“特异”，我们指药物优先与GR结合而不是与诸如盐皮质激素受体(MR)或孕酮受体(PR)等其它细胞核受体结合。 
此处使用的“稠环氮杂十氢化萘”指下列任意通式(I)-(XI)描述的糖皮质激素受体调节剂。稠环氮杂十氢化萘化合物此处也指“本发明化合物”。 
术语“治疗”指对于损伤、病理或状况的治疗或改善的任何成功征象，包括任何客观或主观参数变化，如症状的消除、缓解、减小，或使患者更可忍受损伤、病理或状况；减缓恶化或衰退的速率；使恶化终点不太虚弱；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以以客观或主观参数为依据，包括身体检查、神经精神测试、和/或精神评估结果。例如，本方明的方法通过降低意识或认知障碍的发生率，成功地治疗了患者的谵妄。 
“另外的环杂原子”指形成取代的或未取代的环(例如杂环烃基或杂芳基)的一部分的原子，其不处于环与氮杂十氢化萘核的连接处。氮 杂十氢化萘核是通式(I)化合物除去环A的稠环部分。 
此处使用的“取代基”指选自下列部分的基团： 
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-COOH、-C(O)NH2、氧、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、以及 
(B)被选自下列至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基： 
(i)氧、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-COOH、-C(O)NH2、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、以及 
(ii)被选自下列至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基： 
(a)氧、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-COOH、-C(O)NH2、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、以及 
(b)被选自氧、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基中至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基。 
此处使用的“限制大小的取代基”或“限制大小的取代基基团”的意思是上文定义的“取代基”，其中每一取代的或未取代的烃基是取代的或未取代的C1-C20烃基，每一取代的或未取代的杂烃基是取代的或未取代的2至20元杂烃基，每一取代的或未取代的环烃基是取代的或未取代的C4-C8环烃基，以及每一取代的或未取代的杂环烃基是取代的或未取代的4至8元杂环烃基。 
此处使用的“低级取代基”或“低级取代基基团”的意思是上文定义的“取代基”，其中每一取代的或未取代的烃基是取代的或未取 代的C1-C8烃基，每一取代的或未取代的杂烃基是取代的或未取代的2至8元杂烃基，每一取代的或未取代的环烃基是取代的或未取代的C5-C7环烃基，以及每一取代的或未取代的杂环烃基是取代的或未取代的5至7元杂环烃基。 
本发明化合物可以作为盐存在。本发明包括这样的盐。可应用盐的形式的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其包含外消旋混合物的混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及诸如谷氨酸的氨基酸的盐。这些盐可以使用本领域技术人员公知的方法制备。还包括诸如钠、钾、钙、铵、有机氨、或镁盐、或类似盐的碱加成盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能度时，可以在无溶剂时或在合适的惰性溶剂中，通过将所述中性形式的化合物与足量期望的酸接触得到酸加成盐。药物可接受的酸加成盐的例子包括那些从诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等无机酸得到的盐，以及从诸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸等的有机酸得到的盐。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐，以及诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐。本发明某些具体化合物既含有碱性官能度又含有酸性官能度，其可使所述化合物转变为碱加成盐或酸加成盐。 
优选将盐与碱或酸接触并使用常规方法分离母体化合物以再生中性形式的化合物。母体化合物某些物理性质区别于各种形式的盐，例如在极性溶剂中的溶解度。 
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式和包括水合形式在内的溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式与非溶剂化形式等同并且被包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定型形式存在。通常，所有物理形式在本发明考虑的用途中是等同的并且在本发明范围内。 
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键。可以 使用绝对立体化学术语定义对映体、外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式，例如(R)-或(S)-、或(D)-或(L)-定义氨基酸，以及单独的异构体，都包含在本发明范围内。本发明化合物不包括那些本领域技术人员已知的不稳定的以至于不能合成和/或分离的化合物。本发明旨在包括外消旋形式或光学纯形式的化合物。可以使用手性合成子或手性试剂合成旋光的(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体，或使用常规技术解决。 
此处使用的术语“互变异构体”指处于平衡的并且从一种异构形式迅速转变为另一种形式的两种或更多结构异构体之一。 
对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明化合物可以互变异构体形式存在，本发明范围内包括化合物的所有这些互变异构体。 
除非另有说明，此处描述的结构还意味着包括结构的所有立体化学形式，即每一非对称中心的R和S构型。因此，本发明范围内包括本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物。 
除非另有说明，此处描述的结构还意味着包括只在一个或多个同位素富集原子的存在方面有区别的化合物。例如，本发明范围内包括用氘或氚原子取代氢原子，或用13C-或14C-富集碳原子取代碳原子的当前结构的化合物。 
本发明化合物还可在构成这些化合物的一个或更多原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，可以使用诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)的放射性同位素放射标记所述化合物。本发明化合物的所有同位素变体，无论有无放射性均被包含在本发明的范围内。 
除了盐的形式以外，本发明还提供前药形式的化合物。此处描述的化合物前药是那些在生理条件下易于经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。此外，在离体环境中可以通过化学或生化方法将前药转化为本发明化合物。例如，当将前药置于带有适合的酶或化学试剂的透皮贴剂容器中时，前药可以缓慢转化为本发明化合物。 
当此处对于取代基或“取代基基团”使用术语“a”、“an”或“a(n)”时，意思是指至少一个。例如，化合物被“an”烃基或烃基取代，意 味着所述化合物任选地被至少一个烃基和/或至少一个芳基取代，其中每一烃基和/或芳基任选地不同。在另一例子中，当化合物被“a”取代基取代，意味着所述化合物被至少一个取代基基团取代，其中每一取代基基团任选地不同。 
对本发明化合物的描述为本领域技术人员已知的化学键原理所限制。因此，当基团可能被一个或更多数目的取代基取代时，对这些取代基进行选择，以便符合化学键原理并且得到并非本身不稳定的和/或在本领域技术人员已知的在诸如水、中性或生理条件等环境条件下不稳定的化合物。 
对于特定疾病而言的术语“治疗中”或“治疗”包括疾病的预防。 
实施方案的说明 
I.糖皮质激素受体调节剂
现已发现稠环十氢化萘化合物是糖皮质激素受体(“GR”)有效的调节剂。GR调节剂典型地充当GR的激动剂、部分激动剂或拮抗剂，借此对一批细胞功能、生理功能和疾病状态产生影响。 
可的松通过与细胞内糖皮质激素受体结合起作用。在人体内，糖皮质激素受体以两种形式存在：配体结合的777个氨基酸的GR-α和仅在最后15个氨基酸上不同的GR-β异体形式。GR的两种类型对其特异配体具有高亲和力并被认为通过相同的传导途径起作用。 
GR调节剂通常是对重要细胞功能和生理功能以及诸如心血管系统、肾、中枢神经系统、免疫系统、骨骼肌肉系统以及其它器官和组织系统的功能产生影响的有效试剂，其中重要细胞功能和生理功能例如为糖类、蛋白质和酯类代谢，电解质和水平衡。GR调节剂也可以对诸如肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁、焦虑、青光眼、人免疫缺陷症病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经退行性病变(例如阿耳茨海默病和帕金森病)、认知增强(cognitionenhancement)、柯兴综合征、阿狄森综合征、骨质疏松症、虚弱、炎性疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎)、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾病、变态 反应、创伤愈合、强迫行为、多药耐药、成瘾、精神病、厌食症、恶病质、创伤后应激综合症、术后骨折、药物分解代谢以及肌肉虚弱等疾病产生影响。 
在第一方面，本发明提供具有以下通式的化合物： 
在通式(I)中，L1和L2独立地选自键、-O-、-S-、S(O)-、-S(O2)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、取代的或未取代的亚烃基和取代的或未取代的杂亚烃基。 
虚线b任选地为键。 
环A选自取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。 
R1选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-OR1A、-NR1CR1D、-C(O)NR1CR1D、-C(O)OR1A。R1A选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。R1C和R1D选自取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。或者，R1C和R1D可以和与它们相连的氮原子连接形成取代的或未取代的环，所述环任选地含有选自O、N或S的第二杂原子。在某些实施方案中，所述取代的或未取代的环是4至8元环并且所述第二杂原子是氮。在其它实施方案中，其中R1是取代的或未取代的烃基，所述烃基部分是取代的或未取代的C1-C20 烃基(例如C6-C20烃基)。 
R2选自取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-S(O2)R2A、-S(O2)NR2BR2C、＝NOR2D。R2A、R2B、R2C或R2D独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。 
L1和L2还可以独立地选自键、取代的或未取代的(C1-C6)亚烃基和取代的或未取代的2至5元杂亚烃基。在相关实施方案中，L1和L2独立地选自键和-C(O)-。在另一相关实施方案中，L1和L2还独立地选自键和未取代的(C1-C6)亚烃基。 
在一些实施方案中，环A选自取代的或未取代的5至6元杂环烃基和取代的或未取代的杂芳基。A还可以选自包括至少一个选自N、O和S的杂原子的未取代的5至6元杂环烃基；具有1至3个取代基以及至少一个选自N、O和S的环杂原子的取代的5至6元杂环烃基；具有至少一个选自N、O和S的杂原子的未取代的杂芳基；具有1至3个取代基以及至少一个选自N、O和S的环杂原子的取代的芳基。 
许多杂环烃基可以用作A环基团，包括取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基以及取代的或未取代的哌啶基。在某些实施方案中，A是取代的或未取代的吡唑基。 
当A被取代时，取代基可选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-NR3AR3B和-OR3C。环A取代基还可以选自氢、取代的或未取代的 (C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-NR3AR3B和-OR3C。环A取代基还可以选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、-NR3AR3B和-OR3C。R3A和R3B独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的杂环烃基以及取代的或未取代的杂芳基。R3A和R3B任选地和与它们相连接的氮连接形成取代的或未取代的环，其中所述环任选地包含另外的环杂原子。R3C选自取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
R3A、R3B和R3C可以选自取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
在相关实施方案中，A至少被两个取代基取代。第一取代基选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、-NR3AR3B、和-OR3C。第二取代基选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
R1可以选自取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的C6-C10烃基。 
在某些实施方案中，R1具有通式： 
在通式(III)中，q是选自1至5的整数。在某些实施方案中，q是选自1至3的整数。整数q也可以是1。 
通式(III)中的符号R1B可以选自氢、卤素、取代的或未取代的烃基、 取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-NR1B1R1B2、-OR1B3、-C(O)NR1B4R1B5和-S(O2)R1B6。在另一实施方案中，R1B选自氢、取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1B选自取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
R1B1和R1B2独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-COR1B10和-S(O2)R1B9。R1B9和R1B10独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。R1B1和R1B2任选地和与它们相连的氮连接形成取代的或未取代的环。由R1B1和R1B2形成的环任选地包括另外的环杂原子。R1B1和R1B2也可以独立地选自取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的杂环烃基以及取代的或未取代的杂芳基。 
R1B3选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。、 
R1B6选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和-NR1B7R1B8。R1B7和R1B8独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。R1B7和R1B8任选地与它们相连的氮连接形成取代的或未取代的环。 
在相关实施方案中，R1B选自-C(O)NR1B4R1B5和具有环氮的取代的 或未取代的杂芳基。R1B4和R1B5独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1B4和R1B5独立地选自氢、含有氮的取代的或未取代的杂烃基、含有环氮的取代的或未取代的杂环烃基、含有环氮的取代的或未取代的杂芳基以及被含有氮的取代的或未取代的杂烃基取代的烃基、被含有环氮的取代的或未取代的杂环烃基取代的烃基以及被含有环氮的取代的或未取代的杂芳基取代的烃基。R1B4和R1B5任选地和与它们相连的氮连接形成取代的或未取代的环。由R1B4和R1B5形成的环任选地含有另外的杂原子。 
在另一实施方案中，R1B1、R1B2、R1B3、R1B4、R1B5、R1B6、R1B7、R1B8、R1B9和R1B10独立地选自R1B选自取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，由R1B4和R1B5、R1B7和R1B8以及R1B1和R1B形成的环独立地选自取代的或未取代的3至7元杂环烃基和取代的或未取代的杂芳基。 
R1B1、R1B2、R1B3、R1B4和R1B5也可以独立地选自氢和取代的或未取代的环，其中所述环任选地含有一个氮原子和至少一个另外的环杂原子。 
R1也可以具有通式： 
在通式(IV)中，R1B选自氢、-NR1B1R1B2、-OR1B3、取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
在示例性实施方案中，R1A选自氢、取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳 基、取代的或未取代的杂芳基。R1C和R1D独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C10烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的C3-C7环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。R1C和R1D可以和与它们相连的氮连接形成取代的或未取代的4至8元杂环烃基。在一些实施方案中，R1A是氢。 
在一些实施方案中，R1选自OR1A、-NR1CR1D、-C(O)OR1A和-C(O)NR1CR1D。在相关实施方案中，L1是取代的或未取代的(C1-C6)亚烃基。在另一实施方案中，L1是未取代的(C1-C6)亚烃基。 
在其它实施方案中，R1选自-C(O)OR1A、-C(O)NR1BR1C，且L1选自键、取代的或未取代的(C1-C6)亚烃基。在相关实施方案中，L1选自键或未取代的(C1-C6)亚烃基。 
在其它实施方案中，R1具有上述通式(III)的化学式并且L1是-C(O)-。 
在示例性实施方案中，R2选自取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
在另一示例性实施方案中，R2A、R2B、R2C和R2D独立地选自取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
R2也可以具有通式： 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00191
在通式(V)中，R2G选自卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在相关实施方案中，R2G选自氢、取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或 未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在另一相关实施方案中，R2G是分枝或无分枝的(C1-C10)烃基。符号t是选自0至5的整数。 
本领域技术人员将立即认识到，t值被环J中的环元数目限制。例如，当其中J是6或7元取代或未取代的环时，符号t是从0至5的整数。当J是5元取代或未取代的环时，符号t是从0至4的整数。当J是4元取代或未取代的环时，符号t是从0至3的整数。当J是3元取代或未取代的环时，符号t是从0至2的整数。 
在一些实施方案中，符号t是1。 
J选自取代的或未取代的环，其中所述环选自取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，J是取代的或未取代的环，其中所述环选自取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
X选自键、-S(O2)-和-S(O2)NR2I-。R2I选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2I选自取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。在另一实施方案中，R2I选自氢、取代的或未取代的烃基以及取代的或未取代的杂烃基。 
在另一示例性实施方案中，本发明化合物具有通式 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00201
在通式(II)中，虚线环是代表环E中的不饱和、部分饱和、或完全 饱和的键。因此，双键可以任选地出现在环E中的任意键处。虚线b任选地为键。 
Z1选自-NR5-、＝N-、-O-和-S-。R5选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。R5也可以选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂芳基以及取代的或未取代的芳基。或者，R5可以选自氢以及取代的或未取代的芳基。在另一实施方案中，R5是取代的或未取代的C1-C10烃基或取代的或未取代的芳基。在一些实施方案中，R5是未取代的C1-C10烃基、未取代的芳基或氟代芳基。 
Z2选自-CR6AR6B-、＝CR6A-、-C(O)-、-NR6C-、＝N-、-O-、-S-、-CR6AR6B-、NR6C-、＝CR6A-NR6C-、-CR6A＝N-、-CR6AR6B-N＝和＝CR6A-N＝。R6C选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。R6C也可以选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂芳基以及取代的或未取代的芳基。 
R6A和R6B独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、-NR6A1R6A2和-OR6A3。R6A和R6C任选连接在一起以形成取代的或未取代的环，其中所述环任选地包含另外的环杂原子。R6A和R6B也可以独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、-NR6A1R6A2和-OR6A3。 
R6A1和R6A2独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。R6A1和R6A2任选地和与它们相连的氮连接形成取代的或未取代的环。由R6A1和R6A2形成的环任选地含有另外的环杂原子。 
R6A3选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未 取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
Z3选自-CR7AR7B-、＝CR7A-、-C(O)-、-NR7C-、＝N-、-O-和-S-。R7C选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的杂芳基以及取代的或未取代的芳基。R7C也可以选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的芳基。 
R7A和R7B独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、-NR7A1R7A2和-OR7A3。R7A和R7B也可以独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、-NR7A1R7A2和-OR7A3。 
R7A1和R7A2独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。R7A1和R7A2任选地和与它们相连的氮连接形成取代的或未取代的环。由R7A1和R7A2形成的环任选地含有另外的环杂原子。 
R7A3选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
在一些实施方案中，R5、R6A、R6B、R6C、R6A1、R6A2、R6A3、R7A、R7B、R7C、R7A1、R7A2、R7A3独立地选自取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
通过连接一些上述的取代基可以形成许多取代的或未取代的环。例如，R5任选地与R6A或R6C连接形成任选地含有另外的环杂原子的取代的或未取代的环。除此之外，R7A任选地与R6A或R6C连接形成任选地含有另外的环杂原子的取代的或未取代的环。此外，R7C任选地与R6A或R6C连接形成任选地含有另外的环杂原子的取代的或未取代的环。在一些相关实施方案中，其中由上述R5或R7A形成环，所述环选 自取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
在通式(II)化合物的一些实施方案中，Z1是-NR5-，Z2是＝N-并且Z3是＝CR7A-。在相关实施方案中，R7A是氢并且R5选自氢、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基烃基、取代的或未取代的杂芳基烃基。在另一相关实施方案中，R7A是氢并且R5选自氢、取代的或未取代的烃基和取代的或未取代的环烃基。 
R5还可以具有通式 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00231
在通式(VI)中，R5A选自氢、卤素、-OR5A1、-NR5A2R5A3、-S(O2)NR5A2R5A3、CN、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。符号m是独立地选自0至10的整数。符号n是独立地选自1至5的整数。 
R5A1选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。R5A2和R5A3独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。R5A2和R5A3任选地和与它们相连的氮连接形成取代的或未取代的环。由R5A2和R5A3形成的环可以是取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。 
在一些实施方案中，R5A、R5A1、R5A2、R5A3独立地选自取代的或未取代的(C1-C10)烃基、取代的或未取代的2至10元杂烃基、取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。 
在通式(VI)的一些实施方案中，n是1并且m选自0和1。在相关实施方案中，n是1且m是1。在另一相关实施方案中，R5A1、R5A2和R5A3是氢。 
在另一相关实施方案中，R5和R7A是氢。 
在另一相关实施方案中，b是键。 
在通式(II)化合物的一些实施方案中，Z1是-NR5-，Z2是＝CR6A-并且Z3是＝N-。在相关实施方案中，R5选自氢和取代的或未取代的芳基。 
在通式(I)化合物的示例性实施方案中，虚线b是键；R1是取代的或未取代的苄基；L1是键；并且R2是通式： 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00241
在该示例性实施方案中，R2G选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。J是取代的或未取代的环，选自取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。X是-S(O2)-。符号t是选自0至5的整数。 
在另一实施方案中，通式(I)化合物具有通式 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00242
在通式(VII)中，L2和R2如上述讨论通式(I)中所定义。R1B如上述讨论通式(III)中所定义。R5A如上述讨论通式(VI)中所定义。L1选自-CH2-和-C(O)-。 
在另一示例性实施方案中，通式(I)化合物具有通式 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00251
在通式(VIII)中，L2和R2如上述讨论通式(I)中所定义。R1B如上述讨论通式(III)中所定义。 
在另一示例性实施方案中，通式(I)化合物具有通式 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00252
在通式(X)中，L2和R2如上述讨论通式(I)中所定义。R5A如上述讨论通式(VI)中所定义。-L1-R1选自甲基(即L1是键并且R1是甲基)、-OR1A、-C(O)OR1A(即L1是-C(O)-并且R1是-OR1A)、-CH2-OR1A、-(CH2)2-OR1A、-NR1CR1D、-C(O)NR1CR1D、-CH2-NR1CR1D  和-(CH2)2-NR1CR1D。 
在另一示例性实施方案中，通式(I)化合物具有通式 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00253
在通式(X)中，L1、R1、L2和R2如上述讨论通式(I)中所定义。R6A如上述讨论通式(II)中所定义。 
在另一示例性实施方案中，通式(I)化合物具有通式 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00261
在通式(XI)中，R1A、L2和R2如上述讨论通式(I)中所定义。R5如上述讨论通式(II)中所定义。-L1-R1选自甲基(即L1是键并且R1是甲基)、-OR1A、-C(O)OR1A(即L1是-C(O)-并且R1是-OR1A)、-CH2-OR1A、-(CH2)2-OR1A、-NR1CR1D、-C(O)NR1CR1D、-CH2-NR1CR1D  和-(CH2)2-NR1CR1D。在相关实施方案中，-L1-R1选自-CH2-OR1A和-CH2-NR1CR1D。 
在通式(II)化合物的示例性实施方案中，虚线b是键；R1是取代的或未取代的苄基；L1是键；并且R2是键；Z1是-NR5-，Z2是＝CR6A-；Z3是＝N-；并且R2具有通式： 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00262
在该示例性实施方案中，R2G选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。J是取代的或未取代的环，选自取代的或未取代的(C3-C7)环烃基、取代的或未取代的3至7元杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。符号t是1。X是-S(O2)-。R5是氢、烃基、环烃基、芳基或杂芳基。R6A如上述讨论通式(II)中所定义。 
在另一示例性实施方案中，通式(I)化合物选自实施例15-23、25、28-29或33-62中给出的化合物。 
在通式(I)-(XI)化合物的一些实施方案中，每一取代的亚烃基、取代的杂亚烃基、取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳基烃基、取代的杂芳基烃基以及取代的环结构被取代基基团取代。在通式(I)-(XI)化合物的其它实施方案中，每一取代的亚烃基、取代的杂亚烃基、取代的烃 基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳基烃基和取代的杂芳基烃基被限制大小的取代基基团取代。在通式(I)-(XI)化合物的另一些实施方案中，每一取代的亚烃基、取代的杂亚烃基、取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳基烃基和取代的杂芳基烃基被低级取代基基团取代。 
例如，其中R1、R1A、R1B、R1B1、R1B2、R1B3、R1B4、R1B5、R1B6、R1B7、R1B8、R1B9、R1B10、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R2G、R2I、R3A、R3B、R3C、R5、R5A、R5A1、R5A2、R5A3、R6A、R6B、R6C、R6A1、R6A2、R6A3、R7A、R7B、R7C、R7A1、R7A2、R7A3、R2A独立地选自取代的亚烃基、取代的杂亚烃基、取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳基烃基、取代的杂芳基烃基或形成的取代的环结构，所指定的R基团可以被取代基基团取代。或者，所述指定的R基团可以被限制大小的取代基基团取代。 
另外，其中L1和L2独立地选自取代的亚烃基或取代的杂亚烃基，L1和/或L2可以被取代基基团、限制大小的取代基基团取代或低级取代基基团取代。其中A选自取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基。A可以被取代基基团、限制大小的取代基基团取代或低级取代基基团取代。 
II.示例性合成
通过通常已知的合成方法的适当组合合成本发明的化合物。用于合成本发明化合物的技术对于相关技术领域的技术人员来说是十分清楚的并可以实现的。提供下述讨论以说明组装本发明化合物的各种方法中的一些方法。然而，所述讨论并不是想限定用于制备本发明化合物的反应或反应顺序的范围。虽然在方案I-XVI中的化合物可以表明相对的立体化学，但是所述化合物也可以以外消旋混合物或任一对映异构体存在。在氮杂十氢化萘核中含有双键的化合物被指定为系列A。环饱和化合物被指定为系列B。 
方案I 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00281
在方案I中，R1B、R2、R2A、R2B和R2C如上述讨论本发明化合物中所定义。R2M、R2J和R2K独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
化合物6A-11A的制备如方案I所示。在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、叔丁醇、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯酮等)中，使用诸如氢化钠、乙醇钠或丁醇钾的碱处理N-被适当保护哌啶酮-2-羧酸酯1，然后通过烷化剂产生烃基化酮酸酯2。适当的N-保护基团(Z)包括苄基和诸如叔丁氧基羰基(Boc)等的氨基甲酸酯基团。典型的烷化剂是伯、仲或芳基烃基卤化物并且优选苄基卤化物，其中芳环可以被R1B基团取代。 
通过在强酸(例如盐酸或硫酸)存在下在诸如甲醇或乙醇的合适溶剂中加热使酮酸酯2水解和脱羧以产生酮3。该反应通常在溶剂混合物的回流温度下进行。 
通过Robinson成环反应使酮3转变为烯酮4，其中涉及在醇溶剂(例如甲醇、乙醇或叔丁醇)中用碱(例如醇钾或醇钠)处理酮3，然后添加甲基乙烯基甲酮(MVK)。所述反应通常在0-25℃下进行。该反应也可在非质子溶剂(例如苯、甲苯或二噁烷)中使用诸如吡咯烷、哌啶或吗啉等含氮的碱，在回流温度下进行，然后冷却并添加MVK。 
当含氮碱是J.Med.Chem.39：2302(1996)中描述的α-甲基苄胺的旋光异构体时，制备的烯酮4是旋光形式的。或者，使用非对称方法，用诸如l-脯氨酸的氨基酸提供催化作用进行Robinson成环反应。 
从化合物4中去掉N-保护基团Z以提供胺5A在标准条件下完成，例如当Z是苄基时，使用氯甲酸酯处理并随后水解。合适的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯和α-氯乙基氯甲酸酯。当Z是诸如Boc的基团时，使用在质子溶剂中(例如乙醇)的诸如盐酸的强酸或使用三氟乙酸处理以完成脱保护反应。 
通过使用伯或仲烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基或杂芳基烃基卤化物烷化5A可制备化合物6A。或者，在惰性溶剂中(例如1，2-二氯乙烷)，在诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠等还原剂存在时，通过使用所需要的醛还原烷化5A可制备6A。 
在有铜或钯催化剂(例如乙酸铜(II)、氯化钯(II))以及诸如三乙胺碱存在时，通过使用芳基或杂芳基卤化物，或硼酸处理5A制备化合物7A，其中R2是芳基或杂芳基。 
在诸如氢氧化钠、三乙胺等的碱存在时，在合适的质子溶剂或非质子溶剂中通过使用伯、仲或叔烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基或杂芳基烃基羰基卤化物酰化5A可制备化合物8A。或者，在诸如N，N-二环己基碳二亚胺的合适的偶合剂存在时，通过使用所需要的羧酸偶合胺5A可制备8A。 
在惰性溶剂(如甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二噁烷)中通过使用伯、仲或叔烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基或杂芳基烃基异氰酸酯处理5A可制备R2K是氢的化合物9A。当R2K不是氢而是其它基团时，在诸如三乙胺的碱存在下，在惰性溶剂(如甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二噁烷)中通过使用氨基甲酰基卤化物 R2JR2KNC(O)X(其中X是Cl、Br、F)处理5A可制备化合物9A。 
在诸如三乙胺的碱存在下，在惰性溶剂(诸如甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二噁烷)中通过使用伯、仲或叔烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基或杂芳基烃基磺酰基卤化物处理5A可制备化合物10A。 
在诸如三乙胺的碱存在下，在惰性溶剂中(诸如甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二噁烷)中通过使用氨磺酰基卤化物R2BR2CNSO2X(其中X是Cl、Br、F)处理5A可制备化合物11A。 
方案II 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00301
在方案II中，R1B、R2、R2A、R2B、R2C、R2M、R2J和R2K如方案I中所定义。 
根据前述方案I中描述的反应，从饱和酮5B(方案II)类似地制备化合物6B-11B。本领域技术人员将立即意识到化合物5B也可以以顺式异构体存在。方案II示例性给出化合物6B-11B反式异构体的制备。然而，所述反应方案也可以用于相应的顺式异构体的制备。 
在诸如四氢呋喃的惰性溶剂中或诸如乙醇的醇中，通过使用诸如钯或铂催化剂的催化剂，实现将烯酮4还原为饱和酮5B。或者，在液氨中使用诸如锂的溶解金属处理4可制备5B。 
方案III 
在方案III中，R1B、R2、R5A、R6C和L2如以上在本发明化合物的讨论中所定义。R6D选自氢、卤素、-OH、-NH2、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。 
如方案III中描述的方法制备化合物13A，B-17A，B。在诸如甲苯的非质子溶剂中，在诸如甲醇钠或氢化钠的碱的存在下，使用诸如甲酸乙酯的甲酰化试剂处理酮6A，B-11A，B以提供羟基亚甲基衍生物12A，B。在醇溶剂中使用肼处理12A，B并加热至混合物的回流温度以生成吡唑13A，B。在类似的条件下使用烃基肼处理12A，B以提供吡唑14A，B。使用芳基肼处理12A，B以提供区域异构的(regioisomeric)吡唑15A，B。在诸如乙酸乙酯的溶剂中，在有乙酸存在时，使用羟胺处理12A，B以提供异噁唑，16A，B。在醇溶剂中，在有诸如乙醇钠的碱存在时，通过使用胍(R6D＝NH2)或脒(R6D＝烃基或芳基)处理12A，B可制备嘧啶17A，B。 
如方案IV中描述的方法制备化合物19A，B-21A，B。通过诸如使用溴化亚铜处理的常规处理方法或通过使用诸如二异丙胺锂的强碱和诸如N-溴代琥珀酰亚胺的溴化剂，在诸如四氢呋喃的溶剂中处理6A，B-11A，B对酮6A，B-11A，B进行溴化以提供溴代衍生物18A，B。通 过使用硫脲(R6A＝NH2)或硫代酰胺(R6A＝烃基或芳基)在诸如乙腈的溶剂中处理18A，B制备噻唑19A，B。在诸如乙醇钠的碱存在下，通过以胍(R6A＝NH2)或脒(R6A＝烃基或芳基)在醇溶剂中处理18A，B制备咪唑22A，B。通过加热在诸如乙醇的醇溶剂中的伯酰胺和18A，B制备噁唑20A，B。通过加热在诸如乙醇的醇溶剂中的N，N′-二取代脲和18A，B制备咪唑酮21A，B。 
方案IV 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00321
在方案IV中，R1B、L2、R2、R5、R6A和R7C如以上在本发明化合物的讨论中所定义。 
方案V 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00322
取代的咪唑25A，B也可以方案V所示的方法制备。在方案V中，L1、L2、R1、R2和R6A如以上在本发明化合物的讨论中所定义。在诸如甲苯或THF的合适的惰性溶剂中使用乙酸锰处理酮23A，B可制备化合物24A，B。通过在诸如甲醇或乙醇的质子溶剂中使用乙酸铜(II)和氨以及合适的醛(例如当R6A是甲基时，该酮为乙醛)将化合物24A，B转 化为化合物25A，B。 
方案VI 
如方案VI说明的那样，在方案III和IV的化合物合成之前化合物27A，B-30A，B中的R1B基团可被修饰。因此，诸如26A，B的溴代衍生物可以通过转化为(双频哪醇基)二硼衍生物，然后经铜催化的氨基化而转化为氨基衍生物30A，B。类似地，溴代衍生物可以通过金属催化的醚生成转化为芳基醚29A，B或通过钯催化的羰基化/酰胺化过程转化为酰胺衍生物28A，B。在钯催化剂存在时使用杂芳基硼酸处理26A，B可以制备R1B是杂芳基的衍生物27A，B。 
在方案VI中，R1B是杂芳基并且R1B1、R1B2、R1B3、R1B4、R1B5、L2和R2如以上在讨论本发明化合物中所定义。 
方案VII 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00341
或者，化合物13A，B-17A，B和19A，B-22A，B中的R1B基团可在根据方案III和IV合成化合物之后被修饰，如方案VII说明的吡唑衍生物32A，B-35A，B的合成那样。因此，诸如31A，B的溴代衍生物可以通过转化为(双频哪醇基)二硼衍生物，然后经铜催化的氨基化转化为氨基衍生物35A，B。类似地，溴代衍生物可以通过金属催化的醚生成转化为芳基醚34A，B或通过钯催化的羰基化/酰胺化过程转化为酰胺衍生物。在钯催化剂存在时使用杂芳基硼酸处理31A，B可以制备R1B是杂芳基的衍生物32A，B。 
在方案VII中，R1B是杂芳基并且R1B1、R1B2、R1B3、R1B4、R1B5、L2和R2如以上在讨论本发明化合物中所定义。 
方案VIII 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00342
本领域技术人员可以理解，其中L1-R1代表取代的苄基的方案I-IV和VI、VII所表明的合成路线也可以用于L1-R1代表烃基取代的低级 烃基基团的化合物，例如甲基，如方案VIII中所描述的。如J.Med.Chem.39：2302(1996)描述的那样，当含氮碱是α-甲苄基胺的旋光异构体时，通过Robinson成环反应可以制备L2-R2代表苄基基团的烯酮36A的任一对应体。根据方案III中所述的化合物的制备方法，由37A，B制备化合物38A，B-42A，B。 
方案IX 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00351
可以通过方案IX中描述的备选步骤制备吡唑44A，B，其中R5是烃基、取代的烃基、环烃基或取代的环烃基。本领域的技术人员可以理解，这些化合物是区域异构的，由化合物14A，B和方案VIII中化合物39A，B示例性说明吡唑。44A，B的制备涉及43A，B与Boc保护的肼反应，然后使用诸如三氟乙酸、盐酸等的强酸处理。 
方案X 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00361
如方案X描述的方法制备化合物49A-53A。在方案X中，R5、R1A、R1C、R1D、L2和R2如以上在讨论本发明化合物中所定义。在方案X中，可以通过诸如BOC或苄基的合适的保护基将L2-R2替换以促进合成。通过Robinson成环反应将酮-酯45直接转化为烯酮47，所述Robinson成环反应涉及在醇溶剂(例如甲醇、乙醇或叔丁醇)中使用碱(例如醇钾或醇钠)处理45，分后加入甲基乙烯基甲酮(MVK)。该反应通常在0-25℃下进行。 
或者，可以制备旋光形式的化合物47A。在脱水条件下(浓HCl、分子筛或Dean-Stark阱)，在合适的溶剂(例如甲苯、苯或二噁烷)中，将合适的N被保护哌啶酮-2-羧酸酯45与诸如(R)-(+)-α-甲苄基胺或(S)-2-氨基-N，N-二乙基-3-甲基-丁酰胺的旋光的含氮碱(如J.Med.Chem.39：2302(1996)所述)加热。然后在诸如丙酮的非极性溶剂中，在乙酸铜II存在时，使用甲基乙烯基甲酮处理中间体烯胺以提供旋光 的甲基乙烯基甲酮加合物46。合适的N保护基团(Z)包括苄基和诸如叔丁氧酰基(Boc)等的氨基甲酸酯基团。 
在醇溶剂(例如甲醇、乙醇或叔丁醇)中，使用碱(例如醇钾或醇钠)处理或者通过在非极性溶剂(例如苯、甲苯或二噁烷)中加入诸如吡咯烷、哌啶或吗啉的含氮碱将旋光的酮46转化为烯酮47A。 
例如使用Organic Letters，1(7)，989，(1999)描述的方法，在诸如甲醇钠、LDA或氢化钠的碱存在时，在诸如甲苯的非质子溶剂中，使用诸如甲酸乙酯或三氟甲酸乙酯的甲酰化试剂处理酮47A以提供羟基亚甲基衍生物48A。使用肼、保护的烃基肼(如方案IX中的)或芳基肼，在醇溶剂或乙酸中，加热至混合物的回流温度处理48A提供吡唑49A。 
通过使用诸如DIBAL-H、LiAlH4或RED-AL的还原剂，在诸如THF、苯或甲苯的惰性溶剂中处理酯49A制备醇50A。 
醇50A通过在非质子溶剂(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺)中使用碱(例如氢化钠)处理，然后加入取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环烃基卤化物，被转化为酯衍生物51A。 
通过使用诸如在甲苯或二甲氧乙醇中的DIBAL-H，或在乙醇或二甘醇二甲醚中的硼氢化钠等的还原剂，将酯49A还原而制备醛中间体52A。或者，在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中，通过使用氧化剂(例如诸如氯铬酸吡啶以及重铬酸吡啶的铬(VI)试剂)处理，或者使用Swern氧化方法(乙二酰氯和二甲基亚砜，然后加入诸如三乙胺的有机碱)处理，由醇50A制备化合物52A。 
通过使用氨、仲胺或叔氨对醛52A进行还原氨化制备化合物53A。通过以氨基组分以及还原剂(例如氢、硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，在诸如四氢呋喃、乙醇、1，2-二氯乙烷等的溶剂中处理52A进行该反应。 
方案XI 
如方案XI中描述的方法制备饱和化合物49B-53B。可以理解，方案XI说明了吡唑衍生物的合成，然而，诸如方案III、IV和V中所示的其它杂环例子的合成可以类似地进行。通过使用诸如钯或铂催化剂，在诸如四氢呋喃的惰性溶剂中，或在诸如乙醇的醇溶剂中，或者使用兰尼镍和氢的催化氢化实现烯酮47A还原为酮47B。 
方案XII 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00382
在方案XII中，R5、R1C、R1D、L2和R2如以上在讨论本发明化合物中所定义。可以使用氢氧化锂或氢氧化钠在诸如乙醇或甲醇的醇溶剂中的含水溶液，通过酯的水解由49A，B制备化合物54A，B。可以使用酰胺成键的标准方法，例如EDC或HATU与诸如二异丙基乙胺或三乙胺的有机碱在二氯甲烷的惰性溶剂中反应，由54A，B和胺制备酰胺55A，B。 
方案XIII 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00391
在方案XIII中，R5、L2、R1和R2如以上在讨论本发明化合物中所定义。 
可以通过诸如格氏试剂、有机铈试剂或有机锌试剂等合适的有机金属物，在诸如醚、THF或类似的非质子溶剂中处理醛52A，B，可由醛52A，B制备化合物56A，B。可以使用诸如Swern氧化条件或诸如MnO2的氧化剂，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，由56A，B制备化合物57A，B。 
方案XIV 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00392
在方案XIV中，R5、L2、R1A、R1C、R1D和R2如以上在讨论本发明化合物中所定义。 
可以在诸如THF的非质子溶剂中，通过2-三甲基硅烃基-1，3-二噻烷和正丁基锂的处理由酸54A，B制备硫酮乙缩醛58A，B。通常，在-78℃下进行。通过在甲醇中，以氯化汞II和高氯酸处理58A，B，生成酯 59A，B。 
通过使用诸如DIBAL-H、LiAlH4或RED-AL的还原剂，在诸如THF、苯或甲苯的惰性溶剂中实现化合物59A，B中酯的还原以提供醇60A，B。在非质子溶剂(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺)中，使用碱(例如氢化钠)处理，然后加入取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环烃基卤化物，将醇60A，B转化为醚衍生物61A，B。 
通过使用诸如在甲苯或二甲氧乙醇中的DIBAL-H，或在乙醇或二甘醇二甲醚中的硼氢化钠等的还原剂，将酯59A，B还原制备醛62A，B。或者，在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中，通过使用氧化剂(例如诸如氯铬酸吡啶以及重铬酸吡啶的铬(VI)试剂)处理，或者使用Swern氧化方法(乙二酰氯和二甲基亚砜，然后加入诸如三乙胺的有机碱)处理，由醇60A，B制备化合物62A，B。 
通过使用氨、仲胺、或叔氨对醛62A，B进行还原氨化制备胺63A，B。通过使用氨基组分以及还原剂(例如氢、硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，在诸如四氢呋喃、乙醇、1，2-二氯乙烷等的溶剂中处理62A，B进行该反应。还可以通过将60A，B中的醇基团转化为诸如磺酸酯或卤化物的离去基团，然后使用胺取代离去基团制备胺63A，B。 
方案XV 
Figure DEST_PATH_GA20170531200580011481501D00401
如方案XV中描述的方法可制备饱和化合物44B。可以理解，方案XV说明了吡唑衍生物的合成，然而，诸如方案III、IV和V中所示的其它杂环例子的合成可以类似地进行。通过使用诸如钯或铂催化剂，在诸如四氢呋喃的惰性溶剂中，或在诸如乙醇的醇溶剂中，或者使用兰尼镍和氢的催化氢化完成烯酮44A还原为酮44B。 
方案XVI 
Figure G05811481520061020D000411
也可以如方案XVI所示，通过将基团L2-R2引入由类型64A，B的保护的胺制备的中间体65A，B而制备化合物44A，B。这些转化的条件和步骤与方案I和II中对制备的描述相同。 
III.调节糖皮质激素受体活性的测定和方法
可以测定本发明的化合物的抗糖皮质激素性质。此处提供测试能够调节糖皮质激素受体活性的化合物的方法。通常，本发明化合物能够通过选择性地与GR结合或通过防止GR配体与GR结合而调节糖皮质激素受体活性。在某些实施方案中，所述化合物几乎没有或没有细胞毒性效应。因此，此处公开的示例性测定可以测试化合物的下列能力：(1)与GR结合；(2)选择性地与GR结合；(3)防止GR配体与GR结合；(4)在细胞系统中调节GR的活性；和/或(5)无细胞毒性效应。 
结合分析
在某些实施方案中，通过筛选与诸如地塞米松的GR配体竞争的分子进行来鉴别GR调节剂。本领域技术人员将认识到，存在许多方法进行竞争性结合测定。在某些实施方案中，GR以标记的GR配体预孵育，然后与测试化合物接触。这种竞争性结合测定在本文中也可称为结合置换测定。改变(例如减少)与GR结合的配体数量表明该分子是潜在的GR调节剂。或者，使用标记的测试化合物可以直接测定测试化合物与GR的结合。后一种类型的测定被称作直接结合测定。 
直接结合测定和竞争性结合测定可以多种不同的形式应用。所述形式与那些免疫测定和受体结合测定类似。对于结合测定的不同形式 的说明，包括竞争性结合测定和直接结合测定，参看Basic and ClinicalImmunology 7th Edition(基础临床免疫学，第七版)(D.Stites and A.Terred.)1991；Enzyme Immunoassay(酶免疫测定)，E.T.Maggio，ed.，CRCPress，Boca Raton，Florida(1980)；以及“Practice and Theory of EnzymeImmunoassays(酶免疫分析的实践与理论)，”P.Tijssen，LaboratoryTechniques in Biochemistry and Molecular Biology，Elsevier SciencePublishers B.V.Amsterdam(1985)，均引入本文作为参考。 
在固相竞争性结合测定中，例如，样品化合物可以与标记的分析物竞争结合在固体表面上的结合剂上的特异结合位点。在这种形式中，标记的分析物可以是GR配体并且结合剂可以是结合到固相的GR。或者，标记的分析物可以是标记的GR且结合剂可以是固相GR配体。与俘获剂结合的标记分析物的浓度与结合测定中的测试化合物的竞争能力成反比。 
或者，可在液相中进行竞争性结合测定，可以使用本领域已知的各种技术中的一种从未结合的标记蛋白质中分离结合的标记蛋白质。例如，已经开发出若干种区别结合的配体和过量的结合的配体或区别结合的测试化合物和过量的未结合的测试化合物的操作。这些操作包括通过在蔗糖梯度中的沉降、凝胶电泳、凝胶等电聚焦；使用硫酸精蛋白进行受体-配体复合物的沉淀或在羟基磷灰石上吸附；以及通过在葡聚糖包覆的活性炭(DCC)上的吸附或通过与固定抗体的结合除去未结合的化合物或配体来鉴别结合的复合物。分离后，测定结合的配体或测试化合物的量。 
或者，可以进行均质结合测定，其中不需要分离步骤。例如，在GR上的标记可以通过GR与其配体或测试化合物的结合而改变。在标记的GR中这种改变导致标记物发出的信号的减少或增加，以致在结合测定终了时，对标记物的测定可以使得能检测或定量结合态的GR。可以使用各种标记物。可以通过若干方法中的一种标记组分。有用的放射性标记物包括那些3H、125I、35S、14C或32P。有用的非放射性标记包括那些荧光基团、化学发光剂、发磷光剂、电化学发光剂等。在用于检测蛋白质结构变化的分析技术中，如荧光各向异性和/或荧光偏 振分析技术中，荧光剂尤其有用。标记物的选择取决于所需的灵敏度、与化合物偶联的简易性、稳定性要求以及可获得的仪器。关于可以使用的各种标记或信号产生系统的综述，参看美国专利第4,391,904号，此处出于各种目的引入其全部内容作为参考。标记可以根据本领域公知的方法直接或间接与分析的组分偶联。 
对于竞争性结合分析，使用此处公开的技术可以确定抑制量。测试化合物对配体结合的抑制量取决于测定条件和所使用的配体、标记分析物和测试化合物的浓度。在示例性实施方案中，如果采用实施例63中给出的测定条件，抑制常数(Ki)小于5μM，则化合物被认为是能够在竞争性结合测定中抑制GR配体与GR的结合。在另一示例性实施方案中，如果采用实施例63中给出的测定条件，Ki小于1μM，则化合物被认为是能够在竞争性结合测定中抑制GR配体与GR的结合。在另一示例性实施方案中，如果采用实施例63中给出的测定条件，Ki小于100nM，则化合物被认为是能够在竞争性结合测定中抑制GR配体与GR的结合。在另一示例性实施方案中，如果采用实施例63中给出的测定条件，Ki小于10nM，则化合物被认为是能够在竞争性结合测定中抑制GR配体与GR的结合。在另一示例性实施方案中，如果采用实施例63中给出的测定条件，Ki小于1nM，则化合物被认为是能够在竞争性结合测定中抑制GR配体与GR的结合。在另一示例性实施方案中，如果采用实施例63中给出的测定条件，Ki小于100pM，则化合物被认为是能够在竞争性结合测定中抑制GR配体与GR的结合。在另一示例性实施方案中，如果采用实施例63中给出的测定条件，Ki小于10pM，则化合物被认为是能够在竞争性结合测定中抑制GR配体与GR的结合。 
可以使用高通量筛选法测定大量的潜在调节剂化合物。在此处描述的一种或多种测定中筛选这些“化合物库”以鉴别出显示期望的特征活性的那些库成员(特别是化学种类或亚类)。化学库的制备和筛选为本领域技术人员所熟知。制备化学库的设备是商业上可以得到的(参看，例如357MPS，390MPS，Advanced Chem Tech，Louisville KY，Symphony，Rainin，Woburn，MA，433A Applied Biosystems，Foster City， CA，9050 Plus，Millipore，Bedford，MA)。 
基于细胞的分析
基于细胞的分析涉及含有GR的全细胞或细胞组分以分析本发明化合物对GR的结合或调节能力。根据本发明的方法，使用的示例性细胞类型包括，例如任何哺乳动物细胞，包括诸如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等的白细胞以及诸如T细胞和B细胞等的淋巴细胞，白血病细胞，伯基特淋巴瘤细胞，肿瘤细胞(包括小鼠乳腺瘤病毒细胞)，内皮细胞，成纤维细胞，心脏细胞，肌细胞，乳腺肿瘤细胞，卵巢癌细胞，宫颈癌细胞，成胶质细胞瘤细胞，肝细胞，肾细胞，以及神经细胞和包括酵母在内的真菌细胞。细胞可以是原代细胞或肿瘤细胞或其它类型的永生细胞株。当然，GR可以在不表达内源形式GR的细胞中被表达。 
在某些情况下，GR片段以及蛋白融合可以用于筛选。当需要与GR配体竞争结合的分子时，使用的GR片段是能够结合配体(例如地塞米松)的片段。或者，任一GR碎片可以用作靶以鉴别结合GR的分子。GR片段可以包括任一例如至少20、30、40、50个氨基酸的片段直至含有仅缺少一个氨基酸的GR的蛋白质。通常，配体-结合片段将包含跨膜区域和/或大部分或全部的GR胞外结构域。 
在某些实施方案中，通过GR活化触发的信号被用于辨别GR调节剂。可以使用许多方法确定GR的信号活性。例如，可以监测下游分子事件以确定信号活性。 
下游事件包括作为GR受体的刺激结果而发生的活性或现象。用于未被改变细胞中的转录激活以及拮抗作用的功能评价的示例性下游事件包括上调大量依赖于糖皮质激素应答元件(GRE)的基因(PEPCK、酪氨酸氨基转移酶、芳香酶)。除此以外，可以使用对GR激活敏感的特异性细胞类型，例如成骨细胞中被糖皮质激素下调的骨钙素表达；表现出PEPCK和葡萄糖-6-磷酸(G-6-Pase)的糖皮质激素介导的上调的原代肝细胞。使用公知的GRE调节的序列在转染的细胞系中也证实了GRE-介导的基因表达(例如小鼠乳腺瘤病毒启动子(MMTV)转染在报 告基因构建体上游)。有用的报道基因构建体的例子包括萤光素酶(luc)、碱性磷酸酯酶(ALP)以及氯霉素乙酰转移酶(CAT)。在诸如单核细胞或人皮肤成纤维细胞的细胞系中可进行转录抑制的功能评价。有用的功能测定包括测量IL-1β刺激的IL-6表达；胶原蛋白酶、环氧化酶2以及各种趋化因子(MCP-I，RANTES)的下调；或者在转染细胞系中由NFkB或AP-I转录因子调节的基因表达。实施例65给出了测量基因转录的基于细胞的测定的例子。 
通常，在全细胞测定中测试的化合物也可在细胞毒性测定中进行测试。细胞毒性测定用于确定观察到的调节效应是由于非GR结合的细胞效应所导致的程度。在示例性实施方案中，细胞毒性测定包括测试化合物与组成型活性细胞接触。细胞活性的任何下降表明细胞毒性效应。实施例66给出了示例性细胞毒性测定。 
特异性
本发明的化合物可经特异性测定(此处也称为选择性测定)。通常，特异性测定包括在体外或在基于细胞的测定中测试结合GR的化合物与非GR蛋白质的结合程度。如上所述，选择性测定可以在体外或在基于细胞的系统中进行。可以相对任何合适的非GR蛋白质测试GR结合，其中非GR蛋白质包括抗体、受体、酶等。在示例性实施方案中，非GR蛋白质是细胞表面受体或细胞核受体。在另一示例性实施方案中，非GR蛋白质是甾体激素受体，例如雌激素受体、孕酮受体、雄激素受体或盐皮质激素受体。实施例64给出了示例性的特异性测定。 
调节GR活性的方法
在另一方面，本发明提供使用上述技术调节糖皮质激素受体活性的方法。在示例性实施方案中，所述方法包括使GR与有效量的诸如通式(I)化合物的本发明化合物接触，以及检测GR活性的变化。 
在示例性实施方案中，GR调节剂是GR活性的拮抗剂(此处也称为“糖皮质激素受体拮抗剂”)。此处使用的糖皮质激素受体拮抗剂指 部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体激动剂(例如可的松以及合成的或天然的可的松类似物)与GR结合，借此抑制与GR和激动剂结合相关的任何生物反应的任意组合物或化合物。 
在相关实施方案中，GR调节剂是特异性糖皮质激素受体拮抗剂。此处使用的特异性糖皮质激素受体拮抗剂指通过优先与GR而非细胞核受体(NR)结合来抑制与GR和拮抗剂结合相关的任何生物反应的组合物或化合物。在某些实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先与GR而非盐皮质激素受体(MR)或孕酮受体(PR)结合。在示例性实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先与GR结合而非与盐皮质激素受体(MR)结合。在示例性实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先与GR结合而非与孕酮受体(PR)结合。 
在相关实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂与GR结合，该结合常数(Kd)比与NR的Kd至少低10倍。在另一实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂与GR结合，该结合常数(Kd)比与NR的Kd 至少低100倍。在另一实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂与GR结合，该结合常数(Kd)比与NR的Kd至少低1000倍。 
在示例性实施方案中，本发明提供治疗病症或状况的方法。所述方法包括通过对需要这种治疗的个体给予有效量的本发明化合物来调节糖皮质激素受体。 
还提供了通过拮抗糖皮质激素受体治疗病症或状况的方法。所述方法包括对需要这种治疗的个体给予有效量的本发明化合物。 
在其它实施方案中，提供调节糖皮质激素受体的方法。所述方法包括使糖皮质激素受体与有效量的本发明化合物接触以及检测糖皮质激素受体活性的变化的步骤。 
IV.糖皮质激素受体调节剂的药物组合物
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包括药物可接受的赋形剂以及诸如上提供的通式(I)化合物的本发明化合物。 
可以制备本发明的化合物并通过各种口服、肠胃外以及局部剂型给药。适于患者吞咽的口服剂型包括片剂、丸剂、粉末、糖锭剂、胶 囊、液体、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬液等。本发明化合物也可以通过注射给药，即静脉、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。此处描述的化合物还可以通过吸入给药，例如鼻内给药。除此以外，本发明化合物可以经皮肤给药。本发明的GR调节剂还可以眼内、阴道内、直肠内途径给药，包括栓剂、吹入剂、粉末和气溶胶剂型(例如类固醇吸入剂，参看Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75：107-111，1995)。因此，本发明还提供包括药物可接受载体或赋形剂以及通式(I)化合物或通式(I)化合物的药物可接受盐的药物组合物。 
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药物可接受载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁胶囊、栓剂以及可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以作为稀释剂、调味剂、结合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。科学文献和专利文献充分描述了制剂和给药的技术细节，参看例如最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，EastonPA(“Remington’s”)。 
在粉末中，载体是精细粉碎的固体，其在含有精细粉碎的活性成分的混合物中。在片剂中，活性成分与具有必要结合性质的载体以合适比例混和并被压成需要的形状和大小。 
粉末和片剂优选含有5％或10％至70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、云母、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意图包括活性化合物和作为提供胶囊的载体的包囊材料的制剂，其中带有或不带有其它载体的活性成分被载体包围，其由此与活性化合物结合。类似地，包括扁胶囊和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁胶囊和锭剂被用作适于口服给药的固体剂型。 
合适的固体赋形剂是碳水化合物或者蛋白质填充剂，包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠的纤维素；包括阿拉伯胶和西黄蓍胶的树胶；以及诸如 明胶和胶原的蛋白质。如果愿意，可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐，例如海藻酸钠。 
糖锭剂核心提供有合适的包衣，例如浓缩的糖溶液，所述糖溶液也可能含有阿拉伯胶、云母、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭剂包衣中加入染料或颜料用于产品辨别或表示活性活化合物的数量(即剂量)特征。例如使用由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊、由明胶制成的软密封胶囊以及诸如甘油或山梨醇的包衣，本发明的药物制剂还可以口服。推入配合胶囊可含有与诸如乳糖或淀粉的填充剂或结合剂，诸如云母或硬脂酸镁的润滑剂以及任选地稳定剂混和的GR调节剂。在软胶囊中，GR调节剂化合物可以溶于或混悬于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或含有或不含有稳定剂的液体聚乙二醇。 
为了制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物的低熔点蜡熔化并将活性成分通过搅拌均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并借此固化。 
液体形式制剂包括溶液、混悬液以及乳状液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可以在聚乙二醇水溶液中按组方制备液体制剂。 
可以通过在水中溶解活性成分并加入需要的合适的着色剂、调味剂、稳定剂以及增稠剂来制备适于口服使用的水溶液。通过在带有粘稠物质和分散剂或湿润剂的水中分散精细粉碎的活性成分制备适于口服使用的水混悬液，所述粘稠物质例如为天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，所述分散剂或湿润剂例如为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧十六醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。水混悬液还可以含有一种或多种诸如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯的防腐剂、 一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种诸如蔗糖、天冬甜二肽或糖精等的甜味剂。可制剂的摩尔渗透压进行调整。 
还包括使用前可以迅速转化为口服给药的液体形式制剂的固体形式的制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。这些制剂除了活性成分以外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。 
可以通过在诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中，或诸如液体石蜡的矿物油中，或其混合物中混悬GR调节剂，按组方制备油混悬液。所述油混悬液可以含有诸如蜂蜡、固体石蜡或十六醇等的增稠剂。可以加入诸如甘油、山梨醇或蔗糖等甜味剂以提供可口的口服制剂。可以通过加入诸如抗坏血酸的抗氧化剂对这些制剂防腐。可注射的油载体的例子参看Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。本发明的药物制剂还可以是水包油乳状液的形式。油相可以是上述的植物油或矿物油，或其混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯类或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳状液还可以包含甜味剂和调味剂，如糖浆剂和酏剂。这些制剂还可以含有缓和剂、防腐剂或着色剂。 
还可以通过经皮、局部途径递送本发明的GR调节剂，按组方制成敷药棒、溶液、混悬液、乳状液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、涂布剂、粉末以及气溶剂。 
还可以以微球体递送本发明的GR调节剂以在体内缓慢释放。例如，微球体可以经含微球体的药物的皮内注射给药，所述微球体缓慢地皮下释放(参看Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；作为生物可降解以及可注射的凝胶制剂给药(参看例如Gao Pharm.Res.12：857-863，1995)；或者作为口服给药的微球体给药(参看例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。经皮途径和皮内途径提供数周或数月的持续递送。 
本发明GR调节剂药物制剂能以盐的形式提供，并且可以与许多 酸形成本发明GR调节剂药物制剂，所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸等。盐趋于在水溶剂或其它相应游离碱形式的质子溶剂中更易溶解。在其它情况中，制剂可以是在1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇(pH为4.5至5.5)中的冻干粉末，使用前与缓冲剂混合。 
在另一实施方案中，本发明的GR调节剂制剂可用于肠胃外给药，例如静脉(IV)给药或向体腔或器官内腔给药。用于给药的制剂通常含有溶解于药物可接受载体中的GR调节剂溶液。在可以使用的可接受的载体和溶剂中，包括有水和等渗氯化钠的林格溶液。除此之外，无菌不挥发油通常可以被用做溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。除此之外，诸如油酸的脂肪酸可以同样用于可注射剂的制备中。这些溶液是无菌的并且通常没有不希望的物质。可以通过常规的、已知的灭菌技术对这些制剂进行灭菌。如果需要接近生理条件，所述制剂可以含有药物可接受的辅助物质，例如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中的GR调节剂的浓度可以有较宽的变化，主要根据流体体积、粘度、体重等进行选择并且与所选择的特定的给药模式和患者的需要相一致。对于IV给药，制剂可以是无菌可注射制剂，例如无菌可注射水或油质混悬液。可以使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂根据已知技术按组方制备该混悬液。所述无菌可注射制剂还可以是在诸如1，3-丁二醇溶液的无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液。 
在另一实施方案中，通过脂质体递送本发明的GR调节剂制剂，所述脂质体与细胞膜融合或者被内吞，即通过采用配体与脂质体连接，或与寡核苷酸直接连接的配体，所述配体与细胞表面膜蛋白受体结合从而形成内吞。通过使用脂质体，特别是当脂质体表面携带有对靶细胞具有特异性的配体，或者脂质体以其它方式优先靶向特定器官，GR调节剂的递送能集中于体内靶细胞中(参看，例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。 
优选单位剂型的药物制剂。在该剂型中，所述制剂被细分为含有合适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有不连续量的制剂，例如在管形瓶或安瓿中的小包装的片剂、胶囊、和粉末。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁胶囊或锭剂本身，或者是包装形式中的任何合适数量的这些制剂。 
单位剂量制剂中活性成分的量可以根据特定应用和活性成分的效能而改变或调整，从0.1mg至10000mg，更典型地为1.0mg至1000mg，最典型地为10mg至500mg。如果需要，所述组合物还可以含有其它相容的治疗剂。 
V.治疗由糖皮质激素受体介导的状况的方法
在另一方面，本发明提供通过糖皮质激素受体的调节治疗病症或状况的方法。在该方法中，对需要该治疗的个体给予有效量的本发明化合物。所述量对调节糖皮质激素受体是有效的。 
能够使用本发明的糖皮质激素受体调节剂治疗许多疾病状态。示例性的疾病状态包括重症精神病性抑郁症、轻微认知损伤、精神病、痴呆、高血糖症、应激障碍、抗精神病物诱发的体重增加、谵妄、抑郁患者的认知损伤、唐氏综合征个体中的认知退化、与α干扰素治疗有关的精神病、慢性病(例如与胃食管返流疾病有关的疼痛)、产后精神病、产后抑郁症、早产儿中的神经障碍、偏头痛、肥胖症、心血管疾病、高血压、X综合症、抑郁、焦虑、青光眼、人免疫缺陷症病毒(HIV)或者获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经退行性病变(例如阿耳茨海默氏病以及帕金森氏病)、认知增强、柯兴氏综合征、阿狄森氏综合征、骨质疏松症、虚弱、炎性疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎)、肾上腺功能相关的疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾病、变态反应、创伤愈合、强迫行为、多药耐药、成瘾、精神病、厌食症、恶病质、创伤后应激综合症、术后骨折、药物分解代谢以及肌肉虚弱。治疗方法包括对需要该治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物，或其药物可接受盐。 
因此，在示例性实施方案中，本发明提供通过调节GR治疗病症 或状况的方法。所述方法包括对需要该治疗的个体给予治疗有效量的本发明化合物，例如通式(I)化合物。 
通过调节GR足以治疗疾病的GR调节剂的量定义为“治疗有效剂量”。剂量时间表和用于该用途的有效量，即“给药方案”取决于多种因素，这包括疾病或状况的阶段、疾病或状况的严重性、患者健康的总体状态、患者的身体状态、年龄等。在为患者计算给药方案中，也要考虑给药模式。 
本领域已知给药方案还要考虑药物动力学参数，即吸收速率、生物可利用度、新陈代谢、清除等(参看，例如Hidalgo-Aragones(1996)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58：611-617；Groning(1996)Pharmazie51：337-341；Fotherby(1996)Contraception 54：59-69；Johnson(1995)J.Pharm.Sci.84：1144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie 50：610-613；Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24：103-108；最新Remington’s，如上)。现有技术知识允许医生为每一个体患者确定给药方案、GR调节剂以及治疗的疾病或状况。 
可以进行GR调节剂制剂的单次或多次给药，这取决于患者所需要和可以忍受的剂量和频率。所述制剂应该提供足够量的活性剂以有效治疗疾病状态。因此，在一个实施方案中，用于GR调节剂的口服给药的药物制剂的每日给药量为每天约0.5至约20mg/kg体重。在备选实施方案中，使用的剂量为每一患者每天约1至约4mg/kg体重。可以使用更低剂量，尤其是当对诸如脑脊髓液(CSF)空间的解剖隔离位点给药时，与口服给药进入血液中相反，其进入体腔或器官的官腔。在局部给药中可以使用更高剂量。对于本领域技术人员来说，制备肠胃外可给药的GR调节剂的现实方法是已知的或明显的，并且在例如上述Remington’s出版物中有更加详细的描述。还可参看Nieman，In“Receptor Mediated Antisteroid Action，”Agarwal，et al.，eds.，DeGruyter，New York(1987)。 
在可接受载体中按组方制备包括本发明GR调节剂的药物组合物后，可将其置于合适的容器中并贴上标签，指明对需要治疗的状况的治疗方法。对于GR调节剂的给药，这种标签包括，例如关于给药量、 频率和方法的说明。在一个实施方案中，本发明提供治疗人类谵妄的试剂盒，其包括GR调节剂和教导GR调节剂给药的适应症、剂量和时间表的指导材料。 
此处使用的术语和表达被用作说明书的术语而非限制，并且这些术语和表达的使用并非为了排除所显示和描述的特征的等同物或其部分。可以认识到，在本发明所要求的范围内可以进行各种修改。而且，在不偏离本发明范围的情况下，本发明任一实施方案中的一个或多个特征可以与本发明的任意其它实施方案中的一个或多个其它特征组合。例如，GR调节剂化合物的特征同样地适用于此处描述治疗疾病状态的方法和/或药物组合物。为了所有目的，此处引入引用的所有出版物、专利以及专利申请的全部内容作为参考。 
实施例 
提供下列实施例仅仅是为了说明本发明，无意限制此处描述的本发明的范围。 
使用下列方法之一应用高压液相色谱-质谱(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关的离子质量。溶剂A是水，溶剂B是乙腈。 
方法A：采用Phenomenex Luna C1 8(2)30×4.6mm的色谱柱和2mL/分钟的流速，在带有正负离子电喷射和ELS/二极管阵列检测的Micromass Platform LC光谱仪上进行实验。在前0.5分钟溶剂系统为95％溶剂A和5％溶剂B，然后在接下来的4分钟将梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。将最终的溶剂系统再恒定维持0.5分钟。 
方法B：采用Higgins Clipeus C18 5μm 100×3.0mm的色谱柱和2mL/分钟的流速，在带有正离子电喷射和单一波长UV 254nm检测的Micromass Platform LCT光谱仪上进行实验。在第一分钟最初溶剂系统为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，然后在接下来的14分钟将梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。将最终溶剂系统再恒定维持2分钟。 
实施例1.1，3-二苄基-4-氧-哌啶-3-羧酸甲酯(2：R 1B ＝H，Z＝苄基)
将1-苄基-4-氧-哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(1，Z＝苄基)(15g，52.9mmol)混悬于DMF(150mL)中并冷却至0℃。在1小时内逐份加入氢化钠(4.23g，105.8mmol)并让其加热至室温，再搅拌1小时。在15分钟内加入溴化苄(6.3mL，53.0mmol)并在室温下再搅拌68小时。加入10mL水并用400mL乙酸乙酯稀释，用水(200mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)和盐水(200mL)洗涤。使用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到20.5g黄色油状物，使用快速柱层析(3∶2环己烷/CH2Cl2至100％ CH2Cl2)纯化所述黄色油状物得到17.52g(98％)的无色油状标题化合物。LC-MS：RT＝2.80min。(M+H)+338，(M-OMe)+306。 
实施例2.1，3-二苄基哌啶-4-酮(3：R 1B ＝H，Z＝苄基)
Figure G05811481520061020D000542
将1，3-二苄基-4-氧-哌啶-3-羧酸甲酯，(2，R1B＝H，Z＝苯基)(17.52g，51.92mmol)混悬于150mL的6N HCl∶MeOH(5∶1)中并将混合物加热至回流温度并搅拌48小时。冷却后，使用6N NaOH将混合物碱化至pH10并使用3×200mL的二氯甲烷萃取。干燥合并的有机物(MgSO4)并浓缩得到11.60g无色油状标题化合物，80％。LC-MS：RT＝0.38min。(M+H)+280。 
实施例3.2，8a-二苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(4：R 1B ＝H，Z＝苄基)
Figure G05811481520061020D000551
向甲醇钠(0.83g，15.36mmol)的80mL甲醇溶液中加入1，3-二苄基哌啶-4-酮(3，R1B＝H，Z＝苄基)(3.98g，13.96mmol)并在室温下搅拌45分钟。将内容物冷却至0℃并在30分钟内加入甲基乙烯基甲酮(1.74mL，20.94mmol)。使内容物升温至室温并搅拌18小时。加入浓HCl(1.55mL)，将内容物再搅拌5分钟并蒸发溶剂得到棕黄色油状物，将其在二乙醚中研磨得到标题化合物1.90g。LC-MS：RT＝2.26min。(M+H)+ 332。 
实施例4.(R)-8a-苄基-6-氧-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(4：R 1B ＝H，Z＝叔丁氧羰基)
Figure G05811481520061020D000552
将3-苄基-4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1，Z＝叔丁氧羰基)(11.50g，39.79mmol)溶于甲苯(30mL)中并加入(R)-(+)-α-甲基苄基胺(6.15mL，47.75mmol)。将内容物加热回流20小时(使用Dean-Stark阱)然后冷却至室温。在真空中浓缩混合物并将得到的无色油状物(16.5g，39.79mmol)溶于甲苯中，冷却至0℃并逐滴加入甲基乙烯基甲酮(4.0mL，47.45mmol)。30分钟后，将温度升至45℃。在45℃下保持6天后，加入乙酸(20mL)和水(20mL)，并在室温下搅拌内容物1小时。使用CH2Cl2(50mL)萃取有机物，使用水洗涤并用MgSO4干燥，浓缩并使用快速柱层析(CH2Cl2 100％至CH2Cl2中5％EtOAc)纯化以提供8.6g无色油状中间体二酮3-苄基-5-(1-羟基-1-甲基-丙基)-3-甲基-4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。将中间体二酮(900mg，2.50mmol)溶于甲醇(14mL)中， 并加入甲醇钠(20mg，1.30mmol)，将内容物在75℃下加热3小时。内容物冷却至0℃并加入乙酸(135μL)。除去挥发物并将残余物在EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3溶液间分配。使用盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。使用快速柱层析(100％ CH2Cl2至含15％ EtOAc的CH2Cl2)纯化以提供1.1g无色油状标题化合物。LC-MS：RT＝3.84min。(M+H)+ 没有观察到分子离子。 
实施例5.8a-苯基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(5A：R 1B ＝H)
Figure G05811481520061020D000561
在氮气中将化合物4(R1B＝H，Z＝苄基)(3.0g(9.05mmol)和α-氯乙基氯甲酸酯(1.22mL，11.3mmol)的二氯乙烷(50mL)溶液加热回流18小时。冷却后，在真空中浓缩混合物。加入甲醇(50mL)并将内容物加热回流6小时。通过蒸发除去溶剂并使用快速柱层析(100％CH2Cl2 至CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化以提供1.51g浅棕色固体的标题化合物。LC-MS：RT＝1.67min。(M+H)+242。 
根据实施例1-4描述的步骤制备下列化合物： 
8a-(3-甲氧苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮 
8a-(4-甲氧苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮 
Figure G05811481520061020D000571
8a-(4-溴苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮 
Figure G05811481520061020D000572
以及8a-(4-硝基苄基)-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮 
实施例6.2-苯磺酰基-8a-苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6酮(10A：R 1B ＝H，R 2A ＝苯基)
Figure G05811481520061020D000574
向化合物5(R1B＝H)(25.0mg，90.0μmol)、三乙胺(25.0μL，180μmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)搅拌溶液中加入苯磺酰氯(90.0μmol)。然后在室温下将所得混合物搅拌18小时。加入PS-Trisamine树脂(33.0mg，负载＝4.11mmol/g)并在室温下再搅拌混合物24小时。将混合物过滤并使用快速柱层析(100％CH2Cl2至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化滤液以提供静置时固化的黄色油状标题化合物1。LC-MS：RT＝3.68min。 (M+H)+382。 
实施例7.(R)-8a-苄基-2-(4-叔丁基-苯磺酰基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(10A：R 1B ＝H，R 2A ＝(4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000581
将含20％TFA的CH2Cl2溶液加入化合物(R)-5A(R1B＝H，Z＝叔丁氧基羰基)(598mg，1.75mmol)中并在室温下搅拌内容物2.5小时。然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(5mL)并加入二异丙基乙胺(670μL，3.86mmol)和4-叔丁基苯磺酰氯(526mg，1.93mmol)，内容物搅拌18小时。加入水(10ml)并使用EtOAc(15mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。使用快速柱层析(100％ CH2Cl2至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化以提供600mg橙色油状标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.06min，(M+H)+438。 
实施例8.2，8aβ-二苄基-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮(6B：R 1B ＝H，R 2 ＝苯基)
Figure G05811481520061020D000582
向装有75mL液氨的烧瓶中加入金属锂(150mg)。加入2，8a-二苄基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(4：R1B＝H，Z＝苄基)(2.0g)并在-78℃下搅拌20分钟。再加入150mg的金属锂并继续搅拌15分钟。加入固体氯化铵直至出现蓝色。将内容物升温至室温并使用二氯甲烷萃取。使用饱和氯化铵洗涤有机相，干燥并浓缩以得到残余物。使用快速柱层析(含10％EtOAc的CH2Cl2)纯化残余物以得到0.60g标题化合物。 LC-MS：RT＝2.15min.(M+H)+334。 
实施例9.8aβ-苄基-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮(5B：R 1B ＝H)
将化合物6B(R1B＝H，R2＝Ph)(1.14g，3.42mmol)和氢氧化钯(0.35g，0.342mmol)混悬于40mL的乙酸中并在大气压力下氢化21小时。过滤反应混合物，浓缩并溶于CH2Cl2中，使用二乙醚中的1M HCl处理以得到0.96g米黄色固体标题化合物的盐酸盐。LC-MS RT＝1.67min.(M+H)+ 244。 
实施例10.2-苯磺酰基-8aβ-苄基-1，3，4，4a，α，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮(10B：R 1B ＝H，R 2A ＝苯基)
Figure G05811481520061020D000592
在CH2Cl2中搅拌8aβ-苄基-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢异喹啉-6-酮(5B：R1B＝H)(84mg，0.348mmol)和苯磺酰氯(49μL，0.383mmol)并加入二异丙基乙胺(73μL)。搅拌内容物18小时，使用CH2Cl2稀释，使用水、盐水洗涤，干燥，浓缩并使用快速柱层析(含10％EtOAc的CH2Cl2)纯化以得到蜡状浅黄色固体标题化合物(83mg)。LC-MS：RT＝3.24min.(M+H)+384。 
类似地制备以下化合物： 
8aβ-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，3，4，4aα，5，7，8，8a-八氢-2H-异喹啉-6-酮： 
Figure G05811481520061020D000601
实施例11.2，8a-二苄基-7-[1-羟基-亚甲(Z)基]-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(12A：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝苄基)
Figure G05811481520061020D000602
将化合物6A(R1B＝H，L2-R2＝苄基)(0.31g，0.94mmol)溶于甲苯中(2.5mL)。加入甲酸乙酯(152μL，1.88mmol)，然后加入甲醇钠(102mg，1.88mmol)。将内容物加热回流90分钟，然后冷却，倒入水中并使用CH2Cl2萃取。使用盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。除去溶剂得到334mg橙色油状标题化合物，其用于接下来的实施例而不需进一步纯化。LC-MS(方法A)：RT＝2.33min，(M+H)+360。 
实施例12.8a-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-7-羟基-亚甲基-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(12A：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000603
将化合物10A(R1B＝H，R2A＝(4-叔丁基)苯基)(100mg，0.229mmol) 溶于甲苯中(1mL)。加入甲酸乙酯(37μL，0.46mmol)，然后加入甲醇钠(25mg，0.46mmol)。将内容物加热回流35分钟，然后冷却，倒入水中并使用CH2Cl2萃取。使用盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。除去溶剂得到113mg橙色玻璃状标题化合物，其用于接下来的实施例而不需进一步纯化。LC-MS：RT＝4.36min.(M+H)+466，(M-H)-464。 
实施例13.(S)-8a-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-7-[1-羟基-亚甲(Z)基]-1，3，4，7，8，8a-六氢-2H-异喹啉-6-酮(12A：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
将化合物(R)-10A(R1B＝H，R2A＝(4-叔丁基)苯基)(665mg，1.52mmol)溶于甲醇中(5mL)并加入甲醇钠(234mg，4.35mmol)和甲酸乙酯(450μL，7.60mmol)。1小时后，加入水(5mL)并使用EtOAc萃取有机相，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂得到532mg橙色泡沫状标题化合物，其用于接下来的实施例而不需进一步纯化。LC-MS(方法A)：RT＝4.40min，(M+H)+466。 
实施例14.8a-苄基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-7-羟基亚甲基-八氢异喹啉-6-酮(12B：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000612
将化合物10B(R1B＝H，R2A＝(4-叔丁基)苯基)(100mg，0.228mmol)溶于甲苯中(1mL)。加入甲酸乙酯(25mg，0.46mmol)，然后加入甲醇 钠(25mg，0.46mmol)。将内容物加热回流35分钟，然后冷却，倒入水中并使用CH2Cl2萃取。使用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩得到标题化合物和5-羟基亚甲基区域异构体，它们直接用于下列实施例而不需进一步纯化。LC-MS：RT＝4.46min.(M+H)+468。 
实施例15.4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊烷并[b]萘(13A：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
将化合物12A(R1B＝H，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(23mg，49.5μmol)混悬于乙醇中(1mL)，并加入水合肼(10μL，0.32mmol)并将内容物加热回流1.5小时。在真空中除去挥发物以得到40mg橙色玻璃状物质，使用制备HPLC纯化所述橙色玻璃状物质得到10mg的无色玻璃状标题化合物。LC-MS：RT＝4.12min.(M+H)+462。 
类似地制备以下化合物： 
4a-苄基-6-(4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝3.15min，(M+H)+491 
4a-苄基-6-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000631
LC-MS(方法A)：RT＝3.51min，(M+H)+477 
实施例16.4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-2H-1，2，6-三氮杂环戊烷并[b]萘(14A：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基，R 6C ＝甲基)
Figure G05811481520061020D000632
将化合物12A(R1B＝H，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(20mg，43μmol)混悬于乙醇中(1mL)，并加入甲基肼(15μL，0.28mmol)。将内容物加热至90℃1.5小时，然后冷却并蒸发得到22mg的橙色玻璃状物质。提供制备HPLC纯化得到3.5mg的黄色玻璃状标题化合物。LC-MS：RT＝4.39min.(M+H)+476。 
实施例17.4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊烷并[b]萘(15A：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000641
将化合物12A(R1B＝H，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(28mg，60.2μmol)、盐酸4-氟苯基肼(10.8mg，66.2μmol)和乙酸钠(5.4mg，66.2μmol)溶于乙酸中(0.8mL)并加热至90℃18小时。将内容物冷却，倒入水中，使用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)并浓缩以得到41mg红棕色油状物，使用制备HPLC纯化所述红棕色油状物得到8mg橙棕色玻璃状标题化合物。LC-MS：RT＝4.85min.(M+H)+556。 
类似地制备以下化合物： 
(S)-4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
(S)-4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-1-(4-甲氧苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000651
LC-MS(方法A)：RT＝4.78min，(M+H)+568。 
(S)-4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-1-对甲苯基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000652
LC-MS(方法A)：RT＝4.96min，(M+H)+552。 
1，4a-二苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000653
LC-MS(方法A)：RT＝4.73min，(M+H)+552。 
4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-1-(4-三氟甲基苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000661
LC-MS(方法A)：RT＝5.03min，(MH-H)+606。 
4-[4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-1-基]-苄腈： 
Figure G05811481520061020D000662
LC-MS(方法A)：RT＝4.74min，(M+H)+563。 
4-[4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-1-基]-苯磺酰胺： 
Figure G05811481520061020D000663
LC-MS(方法A)：RT＝4.25min，(M+H)+617。 
3-[4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-1-基甲基]-苯酚： 
Figure G05811481520061020D000671
LC-MS(方法A)：RT＝4.33min，(M+H)+568。 
实施例18.4a，6-二苄基-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(15A：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝苄基)
Figure G05811481520061020D000672
将化合物12A(R1B＝H，L2-R2＝苄基)(167mg，0.47mmol)和盐酸4-氟苯基肼(163mg，2.79mmol)溶于乙酸中(2.5mL)并加热至90℃2小时。将内容物冷却，倒入水中，使用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。使用快速柱层析(100％CH2Cl2至含15％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供41mg橙色油状标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝2.75min，(M+H)+450。 
类似地制备以下化合物： 
6-苄基-4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000681
LC-MS(方法A)：RT＝2.80min，(M+H)+468。 
6-苄基-1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲氧苄基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000682
LC-MS(方法A)：RT＝2.69min，(M+H)+480。 
实施例19.4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1-氧杂-2，6-二氮杂环戊烷并[b]萘(16A：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000683
将化合物12A(R1B＝H，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(21mg，45μmol)和硫酸羟胺(4mg，22.5μmol)溶于乙酸乙酯(1mL)、乙酸(0.2mL)和水(0.1mL)中并加热至90℃19小时。将内容物蒸发至干燥并使用制备 HPLC纯化得到0.9mg标题化合物。LC-MS：RT＝4.49min.(M+H)+ 463。 
实施例20.10a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-2-甲基-5，6，7，8，10，10a-六氢-1，3，6-三氮杂蒽(17A：R 6D ＝甲基；R 1B ＝H；L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000691
将化合物12A(R1B＝H，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(50mg，0.11mmol)和盐酸乙脒(61mg，0.65mmol)在DMF(0.5mL)中使用微波辐射法180℃下加热10分钟。加入水(5mL)并使用CH2Cl2萃取(3×5mL)有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。提供制备HPLC纯化得到6mg黄色油状标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.01min，(M+H)+488。 
实施例21.4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八-2H-1，2，6-三氮杂环戊烷并[b]萘(13B：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000692
在90℃下加热化合物12B(R1B＝H，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)及其区域异构体的混合物(29mg，42.8μmol)、水合肼(9μL，0.278mmol)和乙醇(1mL)1.5小时。在真空中除去挥发物以得到21mg玻璃状物，使用制备HPLC纯化所述玻璃状物提供16mg灰白色固体标题化合物。 LC-MS：RT＝4.03min.(M+H)+464。 
实施例22.4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊烷并[b]萘(15B：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000701
将化合物12B(R1B＝H，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)及其区域异构体的混合物(20mg，42.8μmol)和4-氟苯基肼盐酸化物(7.6mg，47.1μmol)溶于乙酸中并加入乙酸钠(4mg，47.1μmol)。将内容物加热至90℃16小时，然后冷却，倒入水中，使用CH2Cl2萃取。使用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩得到22mg粗产物。使用制备HPLC纯化所述粗产物提供11mg棕色玻璃状标题化合物。LC-MS：RT＝4.93min，(M+H)+ 558。 
实施例23.4a-苄基-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1-氧杂-2，6-二氮杂环戊烷并[b]萘(16B：R 1B ＝H，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000702
将化合物12B(R1B＝H，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)及其区域异构体的混合物(20mg，42.8μmol)溶于乙醇(0.6mL)中并加入乙酸(0.2mL) 和水(0.1mL)，然后加入盐酸羟胺(3.8mg，54.6μmol)。将内容物加热至90℃19小时，除去挥发物并使用制备HPLC纯化残余物提供7mg灰白色固体标题化合物。RT＝4.47min.(M+H)+465。 
实施例24.(R)-7-乙酰氧基-2-(4-叔丁基苯磺酰基)-6-氧-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-异喹啉-8a-羧酸甲酯(24A：L 1 -R 1 ＝CO 2 Me，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000711
向化合物(R)-23A(L1-R1＝CO2Me，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(1.00g，2.47mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入二水合乙酸锰(3.69g，13.79mmol)。在Dean-Stark阱中将内容物加热回流18小时。除去溶剂并使用快速柱层析(100％ CH2Cl2至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供775mg灰白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝3.82min，(M+H)+ 464。 
实施例25.(R)-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-2-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，3，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸甲酯(25A：L 1 -R 1 ＝CO 2 Me，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000712
向化合物24A(L1-R1＝CO2Me，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(600mg，1.29mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入乙酸铜II(470mg，2.59mmol)、氨水(3mL)和乙醛(5mL)，并将内容物加热回流5小时。除去溶剂，加入 NaHCO3(20mL)并使用CH2Cl2萃取(20mL)，使用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)。使用快速柱层析(100％CH2Cl2至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供432mg灰白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝2.53min，(M+H)+444。 
实施例26.(S)-8a-甲基-6-氧-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(36A：L 2 -R 2 ＝CO 2 -叔丁基)
将1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮(15.0g，73.89mmol)溶于甲苯中(150mL)并加入(R)-(+)-α-甲基苄胺(11.4mL，88.67mmol)。将内容物加热回流(Dean-Stark阱)20小时然后冷却至室温。将所得的无色油状物溶于THF中并加入甲基乙烯基甲酮(7.40mL，88.67mmol)和对苯二酚(150mg，催化的)并在黑暗处搅拌内容物。两天后，加入1N HCl(90mL)并在室温下搅拌内容物30分钟，使用二乙醚(100mL)萃取有机物，使用水洗涤，使用MgSO4干燥，浓缩并使用快速柱层析(100％ CH2Cl2至含20％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供6.51g无色油状(R)-1-苄基-3-甲基-3-(3-氧-丁基)-哌啶-4-酮。LC-MS(方法A)：RT＝0.32min，(M+H)+274。 
将该物质(6.5g，23.80mmol)溶于乙醇(100mL)并加入负载在碳(500mg)上的20％氢氧化钯和二碳酸二叔丁酯(7.8g，35.71mmol)。在氢气气氛下搅拌内容物18小时。通过过滤除去催化剂并将滤液蒸发至干燥。使用快速柱层析(环己酮中20％的叔丁基甲基醚)纯化提供6.16g无色油状(R)-3-甲基-4-氧-3-(3-氧-丁基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。LC-MS(方法A)：RT＝3.03min，(M+H)+＝284。向该物质(6.10g，21.55mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入甲醇钠(3.84g，43.10mmol)并将内容物加热至50℃18小时。除去挥发物并在EtOAc(50mL)和水之间分配残余物，然后使用盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。使用快速柱层析(100％CH2Cl2至含10％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供3.33g无色油状标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝3.15min，(M+H)+266。 
实施例27.(S)-7-[1-羟基-亚甲(Z)基]-8a-甲基-6-氧-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(37A：R 5 ＝4-F-苯基，L 2 -R 2 ＝CO 2 -叔丁基)
Figure G05811481520061020D000731
在-78℃下向二异丙胺(3.05mL，21.79mmol)的二乙醚(50mL)溶液中加入正丁基锂(12.45mL，1.6M溶液，19.92mmol)。然后加入含有化合物(S)-36A(L2-R2＝CO2-叔丁基)(665mg，1.52mmol)的二乙醚(10mL)，20分钟后加入三氟乙基正甲酸酯(6.00g，46.81mmol)。90分钟后，加入2N HCl(30mL)，内容物升温至室温。加入水(15mL)和EtOAc(50mL)并分离有机相，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂得到1.45g的黄色粉末状标题化合物，其用于接下来的实施例而不需进一步纯化。LC-MS(方法A)：RT＝3.56min，(M+H)+没有观察到分子离子。 
实施例28.(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-1，4，4a，5，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-羧酸叔丁酯(40A：R 5 ＝4-F-苯基，L 2 -R 2 ＝CO 2 -叔丁基)
Figure G05811481520061020D000732
将化合物37A(L2-R2＝CO2-叔丁基)(2.50g，8.53mmol)混悬于乙酸中(25mL)并加入乙酸钠(1.05g，12.80mmol)和盐酸4-氟苯基肼(2.08g，12.80mmol)。2小时后，加入水(40mL)并使用EtOAc萃取(40mL)有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。提供快速柱层析(100％ CH2Cl2至含5％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供2.21g乳白色固体标题化合物。LC-MS (方法A)：RT＝3.52min，(M+H)+384。 
实施例29.(S)-6-(4-叔丁基苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(40A：L2-R2＝SO 2 -(叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000741
向化合物37A(L2-R2＝CO2-叔丁基)(290mg，0.78mmol)中加入含20％TFA的CH2Cl2(3mL)溶液并在室温下搅拌内容物2.5小时。然后除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(2mL)中并加入二异丙基乙胺(540μL，3.88mmol)和4-叔丁基苯磺酰氯(199mg，0.85mmol)，将内容物搅拌18小时。加入水(10mL)，使用EtOAc(15mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。使用快速柱层析(100％ CH2Cl2至含5％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供600mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.57min，(M+H)+480。 
类似地制备下列化合物： 
(S)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝3.93min，(M+H)+424。 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢 -1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000751
LC-MS(方法A)：RT＝4.11min，(M+H)+438。 
(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-4a-甲基-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：(M+H)+492。 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-6-(4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝3.81min，(M+H)+509。 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-6-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝4.01min，(M+H)+495。 
4-[(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-磺酰基]-苄腈： 
Figure G05811481520061020D000762
LC-MS(方法A)：RT＝3.85min，(M+H)+449。 
(S)-1-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝3.86min，(M+H)+454。 
(S)-6-(4-氟-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000771
LC-MS(方法A)：RT＝3.90min，(M+H)+442。 
(S)-6-(2-氟-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000772
LC-MS(方法A)：RT＝3.87min，(M+H)+442 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-6-(甲苯-2-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000773
LC-MS(方法A)：RT＝4.02min，(M+H)+438 
(S)-6-苄基-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000781
LC-MS(方法A)：RT＝2.34min，(M+H)+374 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-1，4，4a，5，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-磺酸苯胺： 
Figure G05811481520061020D000782
LC-MS(方法A)：RT＝3.82min，(M+H)+439 
(S)-6-(4，4-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000783
LC-MS(方法A)：RT＝4.38min，(M+H)+459 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-6-(哌啶-1-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000791
LC-MS(方法A)：RT＝3.85min，(M+H)+431 
(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4a-甲基-1-吡啶-4-基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000792
LC-MS(方法A)：RT＝3.11min，(M+H)+463 
(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4a-甲基-1-吡啶-2-基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000793
LC-MS(方法A)：RT＝3.10min，(M+H)+463 
4-[(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-磺酰基]-苯胺： 
Figure G05811481520061020D000801
LC-MS(方法A)：RT＝3.53min，(M+H)+439 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-6-三甲基乙酰基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000802
LC-MS(方法A)：(M+H)+368 
实施例30.(S)-4-氧-3-(3-氧-丁基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(46：L 2 -R 2 ＝CO 2 -叔丁基)
Figure G05811481520061020D000803
(S)-4-氧-3-(3-氧-丁基)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(35.0g，0.14mol)溶于甲苯(150mL)中并加入(S)-2-氨基-N，N-二乙基-3-甲基-丁酰胺(27.7g，0.16mol)和浓HCl(2mL)。将内容物在 
Figure G05811481520061020D000804
的分子筛上加 热回流3小时。将所得的无色油状物溶于丙酮(300mL)中并加入乙酸铜 II(2.19g，催化的)，将混合物加热回流2分钟。通过冷凝器加入甲基乙烯基甲酮(27.3mL，0.48mmol)并将内容物加热回流。2小时后，将混合物冷却至室温并加入2N HCl(200mL)，将内容物在室温下搅拌10分钟。使用EtOAc(100mL)萃取有机物，使用水洗涤并使用MgSO4干燥，浓缩并使用快速柱层析(100％CH2Cl2至含5％丙酮的CH2Cl2)纯化提供30.58g灰白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝3.86min，(M+H)+314。 
实施例31.(R)-6-氧-4，6，7，8-四氢-3H-异喹啉-2，8a-二羧酸2-叔丁酯8a-甲酯(47A：L 2 -R 2 ＝CO 2 -叔丁基)
Figure G05811481520061020D000811
将化合物46(L2-R2＝CO2-叔丁基)(30.0g，91.74mmol)溶于CH2Cl2 (300mL)中并加入吡咯烷(6.5mL，77.98mmol)和乙酸(4.5mL，77.98mmol)。将内容物在室温下搅拌18小时。除去溶剂并将残余物溶于EtOAc中，使用水、2M HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用含有50％二乙醚的环己烷研磨提供19.48g乳白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝3.26min，(M+H)+＝310。 
实施例32.(R)-7-[1-羟基-亚甲(Z)基]-6-氧-4，6，7，8-四氢-3H-异喹啉-2，8a-二羧酸2-叔丁酯8a-甲酯(48A：L 2 -R 2 ＝CO 2 -叔丁基)
Figure G05811481520061020D000812
在-78℃下向二异丙胺(0.79mL，5.66mmol)的二乙醚(20mL)溶液 中加入正-丁基锂(3.20mL，1.6M溶液，5.17mmol)。然后加入含有化合物47A(L2-R2＝CO2-叔丁基)(1.0g，3.23mmol)的二乙醚(5mL)，20分钟后加入三氟乙基正甲酸酯(1.20mL，12.92mmol)。90分钟后，加入2NHCl(10mL)并将内容物升温至室温。加入水(10mL)和EtOAc(20mL)并分离有机相，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂得到0.77g的黄色粉末状标题化合物，其用于接下来的实施例而不需进一步纯化。LC-MS(方法A)：RT＝3.65min，(M+H)+338。 
实施例33.(R)-1-(4-氟苯基)-1，4，7，8-四氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a，6-二羧酸6-叔丁酯4a-甲酯(49A：R 5 ＝4-F-Ph，L 2 -R 2 ＝CO 2 -叔丁基)
Figure G05811481520061020D000821
将化合物48A(L2-R2＝CO2-叔丁基)(7.90g，23.44mmol)混悬于乙酸中(75mL)并加入乙酸钠(2.90g，35.16mmol)和盐酸4-氟苯基肼(5.70g，35.16mmol)。1小时后，加入水(60mL)并使用EtOAc萃取(60mL)有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2 至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供3.05g乳白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝3.72min，(M+H)+428。 
实施例34.(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸甲酯(49A：R 5 ＝4-F-Ph，L 2 -R 2 ＝SO 2 -(4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000831
向化合物48A(R5＝4-F-Ph，L2-R2＝SO2-(4-叔丁基)苯基)(2.0g，4.68mmol)中加入含20％TFA的CH2Cl2(15mL)溶液并在室温下搅拌内容物1小时。然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(2mL)中并加入二异丙基乙胺(3.38mL，7.03mmol)和4-叔丁基苯磺酰氯(2.26mg，7.03mmol)，将内容物搅拌2小时。加入水(50mL)，使用EtOAc(50mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2 至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供2.05g白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.34min，(M+H)+524。 
类似地制备下列化合物： 
(R)-1-丁基-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸甲酯： 
Figure G05811481520061020D000832
LC-MS(方法A)：RT＝4.24min，(M+H)+486 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-异丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸甲酯： 
Figure G05811481520061020D000841
LC-MS(方法A)：RT＝3.88min，(M+H)+472 
实施例35.[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊并烷[b]萘-4a-基]-甲醇(50A：R 5 ＝4-F-Ph，L 2 -R 2 ＝SO 2 -(4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000842
在-78℃下向含有49A(R5＝4-F-Ph，L2-R2＝SO2-(4-叔丁基)苯基)(100mg，0.19mmol)的CH2Cl2(2mL)中加入DIBAL-H(420μL，1.0M溶液，0.42mmol)并搅拌内容物1小时。通过加入水(1mL)使反应终止。使用CH2Cl2(10mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)使用快速柱层析(100％ CH2Cl2至含5％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供31mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.16min，(M+H)+496。 
类似地制备下列化合物： 
[(R)-6-(4-氟-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-甲醇： 
Figure G05811481520061020D000843
LC-MS(方法A)：RT＝3.57min，(M+H)+458。 
[(R)-1-(4-氟-苯基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-甲醇： 
Figure G05811481520061020D000851
LC-MS(方法A)：RT＝3.68min，(M+H)+454。 
[(R)-6-苯磺酰基)-1-(4-氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-甲醇： 
Figure G05811481520061020D000852
LC-MS(方法B)：RT＝10.89min，(M+H)+440。 
实施例36.(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(51A：R 5 ＝4-氟苯基，R 1A ＝甲基，L 2 -R 2 ＝SO 2 -(4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000853
向含有化合物49A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2-(4-叔丁基)苯基)(100mg，0.20mmol)的THF(1mL)中加入氢化钠(24mg，0.60mmol)和碘甲烷(37μL，0.60mmol)并在75℃下搅拌混合物18小时。在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配冷却的内容物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。使用快速柱层析(100％ CH2Cl2至含10％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供38mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.51min，(M+H)+510。 
类似地制备下列化合物： 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧基-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000861
LC-MS(方法A)RT＝4.68min，(M+H)+534。 
(R)-6-(苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-羟基-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000862
LC-MS(方法A)(M+H)+484。 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4a-乙氧甲基-1-(4-氟苯 基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000871
LC-MS(方法A)：RT＝4.57min，(M+H)+524。 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(3-甲氧-丙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝4.69min，(M+H)+568。 
3-[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲氧基]-丙腈： 
Figure G05811481520061020D000873
LC-MS(方法A)：RT＝4.38min，(M+H)+549。 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-吗啉-4-基-乙氧甲 基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000881
LC-MS(方法A)：RT＝2.90min，(M+H)+609 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-哌啶-1-基-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝2.94min，(M+H)+607。 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-吡咯烷-1-基-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000883
LC-MS(方法A)：RT＝2.92min，(M+H)+593。 
(R)-6-(4-氟-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘 
LC-MS(方法B)：RT＝12.26min，(M+H)+516。 
(R)-6-(4-氟-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘 
Figure G05811481520061020D000892
LC-MS(方法B)：RT＝12.47min，(M+H)+472。 
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧甲基-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘 
LC-MS(方法B)：RT＝12.81min，(M+H)+468。 
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧-乙氧甲基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘 
Figure G05811481520061020D000901
LC-MS(方法B)：RT＝12.67min，(M+H)+512。 
(R)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝3.88min，(M+H)+498。 
(R)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000903
LC-MS(方法A)：RT＝3.93min，(M+H)+454。 
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧-乙氧甲基)-1，4，4a，5，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-磺酸二甲胺： 
LC-MS(方法A)：RT＝3.58min，(M+H)+465。 
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧甲基-1，4，4a，5，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-磺酸二甲胺： 
Figure G05811481520061020D000912
LC-MS(方法A)：RT＝3.62min，(M+H)+421。 
(R)-6-(丁烷-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧基-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000913
LC-MS(方法A)：RT＝3.05min，(M+H)+478。 
(R)(4-叔丁基-苯磺酰基)-4a-(2-甲氧基-乙氧甲基)-1-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘。 
Figure G05811481520061020D000921
LC-MS(方法A)：RT＝3.87min，(M+H)+474。 
(R)-1-丁基-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4a-(2-甲氧基-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘 
Figure G05811481520061020D000922
LC-MS(方法A)：RT＝4.36min，(M+H)+516。 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-异丙基-4a-(2-甲氧-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘 
Figure G05811481520061020D000923
LC-MS(方法A)：RT＝4.03min，(M+H)+502。 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-异丙基-4a-甲氧甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘 
LC-MS(方法A)：RT＝4.07min，(M+H)+458。 
(R)-1-丁基-4a-甲氧甲基-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘 
Figure G05811481520061020D000932
LC-MS(方法A)：RT＝3.78min，(M+H)+430。 
(R)-1-丁基-4a-(2-甲氧-乙氧甲基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘 
Figure G05811481520061020D000933
LC-MS(方法A)：RT＝3.74min，(M+H)+474 
实施例37.(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-甲醛(52A：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D000941
将含有乙二酰氯(0.23mL，2.57mmol)的CH2Cl2(10mL)冷却至-78℃并加入含有DMSO(0.4mL，5.62mmol)的CH2Cl2(4mL)。5分钟后，加入化合物49A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(0.58g，1.17mmol)并将内容物搅拌20分钟。加入三乙基胺(0.81mL，5.85mmol)并将内容物升温至室温。在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配有机物，使用盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含5％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供42mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.13min，(M+H)+494。 
实施例38.[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-二甲胺(53A：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基，R 1C ＝R 1D ＝甲基)
Figure G05811481520061020D000942
向化合物52A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基苯基)(50mg，0.10mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液中加入二甲基胺(0.1mL，0.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)。在室温下将内容物搅拌18小时，加入NaHCO3(2mL)，并使用CH2Cl2(10mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(Amino-SPE：100％CH2Cl2 至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供61mg灰白色固体标题化合物。 LC-MS(方法A)：RT＝2.97min，(M+H)+523。 
类似地制备下列化合物： 
(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000951
LC-MS(方法A)：RT＝3.73min，(M+H)+565。 
(S)-6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000952
LC-MS(方法A)：(M+H)+577。 
(S)-6-(1-环丙基甲磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000953
LC-MS(M+H)+485。 
(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-吡咯烷-1-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000961
LC-MS(方法A)：RT＝2.91min，(M+H)+549。 
[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-乙胺： 
Figure G05811481520061020D000962
LC-MS(方法A)：RT＝2.82min，(M+H)+523。 
[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-二乙胺： 
Figure G05811481520061020D000963
LC-MS(方法A)：RT＝2.92min，(M+H)+551。 
(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-哌啶-1基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000971
LC-MS(方法A)：RT＝2.99min，(M+H)+563。 
[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺： 
LC-MS(方法A)：RT＝2.74min，(M+H)+553。 
(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基-哌啶-1基甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D000973
LC-MS(方法A)：RT＝2.83min，(M+H)+578。 
N′-[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺： 
LC-MS(方法A)：RT＝2.63min，(M+H)+566。 
N-[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺： 
LC-MS(方法A)：RT＝2.96min，(M+H)+580。 
N′-[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺： 
Figure G05811481520061020D000983
LC-MS(方法A)：RT＝2.20min，(M+H)+580。 
N-[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-N，N′，N′-三甲基-丙烷-1，3-二胺： 
Figure G05811481520061020D000991
LC-MS(方法A)：RT＝2.29min，(M+H)+594。 
[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲胺： 
Figure G05811481520061020D000992
LC-MS(方法A)：RT＝2.91min，(M+H)+567。 
[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-异丙胺： 
Figure G05811481520061020D000993
LC-MS(方法A)：RT＝2.88min，(M+H)+537。 
(S)-4a-氮杂环丁烷-1-基甲基-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯 基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝2.85min，(M+H)+535。 
烯丙基-[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-胺： 
Figure G05811481520061020D001002
LC-MS(方法A)：RT＝2.71min，(M+H)+535。 
2-{[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-氨基}-乙醇： 
Figure G05811481520061020D001003
LC-MS(方法A)：RT＝2.74min，(M+H)+539。 
[(S)-1-(4-氟苯基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂 -环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-二甲胺： 
LC-MS(方法A)：RT＝2.50min，(M+H)+481。 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-吡咯烷-1基甲基-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001012
LC-MS(方法A)：RT＝2.55min，(M+H)+507。 
[(S)-6-(4-氟-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-二甲胺： 
Figure G05811481520061020D001013
LC-MS(方法A)：RT＝2.45min，(M+H)+485。 
(S)-6-(4-氟-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-吡咯烷-1-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001021
LC-MS(方法A)：RT＝2.51min，(M+H)+511。 
(S)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-4a-吡咯烷-1-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001022
LC-MS(方法A)：RT＝2.49min，(M+H)+492。 
[(S)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-二甲胺： 
Figure G05811481520061020D001023
LC-MS(方法A)：RT＝2.41min，(M+H)+467。 
(S)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001031
LC-MS(方法B)：RT＝9.11min，(M+H)+509。 
2-{[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-甲基-氨基}-乙醇： 
Figure G05811481520061020D001032
LC-MS(方法B)：RT＝8.90min，(M+H)+553。 
(S)-6-(丁烷-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001033
LC-MS(方法A)：RT＝2.74min，(M+H)+489。 
4-[(S)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-磺酰基]-苄腈： 
Figure G05811481520061020D001041
LC-MS(方法A)：RT＝2.97min，(M+H)+534。 
[(S)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-二乙胺： 
Figure G05811481520061020D001042
LC-MS(方法A)：RT＝2.50min，(M+H)+495。 
二乙基-[(S)-1-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-胺： 
Figure G05811481520061020D001043
LC-MS(方法A)：RT＝2.56min，(M+H)+525。 
(S)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-4a-哌啶-1-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001051
LC-MS(方法A)：RT＝2.52min，(M+H)+507。 
(S)-1-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4a-哌啶-1-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001052
LC-MS(方法A)：RT＝2.57min，(M+H)+537。 
(S)-1-丁基-4a-哌啶-1-基甲基-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001053
LC-MS(方法A)：RT＝2.54min，(M+H)+483。 
(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4a-吡咯烷-1-基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001061
LC-MS(方法A)：RT＝2.74min，(M+H)+537。 
[(S)-1-丁基-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-二甲胺： 
Figure G05811481520061020D001062
LC-MS(方法A)：RT＝2.76min，(M+H)+485。 
(S)-1-丁基-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4a-哌啶-1-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝2.85min，(M+H)+525。 
[(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-异丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基甲基]-二甲胺： 
Figure G05811481520061020D001064
LC-MS(方法A)：RT＝2.47min，(M+H)+471。 
(S)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-异丙基-4a-哌啶-1-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001071
LC-MS(方法A)：RT＝2.58min，(M+H)+511。 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-6-(甲苯-2-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001072
LC-MS(方法B)：RT＝9.18min，(M+H)+523。 
(S)-6-(2-氟-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001073
LC-MS(方法B)：RT＝8.67min，(M+H)+527。 
(S)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-6-(哌啶-2-磺酰 基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法B)：RT＝7.27min，(M+H)+510。 
实施例39.(4aR，8aS)-1-(4-氟苯基)-1，4，7，8，8a，9-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a，6-二羧酸6-叔丁酯4a-甲酯(49B：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝CO 2 -叔丁基)
Figure G05811481520061020D001082
使用氧化铂(32mg，0.14mmol)处理化合物49A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝CO2-叔丁基)(400mg，0.94mmol)的甲醇(10mL)溶液并在氢气气氛下搅拌2小时。过滤溶液并将滤液蒸发至干燥提供412mg无色油状标题化合物，其用于接下来的实施例中而不需要进一步纯化。LC-MS(方法A)：RT＝3.74min，(M+H)+430。 
实施例40.(4aR，8aS)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8，8a，9-八氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸甲酯(49B：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 -(4-叔丁基苯基))
Figure G05811481520061020D001091
向化合物49B(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝CO2-叔丁基)(404mg，0.94mmol)中加入含20％TFA的CH2Cl2(4mL)溶液并在室温下搅拌内容物1小时。然后除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(4mL)中并加入二异丙基乙胺(485μL，2.79mmol)和4-叔丁基苯磺酰氯(540mg，2.32mmol)，将内容物搅拌3小时。加入水(10mL)，使用EtOAc(15mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含40％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供352mg黄色泡沫状标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.36min，(M+H)+526。 
实施例41.[(4aR，8aS)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8，8a，9-八氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-甲醇(50B：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 -(4-叔丁基苯基))
Figure G05811481520061020D001092
在-78℃下向含有化合物49B(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2-(4-叔丁基苯基)(500mg，0.95mmol)的CH2Cl2(10mL)中加入DIBAL-H(3.8mL，1.0M溶液，3.80mmol)并搅拌内容物1小时。通过加入水(10mL)使反应终止。使用CH2Cl2(50mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过使用快速柱层析(100％ CH2Cl2至含5％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供286mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.14min，(M+H)+496。 
实施例42.(4aR，8aS)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(51B：R 1A ＝甲基，R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 -(4-叔丁基苯基))
Figure G05811481520061020D001101
向含有化合物50B(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基苯基)(40mg，0.08mmol)的THF(1mL)中加入氢化钠(10mg，0.24mmol)和碘甲烷(15μL，0.24mmol)并在70℃下搅拌内容物18小时。在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配冷却的内容物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供21mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法B)：RT＝14.12min，(M+H)+512。 
类似地制备下列化合物： 
(4aR，8aS)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧基-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法B)：RT＝14.04min，(M+H)+556。 
(4aR，8aS)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法B)：RT＝11.92min，(M+H)+500。 
(4aR，8aS)-6-苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001112
LC-MS(方法B)：RT＝12.06min，(M+H)+456。 
实施例43.(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸(54A：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D001113
使用1M LiOH(3.1mL，3.12mmol)处理化合物49A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(545mg，1.04mmol)的甲醇(10mL)溶液并在室温下搅拌内容物18小时。除去溶剂并将残余物溶于CH2Cl2，使用1M柠檬酸洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂得到504mg黄色固体标题化 合物，其用于接下来的实施例而不需要进一步纯化。LC-MS(方法A)：RT＝4.06min，(M+H)+510。 
实施例44.(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸苄胺(55A：R 1C ＝H，R 1D ＝苄基，R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D001121
向化合物54A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基苯基)(50mg，0.09mmol)的DMF(1mL)溶液中加入苄胺(16mL，0.15mmol)、二异丙基乙胺(51mL，0.29mmol)和HATU(45mg，0.19mmol)，在室温下搅拌内容物18小时。加入水(5mL)，使用EtOAc(5mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。使用快速柱层析(100％CH2Cl2至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供89mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.33min，(M+H)+599。 
类似地制备下列化合物： 
[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-吗啉-4-基-甲酮： 
LC-MS(方法A)：RT＝3.86min，(M+H)+579。 
[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-哌啶-1-基-甲酮： 
Figure G05811481520061020D001131
LC-MS(方法A)：RT＝4.33min，(M+H)+577。 
[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-吡咯烷-1-基-甲酮： 
Figure G05811481520061020D001132
LC-MS(方法A)：RT＝4.14min，(M+H)+563。 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸-乙胺： 
Figure G05811481520061020D001133
LC-MS(方法A)：RT＝4.08min，(M+H)+537。 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸-二甲胺： 
Figure G05811481520061020D001141
LC-MS(方法A)：RT＝4.03min，(M+H)+537。 
实施例45.1-[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-乙醇(56A：R 1 ＝甲基，R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
向化合物52A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基苯基)(44mg，0.09mmol)的THF(3mL)溶液中加入3M的甲基溴化镁(294μL，0.88mmol)溶液并在室温下搅拌内容物4小时。加入饱和的NH4Cl溶液并在二乙醚(10mL)和水(5mL)之间分配内容物。使用EtOAc(5mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2 至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供10mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.25min，(M+H)+510。 
类似地制备下列化合物： 
1-[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-丙-1-醇： 
Figure G05811481520061020D001151
LC-MS(方法A)：RT＝4.29min，(M+H)+524。 
[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-苯基-甲醇： 
Figure G05811481520061020D001152
LC-MS(方法A)：RT＝4.52min，(M+H)+572。 
实施例46.[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-苯基-甲酮(57A：R 1 ＝苯基，R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基)苯基)
Figure G05811481520061020D001153
将含有乙二酰氯(15μL，0.17mmol)的CH2Cl2(1mL)冷却至-78℃并加入含有DMSO(26μL，0.37mmol)的CH2Cl2(0.5mL)。5分钟后，加入化合物56A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基)苯基)(44mg，0.08mmol)并将内容物搅拌20分钟。加入三乙基胺(54μL，0.38mmol)并将 内容物升温至室温。在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配有机物，使用盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％ CH2Cl2 至含15％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供18mg无色油状标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.56min，(M+H)+570。 
实施例47.(R)-1-丁基-6-(甲苯-4-磺酰基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-羧酸甲酯(44A：R 5 ＝正丁基，L 1 -R 1 ＝CO 2 Me，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-甲基苯基)
Figure G05811481520061020D001161
向含有化合物43A(L1-R1＝CO2Me，L2-R2＝SO2(4-甲基苯基)(145mg，0.37mmol)的乙醇(1mL)中加入含有N-丁基肼羧酸叔丁基酯(70mg，0.37mmol)(如J.Org.Chem.2002，67，8962-8969中制备的)的乙醇(4mL)并在80℃下将内容物搅拌2小时。然后除去溶剂。将残余物溶于二氯乙烷(4mL)中并加入TFA(1mL)，在60℃下将内容物搅拌1小时。加入饱和NaHCO3溶液(5mL)并使用CH2Cl2(3×5mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含30％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供135mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法B)：RT＝16.71min，(M+H)+444。 
类似地制备以下化合物： 
(R)-6-(4-甲基-苯磺酰基)-1-(环戊基)-4a-(2-甲氧基-乙氧甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)(M+H)+486。 
实施例48.(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4a-[1，3]亚二噻烷-2-基甲基-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(58A：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基苯基))
Figure G05811481520061020D001172
将含有2-三甲基硅烷基-1，3-二噻烷(189mL，0.99mmol)的THF(2mL)冷却至0℃并加入n-BuLi(0.62mL，0.99mmol)。10分钟后，将温度降至-78℃并加入化合物54A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基苯基))(232mg，0.47mmol)的溶液。30分钟后，加入盐水(5mL)，使用CH2Cl2 (5mL)萃取有机物并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含10％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供168mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.27min，(M+H)+596。 
实施例49.[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氯杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-乙酸甲酯(59A：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基苯基))
Figure G05811481520061020D001181
向含有化合物58A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基苯基))165mg，0.28mmol)的甲醇(12mL)中加入高氯酸(86μL，1.42mmol)和氯化银II(301mg，1.11mmol)并将内容物加热回流2.5小时。过滤冷却的溶液并浓缩滤液。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含30％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供168mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.38min，(M+H)+538。 
实施例50.2-[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-乙醇(60A：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基苯基))
Figure G05811481520061020D001182
在-78℃下向含有59A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基苯基)(128mg，0.24mmol)的CH2Cl2(2.5mL)中加入DIBAL-H(950μL，1.0M溶液，0.95mmol)并搅拌内容物1小时。通过加入水(5mL)使反应终止。使用CH2Cl2(20mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％ CH2Cl2至含30％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供104mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝3.90min，(M+H)+510。 
实施例51.(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧基-乙基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(61A：R 1A ＝甲基，R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基苯基))
Figure G05811481520061020D001191
向含有化合物60A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2-(4-叔丁基苯基)(32mg，0.06mmol)的THF(1mL)中加入氢化钠(7.5mg，0.19mmol)和碘甲烷(12μL，0.19mmol)并在75℃下搅拌内容物18小时。在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配冷却的内容物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。使用快速柱层析(100％ CH2Cl2至含15％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供12mg无色玻璃状标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.43min，(M+H)+ 524。 
实施例52.[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-乙醛(62A：R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基苯基))
Figure G05811481520061020D001192
将含有乙二酰氯(29μL，0.22mmol)的CH2Cl2(2mL)冷却至-78℃并加入含有DMSO(38μL，0.48mmol)的CH2Cl2(1mL)。5分钟后，加入化合物60A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基苯基)(50mg，0.10mmol)并将内容物搅拌20分钟。加入三乙基胺(51μL，0.50mmol)并将内容物升温至室温。在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配有机物，使用盐 水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供35mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝3.87min，(M+H)+508。 
实施例53.{2-[(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-4a-基]-乙基}-二甲胺(63A：R 1C ＝R 1D ＝甲基，R 5 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基苯基))
向化合物62A(R5＝4-氟苯基，L2-R2＝SO2(4-叔丁基苯基)(35mg，0.07mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液中加入二甲基胺(0.10mL，0.21mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.11mmol)。在室温下将内容物搅拌18小时，加入NaHCO3(2mL)，并使用CH2Cl2(10mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(Amino-SPE：100％CH2Cl2 至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供61mg灰白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝2.86min，(M+H)+537。 
类似地制备以下化合物： 
(R)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001202
LC-MS(方法A)：RT＝2.93min，(M+H)+563 
实施例54.(4aS，8aS)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-1，4，4a，5，7，8，8a，9-八氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-羧酸-叔丁酯(44B：L 1 ＝CH 2 ，R 1 ＝吗啉，L 2 ＝CO 2 -叔丁基)
Figure G05811481520061020D001211
在室温下，在氢气气氛中搅拌含有化合物44A(_L1＝CH2，R1＝吗啉，L2＝CO2-叔丁基)(125mg，0.27mmol)和氧化铂(9mg，0.04mmol)混合物的甲醇(3mL)2.5小时。过滤溶液并将滤液蒸发至干燥。通过制备HPLC纯化残余物提供22mg白色固体标题化合物，LC-MS：RT＝2.48min，(M+H)+471以及35mg顺式区域异构体，LC-MS(方法A)：RT＝2.61min，(M+H)+471。 
实施例55.(4aS，8aS)-6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-吗啉-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(44B：L 1 ＝CH 2 ，R 1 ＝吗啉，L 2 -R 2 ＝CO 2 -叔丁苯基)
Figure G05811481520061020D001212
向化合物44B(L1＝CH2，R1＝吗啉，L2＝CO2-叔丁基)(22mg，0.05mmol)中加入含20％TFA的CH2Cl2(1mL)溶液并在室温下搅拌内容物1小时。然后除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(1mL)中并加入二异丙基乙胺(41μL，0.23mmol)和4-叔丁基苯磺酰氯(22mg，0.09mmol)，将内 容物搅拌18小时。加入水(5mL)，使用EtOAc(5mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含40％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供36mg白色固体标题化合物。LC-MS(方法B)：RT＝9.84min，(M+H)+567。 
实施例56.4a-苄基-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2-二氮杂-6-氮阳离子-环戊烷并[b]萘盐酸化物(65A：R 5 ＝4-氟苯基，L 1 -R 1 ＝苄基)
Figure G05811481520061020D001221
将化合物64A(R5＝4-氟苯基，L1-R1＝苄基)(41mg，0.10mmol)和ACE-Cl(20μL，0.18mmol)在二氯乙烷(0.25mL)中加热回流18小时。将内容物冷却并除去溶剂。将残余物溶于甲醇(1mL)中并将内容物加热回流3小时。除去溶剂以提供21mg无色玻璃状标题化合物，其用于接下来的实施例而不需要进一步纯化。LC-MS(方法A)：RT＝2.32min，(M+H)+360。 
类似地制备以下化合物： 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2-二氮杂-6-氮阳离子-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001222
LC-MS(方法A)：RT＝2.37min.(M+H)+378。 
实施例57.6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(44A：R 5 ＝4-氟苯基，L 1 ＝CH 2 ，R 1 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 (4-叔丁基苯基))
Figure G05811481520061020D001231
将化合物65A(R5＝4-氟苯基，L1-R1＝4-氟苄基)(100mg，0.24mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中并加入二异丙基乙胺(134μL，0.97mmol)和4-叔丁基苯磺酰氯(56mg，0.24mmol)，将内容物搅拌18小时。加入水(10mL)并使用EtOAc(15mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％ CH2Cl2至含5％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供89mg乳白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.82min，(M+H)+574。 
类似地制备下列化合物： 
6-苯磺酰基-4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
LC-MS(方法A)：RT＝4.31min，(M+H)+518。 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001241
LC-MS(方法A)：RT＝4.47min，(M+H)+532。 
6-(4-氟-苯磺酰基)-4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001242
LC-MS(方法A)：RT＝4.34min，(M+H)+536。 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-甲烷磺酰基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001243
LC-MS(方法A)：RT＝3.78min，(M+H)+456。 
6-(丁基-1-磺酰基)-4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001251
LC-MS(方法A)：RT＝4.26min，(M+H)+498。 
4a-苄基-1-(4-氟苯基)-6-(丙烷-2-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001252
LC-MS(方法A)：RT＝4.01min，(M+H)+466。 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001253
LC-MS(方法A)：RT＝3.59min，(M+H)+522。 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]-噁嗪-7-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001261
LC-MS(方法A)：RT-4.38min，(M+H)+589。 
6-(6-叔丁基-吡啶-3-磺酰基)-4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001262
LC-MS(方法A)：RT＝4.64min，(M+H)+575。 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-(4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001263
LC-MS(方法A)：RT＝4.21min，(M+H)+603。 
实施例58.4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(44A：R 5 ＝4-氟苯基，L 1 -R 1 ＝4-氟苄基，L 2 -R 2 ＝4-吡啶甲基)
Figure G05811481520061020D001271
向化合物65A(R5＝4-氟苯基，L1-R1＝4-氟苄基)(50mg，0.12mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中并加入4-吡啶甲醛(12μL，0.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(39mg，0.18mmol)。在室温下将内容物搅拌18小时，加入NaHCO3(2mL)并使用CH2Cl2(10mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％ CH2Cl2至含25％ EtOAc的CH2Cl2)纯化提供29mg灰白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝2.71min，(M+H)+469。 
类似地制备下列化合物： 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-吡啶-3-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001272
LC-MS(方法A)：RT＝2.54min，(M+H)+469。 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-吡啶-2-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001281
LC-MS(方法A)：RT＝2.55min，(M+H)+469。 
6-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001282
LC-MS(方法A)：RT＝3.07min，(M+H)+525。 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-丙基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001283
LC-MS(方法A)：RT＝2.44min，(M+H)+420。 
4a-苄基-1-(4-氟苯基)-6-(1H-咪唑-4-基甲基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001291
LC-MS(方法A)：RT＝2.18min，(M+H)+440。 
4a-苄基-1-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001292
LC-MS(方法A)：RT＝2.65min，(M+H)+451。 
实施例59.4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-苯基-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘(44A：R 5 ＝4-氟苯基，L 1 -R 1 ＝4-氟苄基，L 2 -R 2 ＝苯基)
Figure G05811481520061020D001293
向化合物65A(R5＝4-氟苯基，L1-R1＝4-氟苯基)(70mg，0.17mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入乙酸铜II(61mg，0.34mmol)和苯基硼酸 (41mg，0.34mmol)并在室温下将内容物搅拌48小时，加入水(2mL)，并使用CH2Cl2(10mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含25％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供15mg灰白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.84min，(M+H)+454。 
实施例60.4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-1，4，4a，5，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-羧酸苯胺(44A：R 5 ＝4-氟苯基，L 1 -R 1 ＝4-氟苄基，L 2 -R 2 ＝CONH苯基)
Figure G05811481520061020D001301
将化合物65A(R5＝4-氟苯基，L1-R1＝4-氟苄基)(50mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中并加入三乙胺(18μL，0.13mmol)和异氰酸苯酯(14μL，0.13mmol)，将内容物搅拌48小时。加入水(5mL)，并使用EtOAc(5mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供10mg乳白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝3.96min，(M+H)+497。 
实施例61.4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-1，4，4a，5，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-磺酸苯胺(44A：R 5 ＝4-氟苯基，L 1 -R 1 ＝4-氟苯基，L 2 -R 2 ＝SO 2 NH苯基)
Figure G05811481520061020D001311
将化合物65A(R5＝4-氟苯基，L1-R1＝4-氟苄基)(25mg，0.06mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中并加入三乙胺(101μL，0.73mmol)和苯基氨磺酰氯(65mg，0.34mmol)，将内容物搅拌18小时。加入水(5mL)，并使用EtOAc(5mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％CH2Cl2至含5％EtOAc的CH2Cl2)纯化提供15mg乳白色固体标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝4.41min，(M+H)+533。 
类似地制备下列化合物： 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-(吗啉-4-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001312
LC-MS(方法A)：RT＝3.90min，(M+H)+527。 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘： 
Figure G05811481520061020D001313
LC-MS(方法A)：RT＝2.63min，(M+H)+540。 
4a-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-6-(哌啶-1-磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘：F 
LC-MS(方法A)：RT＝4.36min，(M+H)+525。 
实施例62.2-[4a-苄基-1-(4-氟苯基)-1，4，4a，5，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊烷并[b]萘-6-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(44A：R 5 ＝4-氟苯基，L 1 -R 1 ＝苄基，L 2 -R 2 ＝SO 2 NHMe 2 )
将化合物65A(R5＝4-氟苯基，L1-R1＝苯基)(42mg，0.11mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中并加入氢化钠(5mg，0.13mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(13μL，0.13mmol)，将内容物搅拌18小时。加入水(5mL)，并使用EtOAc(5mL)萃取有机物，使用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱层析(100％ CH2Cl2至含10％ EtOAc的CH2Cl2)纯化以提供9mg黄色油状标题化合物。LC-MS(方法A)：RT＝2.34min，(M+H)+445。 
实施例63.糖皮质激素受体结合测定
以下描述了确定对地塞米松与人重组糖皮质激素受体的结合的抑制作用的测定： 
结合实验设计：采用人重组糖皮质激素受体和作为配体的3H-地塞米松，在结合置换测定中测试化合物。受体的来源是重组的杆状病毒感染的昆虫细胞。该GR是全长类固醇激素受体，很可能与热休克和其它内源性蛋白质结合。 
在底部呈V型的96孔聚丙烯板中，在含有0.5nM GR溶液、2.5nM3H-地塞米松(Amersham TRK 645)的200μl最终体积中，在合适体积的测定缓冲液中存在有测试化合物、测试化合物载体(为了总结合)或过量地塞米松(20μM，以确定非特异性结合)时，进行测定。 
为了初级筛查，在1μM下对测试化合物测试两次。从100％DMSO的10mM储备液稀释这些化合物。稀释至100μM后，向245μl测定缓冲液中加入5μl以得到2μM的化合物和2％DMSO。 
为了确定IC50，在6种浓度测定了测试化合物，每次测定进行两次(浓度范围取决于初级筛查中所得到的抑制结合百分比)。从100％DMSO的10mM储备液稀释测试化合物。在2％DMSO/测定缓冲液中，制备两倍最终测定浓度的被测试溶液。 
在加入试剂的过程中，将所有试剂和测定板放置于冰上。按照下列顺序向底部呈V型的聚丙烯板的孔中加入试剂：50μl的10nM 3H-地塞米松溶液、100μl的TB/NSB/化合物溶液以及50μl的2nM GR溶液。加入后混和孵育混合物并在4℃下孵育2.5小时。 
孵育2.5小时后，使用葡聚糖包被的活性炭(DCC)如下除去未结合的计数：向全部孔中加入并混合20μl的DCC溶液(总体积为225μl)。在4℃下，以4000rpm对板进行10分钟的离心。将75μl的上清液(即总体积的1/3)使用移液器小心地移入optiplate。加入200μl的闪烁鸡尾酒(Microscint-40，Packard Bioscience.B.V.)。将板剧烈振荡约10分钟并在Topcount上计数。 
为了确定IC50，所得结果计算为[3H]-地塞米松结合的抑制百分比，并将结果拟合为S形曲线(固定至100和0)以得到IC50值(置换50％结合计数的化合物浓度)。使用Cheng-Prusoff方程式将IC50值转化为Ki(抑制常数)。表I给出了本发明所选化合物的测试结果。Ki值＜10nM的化合物指定为***，Ki值为10-100nM的化合物指定为**，Ki值＞100nM的 化合物指定为*。-表示化合物未被测试。 
试剂：测定缓冲液：含有5mM DTT、10mM钼酸钠、100μM EDTA以及0.1％BSA的10mM磷酸钾缓冲液，pH 7.6。 
表I. 
Figure G05811481520061020D001341
表I. 
Figure G05811481520061020D001351
表I. 
Figure G05811481520061020D001361
表I. 
Figure G05811481520061020D001371
表I. 
Figure G05811481520061020D001381
表I. 
Figure G05811481520061020D001391
表I. 
Figure G05811481520061020D001401
表I. 
Figure G05811481520061020D001411
表I. 
表I. 
Figure G05811481520061020D001431
实施例64.选择性结合测定
针对人雌激素(ERa)、孕酮(PR)、雄激素(AR)以及盐皮质激素(MR)受体进行了选择性结合测定。在与GR结合测定相同的测定缓冲液和体积的情况下进行选择性测定，并使用DCC以将游离的标记与结合的标记分离。 
盐皮质激素结合测定：从含有MR的重组杆状病毒感染的Sf9细胞得到MR，并且根据Binart等人的方法分离MR(Binart，N.；Lombes，M.；Rafestin-Oblin，M.E.；Baulieu，E.E.Characterisation of humanmineralocorticoid receptor expressed in the baculovirus system(表达于杆状病毒系统中的人类盐皮质激素受体的表征).PNAS US，1991，88，10681-10685)。针对含有2.4nM的[3H]醛甾酮(Perkin Elmer NET419)的合适的MR稀释液(对每一批受体是确定的)测试化合物并在室温下孵育60分钟。 
雌激素结合测定：在室温下孵育90分钟后，测试化合物对0.56nM[3H]-雌二醇(Perkin Elmer NET517)与0.5nM ERa(从PanVera 26467A获得)的结合的置换。 
孕酮结合测定：测试化合物对3nM[3H]-孕酮(Perkin ElmerNET381)与1nM PR(从PanVera 24900获得)的结合的置换。该测定在4℃下孵育120分钟。 
雄激素结合测定：测试化合物对6nM[3H]-双氢睾酮(Perkin ElmerNET453)与3nM PR(从PanVera 24938获得)的结合的置换，重复三次实验。该测定在4℃下孵育过夜。 
当在10μM测试时，在以上实验设计下，表I中的化合物对MR、ER、PR和AR受体的结合抑制＜50％。 
实施例65.采用SW1353/MMTV-5细胞的GR功能测定
SW1353/MMTV-5是含有内源糖皮质激素受体的粘附的人类软骨肉瘤细胞系。以编码萤火虫荧光素酶的质粒(pMAMneo-Luc)转染，该萤火虫荧光素酶基因位于衍生自病毒启动子(小鼠乳腺瘤病毒的长末端重复)的糖皮质激素应答元件(GRE)之后。使用遗传霉素选择稳定的细胞系SW1353/MMTV-5，该遗传霉素为维持该质粒所需。因此，该细胞系对糖皮质激素(地塞米松)敏感，这导致荧光素酶的表达(EC50 dex 10nM)。该地塞米松诱导的应答随时间逐渐消失，每三个月启动来自较早的传代的新培养物(来自冷藏保存的部分)。 
为了测试GR拮抗剂，在5×EC50 dex(50nM)下，以化合物的若干稀 释液孵育SW1353/MMTV-5，并且利用在Topcounter中(LucLite试剂盒，来自Perkin Elmer)的发光测量对诱导的荧光酶表达的抑制。对于每一测定，准备了地塞米松的剂量-应答曲线以便确定由每一测试化合物的IC50′S计算Ki所需要的EC50 dex。表I给出了本发明所选化合物的测试结果。Ki值＜10nM的化合物指定为***，Ki值为10-100nM的化合物指定为**，Ki值＞100nM的化合物指定为*。-表示化合物未被测试。 
将SW1353/MMTV-5细胞分布于96孔板中并在培养基中(没有遗传霉素)孵育24小时(没有CO2存在)。加入化合物在培养基中的稀释液+50nM地塞米松，将板再孵育24小时，之后测量荧光酶表达。 
实施例66.使用SW1353/Luc-4细胞进行细胞毒性测定
为了排除由于化合物的细胞毒性或由于化合物对荧光酶的直接抑制而造成化合物抑制地塞米松诱导的荧光酶应答(GR拮抗剂)的可能性，通过以质粒pcDNA3.1-Luc进行转染并使用遗传霉素进行选择，培育了组成型表达荧火虫荧光素酶的SW1353细胞系。分离出了组成型表达荧光酶的细胞系SW1353/Luc-4。 
将SW1353/Luc-4细胞分布于96孔板中并孵育(没有CO2存在)24小时，之后加入化合物稀释液(不含地塞米松)。再次孵育24小时后，使用“LucLite”测定测量荧光素酶的表达。列于表I中的化合物当在1-3微摩尔浓度下进行测试时，在该测定中未证实有细胞毒性。 
实施例67.采用T47D/MMTV-5细胞的MR和PR功能测定
T47D/MMTV-5是含有内源盐皮质激素受体(MR)和孕酮受体(PR)的粘附的人类乳腺癌细胞系。如同对于SW1353细胞系，以同样的pMAMneo-Luc质粒对T47D细胞进行转染，并使用遗传霉素选择稳定的细胞系。分离对醛固酮(EC50 ald 100nM)和孕酮(EC50 prog 10nM)应答而导致荧光素酶表达的细胞系T47D/MMTV-5。 
如同GR测定，为了测试MR-或PR-拮抗剂，在5×EC50的激动剂醛固醇(EC50 ald 100nM)或孕酮(EC50 prog 10nM)分别存在时，使用若干化合物稀释液孵育T47D/MMTV-5细胞。对于每一测定，对醛固醇和孕酮制 备了剂量应答曲线。 
将T47D/MMTV-5细胞分布于RPMI1640培养基+10％经活性炭吸附的FCS的96孔板(100μl)中。将细胞在CO2烘箱中孵育24小时。加入100μl体积的化合物在培养基中的稀释液+激动剂(500nM aldost；50nMprogest)，再将板孵育24小时，之后测量荧光素酶表达。 
本发明的化合物在这些测定中没有显示出MR或PR功能活性。例如，实施例29的化合物当在3微摩尔浓度下测试时，仅仅抑制8％的PR激动剂应答以及10％的MR功能应答。 

Claims (18)

1.具有以下通式的化合物：
Figure FSB00000411177500011
其中，
L1选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、C1-C10亚烷基以及2至10元含氧的亚烷基；
L2选自键、-S(O2)-、-C(O)-、-C(O)NH-以及C1-C10亚烷基；
R5具有以下通式：
Figure FSB00000411177500012
其中，
R5A是选自氢、卤素、-OR5A1、-S(O2)NR5A2R5A3、-CN、C1-C10烷基以及卤素取代的C1-C10烷基，其中
R5A1是选自氢、以及C1-C10烷基，以及
R5A2和R5A3是独立地选自氢、C1-C10烷基；
m是0至10的整数；以及
n是1至5的整数；
R1是选自C1-C10烷基、苯基、卤素取代的苯基、吡咯-1-基、哌啶-1-基、吗琳-4-基、哌嗪-1-基、-OR1A、-NR1CR1D、-C(O)NR1CR1D、-C(O)OR1A，其中
R1A是选自氢、以及C1-C10烷基；
R1C和R1D是独立地选自C1-C10烷基、以及2至10元含氮的饱和杂环烷，
以及
R2具有以下通式：
Figure FSB00000411177500021
其中，
R2G是选自氢、卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基以及吗啉基；
J是选自苯基、吗琳基、哌啶基、咪唑基以及吡啶基；
t是选自0至5的整数；以及
X是选自键以及-S(O2)-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1具有以下通式：
Figure FSB00000411177500022
其中，
q是选自1至5的整数；
R1B是选自氢以及卤素。
3.如权利要求2所述的化合物，其中
q是选自1至3的整数；
R1B是选自氢以及卤素。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1具有以下通式：
其中，
R1B是选自氢、以及卤素。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1B是选自氢以及氟。
6.如权利要求1所述的化合物，其中
R2G是选自氢、卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基以及吗啉基；
J是选自苯基、吗琳基、哌啶基、咪唑基以及吡啶基；
t是1。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R2G是C1-C10烷基以及卤素取代的C1-C10烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是-S(O2)-。
9.如权利要求1所述的化合物，其中L1选自键、C1-C6亚烷基以及2至10元含氧的亚烷基，L2选自键以及C1-C6亚烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中
R1是苯基；以及
X是-S(O2)-；
L1是键；以及
L2是键。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有以下通式：
Figure FSB00000411177500031
其中，L1-R1选自甲基、-OR1A、-C(O)OR1A、-CH2-OR1A、-(CH2)2-OR1A、-NR1CR1D、-C(O)NR1CR1D、-CH2-NR1CR1D和-(CH2)2-NR1CR1D，其中R1A、R1C和R1D如权利要求1中所定义。
12.如权利要求11所述的化合物，其中L1-R1选自-CH2-OR1A或-CH2-NR1CR1D，其中R1A、R1C和R1D如权利要求1中所定义。
13.如权利要求1所述的化合物，其具有以下通式：
Figure FSB00000411177500041
其中，L1-R1选自甲基、-OR1A、-C(O)OR1A、-CH2-OR1A、-(CH2)2-OR1A、-NR1CR1D、-C(O)NR1CR1D、-CH2-NR1CR1D和-(CH2)2-NR1CR1D；并且
R5A是选自氢、卤素、-OR5A1、-S(O2)NR5A2R5A3、-CN以及C1-C10烷基，其中
R5A1是选自氢以及C1-C10烷基，以及
R5A2和R5A3是独立地选自氢以及C1-C10烷基，
其中R1A、R1C和R1D如权利要求1中所定义。
14.如权利要求1所述的化合物，其具有以下通式：
Figure FSB00000411177500051
其中R5、R1A和L2-R2如权利要求1中所定义。
15.权利要求1-14中任一权利要求所述的化合物在制备通过调节糖皮质激素受体治疗病症或状况的药物中的用途。
16.权利要求1-14中任一权利要求所述的化合物在制备通过拮抗糖皮质激素受体治疗病症或状况的药物中的用途。
17.权利要求1-14中任一权利要求所述的化合物在制备调节糖皮质激素受体的药物中用途。
18.药物组合物，其包含药物可接受赋形剂以及如权利要求1-14中任一权利要求所述的化合物。
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