JP2019094355A - オクタヒドロ縮合アザデカリン糖質コルチコイドレセプター調節因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/985,035号および2013年11月25日に出願された米国仮特許出願第61/908,313号に対する優先権を主張し、これらの各々は、その全体が全ての目的のために本明細書において援用される。
ヒトを含むほとんどの種において、生理的な糖質コルチコイドは、コルチゾール(ヒドロコルチゾン)である。糖質コルチコイドは、ACTH(コルチコトロピン)に応答して分泌され、これは、ストレスおよび食物に応答した、概日リズム変動と上昇の両方を示す。コルチゾールレベルは、外傷、手術、運動、不安およびうつを含む多くの身体的および心理学的ストレスに対して、数分以内に応答する。コルチゾールは、ステロイドであり、細胞内の糖質コルチコイドレセプター(GR)に結合することによって作用する。ヒトでは、糖質コルチコイドレセプターは、2つの形態:777アミノ酸のリガンド結合GR−アルファ;および50個のカルボキシ末端残基を欠くGR−ベータアイソフォームで存在する。これらは、リガンド結合ドメインを含むので、GR−ベータは、天然のリガンドに結合することができず、核に恒常的に局在する。GRは、GR−IIレセプターとしても知られる。
高コルチゾール血症によって引き起こされる作用を含むコルチゾールの生物学的作用は、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストなどのレセプター調節因子(receptor modulators)を使用して、GRレベルで調節することができる。いくつかの異なるクラスの作用物質が、GR−アゴニスト結合の生理学的作用を阻止することができる。これらのアンタゴニストには、GRに結合することによって、アゴニストがGRに効率的に結合するおよび/またはGRを活性化する能力を阻止する組成物が含まれる。そのような公知のGRアンタゴニストの1つであるミフェプリストンは、ヒトにおいて効果的な抗糖質コルチコイド剤であると見出された(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。ミフェプリストンは、10−9Mの解離定数(Kd)という高親和性でGRに結合する(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。当該分野において必要とされているものは、GRレセプターを調節するための新規組成物および新規方法である。驚いたことに、本発明は、これらのニーズおよび他のニーズを満たす。
本発明は、多くの縮合アザデカリン化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、下記式:
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式:
を有する化合物またはその塩および異性体であって、式中、
R1は、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択され
る1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aは、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、N−オキシドおよびC3−8シクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、アリール環、ならびに、5〜6個の環員ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R2は、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、−CN、−OH、−NR2aR2b、−C(O)R2a、−C(O)OR2a、−C(O)NR2aR2b、−SR2a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、C3−8シクロアルキル、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、隣接する環原子上の2つのR2基が一体となって、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2c基で必要に応じて置換されており;
R2a、R2bおよびR2Cが、各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R3aが、独立してハロゲンであり;
下付き文字nは、0〜3の整数である、
化合物またはその塩および異性体。
(項目2)
R1が、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aが、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシおよびC3−8シクロアルキルからなる群より選択され;
環Jが、アリール環、ならびに、5〜6個の環員ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R2が、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、CN、−NR2aR2b、C3−8シクロアルキル、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、隣接する環原子上の2つのR2基が一体となって、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2c基で必要に応じて置換されており;
R2a、R2bおよびR2Cが、各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R3aが、独立してハロゲンであり;
下付き文字nが、0〜3の整数である、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1が、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜2個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aが、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲンおよびC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
環Jが、アリール環、ならびに、5〜6個の環員ならびにNおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R2が、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよび−CNからなる群より選択され;
R3aが、Fであり;
下付き文字nは、0〜1の整数である、
項目1〜2のいずれかに記載の化合物。
(項目4)
R1が、5〜6個の環員、ならびにNおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜2個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aが、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
環Jが、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群より選択され;各R2が、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよび−CNからなる群より選択され;
R3aが、Fである、
項目1〜3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
R1が、ピリジンおよびチアゾールからなる群より選択され;
環Jが、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群より選択され;各R2が、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよび−CNからなる群より選択され;
R3aが、Fである、
項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
R1が、2−チアゾール、4−チアゾール、5−チアゾール、2−ピリジン、3−ピリジンおよび4−ピリジンからなる群より選択される、項目1〜5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
R1が、2−チアゾール、4−チアゾールおよび2−ピリジンからなる群より選択される、項目1〜6のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R1が、ピリジルである、項目1〜5のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
R1が、チアゾールである、項目1〜5のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
R1aが、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群より選択される、項目1〜9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
R1aが、独立して、水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、項目1〜10のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
環Jが、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群より選択される、項目1〜11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
環Jが、フェニル、2−ピリジン、3−ピリジン、4−ピリジン、1−ピラゾール、3−
ピラゾール、4−ピラゾール、5−ピラゾール、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3,−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イルおよび1,2,4−トリアゾール−5−イルからなる群より選択される、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
R2が、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、F、Cl、−CF3および−CNからなる群より選択される、項目1〜13のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
下記構造:
を有する、項目1〜13のいずれかに記載の化合物。
(項目16)
前記化合物が、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((3,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−
ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−メチルピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
3−(((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−ピコリノイル−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
((4aR,8aS)−6−((3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(
4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、および
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目17)
項目1〜16のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目18)
糖質コルチコイドレセプターを調節する方法であって、該方法は、糖質コルチコイドレセプターを項目1〜16のいずれかに記載の化合物と接触させ、それにより、該糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む、方法。
(項目19)
糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズすることを通じて障害を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の項目1〜16のいずれかに記載の化合物を投与し、それにより、該障害を処置する工程を含む、方法。
I.概要
本発明は、糖質コルチコイドレセプター(GR)を調節することができ、それにより、有益な治療効果を提供することができる、化合物を提供する。それらの化合物には、オクタヒドロ縮合アザデカリンが含まれる。本発明は、本発明の化合物を用いてGRレセプターを調節することによって、疾患および障害を処置する方法も提供する。
本明細書中で使用される省略形は、化学および生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。
assembly)のことを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素(例えば、C3−6、C4−6、C5−6、C3−8、C4−8、C5−8、C6−8、C3−9、C3−10、C3−11およびC3−12)を含み得る。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば、ノルボルナン、[2.2.2]ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、その環内に1つ以上の二重結合または三重結合を有する部分不飽和でもあり得る。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン(1,3−および1,4−異性体)、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン(1,3−、1,4−および1,5−異性体)、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式C3−8シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式C3−6シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
は、1−および2−イソインドールが含まれ、キノリンには、2−、3−および4−キノリンが含まれ、イソキノリンには、1−、3−および4−イソキノリンが含まれ、キナゾリンには、2−および4−キノアゾリンが含まれ、シンノリンには、3−および4−シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには、2−および3−ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには、2−および3−ベンゾフランが含まれる。
的組成物の投与によって処置され得る症状に苦しんでいるまたはかかりやすい、生存している生物のことを指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物および他の非哺乳動物が挙げられる。
本発明は、多くの縮合アザデカリン化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、下記式:
原子上の2つのR2基が一体となって、5〜6個の環員および1〜3個のヘテロ原子(各々は、独立してN、OまたはSであり得る)を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、そのヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2c基で必要に応じて置換されている。式IのR2a、R2bおよびR2cは、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであり得る。式Iの各R3aは、独立してハロゲンであり得る。式Iの下付き文字nは、0〜3の整数であり得る。式Iの化合物は、その塩および異性体でもあり得る。
オキサゾール、4−イソオキサゾール、5−イソオキサゾール、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−チオフェン、3−チオフェン、2−チアゾール、4−チアゾール、5−チアゾール、3−イソチアゾール、4−イソチアゾール、5−イソチアゾール、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、2−ピリジン、3−ピリジン、4−ピリジン、ピラジン、2−ピリミジン、4−ピリミジン、5−ピリミジン、6−ピリミジン、3−ピリダジン、4−ピリダジン、5−ピリダジンまたは6−ピリダジンであり得る。いくつかの実施形態において、R1のヘテロアリールは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピラジンまたはピリミジンであり得る。いくつかの実施形態において、R1のヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾールまたはピリジンであり得る。いくつかの実施形態において、R1のヘテロアリールは、1−ピラゾール、3−ピラゾール、4−ピラゾール、5−ピラゾール、2−イミダゾール、4−イミダゾール、5−イミダゾール、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3,−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、2−フラン、3−フラン、2−オキサゾール、4−オキサゾール、5−オキサゾール、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−チオフェン、3−チオフェン、2−チアゾール、4−チアゾール、5−チアゾール、2−ピリジン、3−ピリジン、4−ピリジン、ピラジン、2−ピリミジン、4−ピリミジン、5−ピリミジンまたは6−ピリミジンであり得る。いくつかの実施形態において、R1のヘテロアリールは、3−ピラゾール、4−ピラゾール、2−イミダゾール、1,2,4−トリアゾール−5−イル、2−フラン、2−オキサゾール、4−オキサゾール、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−チオフェン、2−チアゾール、4−チアゾール、5−チアゾール、2−ピリジン、3−ピリジン、4−ピリジン、ピラジンまたは2−ピリミジンであり得る。いくつかの実施形態において、R1のヘテロアリールは、2−イミダゾール、4−イミダゾール、5−イミダゾール、2−フラン、3−フラン、2−オキサゾール、4−オキサゾール、5−オキサゾール、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−チオフェン、3−チオフェン、2−チアゾール、4−チアゾール、5−チアゾール、2−ピリジン、3−ピリジンまたは4−ピリジンであり得る。
はC3−8ヘテロシクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、各R1aは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはC1−6アルコキシであり得る。いくつかの実施形態において、各R1aは、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、各R1aは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり得る。R1aのアルキルは、任意の好適なアルキル基(例えば、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル)であり得る。いくつかの実施形態において、各R1aは、独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはピロリジニルであり得る。いくつかの実施形態において、各R1aは、独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり得る。いくつかの実施形態において、各R1aは、独立して、水素またはメチルであり得る。
組み合わせによって形成されるヘテロシクロアルキルは、モルホリンであり得る。環Jがピリジンであり、ヘテロシクロアルキルが2つのR2基の組み合わせによって形成される場合、その組み合わせは3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イルなどの任意の適切なピリドオキサジンであり得る。2つのR2基が一体となってヘテロシクロアルキルを形成する場合、ヘテロシクロアルキルはHまたはMeなどの1〜3個のR2c基で置換され得る。
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((3,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒ
ドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イ
ル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−メチルピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
3−(((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−ピコリノイル−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
((4aR,8aS)−6−((3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、または
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノンであり得る。
硝酸、炭酸、モノヒドロゲン炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、モノヒドロゲンリン酸(monohydrogenphosphoric)、ジヒドロゲンリン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、モノヒドロゲン硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から得られる塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から得られる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric acids)などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Bergeら、“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1−19を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩に変換させる官能基を含む。好適な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985(参照により本明細書中に援用される)に見られ得る。
ベンゼンまたはトルエン、好ましくは、ジクロロメタン)中で還元剤(例えば、DIBAL−H、LiAlH4またはRED−AL、好ましくは、DIBAL−H)を使用することによって、式XIのアルデヒドに変換される。そのエステルからアルコールへの還元およびそれに続く、そのアルコールから式XIのアルデヒドへの酸化を含む2工程プロセスを用いて、XをXIに変換することが好都合である場合がある。その酸化は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、Swern反応などの任意の好適な手順またはデス・マーチンペルヨージナン試薬などの酸化試薬を用いて行われ得る。式XIのアルデヒドは、好適な有機金属試薬(例えば、グリニャール試薬、有機リチウム試薬、有機ホウ素試薬、有機セリウム試薬または有機亜鉛試薬)を使用して、式XIIのアルコールに変換される。式XIIのアルコールは、酸化によって式(1)のケトンに変換される。好適な酸化条件としては、Swern反応およびデス・マーチンペルヨージナン試薬の使用が挙げられる。あるいは、式Xのエステルは、適切な溶媒(例えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン)中で、適切な有機金属試薬、好ましくは、アリールリチウム試薬を使用して、式(1)のケトンに直接変換される。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物は、多種多様の経口、非経口および局所的剤形で調製され得る。経口調製物としては、患者による経口摂取に適した、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、舐剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明の組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に、投与され得る。また、本明細書中に記載される組成物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明の組成物は、経皮的に投与され得る。本発明の組成物は、眼内経路、膣内経路および直腸内経路(坐剤を含む)、ガ
ス注入、散剤およびエアロゾル製剤によっても投与され得る(例えば、ステロイド吸入剤について、Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187−1193,1995;Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107−111,1995を参照のこと)。したがって、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および本発明の化合物を含む薬学的組成物も提供する。
Pharm.Pharmacol.49:669−674,1997を参照のこと)。経皮的経路と皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達をもたらす。
本発明の化合物および組成物は、経口、非経口および局所的方法を含む任意の好適な手段によって送達され得る。局所的経路による経皮的投与方法は、アプリケータースティッ
ク、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、パウダーおよびエアロゾルとして製剤化され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節する方法を提供し、その方法は、糖質コルチコイドレセプターを本発明の化合物と接触させ、それによって、糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む。
本発明のGR調節因子は、種々のアッセイにおいて結合活性について試験され得る。例えば、糖質コルチコイドレセプターへの結合に対する、デキサメタゾンなどのGRリガンドと競合する能力についてスクリーニングすることによって。当業者は、そのような競合結合アッセイを行う方法がいくつかあることを認識するだろう。いくつかの実施形態にお
いて、GRを、標識されたGRリガンドとプレインキュベートし、次いで、被験化合物と接触させる。このタイプの競合結合アッセイは、本明細書中で結合置換(binding
displacement)アッセイとも称されることがある。GRに結合したリガンドの量の変化(例えば、減少)は、その分子が潜在的なGR調節因子であることを示唆する。あるいは、GRへの被験化合物の結合は、標識された被験化合物を用いて直接測定することができる。この後者のタイプのアッセイは、直接結合アッセイと呼ばれる。
ed.)1991;Enzyme Immunoassay,E.T.Maggio,ed.,CRC Press,Boca Raton,Florida(1980);および「Practice and Theory of Enzyme Immunoassays」,P.Tijssen,Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology,Elsevier Science Publishers B.V.Amsterdam(1985)(これらの各々が参照により本明細書中に援用される)を参照のこと。
ステムの概説として、米国特許第4,391,904号(その全体がすべての目的のために参照により本明細書中に援用される)を参照のこと。標識は、当該分野で周知の方法に従って、アッセイの所望の成分に直接または間接的に結合され得る。
細胞ベースのアッセイは、本発明の化合物による結合またはGRの活性の調節についてアッセイするために、ホールセルまたはGRを含む細胞画分を必要とする。本発明の方法に従って使用され得る例示的な細胞型としては、例えば、任意の哺乳動物細胞(白血球、例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞およびリンパ球、例えば、T細胞およびB細胞、白血病、バーキットリンパ腫、腫瘍細胞(マウス乳腺腫瘍ウイルス細胞を含む)、内皮細胞、線維芽細胞、心臓細胞、筋細胞、乳房腫瘍細胞、卵巣癌腫、子宮頸部癌腫、神経膠芽腫、肝臓細胞、腎臓細胞および神経細胞を含む)ならびに酵母を含む真菌細胞が挙げられる。細胞は、初代細胞または腫瘍細胞または他のタイプの不死細胞株であり得る。当然のことながら、GRは、内因性バージョンのGRを発現しない細胞において発現され得る。
リホスファターゼ(ALP)およびクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)が挙げられる。転写抑制の機能評価は、単球またはヒト皮膚線維芽細胞などの細胞株において行われ得る。有用な機能的アッセイとしては、IL−1ベータによって刺激されるIL−6の発現;コラゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ−2および様々なケモカイン(MCP−1、RANTES)のダウンレギュレーション;LPSによって刺激されるサイトカインの放出、例えば、TNFα;またはトランスフェクトされた細胞株においてNFkBもしくはAP−1転写因子によって制御される遺伝子の発現を計測するアッセイが挙げられる。
本発明の化合物は、特異性アッセイ(本明細書中で選択性アッセイとも称される)に供され得る。代表的には、特異性アッセイは、GRに結合する化合物をインビトロにおいてまたは細胞ベースのアッセイにおいて、非GRタンパク質に結合する程度について試験することを含む。選択性アッセイは、上に記載されたように、インビトロにおいてまたは細胞ベースの系において行われ得る。結合は、抗体、レセプター、酵素などを含む任意の適切な非GRタンパク質に対して試験され得る。例示的な実施形態において、非GR結合タンパク質は、細胞表面レセプターまたは核レセプターである。別の例示的な実施形態において、非GRタンパク質は、ステロイドレセプター(例えば、エストロゲンレセプター、プロゲステロンレセプター、アンドロゲンレセプターまたは鉱質コルチコイドレセプター)である。
CambridgeSoft ChemDraw命名パッケージを使用し、標準的なIUPAC命名法に従って、構造を命名する。
四重極質量分析計を使用して、実験を行った。最初の溶媒系は、0.1%ギ酸を含む95%水(溶媒A)および0.1%ギ酸を含む5%アセトニトリル(溶媒B)であり、次の3.0分間にわたって5%溶媒Aおよび95%溶媒Bまで勾配をかけ、次いで、流速を4.5mL/分まで上げ、95%Bで0.5分間保持した。0.1分間にわたって、勾配を95%Aおよび5%Bかつ3.5mL/分に戻し、これらの条件で0.3分間保持し;最後の0.1分間で、最初の開始条件である2.5mL/分での95%A 5%Bに戻した。
中間体1A.(4aR,8aS)−メチル1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−カルボキシレート
中間体1B.(4aR,8aS)−メチル6−((3,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−カルボキシレート
中間体1C.(4aR,8aS)−メチル6−((3,4−ジフルオロフェニル)スル
ホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−カルボキシレート
中間体2A.(4aR,8aS)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−ピコリノイル−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体2B.(4aR,8aS)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(4−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体2C.(4aR,8aS)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(チアゾール−2−カルボニル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体2D.(R)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(4−メチルピコリノイル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体2E.(R)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(チアゾール−5−カルボニル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体3B.2−(ベンジルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
中間体4A.4−(ベンジルチオ)−2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール
- 7.19 (5H, m), 4.18 (2H, s), 4.11 (3H, s).
中間体4B.4−(ベンジルチオ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
m), 7.25-7.20 (1H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, s), 1.83 (2H, sext, J = 7.0 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz).
中間体4D.4−(ベンジルチオ)−2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール
中間体4E.4−(ベンジルチオ)−2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール
m), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz).
中間体4F.4−(ベンジルチオ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
中間体4G.1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−スルホニルクロリド
中間体4H.4−(ベンジルチオ)−1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール
m), 4.76 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.10 (2H, s), 1.43 (6H, d , J
= 6.7 Hz).
中間体5A.2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
中間体5C.2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
= 7.1 Hz), 2.08 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz).
中間体5D.2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
6.7 Hz), 1.46 (6H, d, J = 6.7 Hz).
中間体5E.2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
中間体5F.6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−スルホニルクロリド
4.40 (3H, s).
中間体5I.3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド
中間体5J.1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
せ(硫酸マグネシウム)、溶媒を除去することにより、1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド(311mg)を無色油状物として得た。LCMS(モルホリン中にクエンチ):R1.47分,m+H+モルホリン−Cl=261;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.26 (1H, s), 4.95 (1H, sept., J = 6.7 Hz), 1.68 (6H, d, J = 6.7 Hz).
中間体6A.(R)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(チアゾール−4−カルボニル)−4a,5,7,8−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体7A.(4aR,8aS)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(チアゾール−4−カルボニル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
実施例1A.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中10%酢酸エチル)で精製することにより、((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(0.06g)を白色固体として得た。LCMS:RT2.76分,m+H=585.0;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.60-8.56 (1H, m), 7.81-7.76 (4H, m), 7.70-7.65 (2H, m), 7.48-7.39 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.16-7.10 (2H, m), 5.62 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.94 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 16.7, 11.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.4, 5.9 Hz), 2.56-2.40 (4H, m),
1.79-1.68 (2H, m).
実施例1B.((4aR,8aS)−6−((3,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50-7.41 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.56 (1H, dd, J = 12.3, 1.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.98-3.94 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 16.0, 11.8 Hz), 2.69 (1H,
dd, J = 16.1, 6.0 Hz), 2.58-2.40 (4H, m), 1.81-1.70 (2H, m).
実施例1C.((4aR,8aS)−6−((3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
8.60-8.59 (1H, m), 7.83-7.77 (2H, m), 7.50-7.40 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.25-7.18 (1H, m), 7.17-7.11 (2H, m), 5.57 (1H, dd, J = 12.3, 2.0
Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95-3.92 (1H, m), 3.40 (1H, dd,
J = 16.0, 11.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 2.56-2.40 (4H, m), 1.80-1.68 (2H, m).
実施例2A.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
7.43 (1H, ddd, J = 7.1, 4.7, 1.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.19 - 7.09
(2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.43 (2H, t, J = 7.1
Hz), 4.37 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.00 - 3.93 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 16.2, 11.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.64 - 2.36 (4H, m), 2.02 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.79 - 1.71 (2H, m),
0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例2B.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
td, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.70-7.64 (2H, m), 7.52-7.45 (2H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 7.3, 4.8, 1.5 Hz), 7.33 (1H, s), 7.19-7.08 (2H, m), 5.52 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.15-4.02 (2H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 15.5, 11.1 Hz),
2.69 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.48-2.33 (2H, m), 2.26 (1H, d, J = 11.9 Hz), 1.90 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.82-1.65 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例2C.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.26 (3H, s), 4.25 (1H, d, J = 16.2 Hz),
4.02-3.90 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.2, 10.8 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.67-2.53 (3H, m), 2.43 (1H, qd, J = 13.2, 5.0 Hz), 1.88-1.75 (2H, m).
実施例2D.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
12.0, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.2
Hz), 3.88-3.78 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.1, 11.0 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.49-2.32 (2H, m), 2.27 (1H, d, J = 12.1 Hz), 1.90 (2H, sextet, J = 7.2 Hz),
1.83-1.68 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例2E.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
d, J = 16.2 Hz), 2.54-2.41 (2H, m), 2.36 (1H, d, J = 12.1 Hz), 1.95 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.87-1.75 (2H, m), 0.95 (3H, t, J =
7.3 Hz).
実施例2F.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2G.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
- 1.68 (2H, m).
実施例2H.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.85-3.83 (1H, m),
3.42 (1H, dd, J = 16.5, 11.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.5, 5.8 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.46-2.34 (2H, m), 2.29 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.84-1.70 (2H, m).
実施例2I.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
(2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.34 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 11.8, 2.0 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.97 (3H, s), 3.93-3.89 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.2, 10.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.4, 6.0 Hz), 2.63-2.55 (2H, m), 2.54 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.45-2.34 (1H, m), 1.82-1.74 (2H, m).
実施例2J.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
(2H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.6, 2.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.76-2.69 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.52-2.40 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m).
実施例2K.((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
J = 2.0 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J =
16.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85-3.83 (1H, m), 3.42 (1H,
dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.46-2.34 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 12.1 Hz), 1.82-1.71 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例2L.((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2M.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48 - 7.42 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.17 - 7.10 (2H, m), 5.43 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz),
4.16 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.05 - 3.96 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J
= 16.0, 10.6 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.4, 5.7 Hz), 2.59 - 2.42 (4H, m), 1.84 - 1.77 (2H, m).
実施例2N.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
7.42 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.21 - 7.12 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J
= 12.4, 2.1 Hz), 4.90 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.40 (1H, d, J =
16.3 Hz), 4.02 - 3.96 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 16.3, 10.9 Hz),
2.72 (1H, dd, J = 16.3, 5.9 Hz), 2.66 - 2.58 (2H, m), 2.55 (1H,
d, J = 12.4 Hz), 2.46 (1H, qd, J = 13.8, 5.0 Hz), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.62 (6H, d, J = 6.7 Hz).
実施例2O.((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.98-3.93 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz),
2.72 (1H, dd, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.64-2.58 (2H, m), 2.56 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.48-2.36 (1H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例2P.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
(1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.15 (3H, s), 3.97-3.92 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.78-2.70 (3H, m), 2.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.47-2.36 (1H, m), 1.87-1.78
(2H, m).
実施例2Q.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
Hz), 7.78-7.68 (3H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.37 (1H, ddd, J = 6.9,
4.8, 2.0 Hz), 7.31 (1H, s), 7.14-7.01 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J =
12.9, 2.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.05-3.94 (1H, m), 3.46-3.33 (1H, m), 2.93 (1H, td, J = 12.6, 3.1 Hz), 2.91 (1H, d, J =
12.9 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.37 (1H, qd, J = 12.9, 5.1 Hz), 1.87-1.76 (1H, m), 1.76-1.64 (1H, m).
実施例2R.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−メチルピリジン−2−イル)メタノン
(2H, m), 7.32 (1H, s), 7.24-7.23 (1H, m), 7.17-7.11 (2H, m), 5.73 (1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.25 (3H,
s), 3.98-3.94 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.4, 11.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.1, 5.9 Hz), 2.64-2.42 (4H, m), 2.37 (3H, s), 1.79-1.70
(2H, m).
実施例2S.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
7.50-7.44 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.54 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.44 (2H, dd, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.99-3.95 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.68
(1H, dd, J = 16.4, 5.9 Hz), 2.62-2.48 (4H, m), 2.02 (2H, sext, J
= 7.2 Hz), 1.83-1.75 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例2T.3−(((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−ピコリノイル−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−イル)スルホニル)ベンゾニトリル
実施例2U.((4aR,8aS)−6−((3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2V.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
3.55-3.53 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 3.22 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.3, 6.1 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.47-2.36 (2H, m), 2.32 (1H, J = 12.0 Hz), 1.76-1.66 (2H, m).
実施例2W.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
J = 12.7, 2.1 Hz), 4.38-4.27 (2H, m), 4.14 (1H, d, J = 16.1 Hz),
4.06-4.01 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 16.1, 11.1 Hz), 2.86 - 2.70
(3H, m), 2.61 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.53-2.42 (1H, m), 1.97-1.82 (4H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例2X.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.06 (3H, s),
4.06-4.01 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J = 16.4, 11.2 Hz), 2.82-2.72 (3H, m), 2.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.47-2.36 (1H, qd, J = 13.0,5.2 Hz), 1.91-1.82 (2H, m).
実施例2Y.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
J = 12.6, 2.1 Hz), 4.26 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.04-3.96 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 16.4, 11.4 Hz), 2.73-2.58 (4H, m), 2.54-2.43 (1H, m), 1.88-1.77 (2H, m).
実施例2Z.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
J = 12.6, 2.1 Hz), 4.88 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.23 (1H, d, J
= 16.4 Hz), 4.02-3.98 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 16.1, 11.2 Hz),
2.73-2.58 (4H, m), 2.49 (1H, dq, J = 12.5, 5.0 Hz), 1.88-1.74 (2H,
m), 1.61 (6H, d, J = 6.7 Hz).
実施例2AA.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
(1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.8 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.8, 1.3, 0.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 7.3, 4.8, 1.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.15-7.09 (2H, m), 5.51 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.47 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.34 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.85-3.78 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.2 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.46-2.32 (2H, m), 2.26 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.82-1.64 (2H, m), 1.49 (6H, dd, J = 6.7, 1.1 Hz).
実施例2AB.((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
(1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.84-7.77 (3H, m), 7.50-7.45 (2H,
m), 7.43 (1H, ddd, J = 7.0, 4.7, 1.6 Hz), 7.33 (1H, s), 7.17-7.11
(2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.4, 1.9 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3
Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.92 (1H, m), 3.45 (1H, dd,
J = 16.2, 11.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.63-2.55 (2H, m), 2.52 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.43 (1H, dq, J = 13.4, 4.8 Hz), 1.80-1.71 (2H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例2AC.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
11.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.64-2.55 (2H, m), 2.53 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.43 (1H, dq, J = 13.4, 4.7 Hz), 1.80-1.71 (2H, m).
実施例2AD.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
(2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.88 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.91 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.2, 10.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.4, 6.0 Hz), 2.63-2.56 (2H, m), 2.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.42 (1H, dq, J = 13.4, 4.8 Hz), 1.86-1.75 (2H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz).
実施例2AE.((4aR,8aS)−6−((2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
(2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.5, 1.9 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.2
Hz), 3.98-3.91 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 16.2, 11.3 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 2.66-2.59 (3H, m), 2.40 (1H, dq, J = 13.5, 4.7 Hz), 1.85-1.74 (2H, m).
実施例2AF.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
(1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.90 (1H, s), 7.84 (1H, ddd, J
= 8.0, 1.3, 0.9 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 7.3, 1.6 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.42 (1H, ddd, J = 7.3, 4.7, 1.6 Hz), 7.34 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.85 (1H, sept, J =
6.7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.01-3.92 (1H, m), 3.45 (1H,
dd, J = 16.4, 11.0 Hz), 2.81-2.68 (3H, m), 2.59 (1H, d, J = 15.9
Hz), 2.43 (1H, dq, J = 13.9, 5.0 Hz), 1.84-1.73 (2H, m), 1.59 (6H, dd, J = 6.7, 2.0 Hz).
実施例2AG.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.01 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48-7.45 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.16-7.12 (2H, m), 5.62 (1H, dd, J = 12.9, 1.6 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.13-4.09 (1H, m), 3.42 (1H,
dd, J = 16.1, 11.6 Hz), 3.07-3.00 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.4, 6.1 Hz), 2.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.50 (1H, dq, J = 12.9, 5.0 Hz), 1.99-1.90 (1H, m), 1.81-1.78 (1H, m).
実施例2AH.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
= 2.1 Hz), 8.07-8.03 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.50 - 7.45 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.17 - 7.11 (2H, m), 5.58 (1H, dd, J = 12.9, 2.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.10 - 4.06 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 16.2, 11.3 Hz), 3.04 - 2.97 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 6.1 Hz), 2.59 - 2.45 (2H, m), 1.95 - 1.97 (1H, m), 1.82
- 1.73 (1H, m).
実施例2AI.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
= 2.0 Hz), 7.82 (1H, s), 7.50-7.45 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.53 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.26 (3H, s), 4.19 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.00-3.96 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 15.7, 10.9 Hz), 2.72-2.43 (5H, m), 1.84-1.73 (2H, m).
実施例2AJ.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
= 2.1 Hz), 7.80 (1H, s), 7.50-7.45 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.54 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.89 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.02-3.94 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 16.4, 12.0 Hz), 2.71-2.43 (5H, m), 1.84-1.72 (2H, m), 1.61 (6H, d, J = 6.8 Hz).
実施例2AK.((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
= 2.0 Hz), 7.83 (1H, s), 7.52-7.46 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 5.55 (1H, dd, J = 12.6, 2.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2
Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 3.48 (1H, dd,
J = 15.8, 11.0 Hz), 2.73-2.46 (5H, m), 1.87-1.77 (2H, m), 1.62 (3H, t, J = 7.2 Hz).
以下は、ヒト組換えGRへの標識された糖質コルチコイドの結合の化合物阻害を計測するためのFPアッセイの説明である。
するために使用される。
mP=1000*(S−G*P)/(S+G*P)
式中、SおよびPは、アッセイブランクバックグラウンドを減算した蛍光単位であり、G=G因子(1.07)である。
GS redリガンドの平衡解離定数(Kd) 0.3nM
結合したトレーサーの濃度(Lb) 0.3nM
トレーサーの全濃度(Lo) 0.5nM
レセプターの全濃度(Ro) 1.0nM
試薬:
Na2MoO4、1mM EDTA、20%(v/v)DMSO)。1×GRスクリーニング緩衝液を調製するために、1mlの10×GRスクリーニング緩衝液(PanVera P2814)+1mlの安定化ペプチド(PanVera P2815)+7.95mlの4℃のMQ水を混和する。50μlの1M DTTを加え、ボルテックスし、使用するまで氷上に置く。
TATの糖質コルチコイド媒介性活性化は、糖質コルチコイドレセプター−アゴニスト複合体によるTATプロモーター内の糖質コルチコイド応答エレメントのトランス活性化によって生じる。以下のプロトコルは、HepG2細胞(ヒト肝細胞癌腫細胞株;ECACC,UK)におけるデキサメタゾンによるTATの誘導を計測するためのアッセイを説明する。
L−グルタミン+10μMフォルスコリン}で置き換えた。100nMデキサメタゾンの負荷に対して被験化合物をスクリーニングした。化合物を10mMストックから100%(v/v)ジメチルスルホキシドに半対数段階希釈した。次いで、8点の半対数希釈曲線を作成した後、アッセイ培地に1:100希釈することにより、10×最終アッセイ[化合物]を得た:これにより、0.1%(v/v)ジメチルスルホキシド中、10〜0.003μMの範囲の最終アッセイ[化合物]が得られた。
たもの)をプロットし、そのデータを4パラメータロジスティック方程式に当てはめることによって、IC50値を計算した。アンタゴニストがデキサメタゾンに関する競合的インヒビターであると仮定し、ChengおよびPrusoff方程式を使用して、IC50値をKi(平衡解離定数)に変換した。
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