JP2016537394A - オクタヒドロ縮合アザデカリン糖質コルチコイドレセプター調節因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/985,035号および2013年11月25日に出願された米国仮特許出願第61/908,313号に対する優先権を主張し、これらの各々は、その全体が全ての目的のために本明細書において援用される。
ヒトを含むほとんどの種において、生理的な糖質コルチコイドは、コルチゾール(ヒドロコルチゾン)である。糖質コルチコイドは、ACTH(コルチコトロピン)に応答して分泌され、これは、ストレスおよび食物に応答した、概日リズム変動と上昇の両方を示す。コルチゾールレベルは、外傷、手術、運動、不安およびうつを含む多くの身体的および心理学的ストレスに対して、数分以内に応答する。コルチゾールは、ステロイドであり、細胞内の糖質コルチコイドレセプター(GR)に結合することによって作用する。ヒトでは、糖質コルチコイドレセプターは、2つの形態:777アミノ酸のリガンド結合GR−アルファ;および50個のカルボキシ末端残基を欠くGR−ベータアイソフォームで存在する。これらは、リガンド結合ドメインを含むので、GR−ベータは、天然のリガンドに結合することができず、核に恒常的に局在する。GRは、GR−IIレセプターとしても知られる。
高コルチゾール血症によって引き起こされる作用を含むコルチゾールの生物学的作用は、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストなどのレセプター調節因子(receptor modulators)を使用して、GRレベルで調節することができる。いくつかの異なるクラスの作用物質が、GR−アゴニスト結合の生理学的作用を阻止することができる。これらのアンタゴニストには、GRに結合することによって、アゴニストがGRに効率的に結合するおよび/またはGRを活性化する能力を阻止する組成物が含まれる。そのような公知のGRアンタゴニストの1つであるミフェプリストンは、ヒトにおいて効果的な抗糖質コルチコイド剤であると見出された(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。ミフェプリストンは、10−9Mの解離定数(Kd)という高親和性でGRに結合する(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。当該分野において必要とされているものは、GRレセプターを調節するための新規組成物および新規方法である。驚いたことに、本発明は、これらのニーズおよび他のニーズを満たす。
本発明は、多くの縮合アザデカリン化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、下記式:
I.概要
本発明は、糖質コルチコイドレセプター(GR)を調節することができ、それにより、有益な治療効果を提供することができる、化合物を提供する。それらの化合物には、オクタヒドロ縮合アザデカリンが含まれる。本発明は、本発明の化合物を用いてGRレセプターを調節することによって、疾患および障害を処置する方法も提供する。
本明細書中で使用される省略形は、化学および生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。
本発明は、多くの縮合アザデカリン化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、下記式:
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3−(((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−ピコリノイル−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
((4aR,8aS)−6−((3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、または
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノンであり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物は、多種多様の経口、非経口および局所的剤形で調製され得る。経口調製物としては、患者による経口摂取に適した、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、舐剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明の組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に、投与され得る。また、本明細書中に記載される組成物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明の組成物は、経皮的に投与され得る。本発明の組成物は、眼内経路、膣内経路および直腸内経路(坐剤を含む)、ガス注入、散剤およびエアロゾル製剤によっても投与され得る(例えば、ステロイド吸入剤について、Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187−1193,1995;Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107−111,1995を参照のこと)。したがって、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および本発明の化合物を含む薬学的組成物も提供する。
容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3−ブタンジオールの溶液)でもあり得る。
本発明の化合物および組成物は、経口、非経口および局所的方法を含む任意の好適な手段によって送達され得る。局所的経路による経皮的投与方法は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、パウダーおよびエアロゾルとして製剤化され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、糖質コルチコイドレセプターを調節する方法を提供し、その方法は、糖質コルチコイドレセプターを本発明の化合物と接触させ、それによって、糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む。
本発明のGR調節因子は、種々のアッセイにおいて結合活性について試験され得る。例えば、糖質コルチコイドレセプターへの結合に対する、デキサメタゾンなどのGRリガンドと競合する能力についてスクリーニングすることによって。当業者は、そのような競合結合アッセイを行う方法がいくつかあることを認識するだろう。いくつかの実施形態において、GRを、標識されたGRリガンドとプレインキュベートし、次いで、被験化合物と接触させる。このタイプの競合結合アッセイは、本明細書中で結合置換(binding displacement)アッセイとも称されることがある。GRに結合したリガンドの量の変化(例えば、減少)は、その分子が潜在的なGR調節因子であることを示唆する。あるいは、GRへの被験化合物の結合は、標識された被験化合物を用いて直接測定することができる。この後者のタイプのアッセイは、直接結合アッセイと呼ばれる。
細胞ベースのアッセイは、本発明の化合物による結合またはGRの活性の調節についてアッセイするために、ホールセルまたはGRを含む細胞画分を必要とする。本発明の方法に従って使用され得る例示的な細胞型としては、例えば、任意の哺乳動物細胞(白血球、例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞およびリンパ球、例えば、T細胞およびB細胞、白血病、バーキットリンパ腫、腫瘍細胞(マウス乳腺腫瘍ウイルス細胞を含む)、内皮細胞、線維芽細胞、心臓細胞、筋細胞、乳房腫瘍細胞、卵巣癌腫、子宮頸部癌腫、神経膠芽腫、肝臓細胞、腎臓細胞および神経細胞を含む)ならびに酵母を含む真菌細胞が挙げられる。細胞は、初代細胞または腫瘍細胞または他のタイプの不死細胞株であり得る。当然のことながら、GRは、内因性バージョンのGRを発現しない細胞において発現され得る。
本発明の化合物は、特異性アッセイ(本明細書中で選択性アッセイとも称される)に供され得る。代表的には、特異性アッセイは、GRに結合する化合物をインビトロにおいてまたは細胞ベースのアッセイにおいて、非GRタンパク質に結合する程度について試験することを含む。選択性アッセイは、上に記載されたように、インビトロにおいてまたは細胞ベースの系において行われ得る。結合は、抗体、レセプター、酵素などを含む任意の適切な非GRタンパク質に対して試験され得る。例示的な実施形態において、非GR結合タンパク質は、細胞表面レセプターまたは核レセプターである。別の例示的な実施形態において、非GRタンパク質は、ステロイドレセプター(例えば、エストロゲンレセプター、プロゲステロンレセプター、アンドロゲンレセプターまたは鉱質コルチコイドレセプター)である。
CambridgeSoft ChemDraw命名パッケージを使用し、標準的なIUPAC命名法に従って、構造を命名する。
中間体1A.(4aR,8aS)−メチル1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−カルボキシレート
中間体1B.(4aR,8aS)−メチル6−((3,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−カルボキシレート
中間体1C.(4aR,8aS)−メチル6−((3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−カルボキシレート
中間体2A.(4aR,8aS)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−ピコリノイル−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体2B.(4aR,8aS)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(4−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体2C.(4aR,8aS)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(チアゾール−2−カルボニル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体2D.(R)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(4−メチルピコリノイル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体2E.(R)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(チアゾール−5−カルボニル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体3B.2−(ベンジルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
中間体4A.4−(ベンジルチオ)−2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール
中間体4B.4−(ベンジルチオ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
中間体4D.4−(ベンジルチオ)−2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール
中間体4E.4−(ベンジルチオ)−2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール
中間体4F.4−(ベンジルチオ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
中間体4G.1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−スルホニルクロリド
中間体4H.4−(ベンジルチオ)−1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール
中間体5A.2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
中間体5C.2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
中間体5D.2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
中間体5E.2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
中間体5F.6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−スルホニルクロリド
中間体5I.3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド
中間体5J.1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−スルホニルクロリド
中間体6A.(R)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(チアゾール−4−カルボニル)−4a,5,7,8−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
中間体7A.(4aR,8aS)−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−4a−(チアゾール−4−カルボニル)−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−カルボキシレート
実施例1A.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例1B.((4aR,8aS)−6−((3,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例1C.((4aR,8aS)−6−((3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2A.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2B.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2C.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2D.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2E.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
実施例2F.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2G.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2H.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2I.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2J.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2K.((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2L.((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2M.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
実施例2N.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2O.((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2P.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2Q.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2R.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−メチルピリジン−2−イル)メタノン
実施例2S.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
実施例2T.3−(((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−ピコリノイル−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−イル)スルホニル)ベンゾニトリル
実施例2U.((4aR,8aS)−6−((3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2V.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2W.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
実施例2X.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2Y.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
実施例2Z.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
実施例2AA.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2AB.((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2AC.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2AD.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2AE.((4aR,8aS)−6−((2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2AF.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
実施例2AG.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
実施例2AH.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
実施例2AI.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
実施例2AJ.((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
実施例2AK.((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
以下は、ヒト組換えGRへの標識された糖質コルチコイドの結合の化合物阻害を計測するためのFPアッセイの説明である。
mP=1000*(S−G*P)/(S+G*P)
式中、SおよびPは、アッセイブランクバックグラウンドを減算した蛍光単位であり、G=G因子(1.07)である。
GS redリガンドの平衡解離定数(Kd) 0.3nM
結合したトレーサーの濃度(Lb) 0.3nM
トレーサーの全濃度(Lo) 0.5nM
レセプターの全濃度(Ro) 1.0nM
試薬:
TATの糖質コルチコイド媒介性活性化は、糖質コルチコイドレセプター−アゴニスト複合体によるTATプロモーター内の糖質コルチコイド応答エレメントのトランス活性化によって生じる。以下のプロトコルは、HepG2細胞(ヒト肝細胞癌腫細胞株;ECACC,UK)におけるデキサメタゾンによるTATの誘導を計測するためのアッセイを説明する。
Claims (19)
- 式:
R1は、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aは、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、N−オキシドおよびC3−8シクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、アリール環、ならびに、5〜6個の環員ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R2は、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、−CN、−OH、−NR2aR2b、−C(O)R2a、−C(O)OR2a、−C(O)NR2aR2b、−SR2a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、C3−8シクロアルキル、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、隣接する環原子上の2つのR2基が一体となって、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2c基で必要に応じて置換されており;
R2a、R2bおよびR2Cが、各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R3aが、独立してハロゲンであり;
下付き文字nは、0〜3の整数である、
化合物またはその塩および異性体。 - R1が、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aが、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシおよびC3−8シクロアルキルからなる群より選択され;
環Jが、アリール環、ならびに、5〜6個の環員ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R2が、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、CN、−NR2aR2b、C3−8シクロアルキル、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、隣接する環原子上の2つのR2基が一体となって、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2c基で必要に応じて置換されており;
R2a、R2bおよびR2Cが、各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R3aが、独立してハロゲンであり;
下付き文字nが、0〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、5〜6個の環員、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜2個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aが、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲンおよびC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
環Jが、アリール環、ならびに、5〜6個の環員ならびにNおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R2が、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよび−CNからなる群より選択され;
R3aが、Fであり;
下付き文字nは、0〜1の整数である、
請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。 - R1が、5〜6個の環員、ならびにNおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、R1aから各々独立して選択される1〜2個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり;
各R1aが、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
環Jが、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群より選択され;
各R2が、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよび−CNからなる群より選択され;
R3aが、Fである、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - R1が、ピリジンおよびチアゾールからなる群より選択され;
環Jが、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群より選択され;
各R2が、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよび−CNからなる群より選択され;
R3aが、Fである、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - R1が、2−チアゾール、4−チアゾール、5−チアゾール、2−ピリジン、3−ピリジンおよび4−ピリジンからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R1が、2−チアゾール、4−チアゾールおよび2−ピリジンからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、ピリジルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R1が、チアゾールである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R1aが、独立して、水素、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R1aが、独立して、水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- 環Jが、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる群より選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 環Jが、フェニル、2−ピリジン、3−ピリジン、4−ピリジン、1−ピラゾール、3−ピラゾール、4−ピラゾール、5−ピラゾール、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3,−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イルおよび1,2,4−トリアゾール−5−イルからなる群より選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R2が、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、F、Cl、−CF3および−CNからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((3,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−メチルピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
3−(((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−ピコリノイル−4a,5,7,8,8a,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−6(4H)−イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
((4aR,8aS)−6−((3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−6−((2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、
((4aR,8aS)−1−(4−フルオロフェニル)−6−((2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン、および
((4aR,8aS)−6−((2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−g]イソキノリン−4a−イル)(チアゾール−4−イル)メタノン
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜16のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 糖質コルチコイドレセプターを調節する方法であって、該方法は、糖質コルチコイドレセプターを請求項1〜16のいずれかに記載の化合物と接触させ、それにより、該糖質コルチコイドレセプターを調節する工程を含む、方法。
- 糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズすることを通じて障害を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜16のいずれかに記載の化合物を投与し、それにより、該障害を処置する工程を含む、方法。
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MAHMOOD, SHAIK ET AL.: "3D-QSAR CoMFA, CoMSIA studies on pyrazolo-fused azadecalins derivatives as selective glucocorticoid", PHARMA SCIENCE MONITOR, vol. 3, no. 4, JPN6019000732, 2012, pages 2027 - 2055 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2021521251A (ja) * | 2018-04-23 | 2021-08-26 | コーセプト セラピューティクス, インコーポレイテッド | 位置選択的n−アルキルトリアゾールを調製する方法 |
JP7176001B2 (ja) | 2018-04-23 | 2022-11-21 | コーセプト セラピューティクス, インコーポレイテッド | 位置選択的n-アルキルトリアゾールを調製する方法 |
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