KR20160089506A - 옥타하이드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제 - Google Patents

옥타하이드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR20160089506A
KR20160089506A KR1020167017023A KR20167017023A KR20160089506A KR 20160089506 A KR20160089506 A KR 20160089506A KR 1020167017023 A KR1020167017023 A KR 1020167017023A KR 20167017023 A KR20167017023 A KR 20167017023A KR 20160089506 A KR20160089506 A KR 20160089506A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fluorophenyl
pyrazolo
isoquinolin
group
octahydro
Prior art date
Application number
KR1020167017023A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102352737B1 (ko
Inventor
하젤 헌트
라인 왈버스
베토이트 구르데트
Original Assignee
코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. filed Critical 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크.
Publication of KR20160089506A publication Critical patent/KR20160089506A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102352737B1 publication Critical patent/KR102352737B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 약제학적 사용을 위한 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도 및 조절 활성을 지닌 옥타하이드로 융합된 아자데칼린 화합물을 제공한다. 또한, 유효량의 이러한 융합된 아자데칼린 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 피검체에게서 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질병을 치료하기 위해 그러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

옥타하이드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제 {OCTAHYDRO FUSED AZADECALIN GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 2014년 4월 28일자 출원된 미국가출원번호 제61/985,035호 및 2013년 11월 25일자 출원된 제61/908,333호를 우선권으로 주장하며, 이들 문헌의 각각의 전문은 다목적으로 본원에 포함된다.
인간을 포함한 대부분의 종에서, 생리학적 글루코코르티코스테로이드는 코르티솔(하이드로코르티손)이다. 글루코코르티코스테로이드는 ACTH (코르티코트로핀)에 대한 반응으로 분비되는데, 이는 스트레스 및 음식에 대해 반응하는 일주기 리듬(circadian rhythm) 변화 및 상승 둘 모두를 나타낸다. 코르티솔 수준은 수분 외상, 수술, 운동, 불안 및 우울증을 포함하는 여러 신체적 및 심리적 스트레스에 대해 내에 반응적이다. 코르티솔은 스테로이드이고, 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 결합함으로써 작용한다. 인간에서, 글루코코르티코이드 수용체는 두 가지 형태로 존재한다: 777개의 아미노산의 리간드-결합 GR-알파; 및 50개의 카르복시 말단 잔기가 결여된 GR-베타 동형. 이들은 리간드 결합 도메인을 포함하기 때문에, GR-베타는 천연 리간드와 결합할 수 없고, 구조적으로 핵 내에 편재된다. 또한, GR은 GR-II 수용체로서 알려져 있다.
코르티솔 과다분비증(hypercortisolemia)에 의해 야기되는 효과를 포함한 코르티솔의 생물학적 효과들은 효능제(agonist), 부분 효능제 및 길항제와 같은 수용체 조절제를 사용하여 GR 수준에서 조절될 수 있다. 여러 다른 부류의 작용제(agent)들은 GR-효능제 결합의 생리학적 효과를 차단할 수 있다. 이러한 길항제들은 GR에 결합함으로써, GR에 효과적으로 결합하고/거나 GR을 활성화시키는 작용제의 능력을 차단하는 조성물을 포함한다. 이러한 공지된 하나의 GR 길항제인 미페프리스톤(mifepristone)은 인간에게서 효과적인 항-글루코코르티코이드 제인 것으로 밝혀졌다[Bertagna (1984) J. Clin . Endocrinol . Metab . 59:25]. 미페프리스톤은 10-9 M의 해리 상수(Kd)와 함께 높은 친화력으로 GR에 결합한다[Cadepond (1997) Annu . Rev. Med . 48:129]. 당 기술에 요구되는 것은 GR 수용체를 조절하기 위한 신규한 조성물 및 방법이다. 놀랍게도, 본 발명은 이들 및 그 밖의 요구에 부합한다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 다수의 융합된 아자데칼린 화합물을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, 화학식 (I)의 R1은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 헤테로아릴 고리이다. 화학식 (I)의 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, N-옥사이드, 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 화학식 (I)의 고리 J는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. 화학식 (I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 또는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 다르게는, 인접하는 고리 원자 상의 두 개의 R2 기들은 결합하여 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2c 기로 치환되거나 비치환된다. 화학식 (I)의 R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 화학식 (I)의 각각의 R3a는 독립적으로 할로겐일 수 있다. 화학식 (I)의 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 이들의 염 및 이성질체일 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 방법으로서, 글루코코르티코이드 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시켜서 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
도 1, 2, 3 및 4는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 여러 합성식을 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
I. 일반
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 조절할 수 있으며, 이에 따라 유리한 치료적 효과를 제공하는 화합물을 제공한다. 화합물은 옥타하이드로 융합된 아자데칼린을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물로 GR 수용체를 조절함으로써 질환 및 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
II. 정의
본원에서 사용되는 약어들은 화학 및 생물학 분야에서의 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
치환 기가 좌측에서 우측으로 기재된 통상적 화학식으로 특정되는 경우, 치환체 기들은 구조식을 우측에서 좌측으로 기재한 것에 따른 화학적으로 동일한 치환체도 동등하게 포괄하는데, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 등가이다.
"알킬"은 명시된 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지형의 포화된 지방족 라디칼을 나타낸다. 알킬은 어떠한 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 알킬 기를 결합 지점에 연결시키는 산소 원자를 지닌 알킬 기: 알킬-O-를 나타낸다. 이러한 알킬 기에 대해, 알콕시 기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 지닐 수 있다. 알콕시 기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 등을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
"할로알킬"은 수소 원자 중 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 알킬 기에 대해, 할로알킬 기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 지닐 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 등을 포함한다. 몇몇 경우에서, 용어 "퍼플루오로"는 모든 수소가 불소로 치환된 화합물 또는 라디칼을 정의하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메탄은 1,1,1-트리플루오로메틸을 포함한다.
"할로알콕시"는 수소 원자 중 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 알킬 기에 대해, 할로알콕시 기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 지닐 수 있다. 알콕시 기는 1, 2, 3, 또는 그 초과의 할로겐으로 치환될 수 있다. 모든 수소가 할로겐, 예를 들어 불소로 치환되는 경우, 화합물은 퍼(per) 치환되며, 예를 들어, 퍼플루오르화된다. 할로알콕시는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 명시된 원자수를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 브릿지된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 나타낸다. 사이클로알킬은 어떠한 수의 탄소, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화된 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 포화된 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 바이사이클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한 부분적으로 불포화되어 고리 중에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있다. 부분적으로 불포화된 대표적인 사이클로알킬 기는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥텐, 사이클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨, 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리원 및 N, O 및 S의 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 포화된 고리 시스템을 나타낸다. 또한, B, Al, Si 및 P를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 추가의 헤테로원자가 유용할 수 있다. 또한, 헤테로원자는 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이, 산화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 어떠한 수의 고리 원자, 예컨대 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원자를 포함할 수 있다. 어떠한 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4개의 헤테로원자가 헤테로사이클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산(테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안 (테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속살리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬 기는 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템에 융합되어 인돌린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 일원을 형성할 수 있다.
헤테로사이클로알킬이 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적인 일원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닌 고리를 형성할 수 있으며, 대표적인 일원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 어떠한 적합한 수의 고리 원자 및 어떠한 적합한 수의 고리를 지닌 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기는 어떠한 적합한 수의 고리 원자, 예컨대, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자, 뿐만 아니라 6 내지 10, 6 내지 12, 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노사이클릭일 수 있거나, 융합되어 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 기를 형성할 수 있거나, 결합에 의해 연결되어 바이아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 그 밖의 아릴 기는 메틸렌 연결기를 지닌 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 6 내지 12개의 고리원을 가질 수 있으며, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이다. 그 밖의 아릴 기는 6 내지 10개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 일부 그 밖의 아릴 기는 6개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐이다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 1 내지 5개의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S인 5 내지 16개의 고리원을 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 어셈블리를 나타낸다. B, Al, Si 및 P를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 또한, 헤테로원자는 N-옥사이드, 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이, 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 어떠한 수의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원자를 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개와 같은 어떠한 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 헤테로아릴 기는, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족 고리 시스템, 예컨대 페닐 고리로 융합되어 벤조피롤, 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘, 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진, 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 일원을 형성할 수 있다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 바이피리딘을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
헤테로아릴 기는 고리 상의 어떠한 자리를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하고, 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고, 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고, 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고, 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고, 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고, 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고, 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고, 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고, 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고, 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고, 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고, 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀인을 포함하고, 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고, 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 3개의 고리 원자를 지닌 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 그 밖의 헤테로아릴 기는 9 내지 12개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 것들, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 바이피리딘을 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지닌 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 단지 질소 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 푸란 및 벤조푸란과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 단지 산소 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 다른 헤테로아릴 기는 티오펜 및 벤조티오펜과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 단지 황 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 적어도 두 개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로원자"는 O, S 또는 N를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 염 또는 염기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적 예는 무기 산(염산, 브롬화수소산, 및 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 및 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 아이오다이드, 및 에틸 아이오다이드 등) 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인될 수 있으며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 화학식을 갖지만 구조적으로 구별 가능한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "호변 이성질체(tautomer)"는 평형 상태로 존재하고 하나의 형태에서 다른 하나의 형태로 용이하게 변환되는 두 개 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제" 및 "약제학적으로 허용되는 담체"는 피검체에 대한 활성제의 투여 및 피검체에 의한 흡수를 돕고 환자에 대한 상당한 독성학적 부작용을 야기시키지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 락테이트화된 링거, 생리 수크로즈(normal sucrose), 생리 글루코즈(normal glucose), 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 착색제 등을 포함한다. 본 당업자는 그 밖의 약제학적 부형제가 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
"글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것"은 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 길항제, 효능제, 및 부분 효능제에 대한 글루코코르티코이드 수용체의 반응을 조절하는 방법을 지칭한다. 이 방법은 글루코코르티코이드 수용체를 유효량의 길항제, 효능제 또는 부분 효능제 중 어느 하나와 접촉시키고 GR 활성의 변화를 검출함을 포함한다.
"GR 조절제"는 글루코코르티코이드 수용체에 진정 및/또는 길항작용하는 화합물을 지칭하며, 하기 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.
"글루코코르티코이드 수용체" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체(예를 들어, 덱사메타손)에 특이적으로 결합하는, 세포내 수용체의 패밀리를 지칭한다. 글루코코르티코이드 수용체는 또한 코르티솔 수용체로서 지칭된다. 상기 용어는 GR의 동형(isoform), 재조합 GR 및 돌연변이화된 GR을 포함한다.
"글루코코르티코이드 수용체 길항제"는 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 GR 효능제, 예컨대 합성 또는 천연의 코르티솔, 또는 코르티솔 유사체의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제(길항)하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제"는 효능제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "특정"에 의해, 약물이 그 밖의 핵 수용체, 예컨대 염류코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체 (MR) 또는 프로게스테론 수용체 (PR) 보다는 GR에 우선적으로 결합하는 것이다.
"접촉하는 것"은 적어도 두 개의 상이한 종들을 접촉되게 함으로써 어느 하나가 다른 하나에 영향을 미치도록 서로 반응하거나 상호작용할 수 있는 과정을 지칭한다.
"치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 증상의 경감; 진정; 감소 또는 상해, 병변 또는 증상을 환자가 더 견딜만하게 만드는 것; 퇴행이나 쇠퇴의 속도를 늦추는 것; 퇴행의 최종점이 덜 쇠약한 상태가 되도록 하는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 건강 상태를 개선시키는 것과 같은 어떠한 객관적 또는 주관적 파라미터들을 포함하는, 상해, 증상 또는 증상의 치료 또는 완화에 있어 어떠한 성공적 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 완화는 신체 검사, 신경정신과적 검사, 및/또는 정신과적 진찰의 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다.
"환자" 또는 "이러한 치료를 필요로 하는 피검체"는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 증상에 걸려 있거나 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유동물들, 및 다른 비-포유동물들을 포함한다.
"질환" 또는 "병태(condition)"는 본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 조절제로 치료되는 상태 또는 이러한 조절제로 치료될 수 있는 환자 또는 대상의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 질환 또는 병태의 예는 비만, 고혈압, 우울증, 불안, 및 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome)을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
"길항(antagonizing)"은 수용체 분자에서 효능제가 결합하는 것을 차단하는 것 또는 수용체-효능제에 의해 생성된 신호를 억제하는 것을 지칭한다. 수용체 길항제는 효능제-매개된 반응을 차단하거나 저하시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 확인된 질환 또는 병태를 치료하거나 개선하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는데 유용한 콘쥬게이션된 작용제 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 효과는 당해 분야에 공지된 어떠한 검정법에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 의해 제한된다. 이에 따라, 기가 다수의 치환체 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 경우에, 이러한 치환은 화학적 결합의 원리에 따르고 본질적으로 불안정하지 않고/거나 주변 조건, 예를 들어 수성, 중성 또는 생리학적 조건 하에서 불안정하지 않을 것으로 당업자에게 알려져 있는 화합물을 제공하도록 선택된다.
III. 화합물
본 발명은 다수의 융합된 아자데칼린 화합물을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서, 화학식 (I)의 R1은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 헤테로아릴 고리이다. 화학식 (I)의 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, N-옥사이드, 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 화학식 (I)의 고리 J는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. 화학식 (I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 또는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 다르게는, 인접하는 고리 원자 상의 두 개의 R2 기들은 결합하여 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2c 기로 치환되거나 비치환된다. 화학식 (I)의 R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 화학식 (I)의 각각의 R3a는 독립적으로 할로겐일 수 있다. 화학식 (I)의 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 이들의 염 및 이성질체일 수 있다.
몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 R1은 각각 독립적으로 R1a로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 헤테로아릴 고리일 수 있다. 화학식 (I)의 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, N-옥사이드, 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 화학식 (I)의 고리 J는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. 화학식 (I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -NR2aR2b, C3-8 사이클로알킬, 또는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2c 기로 치환되거나 비치환된다. 화학식 (I)의 R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 각각의 R3a는 독립적으로 할로겐일 수 있다. 화학식 (I)의 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 이들의 염 및 이성질체일 수 있다.
몇몇 구체예에서, R1은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 헤테로아릴 고리일 수 있다. 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C1-6 할로알킬일 수 있다. 고리 J는 5 내지 6개의 고리원 및 독립적으로 N 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. 화학식 (I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 -CN일 수 있다. R3a는 F일 수 있다. 아래 첨자 n은 0 내지 1의 정수일 수 있다.
몇몇 구체예에서, R1은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 헤테로아릴 고리일 수 있다. 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C1-6 할로알킬일 수 있다. 고리 J는 페닐, 피리딘, 피라졸, 또는 트리아졸일 수 있다. 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 -CN일 수 있다. R3a는 F일 수 있다.
몇몇 구체예에서, R1은 피리딘 또는 티아졸일 수 있다. 고리 J는 페닐, 피리딘, 피라졸, 또는 트리아졸일 수 있다. 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 -CN일 수 있다. R3a는 F일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1는 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 또는 4-피리딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1은 2-피리딘; 2-티아졸; 또는 4-티아졸일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1은 피리딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1은 트리아졸일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1a는 독립적으로 수소, 메틸, 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
몇몇 구체예에서, 고리 J는 페닐, 피리딘, 피라졸, 또는 트리아졸일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 페닐, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 1-피라졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 5-피라졸, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 또는 1,2,4-트리아졸-5-일일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, F, Cl, 또는 -CF3일 수 있다.
본 발명의 화합물은 브릿지헤드(bridgehead) 탄소에 적어도 하나의 입체 중심을 포함한다. 따라서, 화합물은 라세미 혼합물로의, 또는 실질적으로 R- 또는 S-이성질체인 거울상이성질적으로 순수한 혼합물로의 거울상이성질체를 포함하여 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 화합물의 4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린 부분의 브릿지헤드 탄소(탄소 4a 및 8a)에 가로질러 시스- 또는 트랜스 형태를 취할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00003
어떠한 적합한 헤테로아릴이 상기 정의에서 정의된 바와 같이 본 발명의 화합물의 R1에 대해 사용될 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 또는 S일 수 있는 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, 또는 S일 수 있는 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닐 수 있다.
몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 또는 피리다진일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 2-피롤, 3-피롤, 1-피라졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 5-피라졸, 2-이미다졸, 4-이미다졸, 5-이미다졸, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸 3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 2-푸란, 3-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, 3-이속사졸, 4-이소옥사졸, 5-이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 3-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 3-이소티아졸, 4-이소티아졸, 5-이소티아졸, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 2-피리미딘, 4-피리미딘, 5-피리미딘, 6-피리미딘, 3-피리다진, 4-피리다진, 5-피리다진, 또는 6-피리다진일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 피리딘, 피라진 또는 피리미딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 이미다졸, 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 또는 피리딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 1-피라졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 5-피라졸, 2-이미다졸, 4-이미다졸, 5-이미다졸, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸 3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 2-푸란, 3-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 3-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 2-피리미딘, 4-피리미딘, 5-피리미딘, 또는 6-피리미딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 3-피라졸, 4-피라졸, 2-이미다졸, 1,2,4-트리아졸-5-일, 2-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 또는 2-피리미딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 2-이미다졸, 4-이미다졸, 5-이미다졸, 2-푸란, 3-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 3-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 또는 4-피리딘일 수 있다.
몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 피리딘 또는 티아졸일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 2 티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 또는 4-피리딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 2-티아졸, 4-티아졸 또는 2-피리딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 피리딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 티아졸일 수 있다.
몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, N-옥사이드, C3-8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, 또는 C1-6 알킬일 수 있다. R1a의 알킬은 어떠한 적합한 알킬 기, 예컨대 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 피롤리디닐일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, 또는 메틸일 수 있다.
몇몇 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 3-피라졸, 4-피라졸, 2-이미다졸, 1,2,4-트리아졸-5-일, 2-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 또는 2-피리미딘일 수 있고, 고리 J는 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 또는 이속사졸-4-일일 수 있다.
화학식 (I)의 고리 J는 어떠한 적합한 고리일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 적합한 헤테로사이클로알킬 기는 상기 정의에서 정의된 것들을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로푸란일 수 있다. 고리 J에 적합한 아릴 기는 상기 정의에서 정의된 것들을 포함한다. 대표적인 아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 고리 J의 아릴 기는 페닐일 수 있다. 고리 J에 적합한 헤테로아릴 기는 상기 정의에서 정의된 것들을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 헤테로아릴은 피리딜 또는 티오펜일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 페닐, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 또는 이속사졸일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 페닐, 피리딘, 피라졸 또는 트리아졸일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 페닐, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 1-피라졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 5-피라졸, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸 3-일, 및 1,2,4-트리아졸-5-일일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 페닐일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 피리딘일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 피라졸일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 트리아졸일 수 있다.
화학식 (I)의 고리 J는 어떠한 적합한 수의 R2 기로 치환될 수 있다. 화학식 (I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R2c기로 치환되거나 비치환된다. 몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 기는 5-6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닌다. 몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -NR2aR2b, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 기는 5-6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닌다. 화학식 (I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, -NR2aR2b, C3-8 사이클로알킬, 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R2c 기로 치환되거나 비치환된다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니며, 적어도 하나의 헤테로원자는 N인 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 5 내지 6개의 고리원 및 적어도 하나의 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥사졸리딘, 이속살리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 또는 티오모르폴린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, F, Cl, -CF3, CH2OMe, OMe, OCHF2, -CN, -NMe2, -C(O)OH, -C(O)NMe2, -S(O)2Me, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, OMe, OCHF2, -CN, -NMe2, -S(O)2Me, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F, Cl, 및 -CF3일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R2는 -CF3일 수 있다. 고리 J는 1, 2, 3 또는 4개의 R2 기로 치환될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 고리 J는 1 개의 R2 기로 치환된다.
대안적으로, 고리 J의 인접하는 원자 상의 두 개의 R2 기는 결합하여 5 내지 6개의 고리원 및 각각 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2c 기로 치환되거나 비치환된다. 두 개의 R2 기가 결합되는 경우, 어떠한 적합한 헤테로사이클로알킬 기가 형성될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 두 개의 R2 기의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클로알킬은 6개의 고리원 및 각각 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 몇몇 구체예에서, 두 개의 R2 기의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클로알킬은 6개의 고리원 및 각각 N 또는 O일 수 있는 1 내지 2개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 몇몇 구체예에서, 두 개의 R2 기의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클로알킬은 6개의 고리원 및 각각 N, O 또는 S일 수 있는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 몇몇 구체예에서, 두 개의 R2 기의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클로알킬은 모르폴린일 수 있다. 고리 J가 피리딘이고, 헤테로사이클로알킬이 두 개의 R2 기의 결합에 의해 형성되는 경우, 이러한 결합은 어떠한 적합한 피리도-옥사진, 예컨대 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일일 수 있다. 그리고, 두 개의 R2 기가 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성하는 경우, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R2c 기, 예컨대 H 또는 Me로 치환될 수 있다.
수 개의 R2 기가 R2a 및 R2b 중 하나 이상으로 추가로 치환될 수 있다. R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬일 수 있다.
각각의 R3a는 어떠한 할로겐일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 각각의 R3a는 독립적으로 F, I, Cl, 또는 Br일 수 있다. 몇몇 구체예에서, R3a는 F일 수 있다. R3a 기는 페닐 고리 상의 어떠한 위치에 존재하여 2-, 3- 또는 4-치환된 고리를 형성할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 페닐 고리는 4-위치에서 치환된다.
화학식 (I)의 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 아래 첨자 n은 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 아래 첨자 n은 0 또는 1일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 아래 첨자 n은 0일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 아래 첨자 n은 1일 수 있다.
화학식 (I)의 R3a가 4-플루오로인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 구조식을 가질 수 있다:
Figure pct00004
.
몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((3-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
3-(((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
((4aR,8aS)-6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-6-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논, 또는
((4aR,8aS)-6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염 및 이들의 이성질체일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이들의 염 형태를 포함한다. 적용가능한 염 형태의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염이 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 요망하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산등과 같은 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(참조예, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 소정의 특정 화합물은 화합물이 염기 부가 염으로 전환되게 하는 작용기를 함유한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인될 수 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
중성 형태의 화합물은 바람직하게 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 모 화합물을 분리시킴으로써 생성될 수 있다. 모 형태의 화합물은 특정 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에서 다양한 염 형태들과 차이가 난다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 여러 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지는데, 아미노산에 대한 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서의 절대 입체 화학의 측면에서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체 형태, 및 각각의 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 너무 불안정하여 합성 및/또는 분리할 수 없는 것으로 당업계에 공지된 것들은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 및 광학적 순수 형태의 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 광학적으로 활성인 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 기법을 이용하여 용해시킬 수 있다.
이성질체는 동일한 수 및 종류의 원자를 지녀서 동일한 분자량을 지니지만 원자의 구조적 배열 또는 구성에 있어서 차이가 나는 화합물을 포함한다.
당업자들에게는, 본 발명의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 호변이성질체 형태의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있음이 자명할 것이다. 호변 이성질체는 평형 상태로 존재하고 어느 한 이성질체 형태로부터 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 어느 하나를 지칭한다.
다르게 명시되지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조식은 또한 구조식의 모든 입체화학 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함함을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비중립 비율의 원자 동위원소(isotope)를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 탄소-13(13C), 또는 탄소-14(14C)로 방사선표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이형은 방사성이거나 아니거나 간에 본 발명의 범위 내에 포함된다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 그러한 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학적 시약을 사용하여 경피 패취 저장기(transdermal patch reservoir)에 넣는 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 도 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터, 공지된 합성 방법을 사용함으로써, 그리고 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,928,237호에 기술된 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 에스테르(I)가 용매, 예컨대 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 또는 유사한 비양성자성 용매(aprotic 용매) 중에서 적합한 유기금속 시약, 예컨대, 그리그나르드 시약(Grignard 시약), 유기리튬 시약, 유기붕소 시약, 유기세륨 시약 또는 유기아연 시약과의 반응에 의해 케톤(IV)으로 전환된다. 바람직하게는, 반응은 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 아릴 리튬 시약을 사용함으로써 수행된다. 반응을 감소된 온도에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 화학식 (IV)의 케톤은 또한 화학식 (II)의 알데하이드와 적합한 유기금속 시약의 반응에 이어 형성된 화학식 (III)의 알코올을 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 산화제, 예컨대 데스-마틴 퍼아오디난(Dess-Martin periodinane) 시약으로 산화시켜 제조된다. 3차-부톡시카르보닐 보호기는 무수 또는 수성 조건 하에 임의로, 용매, 예컨대 디옥산, 디클로로메탄, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란 중에서 산, 예컨대 HCl, HBr, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산, 바람직하게는 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 화합물(IV)로부터 제거된다. 바람직하게는, 반응은 디옥산 중의 HCl, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행된다. 아민(V)은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서, 염기, 예컨대 N,N-디-이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 치환된 설포닐 할라이드, 예컨대 설포닐 클로라이드(VI)로 처리함으로써 화학식 (1)의 화합물로 전환된다. 아민(V)을 분리하지 않고 동일반응계에서 설포닐화 반응을 수행하는 것이 편리할 수 있다. 화학식 (1)의 화합물은 또한 아민(V)과 할로-치환된 설포닐 클로라이드(VII)의 반응으로 시작하여 VIII (여기서, X는 할로겐을 나타냄)에 의해 예시되는 할로-치환된 설폰아미드 유도체를 얻는 2-단계 순서로 화학식 (V)의 아민으로부터 제조될 수 있다. 할로겐 치환체(X)는 당업자들에게 공지되어 있는 어떠한 표준 방법에 의해 치환체 R2로 전환될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (1)의 화합물은 도 2에 도시된 바와 같이 제조된다. 3차-부톡시카르보닐 보호기는 무수 또는 수성 조건 하에, 임의로, 용매, 예컨대 디옥산, 디클로로메탄, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란 중에서 산, 예컨대 HCl, HBr, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산, 바람직하게는 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 I로부터 제거된다. 바람직하게는, 반응은 디옥산 중의 HCl, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행된다. 아민(IX)은 화학식 (V)의 아민의 화학식 (1)의 설폰아미드로의 전환에 대해 기술된 바와 같이 화학식 (X)의 설폰아미드로 전환된다. 화학식 (X)의 화합물 중 에스테르 기는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 환원제, 예컨대 DIBAL-H, LiAlH4 또는 RED-AL, 바람직하게는 DIBAL-H를 사용함으로써 화학식 (XI)의 알데하이드로 전환된다. 에스테르의 알코올로의 환원 및 이어서 알코올의 화학식 (XI)의 알데하이드로의 산화를 포함하는 2-단계 과정을 사용하여 X를 XI로 전환시키는 것이 편리할 수 있다. 산화는 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 어떠한 적합한 절차, 예컨대 스원(Swern) 반응, 또는 산화 시약, 예컨대 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 (XI)의 알데하이드는 적합한 유기금속 시약, 예컨대, 그리그나르드 시약(Grignard 시약), 유기리튬 시약, 유기붕소 시약, 유기세륨 시약 또는 유기아연 시약을 사용하여 화학식 (XII)의 알코올로 전환된다. 화학식 (XII)의 알코올은 산화에 의해 화학식 (1)의 케톤으로 전환된다. 적합한 산화 조건은 스원(Swern) 반응 및 데스-마틴 퍼아이오디난 시약의 사용을 포함한다. 대안적으로, 화학식 (X)의 에스테르는 적합한 용매, 예컨대 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 적합한 유기금속 시약, 바람직하게는 아릴 리튬 시약을 사용하여 화학식 (1)의 케톤으로 직접 전환된다.
J가 트리아졸을 나타내며, R2가 알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 트리아졸 설포닐 클로라이드의 합성을 필요로 한다. 본 발명에서 사용되는 트리아졸 설포닐 클로라이드는 당업자들에게 공지되어 있는 어떠한 적합한 방법, 예컨대 도 3에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 도 3에서, alk는 알킬 기를 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 트리아졸 티올 (XIII)이 당업자들에게 공지되어 있는 어떠한 적합한 조건을 사용하여 적합하게 보호된 티올, 예컨대 벤질티오 트리아졸 (XIV)로 전환된다. 바람직하게는, 티올 (XIII)은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 벤질 브로마이드로 처리된다. 보호된 티올, 예컨대 벤질 티올 (XIV)의 알킬화는 세 개의 위치위성질 알킬 피라졸 (XVa, XVb 및 XVc)의 혼합물을 제공한다. 생성물의 정확한 비율은 알킬화 반응에 대해 사용된 조건에 의존한다. 예를 들어, 포타슘 카르보네이트의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 적합한 알킬 아이오다이드의 사용은 주 생성물로서 트리아졸 (XVa)을 제공한다. 알킬화된 트리아졸의 위치화학(regiochemistry)은 당업자들에게 공지되어 있는 어떠한 적합한 방법을 사용하여 결정된다. 예를 들어, 위치화학은 과학 문헌에서의 정보를 비교함으로써, NOE 실험을 수행함으로써, 공지된 구조의 화합물을 제공하기 위해 화학적으로 조작함으로써, 또는 대안의 분명한 합성 경로에 의해 이루어진 샘플과 비교함으로써 지정될 수 있다. 예를 들어, 도 4에 도시된 합성 경로는 구체적으로 화학식 (XVc)의 트리아졸 설파이드를 제공한다. 도 4에서, alk는 알킬 기를 나타낸다.
화학식 (XV)의 트리아졸은 당업자들에게 공지되어 있는 어떠한 적합한 방법을 사용하여 화학식 (XVI)의 설포닐 클로라이드로 전환된다. 예를 들어, 적합한 산화제를 사용하여 티오벤질 기를 산화적으로 분해시키는 것이 사용될 수 있다. 적합한 용매 예컨대 아세트산 중에서의 N-클로로석신이미드 또는 염소 가스의 사용은 화학식 (XVI)의 설포닐 클로라이드를 제공한다.
IV. 약제학적 조성물
몇몇 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
A. 제형
본 발명의 조성물은 광범위하게 다양한 경구, 비경구 및 국소 용량 형태로 제조될 수 있다. 경구 제제는 환자가 소화하기에 적합한 정제, 환제, 분말제, 당의정, 캡슐, 액상제, 로젠지, 샤셋(cachet), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 주입, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내 투여할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 조성물은 흡입, 예를 들면 비강내 투여도 할 수 있다. 추가로, 본 발명의 조성물은 경피 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 안내, 질내, 및 직장내 경로를 통해 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 제형을 비롯한 제형으로 투여할 수 있다[예를 들면, 스테로이드 흡입제의 경우, 문헌(Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193; Tjwa Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995) 참조]. 따라서, 또한 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋, 좌약 및 산재성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 1 이상의 물질일 수 있고, 이들 물질은 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있다. 제형 및 투여에 관한 기법에 대한 상세한 설명은 과학 및 특허 문헌, 예를 들면 문헌[the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA("문헌(Remington)")]에 잘 기술되어 있다.
분말제에서, 담체는 미분 고체이고, 이 미분 고체는 미분 활성 성분과의 혼합물 형태로 존재한다. 정제에서는 활성 성분은 적합한 비율의 필요한 결합 특성을 보유하는 담체와 혼합되고, 소정의 형상 및 크기로 치밀화된다. 분말제 및 정제는 본 발명의 화합물 5% 또는 10% 내지 70%를 함유하는 것이 바람직하다.
적합한 고형 부형제는 마그네슘 카르보네이트; 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 펙틴; 덱스트린; 전부; 트라가칸트; 저융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 당, 전분, 밀, 쌀, 토마토 또는 그 밖의 식물로부터의 전분; 셀룰로즈, 예컨대 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로즈; 및 아라빅 및 트라가칸트를 포함하는 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 단백질을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 요망에 따라, 붕해제 및 가용화제, 예를 들어 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이들의 염, 예를 들어 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅, 예를 들어 농축 당 용액을 구비하고 있으며, 또한 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 제품 식별하기 위해서 또는 활성 화합물의 정량(즉, 용량)을 특징화시키기 위해서 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 또한 예를 들면 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐 및 코팅, 예를 들어 글리세롤 및 소르비톨을 사용하여 경구 사용할 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예를 들어 락토즈 또는 전분, 활택제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 안정화제와 함께 혼합된 상태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본 발명의 화합물은 안정화제와 함께 또는 없이 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
좌약을 제조하는 경우에는 먼저 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 용해시키고, 본 발명의 화합물을 교반에 의해 그 중에서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일한 혼합물을 용이한 크기의 모울드 내에 부어 넣고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들면 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주입의 경우, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에서 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 용액은 본 발명의 화합물을 수 중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 점증제를 요망에 따라 첨가함으로써 제조할 수 있다. 경구 용도에 적합한 수성 현탁액은 미분 활성 성분을 수 중에 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복실메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 천연 발생 인지질(예, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 아세테이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알코올의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트)와 함께 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로즈, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 몰삼투압농도(osmolarity)에 대하여 조정할 수 있다.
또한, 고체 형태 제제에는 사용하기 직전에 경구 투여하기에 적합한 액체 형태 제제로 전환되도록 고안된 것도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 점증제, 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩(arachis) 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에 또는 광유(mineral oil), 예를 들어 액상 파라핀 중에 또는 이들의 혼합물 중에 본 발명의 화합물을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 점증제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로즈를 첨가하여 식용가능한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 제형은 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 첨가하여 보존시킬 수 있다. 주입가능한 오일 비히클의 예로서는 문헌(Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997)을 참조한다. 또한, 본 발명의 약제학적 제형은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 상기 기술된 식물성 오일 또는 광유일 수 있거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 발생 인지질, 예를 들어 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 완전 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 또한, 에멀젼은 시럽 및 엘릭시르의 제형에서와 같이 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(demulscent), 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 체내에서 서서히 방출하기 위한 미소구로서 전달할 수 있다. 예를 들면, 미소구는 피하로 서서히 방출하는 약물 함유 미소구의 피내 주입[예를 들면, 문헌(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995) 참조]을 통한 투여를 위해; 생분해성의 주입 가능한 겔 제형[예를 들면, 문헌(Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995) 참조]으로서; 또는 경구 투여하기 위한 미소구[예를 들면, 문헌, Eyles, J. Pharmacol. 49:669-674, 1997) 참조]로서 제형화될 수 있다. 경피 경로 및 피내 경로 둘 모두는 수주 또는 수개월 동안 일정한 전달을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 정맥내(IV) 투여 또는 신체 동공 또는 기관의 내강 내로의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 투여용 제형은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체 중에 용해된 본 발명의 조성물의 용액을 포함한다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서도 특히 물 및 링거 용액, 등장성 염화나트륨이 적합하다. 또한, 살균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 비롯한 어떠한 블랜드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방 산이 유사하게 주입 제제에 사용될 수 있다. 이들 용액은 살균되어 있고, 일반적으로 바람직하지 못한 물질을 함유하고 있지 않다. 이러한 제형은 종래의 잘 알려진 살균 기법으로 살균 처리할 수 있다. 제형은 적당한 생리학적 조건, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 및 나트륨 락테이트 등에 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 이들 제형에서 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 다양할 수 있으며, 선택된 구체적인 투여 방식 및 환자의 필요성에 따라 기본적으로 유체 부피, 점도, 및 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV 투여의 경우, 제형은 살균된 주입가능한 제제, 예를 들어 살균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 해당 기술 분야에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 살균된 주입가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균된 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제형은, 내포작용(endocytosis)을 초래하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는, 세포막과 융합되거나 세포 이물질 흡수되는 리포좀을 사용함으로써, 즉 리포좀에 결합되거나 올리고뉴클레오티드에 직접 결합된 리간드를 사용함으로써 전달할 수 있다. 리포좀을 사용함으로써, 특히 리포좀 표면이 표적 세포에 특정 리간드를 운반하거나 달리 우선적으로 특정 기관에 유도되는 경우, 생체내에서 표적 세포 내로의 본 발명의 조성물의 전달에 집중할 수 있다(참조예: Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).
지질-기반 약물 전달 시스템은 지질 용액, 지질 에멀젼, 지질 분산액, 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system) (SEDDS) 및 자가 마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(self-microemulsifying drug delivery system) (SMEDDS)을 포함한다. 특히, SEDDS 및 SMEDDS는 수성 매질 중 자발적으로 분산되고 미세 에멀젼(SEDDS) 또는 마이크로에멀젼(SMEDDS)를 형성할 수 있는, 지질, 계면활성제 및 공동-계면활성제(co-surfactant)의 등방성 혼합물이다. 본 발명의 제형에 유용한 지질은 참깨 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일, 땅콩 오일, 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, Labrafil®, Labrasol®, Cremophor®, Solutol®, Tween®, Capryol®, Capmul®, Captex®, 및 Peceol®을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 어떠한 천연 또는 합성 지질을 포함한다.
B. 투여
본 발명의 화합물 및 조성물은 경구, 비경구, 및 국소 방법을 포함하는 어떠한 적합한 수단에 의해 전달될 수 있다. 국소 경로에 의한 경피 투여 방법(transdermal administration method)은 어플리케이터 스틱(applicator stick), 용액, 현탁액, 에멀젼, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형화될 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 본 발명의 화합물 및 조성물을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 제제의 구별되는 정량을 함유하는 패키지, 예를 들어 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내 분말일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 샤셋, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 포장된 형태 중 어느 것이든 적당한 수로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 다른 작용제와 동시-투여될 수 있다. 동시-투여는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하고 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 내에 다른 작용제를 투여함을 포함한다. 또한, 동시-투여는 동시에, 거의 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30 분 내에), 또는 어떠한 순서로 순차적으로 투여함을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 각각 일 당 바람직한 용량 수준을 제공하도록 일일 1회, 일일 2회, 3회 또는 그 초과로 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 동시-투여는 동시 제형화에 의해, 즉 본 발명의 화합물 및 조성물, 및 어떠한 다른 작용제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 여러 성분들이 별도로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물, 및 어떠한 그 다른 작용제는 어떠한 적합한 양으로 존재할 수 있으며, 피검체의 체중 및 연령, 질병 상태 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 여러 인자에 의거할 수 있다. 적합한 용량 범위는 약 0.1 mg 내지 약 10,000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 250 mg를 포함한다. 적합한 용량은 또한 약 1 mg, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg를 포함한다.
조성물은 또한 그 밖의 상용성 치료제를 함유할 수 있다. 본원에서 기술되는 화합물은 서로, 글루코코르티코이드 수용체를 조절함에서 유용한 것으로 공지된 그 밖의 활성제, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있으나, 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 함께 사용될 수 있다.
V. 글루코코르티코이드 수용체 조절 및 질병 치료 방법
몇몇 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시켜서, 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 방법을 제공한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 길항을 통해 질병을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 그러한 질병을 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
몇몇 다른 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 길항을 통해 질병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 그러한 질병을 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
예시적인 구체예에서, GR 조절제는 GR 활성의 길항제이다(또한 본원에서는 "글루코코르티코이드 수용체 길항제"로서 지칭된다). 본원에서 사용되는 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 GR에 대한 글루코코르티코이드 수용체(GR) 효능제 (예를 들어, 코르티솔 및 합성 또는 천연 코르티솔 유사체)의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제하여(길항시켜), 이로써 효능제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
관련된 구체예에서, GR 조절제는 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제이다. 본원에서 사용되는 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 핵 수용체(NR) 보다는 GR에 우선적으로 결합함으로써 효능제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 조성물 또는 화합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 무기질 코르티코이드 수용체 (MR) 또는 프로게스테론 수용체 (PR)에 비해 GR에 우선적으로 결합한다. 예시적인 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 무기질 코르티코이드 수용체 (MR) 보다 GR에 우선적으로 결합한다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 프로게스테론 수용체(PR) 보다 GR에 우선적으로 결합한다.
관련된 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 다른 핵 수용체에 대한 결합 상수(Kd)보다 적어도 10배 낮은 Kd로 GR에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 다른 핵 수용체에 대한 결합 상수(Kd) 보다 적어도 100배 낮은 Kd로 GR에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 다른 핵 수용체에 대한 결합 상수(Kd)보다 적어도 1000배 낮은 Kd로 GR에 결합한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 질병 또는 병태의 예는 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군, 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병(Huntington's diesease) 인지 강화(conginitive enhancement), 쿠싱 증후군, 애디슨병, 골다공증, 허약증(frailty), 근육 허약증(muscle frailty), 염증성 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능 관련된 병(ailment), 바이러스성 감염 질환, 면역결핍 질환, 면역조절 질환, 자가면역 질환, 알러지, 상처 치유, 강박 행동, 다중 약물 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 장애, 수술후 골절, 의료 이화 작용(medical catabolism), 주요 정신병성 우울증, 경도 인지 장애, 정신병, 치매, 고혈당증, 중심성 망막증(central serous retinopathy), 알코올 의존증, 스트레스 장애, 항정신병약물에 의한 체중 증가, 망상, 우울증 환자의 인지 장애, 다운 증후군을 지닌 개체의 인지 장애, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 조산아의 신경학적 장애, 편두통, 암, 예컨대 난소암, 유방암, 전립선암을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 질병 또는 병태는 주요 정신병성 우울증, 스트레스 장애, 또는 항정신병약물에 의한 체중 증가일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 질병 또는 병태는 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome)일 수 있다.
A. 결합 검정
본 발명의 GR 조절제는 글루코코르티코이드 수용체와의 결합에 대해 여러 검정으로, 예를 들어 GR 리간드, 예컨대 덱사메타손과의 경쟁하는 능력을 스크리닝함으로써 결합 활성에 대해 시험될 수 있다. 당업자들은 이러한 경쟁적 결합 검정을 수행하는 방식이 다수 존재한다는 것을 인식할 것이다. 일부 구체예에서는, GR을 표지화 GR 리간드와 함께 사전-인큐베이션시키고, 이어서 시험 화합물과 접촉시킨다. 이러한 유형의 경쟁적인 결합 검정(competitive binding assay)은 또한 본원에서 결합 변위 검정(binding displacement assay)이라고 지칭할 수 있다. GR에 결합된 리간드의 양의 변화(예를 들면, 감소)는 분자가 잠재적인 GR 조절제라는 것을 나타낸다. 대안적으로, GR에 대한 시험 화합물의 결합은 표지화 시험 화합물로 직접 측정될 수 있다. 이러한 후자 유형의 검정은 직접 결합 검정(direct binding assay)이라고 지칭된다.
직접 결합 검정 및 경쟁적 결합 검정은 모두 다양한 다른 포맷으로 사용될 수 있다. 그 포맷은 면역 검정 및 수용체 결합 검정에서 사용된 것과 유사할 수 있다. 경쟁적 결합 검정 및 직접 결합 검정을 비롯한 결합 검정에 대한 상이한 포맷에 관한 설명에 대해서는 문헌[Basic and Clinical Immunology 7th Edition(D. Stites and Terr ed.) 1991; Enzyme Immunoassay, E.T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida(1980); 및 "Practice and Theory of Enzyme Immunoassays", P. Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Elsevier Science Publshers B.V. Amsterdam(1985)]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
고체상 경쟁적 결합 검정에서, 예를 들면 샘플 화합물은 고체 표면에 결합된 결합제 상의 특정 결합 부위에 대하여 표지화 분석물과 경쟁할 수 있다. 이러한 유형의 포맷에서, 표지화 분석물은 GR 결합 리간드일 수 있고, 결합제는 고체상에 결합된 GR일 수 있다. 대안적으로, 표지화 분석물은 표지화 GR일 수 있고, 결합제는 고체상 GR 리간드일 수 있다. 포획제에 결합된 표지화 분석물의 농도는 결합 검정에서 경쟁하는 시험 화합물의 능력에 반비례한다.
대안적으로, 경쟁적 결합 검정은 액체상에서 수행될 수 있으며, 당해 분야에 공지된 공지된 다양한 기법 중 어느 것이든 이용하여 미결합된 표지화 단백질로부터 결합된 표지화 단백질을 분리할 수 있다. 예를 들면, 결합된 리간드와 과량 결합된 리간드 사이를 구별하거나 결합된 시험 리간드와 과량의 미결합된 시험 화합물 사이를 구별하기 위한 몇가지 절차가 개발되어 있다. 이들 절차는 수크로즈 구배의 침전, 겔 전기영동, 또는 겔 등전 포커싱(gel isoelectric focusing)에 의한 결합된 복합체의 식별; 프로타민 설페이트에 의한 수용체-리간드 복합체의 침전 또는 하이드록실아파타이트 상의 흡착; 및 덱스트란-피복된 활성탄(DCC) 상의 흡착 또는 부동화 항체에 대한 결합에 의한 미결합된 화합물 또는 리간드의 제거를 포함한다. 분리를 수행한 후, 결합된 리간드 또는 시험 화합물의 양을 측정한다.
대안적으로, 분리 단계가 필요 없는 균일한 결합 검정을 수행할 수 있다. 예를 들면, GR 상의 표지는 GR을 그 리간드 또는 시험 화합물에 결합시킴으로써 변경시킬 수 있다. 표지화 GR에서 이러한 변경은 결과적으로 표지에 의해 방출된 신호의 감소 또는 증가를 발생시킴으로써, 결합 검정의 종료에서 표지의 측정은 결합된 상태로 GR의 검출 또는 정량화를 허용한다. 광범위하게 다양한 표지를 사용할 수 있다. 성분은 몇 가지 방법 중 어느 하나에 의해 표지화할 수 있다. 유용한 방사활성 표지는 3H, 125I, 35S, 14C 또는 32P를 혼입하고 있는 것들을 포함한다. 유용한 비방사활성 표지는 형광제, 화학발광제, 인광제, 및 전자화학발광제 등을 혼입하고 있는 것들을 포함한다. 형광제는 단백질 구조내 이동, 예를 들어 형광 이방성 및/또는 형광 편광을 검출하는 데 이용되는 분석 기법에서 특히 유용하다. 표지의 선택은 요구되는 감도, 화합물과의 결합 용이성, 요건의 안정성, 및 이용가능한 기기에 따라 좌우된다. 이용될 수 있는 다양한 표지화 또는 신호 생성 시스템의 개관에 대해서는 미국 특허 4,391,904를 참조할 수 있으며, 상기 특허는 다목적으로 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 표지는 해당 기술 분야에 잘 알려진 방법에 따라 검정의 요망 성분에 직접적 또는 간접적으로 커플링될 수 있다.
고효율 스크리닝(high-throughput screening) 방법은 대다수의 잠재적인 분자 화합물을 검정하는 데 이용할 수 있다. 이로써, 그러한 "화합물 라이브러리"는, 본원에서 기술된 바와 같이, 하나 이상의 검정으로 확인되어 소정의 특징적인 활성을 나타내는 라이브러리 구성원(특정 화학종 또는 하위부류)을 확인한다. 화학 라이브러리의 제조 및 스크리닝은 해당 기술 분야의 당업자에 잘 알려져 있다. 화학 라이브러리의 제조를 위한 장치는 상업적으로 이용가능하다(참조예: 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, Woburn, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050, Plus, Millipore, Bedford, MA).
B. 세포계 검사(Cell-Based Assay)
세포계 검사는 본 발명의 화합물에 의한 GR의 결합 또는 활성 조절에 대하여 검정하기 위해서 GR를 함유하는 전체 세포 또는 세포 분획을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 사용할 수 있는 예시적인 세포 유형은, 예를 들면 백혈구, 예를 들어 호중구, 단핵구, 마크로파지, 호산구, 호염기구, 비만 세포, 및 림프구, 예를 들어 T 세포 및 B 세포, 백혈병, 버키트 림프종(Burkitt's lymphomas), (마우스 유방 종양 바이러스 세포를 비롯한) 종양 세포, 내피 세포, 섬유아세포, 심장 세포, 근세포, 유방 종양 세포, 난소 암, 자궁경부암, 교모세포종, 간 세포, 신장 세포, 및 신경 세포를 비롯한 어떠한 포유동물 세포, 뿐만 아니라 효모를 비롯한 진균 세포를 포함한다. 세포는 일차 세포 또는 종양 세포일 수 있거나 다른 유형의 불멸 세포주일 수 있다. 물론, GR은 GR의 내인성 버젼을 발현하지 않은 세포내에서 발현될 수 있다.
일부 경우에는, GR의 단편 뿐만 아니라 단백질 융합물을 스크리닝에 이용할 수 있다. GR 리간드와 결합 경쟁하는 분자가 필요한 경우, 사용된 GR의 단편은 리간드(예를 들면, 덱사메타손)를 결합시킬 수 있는 단편이다. 대안적으로, GR의 어떠한 단편은 GR을 결합시키는 분자를 확인하는 데 표적물로서 사용할 수 있다. GR 단편은 예를 들면 적어도 20개, 30개, 40개, 50개까지의 아미노산로 된 어떠한 단편 내지 GR의 거의 1개 아미노산을 함유하는 단백질을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, GR 활성화에 의해 유도된 신호전달(signalling)은 GR 조절제를 확인하는 데 이용된다. GR의 신호전달 활성은 다수의 방식으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 다운스트림 분자 이벤트(downstream molecular event)가 신호전달 활성을 측정하는 데 모니터링할 수 있다. 다운스트림 이벤트는 GR 수용체의 자극의 결과로서 발생하는 활성 또는 발현을 포함한다. 미변경된 세포에서 전사 활성화 및 길항작용의 작용성 평가에 유용한 예시적인 다운스트림 이벤트는 다수의 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE)-의존성 유전자(PEPCK, 티로신 아미노 트랜스퍼라제, 아로마타제)의 상향조절을 포함한다. 또한, 글루코코르티코이드에 의해 하향조절되는 골아세포에서 오스테오칼신 발현과 같은 GR 활성화에 민감한 특정 세포 유형, 즉 PEPCK 및 글루코즈-6-포스페이트(G-6-Pase)의 글루코코르티코이드 매개된 상향조절을 나타내는 초기 간세포도 사용할 수 있다. GRE 매개된 유전자 발현은 또한 잘 알려진 GRE-조절된 서열(예를 들면, 리포터 유전자 구성체의 마우스 유방 종양 바이러스 프로모터(MMTV) 트랜스펙션 처리된 업스트림을 사용하여 트랜스펙션 처리된 세포주에서도 입증되어 있다. 유용한 리포터 유전자 구성체의 예들은 루시퍼라제(luc), 알칼린 포스파타제(ALP) 및 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제(CAT)를 포함한다. 전사 억제의 작용성 평가는 세포주, 예를 들어 단핵구 또는 사람 피부 섬유아세포에서 수행할 수 있다. 유용한 작용성 검정은 IL-1베타 자극된 IL-6-발현; 골라게나제, 사이클로옥시게나제-2 및 다양한 케모킨(MCP-1, RANTES)의 하향조절; LPS 유도 시토카인 방출, 예를 들어, TNFα; 또는 트랜스펙션 처리된 세포주에서 NFkB 또는 AP-1 전사 인자에 의해 조절된 유전자의 발현을 측정하는 것들을 포함한다.
전형적으로, 전-세포 검정에서 시험된 화합물은 또한 세포독성 검정에서 시험된다. 세포독성 검정은 인지된 조절 효과가 비-GR 결합 세포 효과에 기인하는 정도를 측정하기 위해 사용된다. 예시적인 구체예에서, 세포독성 검정은 구성적 활성 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 세포 활성에서의 어떠한 저하는 세포독성 효과를 나타내는 것이다.
C. 특이성
본 발명의 화합물은 특이성 검정(또한, 본원에서 선택성 검정으로서 지칭됨)으로 처리될 수 있다. 전형적으로, 특이성 검정은 비-GR 단백질에 대한 결합 정도에 대해 시험관내 또는 세포계 검정에서 GR과 결합하는 화합물을 시험하는 것을 포함한다. 선택성 검정은 상기 기술된 바와 같이 시험관내 또는 세포계 시스템에서수행될 수 있다. 결합은 항체, 수용체, 및 효소 등을 포함하는 어떠한 적합한 비-GR 단백질에 대해 시험될 수 있다. 예시적 구체예에서, 비-GR 결합 단백질은 세포-표면 수용체 또는 핵 수용체이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 비-GR 단백질은 스테로이드 수용체, 예컨대 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 안드로겐 수용체, 또는 염류코르티코이드 수용체이다.
본원에서 사용된 용어 및 표현은 본 발명을 설명하기 위한 용어로서 사용된 것이고 제한하기 위한 용어로서 사용되는 것이 아니며, 제시되고 기술된 특징 또는 그 부분의 등가물을 배제하는 용어 및 표현으로서 사용하기 위한 의도가 전혀 없으므로, 다양한 변경예는 특허청구된 본 발명의 영역 내에서 가능하다는 점을 인지해야 할 것이다. 더구나, 본 발명의 어느 구체예 중 어느 하나 이상의 특징은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 본 발명의 어떠한 다른 구체예의 어느 하나 이상의 특징과 조합할 수 있다. 예를 들면, GR 조절제 화합물의 특징은 본원에서 기술된 질환 상태를 치료하는 방법 및/또는 약제학적 조성물에 대등하게 적용가능하다. 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 본 발명의 다목적으로 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
VI. 실시예
구조는 CambridgeSoft ChemDraw 명명 패키지(naming package)를 사용하여 표준 IUPAC 명명법에 따라 명명된다.
Bruker Avance III 분광계(spectrometer)(400 MHz)를 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 주위 온도에서 기록하였다.
체류 시간 및 회합된 질량 이온을 측정하기 위한 질량 분석(mass spectrometry) (LCMS) 실험을 하기와 같이 수행하였다: Agilent Zorbax Extend C18, Rapid Resolution HT 1.8 마이크론 C18 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2.5 mL/분의 유속을 사용하여 포지티브 및 네가티브 이온 전기분무 및 ELS/UV @ 254nm 검출로 Agilent Infinity 1260 LC 6120 사중극자 질량 분석계(quadrupole mass spectrometer)를 이용하여 실험을 수행하였다. 초기 용매 시스템은 0.1% 포름산을 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B)로, 다음 3.0분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 램프업(ramp up)시킨 후, 유속은 4.5 mL/분으로 증가시키고, 95% B에서 0.5분 동안 유지시켰다. 0.1분에 걸쳐, 구배를 95% A 및 5% B 및 3.5 mL/분으로 복귀시켰으며, 이들 조건에서 0.3분 동안 유지시켰으며; 마지막 0.1분이 초기 개시 조건, 2.5 mL/분으로 95% A 5% B로 복귀되게 하였다.
중간체 1A. (4aR,8aS)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure pct00005
HCl (디옥산 중 4M 용액) 중의 (4aR,8aS)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (WO 2005087769; 0.35 g, 0.815 mmol)의 용액(4.07 ml, 16.30 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 휘니그 염기(Hunig's Base) (0.712 ml, 4.07 mmol), 그 다음에 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.239 g, 0.978 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (구배: 이소헥산 중 20-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (4aR,8aS)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 (0.38 g)를 무색 검으로서 얻었다. LCMS: RT 2.66 min, m+H = 538.0.
하기 중간체를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 1B. (4aR,8aS)-메틸 6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure pct00006
LCMS: RT 3.12 min, m+H = 538.1/540.1
중간체 1C. (4aR,8aS )- 메틸 6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure pct00007
LCMS: RT 2.80 min, m+H = 506.0.
중간체 2A. (4aR,8aS)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure pct00008
무수 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 2-브로모피리딘 (0.690 ml, 7.10 mmol)을 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (3 ml) 중의 부틸리튬 (헥산 중의 2.5M) (2.91 ml, 7.28 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 (8 ml) 중의 (4aR,8aS)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (1.0 g, 2.328 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 ml)로 세척하고, (마그네슘 설페이트) 건조시키고, 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (구배: 이소헥산 중의 10-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (4aR,8aS)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (766 mg)를 연황색 고형물로서 얻었다. LCMS: RT 2.70 min, m+H = 477.
하기 중간체를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 2B. (4aR,8aS)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure pct00009
LCMS: RT 2.88 min, m+H = 545.3.
중간체 2C. (4aR,8aS)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-2-카르보닐)-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure pct00010
용매로서 테트라하이드로푸란 대신에 디에틸 에테르를 사용하였다. LCMS: RT 2.67 min, m+H = 482.9.
중간체 2D. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure pct00011
LCMS: RT 2.77 min, m+H = 491.3.
중간체 2E. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-5-카르보닐)-4a,5,7,8, 8a, 9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure pct00012
용매로서 테트라하이드로푸란 대신에 디에틸 에테르를 사용하였다. LCMS: RT 2.51 min, m+H = 483.2.
중간체 3A. 4-(벤질티오)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00013
벤질 브로마이드 (11.79 ml, 99 mmol)를 0℃에서 에탄올 (100 ml) 중의 소듐 1H-1,2,3-트리아졸-4-티올레이트 (12.2 g, 99 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 물 (100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시켰다(소듐 설페이트). 용매를 제거하여 4-(벤질티오)-1H-1,2,3-트리아졸 (16.9 g)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: RT 1.66 min, m+H = 191; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 (1H, v br s), 7.47 (1H, s), 7.30-7.21 (5H, m), 4.12 (2H, s).
중간체 3B. 2-(벤질티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00014
0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 소듐 하이드라이드 (0.170 g, 4.24 mmol)의 현탁액에 벤질티올 (0.338 ml, 2.88 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.365 ml, 3.03 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 (1 ml)을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 10분 동안 교반한 후, 물 (5 ml) 및 디클로로메탄 (10 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 상 분리 카트리지(phase separator cartridge)를 사용하여 회수한 후 진공 하에 농축시켜 2-(벤질티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (538 mg)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: RT 2.80 min, m+H = 270.1.
중간체 4A. 4-(벤질티오)-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00015
아이오도메탄 (2.409 ml, 38.7 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중의 4-(벤질티오)-1H-1,2,3-트리아졸 (3.7 g, 19.35 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (5.88 g, 42.6 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (40 ml) 및 에틸 아세테이트 (40 ml)를 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 유기 상을 물 (2 x 40 ml), 염수 (40 ml)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 설페이트), 용매를 제거하여 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (구배: 이소헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 주 물질로서 4-(벤질티오)-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸 (1.61 g) 및 무색 오일로서 제1-용리 위치이성질 생성물(regioisomeric product)을 얻었다. LCMS: RT 2.05 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (1H, s), 7.35 - 7.19 (5H, m), 4.18 (2H, s), 4.11 (3H, s).
중간체 4B. 4-(벤질티오)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00016
상기 반응으로부터 연황색 오일(883 mg)로 제3-용리 위치이성질 생성물로서 얻었다. LCMS: RT 1.68 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (1H, s), 7.34 - 7.19 (5H, m), 4.12 (2H, s), 4.00 (3H, s).
하기 중간체를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 4C. 4-(벤질티오)-2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00017
주 제1-용리 위치이성질 생성물로서 얻었다. LCMS: RT 2.36 min, m+H = 234.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (1H, s), 7.28-7.27 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, s), 1.83 (2H, 육중항, J = 7.0 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz).
중간체 4D. 4-(벤질티오)-2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00018
주 제1-용리 위치이성질 생성물로서 얻었다. LCMS: RT 2.41 min, m+H = 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (1H, s), 7.31-7.21 (5H, m), 4.76 (1H, 칠중항, J = 6.7 Hz), 4.17 (2H, s), 1.44 (6H, d, J = 6.7 Hz).
중간체 4E. 4-(벤질티오)-2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00019
주 제1-용리 위치이성질 생성물로서 얻었다. LCMS: RT 2.24 min, m+H = 220; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (1H, s), 7.32 - 7.21 (5H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz).
중간체 4F. 4-(벤질티오)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00020
부 제2-용리 위치이성질 생성물로서 얻었다. LCMS: RT 1.79 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (1H, s), 7.36 - 7.23 (3H, m), 7.22 - 7.14 (2H, m), 4.09 (2H, s), 3.73 (3H, s).
중간체 4G. 1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00021
부 제2-용리 위치이성질 생성물로서 얻었다. LCMS: RT 2.08 min, m+H = 234.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (1H, s), 7.38-7.12 (5H, m), 4.13 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.66 (2H, 육중항, J = 7.0 Hz), 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz).
중간체 4H. 4-(벤질티오)-1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00022
부 제3-용리 위치이성질 생성물로서 얻었다. LCMS: RT 1.99 min, m+H = 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (1H, s), 7.30-7.18 (5H, m), 4.76 (1H, 칠중항, J = 6.7 Hz), 4.10 (2H, s), 1.43 (6H, d , J = 6.7 Hz).
중간체 5A. 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드
Figure pct00023
N-클로로석신이미드 (3.38 g, 25.3 mmol)를 아세트산 (32 ml) 및 물 (16 ml) 중의 4-(벤질티오)-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸 (1.3 g, 6.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (40 ml), 염수 (40 ml)로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 용매를 제거하여 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드 (1.35 g)를 연황색 오일로서 얻었다. LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 1.09 min, m+H+모르폴린-Cl = 233.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (1H, s), 4.36 (3H, s).
하기 중간체를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 5B. 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드
Figure pct00024
LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 0.86 min, m+H+모르폴린-Cl = 233.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (1H, s), 4.25 (3H, s).
중간체 5C. 2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드
Figure pct00025
LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 1.62 min, m+H+모르폴린-Cl = 261.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (1H, s), 4.53 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.08 (2H, 육중항, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz).
중간체 5D. 2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드
Figure pct00026
LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 1.64 min, m+H+모르폴린-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, s), 4.76 (1H, sept., J = 6.7 Hz), 1.46 (6H, d, J = 6.7 Hz).
중간체 5E. 2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드
Figure pct00027
LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 1.37 min, m+H+모르폴린-Cl = 247; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (1H, s), 4.62 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.66 (3H, t, J = 7.4 Hz).
중간체 5F. 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-설포닐 클로라이드
Figure pct00028
LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 1.84 min, m+H+모르폴린-Cl = 297.1.
중간체 5G. 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00029
염소 가스를 0℃에서 2분 동안 디클로로메탄 (15 ml) 및 물 (3 ml) 중의 4-(벤질티오)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (200 mg, 0.974 mmol)의 용액을 통해 버블링시킨 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 5분 동안 교반하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml)로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-설포닐 클로라이드 (317 mg)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 1.17 min, m+H+모르폴린-Cl = 233.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (1H, s), 4.40 (3H, s).
하기 중간체를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 5H. 1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00030
LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 1.58 min, m+H+모르폴린-Cl = 261.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (1H, s), 4.68-4.64 (2H, m), 2.12 (2H, 육중항, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz).
중간체 5I. 3 - 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )벤젠-1- 설포닐 클로라이드
Figure pct00031
3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (5 g, 27.9 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 테르라플루오로붕산 (48% 수용액, 6.49 ml, 41.9 mmol) 및 3차-부틸 니트라이트 (4.98 ml, 41.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 그 동안, 0℃에서 아세토니트릴 (40 ml) 중의 염화구리(I) (4.15 g, 41.9 mmol)의 현탁액을, 30분 동안 격렬하게 교반하면서 이 현탁액을 통해 이산화황 가스를 버블링시킴으로써 이산화황 가스로 포화시켰다. 디아조화 반응(diazotization reaction)이 1시간 후 종결되면, 이 용액을 염화구리 (I)의 현탁액에 적가하여 격렬한 가스 발생을 야기시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하고, 이후, 반응 혼합물을 100 ml 의 얼음/물 슬러리에 부었다. 디에틸 에테르 (150 ml)를 첨가하여 침전물을 형성되게 하고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (6.62 g)를 오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 2.25 min, m+H+모르폴린-Cl = 314.1.
중간체 5J. 1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드
Figure pct00032
N-클로로석신이미드 (0.458 g, 3.43 mmol)를 아세트산 (6 ml) 및 물 (3 ml) 중의 4-(벤질티오)-1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸 (0.20 g, 0.857 mmol)의 용액에 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (8 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (8 ml), 염수 (8 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 및 용매를 제거하여 1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드 (311 mg)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 1.47 min, m+H+모르폴린-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (1H, s), 4.95 (1H, 칠중항, J = 6.7 Hz), 1.68 (6H, d, J = 6.7 Hz).
하기 중간체를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 5K. 2H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드
Figure pct00033
LCMS (모르폴린으로 켄칭): RT 1.64 min, m+H+모르폴린-Cl = 219.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.06 (1H, br s), 8.31 (1H, s).
중간체 6A. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure pct00034
무수 에테르 (3 mL) 중의 4-브로모-2-(트리메틸실릴)티아졸 (3.00 g, 12.70 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 에테르 (16 mL) 중의 테트라하이드로푸란 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 2M (6.35 ml, 12.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 무수 에테르:테트라하이드로푸란 (4:1; 총 부피 15 mL) 중의 (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (1.81 g, 4.23 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 현탁액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 오렌지색 오일을 아세토니트릴 (30 mL) 및 1 M HCl (4.2 mL)로 희석하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 순차적으로 염수 (50 mL), 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL), 그 다음 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (구배: 이소헥산 중 0-45% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트를 연황색 포움성(foamy) 고형물 (932 mg)로서 얻었다. LCMS (Method F, ES-API): RT 2.55 min, m+H = 481.0.
중간체 7A. (4aR,8aS)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure pct00035
메탄올 (40 mL) 중의 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (420 mg, 0.874 mmol)의 용액을 H-큐브 (10% 팔라듐/탄소, 30x4 mm, 전체 수소, 55℃, 1 mL/min)에서 수소화시켰다. 용매를 제거하여 (4aR,8aS)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트를 오렌지색 고형물 (385 mg)로서 얻었다. LCMS (Method F, ES-API): RT 2.51 min, m+H = 483.2.
실시예 1A. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00036
무수 테트라하이드로푸란 (2 ml) 중의 2-브로모피리딘 (0.109 ml, 1.116 mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란 (1.2 ml) 중의 부틸리튬 (헥산 중 2.5M) (0.417 ml, 1.042 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 -78°C에서 45분 동안 교반하였다. 이후, 무수 테트라하이드로푸란 (2 ml) 중의 (4aR,8aS)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 (0.2 g, 0.372 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78°C에서 45분 동안 교반한 후, 10:1 메탄올:아세트산 (5 ml)을 첨가하여 켄칭시키고, 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 포화된 염화암모늄 수용액 (2 x50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과하고, 증발시켜 무색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논 (0.06 g)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: RT 2.76 min, m+H = 585.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60-8.56 (1H, m), 7.81-7.76 (4H, m), 7.70-7.65 (2H, m), 7.48-7.39 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.16-7.10 (2H, m), 5.62 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.94 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 16.7, 11.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.4, 5.9 Hz), 2.56-2.40 (4H, m), 1.79-1.68 (2H, m).
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 1B. ((4aR,8aS)-6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00037
LCMS: RT 3.34 min, m+H = 584.8/586.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (1H, dt, J = 4.8, 1.3 Hz), 7.79-7.78 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50-7.41 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.56 (1H, dd, J = 12.3, 1.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.98-3.94 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 16.0, 11.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.1, 6.0 Hz), 2.58-2.40 (4H, m), 1.81-1.70 (2H, m).
실시예 1C. ((4aR,8aS)-6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00038
LCMS: RT 2.63 min, m+H = 553.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60-8.59 (1H, m), 7.83-7.77 (2H, m), 7.50-7.40 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.25-7.18 (1H, m), 7.17-7.11 (2H, m), 5.57 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95-3.92 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 16.0, 11.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 2.56-2.40 (4H, m), 1.80-1.68 (2H, m).
실시예 2A. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00039
4M HCl/디옥산 (2098 ㎕, 8.39 mmol) 중의 (4aR,8aS)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (200 mg, 0.420 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 연황색 고형물을 얻고, 이를 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필아민 (367 ㎕, 2.098 mmol) 및 그 다음에 2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드 (117 mg, 0.420 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (구배: 사이클로헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논 (156 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: RT 2.60 min, m+H = 550.0. ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.85 - 7.76 (3H, m), 7.51 - 7.45 (2H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 7.1, 4.7, 1.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.19 - 7.09 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.43 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.00 - 3.93 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 16.2, 11.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.64 - 2.36 (4H, m), 2.02 (2H, 육중항, J = 7.3 Hz), 1.79 - 1.71 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 2B. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00040
LCMS: RT 2.45 min, m+H = 549.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.85-7.82 (1H, m), 7.79 (1H, td, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.70-7.64 (2H, m), 7.52-7.45 (2H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 7.3, 4.8, 1.5 Hz), 7.33 (1H, s), 7.19-7.08 (2H, m), 5.52 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.15-4.02 (2H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 15.5, 11.1 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.48-2.33 (2H, m), 2.26 (1H, d, J = 11.9 Hz), 1.90 (2H, 육중항, J = 7.3 Hz), 1.82-1.65 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 2C. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00041
LCMS: RT 2.61 min, m+H = 590.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.70-7.62 (1H, m), 7.52-7.44 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.20-7.11 (2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.26 (3H, s), 4.25 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.02-3.90 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.2, 10.8 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.67-2.53 (3H, m), 2.43 (1H, qd, J = 13.2, 5.0 Hz), 1.88-1.75 (2H, m).
실시예 2D. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00042
LCMS: RT 2.72 min, m+H = 617.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.13-8.08 (1H, m), 7.70-7.62 (3H, m), 7.51-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.20-7.10 (2H, m), 5.49 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.88-3.78 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.1, 11.0 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.49-2.32 (2H, m), 2.27 (1H, d, J = 12.1 Hz), 1.90 (2H, 육중항, J = 7.2 Hz), 1.83-1.68 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 2E. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure pct00043
LCMS: RT 2.45 min, m+H = 554.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.53-7.46 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.21-7.13 (2H, m), 5.47 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.94-3.85 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.2, 11.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.62 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.54-2.41 (2H, m), 2.36 (1H, d, J = 12.1 Hz), 1.95 (2H, 육중항, J = 7.3 Hz), 1.87-1.75 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 2F. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((3-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00044
LCMS: RT 2.65 min, m+H = 534.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz), 7.88-7.77 (2H, m), 7.53-7.43 (5H, m), 7.41-7.35 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.29-7.22 (1H, m), 7.22-7.12 (2H, m), 5.62 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.98-3.86 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.2, 11.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.51-2.41 (2H, m), 2.39 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.83-1.65 (2H, m).
실시예 2G. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00045
LCMS: RT 2.79 min, m+H = 584.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66-8.61 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.88 (1H, br. d, J = 7.9 Hz), 7.84-7.77 (3H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53-7.41 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.21-7.11 (2H, m), 5.66 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.03-3.91 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.2, 11.2 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.62-2.35 (4H, m), 1.85 - 1.68 (2H, m).
실시예 2H. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00046
HCl/디옥산 대신에 트리플루오로아세트산/디클로로메탄을 사용하였다. LCMS: RT 2.44 min, m+H = 589.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1H, m), 7.66-7.65 (3H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 5.47 (1H, dd, J = 11.8, 2.0 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.85-3.83 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 16.5, 11.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.5, 5.8 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.46-2.34 (2H, m), 2.29 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.84-1.70 (2H, m).
실시예 2I. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00047
HCl/디옥산 대신에 트리플루오로아세트산/디클로로메탄을 사용하였다. LCMS: RT 2.49 min, m+H = 589.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10-8.09 (1H, m), 7.65-7.63 (1H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.34 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 11.8, 2.0 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.97 (3H, s), 3.93-3.89 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.2, 10.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.4, 6.0 Hz), 2.63-2.55 (2H, m), 2.54 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.45-2.34 (1H, m), 1.82-1.74 (2H, m).
실시예 2J. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00048
HCl/디옥산 대신에 트리플루오로아세트산/디클로로메탄을 사용하였다. LCMS: RT 2.60 min, m+H = 589.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.07-8.06 (1H, m), 7.66-7.64 (1H, m), 7.49-7.44 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.6, 2.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.76-2.69 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.52-2.40 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m).
실시예 2K. ((4aR,8aS)-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00049
HCl/디옥산 대신에 트리플루오로아세트산/디클로로메탄을 사용하였다. LCMS: RT 2.54 min, m+H = 603.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.66-7.65 (2H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85-3.83 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.46-2.34 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 12.1 Hz), 1.82-1.71 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 2L. ((4aR,8aS)-6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00050
HCl/디옥산 대신에 트리플루오로아세트산/디클로로메탄을 사용하였다. LCMS: RT 2.70 min, m+H = 603.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.07 (1H, m), 7.66-7.64 (1H, m), 7.49-7.44 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.32 (3H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 16.2, 10.8 Hz), 2.76-2.69 (2H, m), 2.66 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.51-2.40 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 2M. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure pct00051
LCMS: RT 2.79 min, m+H = 590.7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48 - 7.42 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.17 - 7.10 (2H, m), 5.43 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.16 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.05 - 3.96 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 16.0, 10.6 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.4, 5.7 Hz), 2.59 - 2.42 (4H, m), 1.84 - 1.77 (2H, m).
실시예 2N. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00052
LCMS: RT 2.61 min, m+H = 549.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz), 7.88 - 7.78 (3H, m), 7.54 - 7.42 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.21 - 7.12 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.90 (1H, 칠중항, J = 6.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.02 - 3.96 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 16.3, 10.9 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 16.3, 5.9 Hz), 2.66 - 2.58 (2H, m), 2.55 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.46 (1H, qd, J = 13.8, 5.0 Hz), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.62 (6H, d, J = 6.7 Hz).
실시예 2O. ((4aR,8aS)-6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00053
LCMS: RT 2.68 min, m+H = 604.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.67-7.66 (1H, m), 7.50-7.45 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.98-3.93 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 16.2, 5.9 Hz), 2.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.64-2.58 (2H, m), 2.56 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.48-2.36 (1H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 2P. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00054
LCMS: RT 2.45 min, m+H = 590.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.11-8.10 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.66-7.65 (1H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.15 (3H, s), 3.97-3.92 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.78-2.70 (3H, m), 2.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.47-2.36 (1H, m), 1.87-1.78 (2H, m).
실시예 2Q. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00055
LCMS: RT 2.68 min, m+H = 585.6; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61-8.53 (1H, m), 7.96 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.78-7.68 (3H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.37 (1H, ddd, J = 6.9, 4.8, 2.0 Hz), 7.31 (1H, s), 7.14-7.01 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.9, 2.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.05-3.94 (1H, m), 3.46-3.33 (1H, m), 2.93 (1H, td, J = 12.6, 3.1 Hz), 2.91 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.37 (1H, qd, J = 12.9, 5.1 Hz), 1.87-1.76 (1H, m), 1.76-1.64 (1H, m).
실시예 2R. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure pct00056
LCMS: RT 2.44 min, m+H = 536.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.49 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.80 (1H, s), 7.66-7.65 (1H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.24-7.23 (1H, m), 7.17-7.11 (2H, m), 5.73 (1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.25 (3H, s), 3.98-3.94 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.4, 11.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.1, 5.9 Hz), 2.64-2.42 (4H, m), 2.37 (3H, s), 1.79-1.70 (2H, m).
실시예 2S. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure pct00057
LCMS: RT 2.50 min, m+H = 556.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (1H, s), 7.50-7.44 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.54 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.44 (2H, dd, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.99-3.95 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.4, 5.9 Hz), 2.62-2.48 (4H, m), 2.02 (2H, 육중항, J = 7.2 Hz), 1.83-1.75 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 2T. 3-(((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴
Figure pct00058
LCMS: RT 2.46 min, m+H = 542.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.3 Hz), 7.92-7.88 (2H, m), 7.81-7.79 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.7, 0.6 Hz), 7.48-7.42 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.66 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.98-3.95 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 16.1, 11.2 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.3, 6.1 Hz), 2.55-2.39 (4H, m), 1.80-1.69 (2H, m).
실시예 2U. ((4aR,8aS)-6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00059
LCMS: RT 2.79 min, m+H = 603.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.3 Hz), 7.79-7.78 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49-7.42 (4H, m), 7.30 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.00-3.96 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 16.4, 11.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.60-2.41 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m).
실시예 2V. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00060
LCMS: RT 2.39 min, m+H = 589.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83-7.81 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 7.3, 4.7, 1.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.16-7.10 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.23-4.21 (2H, m), 3.87-3.84 (1H, m), 3.55-3.53 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.1 Hz), 3.22 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 16.3, 6.1 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.47-2.36 (2H, m), 2.32 (1H, J = 12.0 Hz), 1.76-1.66 (2H, m).
실시예 2W. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure pct00061
LCMS: RT 2.48 min, m+H = 556.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.87 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48-7.42 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.45 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 4.38-4.27 (2H, m), 4.14 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.06-4.01 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 16.1, 11.1 Hz), 2.86 - 2.70 (3H, m), 2.61 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.53-2.42 (1H, m), 1.97-1.82 (4H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 2X. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00062
LCMS: RT 2.56 min, m+H = 590.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.04 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.69-7.67 (1H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 5.59 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.06 (3H, s), 4.06-4.01 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J = 16.4, 11.2 Hz), 2.82-2.72 (3H, m), 2.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.47-2.36 (1H, qd, J = 13.0,5.2 Hz), 1.91-1.82 (2H, m).
실시예 2Y. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure pct00063
LCMS: RT 2.30 min, m+H = 528.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.10 (2H, m), 5.58 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.26 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.04-3.96 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 16.4, 11.4 Hz), 2.73-2.58 (4H, m), 2.54-2.43 (1H, m), 1.88-1.77 (2H, m).
실시예 2Z. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure pct00064
LCMS: RT 2.53 min, m+H = 556.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.80 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.60 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.88 (1H, 칠중항, J = 6.7 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.02-3.98 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 16.1, 11.2 Hz), 2.73-2.58 (4H, m), 2.49 (1H, dq, J = 12.5, 5.0 Hz), 1.88-1.74 (2H, m), 1.61 (6H, d, J = 6.7 Hz).
실시예 2AA. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00065
LCMS: RT 2.41 min, m+H = 549.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.8 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.8, 1.3, 0.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 7.3, 4.8, 1.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.15-7.09 (2H, m), 5.51 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.47 (1H, 칠중항, J = 6.7 Hz), 4.34 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.85-3.78 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.4, 11.2 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.46-2.32 (2H, m), 2.26 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.82-1.64 (2H, m), 1.49 (6H, dd, J = 6.7, 1.1 Hz).
실시예 2AB. ((4aR,8aS)-6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00066
LCMS: RT 2.43 min, m+H = 536.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.84-7.77 (3H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 7.0, 4.7, 1.6 Hz), 7.33 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.4, 1.9 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.92 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 16.2, 11.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.63-2.55 (2H, m), 2.52 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.43 (1H, dq, J = 13.4, 4.8 Hz), 1.80-1.71 (2H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 2AC. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00067
LCMS: RT 2.31 min, m+H = 522.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.84-7.77 (3H, m), 7.50-7.46 (2H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 7.1, 4.7, 1.6 Hz), 7.33 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.91 (1H, m), 4.25 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 16.2, 11.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 2.64-2.55 (2H, m), 2.53 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.43 (1H, dq, J = 13.4, 4.7 Hz), 1.80-1.71 (2H, m).
실시예 2AD. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00068
LCMS: RT 2.79 min, m+H = 618.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10-8.09 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.50-7.44 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.88 (1H, 칠중항, J = 6.6 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99-3.91 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 16.2, 10.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.4, 6.0 Hz), 2.63-2.56 (2H, m), 2.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.42 (1H, dq, J = 13.4, 4.8 Hz), 1.86-1.75 (2H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 2AE. ((4aR,8aS)-6-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00069
LCMS: RT 2.39 min, m+H = 576.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.11-8.10 (1H, m), 7.93 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 5.64 (1H, dd, J = 12.5, 1.9 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.98-3.91 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 16.2, 11.3 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 2.66-2.59 (3H, m), 2.40 (1H, dq, J = 13.5, 4.7 Hz), 1.85-1.74 (2H, m).
실시예 2AF. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00070
LCMS: RT 2.37 min, m+H = 550.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.90 (1H, s), 7.84 (1H, ddd, J = 8.0, 1.3, 0.9 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 7.3, 1.6 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.42 (1H, ddd, J = 7.3, 4.7, 1.6 Hz), 7.34 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.85 (1H, 칠중항, J = 6.7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.01-3.92 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 16.4, 11.0 Hz), 2.81-2.68 (3H, m), 2.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.43 (1H, dq, J = 13.9, 5.0 Hz), 1.84-1.73 (2H, m), 1.59 (6H, dd, J = 6.7, 2.0 Hz).
실시예 2AG. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure pct00071
LCMS: RT 2.58 min, m+H = 592.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.01 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48-7.45 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.16-7.12 (2H, m), 5.62 (1H, dd, J = 12.9, 1.6 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.13-4.09 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 16.1, 11.6 Hz), 3.07-3.00 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.4, 6.1 Hz), 2.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.50 (1H, dq, J = 12.9, 5.0 Hz), 1.99-1.90 (1H, m), 1.81-1.78 (1H, m).
실시예 2AH. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure pct00072
LCMS: RT 2.53 min, m+H = 592.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.07-8.03 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.50 - 7.45 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.17 - 7.11 (2H, m), 5.58 (1H, dd, J = 12.9, 2.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.10 - 4.06 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 16.2, 11.3 Hz), 3.04 - 2.97 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 6.1 Hz), 2.59 - 2.45 (2H, m), 1.95 - 1.97 (1H, m), 1.82 - 1.73 (1H, m).
실시예 2AI. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure pct00073
LCMS: RT 2.21 min, m+H = 528.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, s), 7.50-7.45 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.53 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.26 (3H, s), 4.19 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.00-3.96 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 15.7, 10.9 Hz), 2.72-2.43 (5H, m), 1.84-1.73 (2H, m).
실시예 2AJ. ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure pct00074
LCMS: RT 2.46 min, m+H = 556.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.80 (1H, s), 7.50-7.45 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.17-7.11 (2H, m), 5.54 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.89 (1H, 칠중항, J = 6.8 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.02-3.94 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 16.4, 12.0 Hz), 2.71-2.43 (5H, m), 1.84-1.72 (2H, m), 1.61 (6H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 2AK. ((4aR,8aS)-6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure pct00075
LCMS: RT 2.33 min, m+H = 542.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, s), 7.52-7.46 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 5.55 (1H, dd, J = 12.6, 2.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 15.8, 11.0 Hz), 2.73-2.46 (5H, m), 1.87-1.77 (2H, m), 1.62 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 3. 인간 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 형광 편광(Fluorescence Polarisation) (FP) 결합 검정
하기는 인간 재조합 GR에 결합하는 표지된 글루코코르티코이드의 화합물 억제를 측정하는 FP 검정을 설명한다.
시험 화합물의 결합도(binding affinity)를 인간 재조합 GR (PanVera P2812) 및 형광 표지된 글루코코르티코이드 리간드 (Fluorome GS Red) (PanVera P2894)를 사용하는 FP 결합 검정을 이용하여 측정하였다. 억제제의 존재가 GS Red/GR 착물의 형성을 방지하여 측정되는 편광 값의 감소를 야기하였다. 시험 화합물의 존재 시 편광 값에서의 변화를 사용하여 GR에 대한 화합물의 결합 친화도를 산출하였다.
이 검정은 최종 부피 20㎕에서 384 웰, 블랙, 둥근-바닥, 폴리프로필렌 마이크로 역가 플레이트(micro titre plate)에서 수행되었다. 이 검정은 10㎕ 시험 화합물의 존재 하에 5㎕ 1nM GR (최종 농도), 5㎕ 0.5nM Fluorome GS Red (최종 농도)를 함유하였다. 포지티브 대조군 웰(고 편광)은 10㎕ 2% (v:v) DMSO 비히클 (1% (v/v) 최종 농도) + 5㎕ 1nM GR 및 5㎕ 0.5nM Fluorome GS Red를 수용하였다. 네거티브 대조군 웰(저 편광)은 10㎕ 2μM 덱사메타손 (1μM 최종 농도) + 5㎕ 1nM GR 및 5㎕ 0.5nM Fluorome GS Red을 수용하였다. 검정 블랭크 바탕 웰(Assay blank background well)(표준화를 위해 사용됨)은 15㎕ 1x GS 스크리닝 완충제 + 5㎕ GR를 수용하였다.
IC50 결정 (결합된 GS Red의 50%를 대체하는 화합물의 농도)을 위해, 화합물을 두 개의 독립적으로 수행된 실험에서 중복하여 8개의 상이한 농도로 시험하였다. 화합물은 DMSO 중의 10mM로 가용성 고형물로서 제조하였다. 검정 당일, 8 포인트 반-로그 시리얼 희석물(8 point half-log serial dilution) (55㎕ DMSO + 25㎕ 화합물 용액)을 제조하였다. 1:50 희석물(1㎕ 화합물 용액 + 49㎕ 1x GR 스크리닝 완충물)을 각 화합물에 대해 제조하였다. 화합물을 2x 최종 검정 농도로 제조하였다.
시약을 하기 순서로 384 웰 마이크로 역가 플레이트에 첨가하였다: 10㎕ 시험 화합물/비히클/1μM 덱사메타손, 5㎕ Fluorome GS Red 및 5㎕ GR. 플레이트를 혼합하고, 4시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. FP를 535 nm 여기 및 590 nm 방출 간섭 필터를 구비한 엔비젼 익사이트 플레이트 리더(Envision Excite plate reader)를 사용하여 측정하였다.
밀리-편광(mP)값을 하기 식을 사용하여 산출하였다:
Figure pct00076
상기 식에서, S 및 P는 검정 블랭크 바탕값 공제된 형광 단위이고, G= G-계수 (1.07)이다.
화합물 IC50 값을 [화합물]에 대한 % 억제 곡선을 플롯팅하고, 데이터를 4-파라미터 로지스틱 맞춤 방정식(4-parameter logistic fit equation)에 맞춤으로써 산출하였다. 화합물 Ki (평형 해리 상수) 값을, 길항제가 덱사메타손과 관련하여 경쟁적 억제제인지를 추정하는 리간드 결핍 보정 방정식(ligand depletion correction equation) (하기 참조)을 이용하여 실험적 IC50 값으로부터 결정하였다( (Pharmacologic Analysis of Drug Receptor Interactions, 2nd Ed., p385-410, 1993, Raven Press, New York).
Figure pct00077
GS red 리간드의 평형 해리 상수 (Kd) 0.3nM
결합된 트레이서(tracer) 농도(Lb) 0.3nM
전체 트레이서 농도 (Lo) 0.5nM
전체 수용체 농도(Ro) 1.0nM
시약:
10x GR 스크리닝 완충제 (100mM 포타슘 포스페이트 pH 7.4, 200mM Na2MoO4, 1mM EDTA, 20% (v/v) DMSO). 1x GR 스크리닝 완충제를 제조하기 위해, 1ml 10x GR 스크리닝 완충제 (PanVera P2814) + 1ml 안정화 펩티드 (PanVera P2815) + 7.95ml 4℃ MQ 물을 배합하였다. 50㎕ 1M DTT를 첨가하고, 볼텍싱(vortexing)시키고, 사용할 때까지 얼음 위에 두었다.
실시예 4. HepG2 티로신 아미노트랜스퍼라제 (TAT) 검정
TAT의 글루코코르티코이드 매개된 활성화가 글루코코르티코이드 수용체-효능제 착물에 의한 TAT 프로모터에서 글루코코르티코이드 반응 요소의 전이활성(transactivation)에 의해 일어났다. 하기 프로토콜은 HepG2 세포(인간 간 간암 세포주; ECACC, UK)에서 덱사메타손에 의한 TAT 유도를 측정하기 위한 검정을 기술한다.
TAT 활성을 문헌(A. Ali et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452)에서 개괄되어 있는 바와 같이 측정하였다. 덱사메타손은 20nM의 평균 EC50 값(반치 효과(half-maximal effect))으로 TAT 생성을 유도하였다.
HepG2 세포를 37℃, 5%/95% (v/v) CO2/공기에서 10% (v/v) 우태아 혈청; 2mM L-글루타아민 및 1% (v/v) NEAA이 보충된 MEME 배지를 사용하여 배양시켰다. HepG2 세포를 계수하고, 페놀 레드, 10% (v/v) 목탄 스트립핑된 FBS, 2mM L-글루타민 없이 RPMI 1640 중 0.125 x 106 개의 세포/ml의 밀도를 얻도록 조절하고, 200㎕에 25,000개의 세포/웰로 96 웰의, 멸균된 조직 배양 마이크로 역가 플레이트로 시딩(seeding)하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
성장 배지를 제거하고, 검정 배지{페놀 레드 없이 RPMI 1640, 2mM L-글루타민 + 10μM 포스콜린(forskolin)}로 대체시켰다. 시험 화합물을 시험되는 100nM 덱사메타손에 대해 스크리닝하였다. 화합물을 10mM 스톡(stock)로부터 100% (v/v) 디메틸설폭사이드로 연속해서 하프-로그(half-log) 희석시켰다. 이후, 8-포인트 하프-로그 희석 곡선을 생성시킨 후, 검정 매질로의 1:100 희석이 이어져 10x 최종 검정[화합물]을 얻었다: 이것이 0.1% (v/v) 디메틸설폭사이드 중 10 내지 0.003μM 범위인 최종 검정[화합물]을 형성하였다.
시험 화합물을 37℃, 5/95 (v/v) CO2/공기에서 30분 동안 마이크로-역가 플레이트에서 세포와 함께 예비-인큐베이션시킨 후, 100nM 덱사메타손을 첨가하고, 이후 이어서 20시간 동안 최적의 TAT 유도가 일어나게 하였다.
이후, HepG2 세포를 4℃에서 15분 동안 프로테아제 억제제 칵테일(protease inhibitor cocktail)을 함유하는 30㎕의 세포 용해 완충제로 용해시켰다. 이후, 0.1M 포타슘 포스페이트 완충제 (pH 7.4) 중 5.4mM 티로신 소듐 염, 10.8mM 알파 케토글루타레이트 및 0.06mM 피리독살 5' 포스페이트를 함유하는 155㎕의 기질 혼합물을 첨가하였다. 37℃에서 2시간 인큐베이션한 후, 반응을 15㎕의 10M 수산화칼륨 수용액을 첨가함으로써 종결시키고, 플레이트를 추가 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. TAT 활성 생성물을 λ 340nm에서의 흡광도에 의해 측정하였다.
IC50 값을 [화합물]에 대한 % 억제(100nM 덱사메타손 TAT 유도에 대해 표준화됨)를 플롯팅하고, 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 맞춤으로써 산출하였다. 그러한 길항제가 덱사메타손에 대해 경쟁적 억제제인 것으로 가정하면서 IC50 값을 Cheng-Prusoff 방정식을 이용하여 Ki(평형 해리 상수)로 전환시켰다.
표 1. 활성 데이터
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
표 1에서, 0.5 nM 미만의 Ki 값을 갖는 GR 결합 화합물은 +++로 표시되며, 0.5 내지 1.0 nM 미만의 Ki 값을 갖는 화합물은 ++로 표시되며, 적어도 1.0 nM의 Ki 값을 갖는 화합물은 +로 표시된다. 20 nM 미만의 Ki 값을 갖는 TAT 활성은 +++로 표시되며, 20 nM 내지 100 nM 미만의 Ki 값을 갖는 화합물은 ++로 표시되며, 적어도 100 nM의 Ki 값을 갖는 화합물은 +로 표시된다.
상기 본 발명이 명확하게 이해하기 위하여 일부 세부 사항에서 예시 및 실시예에 의해 기술되었지만, 특정 변경 및 변형이 첨부된 특허청구범위 내에서 실행될 수 있는 것으로 당업자는 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참조문헌은 전문이 각 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 범위로 참고로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 간에 논쟁이 있을 경우에, 본 출원이 우선되어야 할 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 및 이성질체:
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 R1a로부터 선택될 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, N-옥사이드, 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 J는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 및 각각 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    다르게는, 인접하는 고리 원자 상의 두 개의 R2 기들은 결합하여 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2c 기로 치환되거나 비치환되며;
    R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3a는 독립적으로 할로겐이고;
    아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 R1a로부터 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 J는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, CN, -NR2aR2b, C3-8 사이클로알킬, 및 각각 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    다르게는, 인접하는 고리 원자 상의 두 개의 R2 기들은 결합하여 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2c 기로 치환되거나 비치환되며;
    R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3a는 독립적으로 할로겐이고;
    아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 R1a로부터 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 J는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 및 -CN로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 F이고;
    아래 첨자 n은 0 내지 1의 정수인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 R1a로부터 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되는, 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닌 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 J는 페닐, 피리딘, 피라졸, 및 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 F인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 피리딘 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 J는 페닐, 피리딘, 피라졸, 및 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 F인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 및 4-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-티아졸, 4-티아졸 및 2-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 피리딘인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 티아졸인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 독립적으로 수소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 J가 페닐, 피리딘, 피라졸, 및 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 J가 페닐, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 1-피라졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 5-피라졸, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 및 1,2,4-트리아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F, Cl, -CF3 및 -CN로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00082
  16. 제1항에 있어서, 화합물이
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((3-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    3-(((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8,8a,9-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
    ((4aR,8aS)-6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-6-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논, 및
    ((4aR,8aS)-6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 방법으로서, 글루코코르티코이드 수용체를 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시켜서 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것을 포함하는 방법.
  19. 글루코코르티코이드 수용체의 길항(antagonizing)을 통해 질병을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하여 그러한 질병을 치료하는 것을 포함하는 방법.
KR1020167017023A 2013-11-25 2014-11-21 옥타하이드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제 KR102352737B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361908333P 2013-11-25 2013-11-25
US61/908,333 2013-11-25
US201461985035P 2014-04-28 2014-04-28
US61/985,035 2014-04-28
PCT/US2014/066759 WO2015077530A1 (en) 2013-11-25 2014-11-21 Octahydro fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160089506A true KR20160089506A (ko) 2016-07-27
KR102352737B1 KR102352737B1 (ko) 2022-01-17

Family

ID=53180165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167017023A KR102352737B1 (ko) 2013-11-25 2014-11-21 옥타하이드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제

Country Status (20)

Country Link
US (7) US10047082B2 (ko)
EP (4) EP3560493B1 (ko)
JP (5) JP6516743B2 (ko)
KR (1) KR102352737B1 (ko)
CN (2) CN109761976B (ko)
AU (1) AU2014352915B2 (ko)
BR (1) BR112016011826B1 (ko)
CA (1) CA2931302C (ko)
DK (2) DK3848027T3 (ko)
ES (3) ES2743620T3 (ko)
FI (1) FI3848027T3 (ko)
IL (1) IL245848B (ko)
MX (1) MX368167B (ko)
MY (1) MY180141A (ko)
PH (1) PH12016500968B1 (ko)
PL (3) PL3848027T3 (ko)
PT (2) PT3848027T (ko)
RU (1) RU2674983C1 (ko)
WO (1) WO2015077530A1 (ko)
ZA (1) ZA201604026B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
ES2743620T3 (es) 2013-11-25 2020-02-20 Corcept Therapeutics Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides de azadecalina condensada con octahidro
ES2906778T3 (es) 2015-03-30 2022-04-20 Corcept Therapeutics Inc Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal
US10980797B2 (en) 2016-03-01 2021-04-20 Corcept Therapeutics Incorporated Use of glucocorticoid receptor modulators to potentiate checkpoint inhibitors
CN106478464B (zh) * 2016-08-30 2018-06-05 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的制备方法
US9943505B2 (en) 2016-09-09 2018-04-17 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat pancreatic cancer
CN110475558A (zh) 2017-03-09 2019-11-19 科赛普特治疗学股份有限公司 糖皮质激素受体调节剂在儿茶酚胺分泌型肿瘤治疗中的应用
UA127409C2 (uk) * 2017-03-31 2023-08-16 Корцепт Терап'Ютікс, Інк. Модулятори глюкокортикоїдного рецептора для лікування раку шийки матки
WO2018209142A2 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 Corcept Therapeutics, Inc. Octahydro azadecalin formulations
AU2018289307B2 (en) 2017-06-20 2024-02-01 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
IL278125B (en) * 2018-04-23 2022-09-01 Corcept Therapeutics Inc Methods for the preparation of regioselective n-alkyl triazoles
AR117951A1 (es) * 2018-07-20 2021-09-08 Gruenenthal Gmbh Derivados de triazolquinoxalina adicionalmente sustituidos
IL263184A (en) 2018-11-21 2020-05-31 Yarden Yosef Method of treating cancer and compositions for same
CN117281790A (zh) 2018-12-19 2023-12-26 科塞普特治疗公司 含有瑞拉可兰、杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的药物制剂
US11234971B2 (en) 2018-12-19 2022-02-01 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
US11389432B2 (en) 2018-12-19 2022-07-19 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
MX2021010135A (es) * 2019-02-22 2021-09-23 Corcept Therapeutics Inc Usos terapeuticos de relacorilante, un modulador del receptor de glucocorticoides de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona.
MX2022004487A (es) 2019-10-16 2022-05-06 Corcept Therapeutics Inc Metodo para normalizar el indice de neutrofilos a linfocitos en pacientes con cancer con un antagonista del receptor de glucocorticoide selectivo.
US11903945B2 (en) 2019-12-11 2024-02-20 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating antipsychotic-induced weight gain with miricorilant
WO2021127376A1 (en) 2019-12-21 2021-06-24 Corcept Therapeutics Incorporated Treatment of, and differential diagnosis between, acth-dependent cushing's syndrome and acth-independent cushing's syndrome
CN116113627A (zh) 2020-06-22 2023-05-12 科赛普特治疗公司 季吲哚糖皮质激素受体拮抗剂
WO2022134033A1 (en) * 2020-12-25 2022-06-30 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of preparing heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
TW202246260A (zh) * 2021-02-03 2022-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合的氮雜三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070029684A (ko) * 2004-03-09 2007-03-14 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 융합 고리 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절물질

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS322220B1 (ko) 1954-11-30 1957-04-11
US4391904A (en) 1979-12-26 1983-07-05 Syva Company Test strip kits in immunoassays and compositions therein
IL72729A (en) 1983-09-26 1988-02-29 Lilly Co Eli Trans(+_)octahydropyrazole-ring alkylated pyrazoloquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8828669D0 (en) * 1988-12-08 1989-01-11 Lilly Industries Ltd Organic compounds
JP3160941B2 (ja) 1991-06-17 2001-04-25 東レ株式会社 カルバゾール誘導体および免疫抑制剤
FR2697252B1 (fr) 1992-10-28 1994-12-09 Fournier Ind & Sante Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
JPH09505030A (ja) 1993-08-06 1997-05-20 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ ヒドロイソキノリン誘導体
AU756983B2 (en) 1998-03-10 2003-01-30 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
GB9911053D0 (en) 1999-05-12 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents
US7238778B2 (en) 2001-07-17 2007-07-03 Smithkline Beecham Corporation Crystallized glucocorticoid receptor ligand binding domain polypeptide and screening methods employing same
MXPA04000692A (es) * 2001-07-23 2004-04-21 Corcept Therapeutics Inc MeTODOS PARA EVITAR GANANCIA DE PESO INDUCIDA ANTISICOTICA.
US6679935B2 (en) * 2001-08-14 2004-01-20 Apex Advanced Technologies, Llc Lubricant system for use in powdered metals
WO2003061651A1 (en) 2002-01-22 2003-07-31 The Regents Of The University Of California Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JP2007504226A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 ワイス 非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル、およびそれを含むその医薬組成物
DE602005009530D1 (de) 2004-01-09 2008-10-16 Corcept Therapeutics Inc Azadecalinmodulatoren des glucocorticoidrezeptors
DK1928840T3 (da) * 2005-04-05 2011-09-12 Hoffmann La Roche 1H-pyrazol-4-carboxamider, deres fremstilling og deres anvendelse som 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenaseinhibitorer
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
EP2209780B1 (en) * 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
EP2247597A1 (en) * 2008-02-07 2010-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Fused heteroaryl modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kb activity and use thereof
ES2531040T3 (es) 2009-05-12 2015-03-10 Corcept Therapeutics Inc Formas sólidas y procedimiento de preparación
US8710035B2 (en) * 2010-03-24 2014-04-29 The University Of Chicago Methods and compositions related to glucocorticoid receptor antagonists and breast cancer
CN103080108A (zh) * 2010-08-27 2013-05-01 科赛普特治疗公司 吡啶基-胺稠合的氮杂萘烷调节剂
AU2012204232A1 (en) 2011-01-07 2013-06-27 Corcept Therapeutics, Inc. Combination steroid and glucocorticoid receptor antagonist therapy
WO2013130420A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Corcept Therapeutics, Inc. Phenyl heterocycloalkyl glucocorticoid receptor modulators
ES2753816T3 (es) 2012-05-25 2020-04-14 Corcept Therapeutics Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides de azadecalina condensada con heteroaril-cetona
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
ES2743620T3 (es) 2013-11-25 2020-02-20 Corcept Therapeutics Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides de azadecalina condensada con octahidro
US9943505B2 (en) * 2016-09-09 2018-04-17 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat pancreatic cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070029684A (ko) * 2004-03-09 2007-03-14 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 융합 고리 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절물질

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015077530A1 (en) 2015-05-28
IL245848B (en) 2020-08-31
JP6516743B2 (ja) 2019-05-22
EP3848027B1 (en) 2023-04-05
EP3560493B1 (en) 2021-03-31
EP3848027A1 (en) 2021-07-14
CN106029066A (zh) 2016-10-12
RU2016123449A (ru) 2017-12-28
US20150148341A1 (en) 2015-05-28
CN109761976A (zh) 2019-05-17
MY180141A (en) 2020-11-23
NZ720969A (en) 2021-05-28
US20200361935A1 (en) 2020-11-19
PL3560493T3 (pl) 2021-10-04
JP2021073315A (ja) 2021-05-13
JP2023011052A (ja) 2023-01-20
ES2869172T3 (es) 2021-10-25
US11560379B2 (en) 2023-01-24
PL3074011T3 (pl) 2020-01-31
RU2674983C1 (ru) 2018-12-14
CA2931302C (en) 2021-12-07
BR112016011826B1 (pt) 2022-09-27
IL245848A0 (en) 2016-07-31
ES2743620T3 (es) 2020-02-20
AU2014352915A1 (en) 2016-06-30
US20190241563A1 (en) 2019-08-08
DK3848027T3 (da) 2023-05-01
US20190135805A1 (en) 2019-05-09
DK3074011T3 (da) 2019-09-30
JP2019094355A (ja) 2019-06-20
JP2016537394A (ja) 2016-12-01
MX2016006725A (es) 2016-09-09
PT3074011T (pt) 2019-09-17
EP3560493A1 (en) 2019-10-30
US10323034B2 (en) 2019-06-18
PL3848027T3 (pl) 2023-07-24
EP3074011A1 (en) 2016-10-05
ES2943542T3 (es) 2023-06-14
KR102352737B1 (ko) 2022-01-17
EP3074011B1 (en) 2019-07-24
BR112016011826A2 (ko) 2017-08-08
JP2018012734A (ja) 2018-01-25
EP3074011A4 (en) 2017-05-31
AU2014352915B2 (en) 2018-03-15
CN109761976B (zh) 2021-11-23
US20210139478A1 (en) 2021-05-13
MX368167B (es) 2019-09-23
CN106029066B (zh) 2019-03-15
PH12016500968A1 (en) 2016-07-18
CA2931302A1 (en) 2015-05-28
US20230167111A1 (en) 2023-06-01
PH12016500968B1 (en) 2016-07-18
PT3848027T (pt) 2023-05-11
EP4219494A1 (en) 2023-08-02
US10787449B2 (en) 2020-09-29
US20190048004A1 (en) 2019-02-14
FI3848027T3 (fi) 2023-05-04
ZA201604026B (en) 2019-03-27
US10047082B2 (en) 2018-08-14
US11370789B2 (en) 2022-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11560379B2 (en) Octahydro fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
RU2639867C2 (ru) Конденсированные с гетероарилкетонами азадекалины - модуляторы глюкокортикоидных рецепторов
JP2013536250A (ja) ピリジル−アミン縮合アザデカリンモジュレーター
WO2013130420A1 (en) Phenyl heterocycloalkyl glucocorticoid receptor modulators
WO2015077537A1 (en) Heteroaryl-ether fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
NZ720969B2 (en) Octahydro fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant