BR112016011826B1 - Composto, composição farmacêutica e uso do referido composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica e uso do referido composto Download PDF

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Abstract

MODULADORES DO RECEPTOR DE GLICOCORTICÓIDE DE AZADECALINA FUNDIDO COM OCTAHIDRO [001] A presente invenção fornece compostos octahidro fundido de azadecalina e métodos de uso dos compostos como moduladores de receptor de glicocorticóide.

Description

REFERENCIA CRUZADA PARA APLICAÇÃO RELATIVA
[0001] Este Pedido reivindica a prioridade para os Pedidos Provisórios U.S. Nos. 61/985,035, depositado em 28 de abril de 2014, e 61/908,333, depositado em 25 de novembro de 2013, cada um dos quais é incorporado inteiramente neste documento para todos os propósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Na maioria das espécies, incluindo homem o glicocorticóide fisiologicamente é o cortisol (hidrocortisona). Glicocorticóides são segregados em resposta para ACTH (corticotropina), que mostra tanto variação e aumentos do ritmo circadiano em resposta ao estresse e comida. Os níveis de cortisol são sensíveis dentro de minutos para vários estresses físicos e psicológicos, incluindo trauma, cirurgia, exercícios, ansiedade e depressão. Cortisol é um esteroide e atua por ligação para um intracelular, receptor de glicocorticóide (Glucocorticoid Receptor - GR). Em homem, receptores de glicocorticóide estão presentes em duas formas: um ligando de ligação de GR-alfa de 777 aminoácidos; e, uma isoforma GR-beta que falta os 50 resíduos de carboxi terminal. Uma vez que estes incluem o domínio de ligação de ligando, GR- beta é incapaz para ligar o ligando natural, e é constitutivamente localizado no núcleo. O GR é também conhecido como o receptor GR-II.
[0003] Os efeitos biológicos de cortisol, incluem estes causados por hipercortisolemia, pode ser modulado ao nível GR usando moduladores de receptor, tais como agonistas, agonistas parciais e antagonistas. Várias classes diferentes agentes são capazes para bloquear os efeitos fisiológicos de ligação de GR-agonista. Estes antagonistas incluem composições que, por ligação para GR, bloqueia a habilidade de um agonista para efetivamente ligar para e/ou ativar o GR. Tal conhecido antagonista GR, mifepristone, foi encontrado para ser um eficaz agente anti-glicocorticóide em humanos (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). A Mifepristona liga para o GR com alta afinidade, com uma constante de dissociação (Kd) de 10-9 M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129). O que é necessário na matéria são novas composições e métodos para modular receptores GR. Surpreendentemente, a presente invenção satisfaz esta e outras necessidades.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
[0004] A presente invenção fornece vários compostos fundidos de azadecalina. Em algumas concretizações, a presente invenção fornece os compostos tendo a fórmula:
Figure img0001
R1 da fórmula I ser um anel heteroaril tendo de 5 a 6 membros de anel de e de 1 a 4 heteroátomos, que podem cada um independentemente ser N, O, ou S, opcionalmente substituído com 1-4 grupos, que pode cada um independentemente ser R1a. Cada R1a da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, N-óxido, ou C3-8 cicloalquila. O anel J da fórmula I pode ser um anel aril ou um anel heteroaril tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos, que pode cada um independentemente ser N, O, ou S. Cada R2 da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquila- C1-6 alcóxi, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b , -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 cicloalquila, ou C3-8 heterocicloalquila tendo de 1 a 3 heteroátomos caracterizado por: cada um poder independentemente ser N, O, ou S. Alternativamente, dois grupos R2 em átomos adjacentes do anel são combinado para formar um anel heterocicloalquila tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos, que pode cada um independentemente ser N, O, ou S, caracterizado por: o anel heterocicloalquila ser opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos R2c. Os R2a, R2b e R2c da fórmula I pode cada um independentemente ser hidrogênio ou C1-6 alquila. Cada R3a da fórmula I pode independentemente ser um halogênio. O subscrito n da fórmula I pode ser um inteiro de 0 a 3. Os compostos da fórmula I podem também ser os sais e isômeros destes.
[0005] Em algumas concretizações, a presente invenção fornece a composição farmacêutica incluindo um composto da presente invenção e a excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0006] Em algumas concretizações, a presente invenção fornece um método de modulação de um receptor de glicocorticóide incluindo contactar um receptor de glicocorticóide com um composto da presente invenção, desse modo modulando o receptor de glicocorticóide.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0007] As Figuras 1, 2, 3 e 4 mostram vários esquemas sintéticos para fazer os compostos da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Geral
[0008] A presente invenção fornece compostos capazes de modulação de um receptor de glicocorticóide (GR) e desse modo fornecendo efeitos terapêuticos benéficos. Os compostos incluem azadecalinas fundido de octahidro. A presente invenção também fornece métodos de tratamento doenças e distúrbios por modulação de um receptor GR com os compostos da presente invenção.
II. Definições
[0009] As abreviações usadas neste documento têm seu significado convencional dentro das matérias química e biológica.
[0010] Onde grupos substituintes são especificados por sua fórmula química convencional, escrita da esquerda para a direita, eles igualmente abrangem os substituintes quimicamente idênticos que resultaria de escrever a estrutura da direita pra a esquerda, exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-.
[0011] “Alquil a” refere-se para um radical linear ou ramificado, saturado, alifático tendo o número de átomos de carbono indicado. Alquila pode incluir qualquer número de carbonos, tais como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 e C5-6. Por exemplo, C1-6 alquila inclui, mas não é limitado para, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, isopentil, hexil, etc.
[0012] “Alcoxi” refere-se para um grupo alquila tendo um átomo de oxigênio que conecta o grupo alquila no ponto de ligação: alquila-O-. Como para o grupo alquila, grupos alcóxi podem ter qualquer adequado número de átomos de carbono, tais como C1-6. Grupos alcóxi incluem, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, hexoxi, etc.
[0013] “Hal ogênio” refere-se para flúor, cloro, bromo e iodo.
[0014] “Hal oalquila” refere-se para alquila, como definido acima, onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio são recolocado com átomos de halogênio. Como para o grupo alquila, grupo haloalquilas pode ter qualquer adequado número de átomos de carbono, tais como C1-6. Por exemplo, haloalquila inclui triflúormetil, fluormetil, etc. Em alguns casos, o termo “perfluor” pode ser usado para definir um composto ou radical, onde todos os hidrogênios são recolocados com flúor. Por exemplo, perfluormetano inclui 1,1,1-triflúormetil.
[0015] “Hal oalcóxi” refere-se para um grupo alcóxi onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio são substituído com átomos de halogênio. Como para o grupo alquila, grupos haloalcóxi pode ter qualquer adequado número de átomos de carbono, tais como C1-6. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com 1, 2, 3, ou mais halogênios. Quando todos os hidrogênios são recolocados com um halogênio, por exemplo, por flúor, os compostos são per-substituído, por exemplo, perfluorinatado. Haloalcóxi incluem, mas não é limitado para, trifluormetoxi, 2,2,2,-triflúoretoxi, perfluoretoxi, etc.
[0016] “Cicloalquila” refere-se para um anel saturado ou parcialmente não saturado, monocíclico, fundido bicíclico ou rede policíclica montagem contendo de 3 a 12 átomos no anel, ou o número de átomos indicados. Cicloalquila pode incluir qualquer número de carbonos, tais como C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, e C3-12. Anéis cicloalquila saturado monocíclico incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, e ciclooctil. Anéis de cicloalquila saturados bicíclicos e policíclicos incluem, por exemplo, norboneno, biciclo [2.2.2] octano, decahidronaftaleno e adamantano. Ciclo grupos alquila podem também ser parcialmente não saturado, tendo um ou mais ligações dupla ou tripla no anel. Representativos grupos cicloalquila que são parcialmente não saturados incluem, mas não são limitados para, ciclobuteno, ciclopenteno, cicloexeno, ciclohexadieno (1,3- e 1,4- isômeros), ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno, ciclooctadieno (1,3-, 1,4- e 1,5-isômeros), norborneno, e norbornadieno. Quando cicloalquila é um saturado monocíclico C3-8 cicloalquila, grupos exemplares incluem, mas não são limitados para ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil. Quando cicloalquila é um saturado monocíclico C3-6 cicloalquila, grupos exemplares incluem, mas não são limitados para ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil.
[0017] “Het erocicloalquila” refere-se para um sistema de anel saturado tendo de 3 a 12 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos de N, O e S. Adicionais heteroátomos podem também ser úteis, incluindo, mas não limitado para, B, Al, Si e P. Os heteroátomos podem também ser oxidados, tais como, mas não limitado para, -S(O)- e -S(O)2-. Grupos heterociclo alquilas podem incluir qualquer número de átomos no anel, tais como, 3 a 6, 4 a 6, 5 a 6, 3 a 8, 4 a 8, 5 a 8, 6 a 8, 3 a 9, 3 a 10, 3 a 11, ou 3 a 12 membros de anel. Qualquer adequado número de heteroátomos podem ser incluídos no grupo heterociclo alquilas, tais como 1, 2, 3, ou 4, ou 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 2 a 3, 2 a 4, ou 3 a 4. O grupo heterociclo alquila pode incluir grupos tais como piridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocar, quinuclidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina (1,2-, 1,3- e 1,4-isômeros), oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, oxano (tetrahidropiran), oxepano, tiirano, tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopiran), oxazolidina, isoxalidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, morfolina, tiomorfolina, dioxano, ou ditiano. Os grupos heterocíclicos alquila podem também ser fundido para sistema de anel aromático ou não aromático para formar membros incluindo, mas não limitado para, indolina.
[0018] Quando heterocicloalquila inclui 3 a 8 membros de anel e 1 a 3 heteroátomos, membros representativos incluem, mas não são limitados para, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, oxano, tetrahidrotiofeno, tiano, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, morfilina, tiomorfilina, dioxano e ditiano. Heterocicloalquila podem também formar um anel tendo 5 a 6 membros de anel e 1 a 2 heteroátomos, com membros representativos incluindo, mas não limitado para, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, e morfilina.
[0019] “Aril ” refere-se para um sistema de anel aromático tendo qualquer adequado número de átomos no anel e qualquer adequado número de anéis. Grupos aril pode incluir qualquer adequado número de átomos no anel, tais como, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos no anel, tanto quanto 6 a 10, 6 a 12, ou 6 a 14 membros de anel. Grupos aril podem ser monocíclicos, fundidos para formar grupos bicíclico ou tricíclico, ou estão ligado para formar um grupo biaril. Representativos grupos aril incluem fenil, naftil e bifenil. Outros grupos aril incluem benzil, tendo um grupo de ligação de metileno. Alguns grupos aril têm de 6 a 12 membros de anel, tais como fenil, naftil ou bifenil. Outros grupos aril têm anel de 6 a 10 membros, tais como fenil ou naftil. Alguns outros grupos aril têm anel de 6 membros de anel, tais como fenil. Grupos aril podem ser substituídos ou não substituídos.
[0020] “Heteroaril” refere-se para uma montagem de anel monocíclico ou fundido bicíclico ou tricíclico aromático contendo de 5 a 16 átomos no anel, onde de 1 ao 5 dos átomos no anel são um heteroátomo tais como N, O ou S. Adicionais heteroátomos podem também ser útil, incluindo, mas não limitado para, B, Al, Si e P. Os heteroátomos pode também ser oxidados, tais como, mas não limitado para, N-óxido, -S(O)- e -S(O)2-. Os grupos heteroaril podem incluir qualquer número de átomos no anel, tais como, 3 a 6, 4 a 6, 5 a 6, 3 a 8, 4 a 8, 5 a 8, 6 a 8, 3 a 9, 3 a 10, 3 a 11, ou 3 a 12 membros de anel. Qualquer adequado número de heteroátomos pode ser incluído nos grupos hetero aril, tais como 1, 2, 3, 4, ou 5, ou 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 2 a 5, 3 a 4, ou 3 a 5. Os grupos heteroaril podem ter de 5 a 8 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos, ou de 5 a 8 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos, ou de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos, ou de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos. O grupo heteroaril pode incluir grupos tais como pirrole, piridina, imidazole, pirazole, triazole, tetrazole, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-isômeros), tiofeno, furano, tiazole, isotiazole, oxazole, e isoxazole. Os grupos heteroaril podem também ser fundidos para sistema de anéis aromático, tais como um anel fenil, para formar membros incluindo, mas não limitado para, benzopirroles tais como indole e isoindole, benzopiridinas tais como quinolina e isoquinolina, benzopirazina (quinolina), benzopirimidina (quinazolina), benzopiridazinas tais como ftalazina e cinolina, benzotiofeno, e benzofurano. Outros grupos heteroaril incluem anéis heteroaril ligado por uma ligação, tais como bipiridina. Grupos heteroaril podem ser substituídos ou não substituídos.
[0021] Os grupos heteroaril podem ser ligados via qualquer posição no anel. Por exemplo, pirrole inclui 1-, 2- e 3- pirrole, piridina inclui 2-, 3- e 4-piridina, imidazole inclui 1-, 2-, 4- e 5-imidazole, pirazole inclui 1-, 3-, 4- e 5- pirazole, triazole inclui 1-, 4- e 5-triazole, tetrazole inclui 1- e 5-tetrazole, pirimidina inclui 2-, 4-, 5- e 6- pirimidina, piridazina inclui 3- e 4-piridazina, 1,2,3-triazina inclui 4- e 5-triazina, 1,2,4-triazina inclui 3-, 5- e 6-triazina, 1,3,5- triazina inclui 2-triazina, tiofeno inclui 2- e 3-tiofeno, furano inclui 2- e 3-furano, tiazole inclui 2-, 4- e 5-tiazole, isotiazole inclui 3-, 4- e 5-isotiazole, oxazole inclui 2-, 4- e 5-oxazole, isoxazole inclui 3-, 4- e 5-isoxazole, indole inclui 1-, 2- e 3-indole, isoindole inclui 1- e 2-isoindole, quinolina inclui 2-, 3- e 4-quinolina, isoquinolina inclui 1, 3- e 4-isoquinolina, quinazolina inclui 2- e 4-quinoazoline, cinolina inclui 3- e 4-cinolina, benzotiofeno inclui 2- e 3- benzotiofeno, e benzofurano inclui 2- e 3-benzofurano.
[0022] Alguns grupos heteroaril incluem estes tendo de 5 a 10 membros de anel e de 1 a 3 átomos no anel incluindo N, O ou S, tais como pirrole, piridina, imidazole, pirazole, triazole, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-isômeros), tiofeno, furano, tiazole, isotiazole, oxazole, isoxazole, indole, isoindole, quinolina, isoquinolina, quinolina, quinazolina, ftalazina, cinolina, benzotiofeno, e benzofurano. Outros grupos heteroaril incluem estes tendo de 5 a 8 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos, tais como pirrole, piridina, imidazole, pirazole, triazole, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-isômeros), tiofeno, furano, tiazole, isotiazole, oxazole, e isoxazole. Alguns outros grupos heteroaril incluem estes tendo de 9 a 12 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos, tais como indole, isoindole, quinolina, isoquinolina, quinolina, quinazolina, ftalazina, cinolina, benzotiofeno, benzofurano e bipiridina. Ainda outros grupos heteroaril incluem estes tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 2 anéis de heteroátomos incluindo N, O ou S, tais como pirrole, piridina, imidazole, pirazole, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, tiazole, isotiazole, oxazole, e isoxazole.
[0023] Alguns grupos heteroaril incluem de 5 a 10 membros de anel e apenas heteroátomos de nitrogênio, tais como pirrole, piridina, imidazole, pirazole, triazole, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-isômeros), indole, isoindole, quinolina, isoquinolina, quinolina, quinazolina, ftalazina, e cinolina. Outros grupos heteroaril incluem de 5 a 10 membros de anel e apenas heteroátomos oxigênio, tais como furano e benzofurano. Alguns outros grupos heteroaril incluem de 5 a 10 membros de anel e apenas heteroátomos de enxofre, tais como tiofeno e benzotiofeno. Ainda outros grupos heteroaril incluem de 5 a 10 membros de anel e pelo menos dois heteroátomos, tais como imidazole, pirazole, triazole, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-isômeros), tiazole, isotiazole, oxazole, isoxazole, quinolina, quinazolina, ftalazina, e cinolina.
[0024] “Het eroátomos” referem-se para O, S ou N.
[0025] “Sal” refere-se para sais ácidos ou básicos dos compostos usados nos métodos da presente invenção. Exemplos ilustrativos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de ácido mineral (ácido hidroclórico, ácido hidrobromico, ácido fosfórico, e semelhantes), sais de ácido orgânico (ácido acético, ácido propiônico, ácido glutâmico, ácido cítrico e semelhantes), sais de amônia quaternária (iodeto de metil, iodeto de etil, e semelhantes). Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informação adicional de adequados sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrados em “Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985”, que é incorporado neste documento por referência.
[0026] “Isômeros” refere-se para compostos com a mesma fórmula química, mas que são estruturalmente distinguíveis.
[0027] “Tautômero” refere-se para uma de duas ou mais estruturas de isômeros que existe em equilíbrio e que são prontamente convertidos de uma forma para outra.
[0028] “Excipiente farmaceuticamente aceitável” e “transportador farmaceuticamente aceitável” referem-se para uma substância que auxilia a administração de um agente ativo e absorção por um indivíduo e pode ser incluído nas composições da presente invenção sem causar um efeito adverso toxicologicamente significante no paciente. Exemplos não limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salina normal, lactada de Ringer sacarose normal, glicose normal, ligadores, enchimentos, disintegrantes, lubrificantes, coberturas, adoçantes, sabores e cores, e semelhantes. Um experiente na matéria reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente invenção.
[0029] “Modulação de um receptor de glicocorticóide” refere-se para métodos de ajuste de resposta de um receptor de glicocorticóide relativo a glicocorticóides, glicocorticóide antagonistas, agonistas, e agonistas parciais. Os métodos incluem contactar um receptor de glicocorticóide com uma quantidade efetiva de outro antagonista, um agonista, ou um agonista parcial e detectar uma troca em atividade GR.
[0030] “Modulador GR” refere-se para compostos que agoniza e/ou antagoniza o receptor de glicocorticóide e são definidos como compostos da Fórmula I abaixo.
[0031] “Receptor de Glicocorticóide” (“GR”) refere-se para uma família de receptores intracelulares que especificamente liga para cortisol e/ou análogos de cortisol (exemplo dexametasona). O receptor de glicocorticóide é também referido como o receptor de cortisol. O termo inclui isoformas de GR, recombinantes de GR e GR mutado.
[0032] “Antagonista de receptor de glicocorticóide” refere-se para qualquer composição ou composto que parcialmente ou completamente inibe (antagoniza) a ligação de um agonista receptor de glicocorticóide (GR), tais como cortisol, ou análogos de cortisol, sintético ou natural, para um GR. Um “Antagonista receptor de glicocorticóide específico” refere-se para qualquer composição ou composto que inibe qualquer biológica resposta associada com a ligação de um GR para um agonista. Por “específico,” a droga para se ligar preferencialmente ao GR em vez de outros receptores nucleares, tais como receptor de mineralocorticoide (Mineralocorticoid Receptor - MR) ou receptor de progesterona (Progesterone Receptor - PR).
[0033] “Contactar” refere-se ao processo de colocar em contacto, pelo menos, duas espécies distintas de tal modo que eles podem reagir um com o outro ou interagir de tal forma que um tem um efeito sobre o outro.
[0034] “Tratar”, “tratando” e “tratamento” referem-se para qualquer indício de sucesso no tratamento ou melhora de uma lesão, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo tais como abatimento; remissão; diminuição dos sintomas ou fazer a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; desaceleração da taxa de degeneração ou declínio; tornar o ponto final point da degeneração menos debilitante; melhorar o bem estar físico ou mental. O tratamento ou melhora de sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos, e/ou uma evolução psiquiátrica.
[0035] “Paciente” ou “indivíduo na necessidade destes” refere- se para um organismo vivo que sofre ou propenso para uma condição que pode ser tratada pela administração de uma composição farmacêutica como fornecida neste documento. Exemplos não limitantes incluem humanos, outros mamíferos e outros animais não mamíferos.
[0036] “Desordem” ou “condição” referem-se a um estado de ser ou estado de saúde de um paciente ou indivíduo susceptível de ser tratado com os receptores moduladores de glicocorticóide da presente invenção. Exemplos de distúrbios ou condições incluem, mas não são limitadas para, obesidade, hipertensão, depressão, ansiedade, e Síndrome de Cushing.
[0037] “Antagonizar” refere-se a bloquear a ligação de um agonista de uma molécula de receptor ou para inibir o sinal produzido por um receptor agonista. Um receptor antagonista bloqueia ou amortece respostas mediadas por agonistas.
[0038] “Quantidade terapeuticamente efetiva” refere-se para uma quantidade de um agente funcional conjugado ou de uma composição farmacêutica útil para o tratamento ou melhoria de uma doença ou condição identificada, ou para exibir um efeito terapêutico ou inibidor detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na matéria.
[0039] A descrição de compostos da presente invenção é limitada pelos princípios de ligações químicas conhecidas por experiente na matéria. Consequentemente, sempre que um grupo pode ser substituído por um ou mais de uma série de substituintes, tais substituições são selecionadas de modo a cumprir com os princípios de ligação química e para dar compostos que não são inerentemente instáveis e/ou seria conhecido de um experiente na matéria como provavelmente para ser instáveis sob condições ambientais, tais como condições aquosa, neutra, ou fisiológica.
III. Compostos
[0040] A presente invenção fornece vários compostos de azadecalina fundida. Em algumas concretizações, a presente invenção fornece compostos tendo a fórmula:
Figure img0002
caracterizado por: R1 da fórmula I ser um anel heteroaril tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos, que pode cada um independentemente ser N, O, ou S, opcionalmente substituído com 1-4 grupos, que pode cada um independentemente ser R1a. Cada R1a da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, N-óxido, ou C3-8 cicloalquila. O anel J da fórmula I pode ser um anel aril ou um anel heteroaril tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos, que pode cada um independentemente ser N, O, ou S. Cada R2 da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquila- C1-6 alcóxi, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b , -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 cicloalquila, ou C3-8 heterocicloalquila tendo de 1 a 3 heteroátomos caracterizado por: cada um poder independentemente ser N, O, ou S. Alternativamente, dois grupos R2 em átomos adjacentes no anel são combinados para formar um anel heterocicloalquila tendo de 5 a 6 membros de anel e 1 a 3 heteroátomos, que pode cada um independentemente ser N, O, ou S, caracterizado por: o anel heterocicloalquila ser opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos R2c. Os R2a, R2b e R2c da fórmula I pode cada um independentemente ser hidrogênio ou C1-6 alquila. Cada R3a da fórmula I pode independentemente ser um halogênio. O subscrito n da fórmula I pode ser um inteiro de 0 a 3. Os compostos da fórmula I podem também ser os sais e isômeros destes.
[0041] Em algumas concretizações, caracterizado por: R1 da fórmula I poder ser um anel heteroaril tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos que pode cada um independentemente ser N, O, ou S, opcionalmente substituído com 1-3 grupos cada um independentemente selecionado de R1a. Cada R1a da fórmula I pode ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ou C38 cicloalquila. O anel J da fórmula I pode ser um anel aril ou a anel heteroaril tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 ao 3 heteroátomos que pode cada um independentemente ser N, O, ou S. Cada R2 da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, CN, -NR2aR2b, C3-8 cicloalquila, ou C3-8 heterocicloalquila tendo de 1 a 3 heteroátomos que pode cada um independentemente ser N, O, ou S. N, O, ou S, caracterizado por: o anel heterocicloalquila ser opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos R2c. Os R2a, R2b e R2c da fórmula I pode cada um independentemente ser hidrogênio ou C1-6 alquila. Cada R3a pode independentemente ser halogênio. O subscrito n da fórmula I pode ser um inteiro de 0 a 3. Os compostos da fórmula I podem também ser os sais e isômeros destes.
[0042] Em algumas concretizações, R1 pode ser um anel heteroaril tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos no qual cada um pode independentemente ser N, O, ou S, opcionalmente substituído com 1-2 grupos que pode cada um independentemente ser R1a. Cada R1a pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, ou C1-6 haloalquila. O anel J pode ser um anel aril ou a anel heteroaril tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos, que pode independentemente ser N ou S. Cada R2 da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila ou -CN. O R3a pode ser F. O subscrito n pode ser um inteiro de 0 a 1.
[0043] Em algumas concretizações, R1 pode ser um anel heteroaril tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos que pode cada um independentemente ser N ou S, opcionalmente substituído com 1-2 grupos que pode cada um independentemente ser R1a. Cada R1a pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, ou C1-6 haloalquila. O anel J pode ser fenil, piridina, pirazole, ou triazole. Cada R2 pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila ou -CN. O R3a pode ser F.
[0044] Em algumas concretizações, R1 pode ser piridina ou tiazole. O anel J pode ser fenil, piridina, pirazole, ou triazole. Cada R2 pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila ou -CN. R3a pode ser F. Em algumas concretizações, R1 pode ser 2-tiazole, 4-tiazole, 5-tiazole, 2-piridina, 3-piridina, ou 4-piridina. Em algumas concretizações, R1 pode ser 2-piridina; 2-tiazole; ou 4- tiazole. Em algumas concretizações, R1 pode ser piridina. Em algumas concretizações, R1 pode ser triazole. Em algumas concretizações, R1a pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, ou C1-6 haloalquila. Em algumas concretizações, R1a pode independentemente ser hidrogênio, metil, ou triflúormetil.
[0045] Em algumas concretizações, o anel J pode ser fenil, piridina, pirazole, ou triazole. Em algumas concretizações, o anel J pode ser fenil, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, 1- pirazole, 3-pirazole, 4-pirazole, 5-pirazole, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3,-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-3-il, ou 1,2,4-triazol-5-il. Em algumas concretizações, R2 pode independentemente ser hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, F, Cl, ou -CF3.
[0046] Os compostos da presente invenção incluem pelo menos um centro estereogênico no carbono da cabeça da ponte. Consequentemente, os compostos podem incluir uma mistura de isômeros, incluindo enantiômeros em uma mistura racêmica, ou em misturas enantiomericamente pura que são substancialmente o R- ou S-isômero. Os compostos podem também adotar um cis- ou trans-conformação através da cabeça da ponte carbonos (carbonos 4a e 8a) da porção de 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolina dos compostos. Em algumas concretizações, os compostos da fórmula I pode ter a seguinte estrutura:
Figure img0003
[0047] Qualquer adequado heteroaril pode ser usado para R1 nos compostos da presente invenção, como definido nas definições acima. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ter de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos que pode cada um independentemente ser N, O ou S, opcionalmente substituído com 1-4 grupos que pode cada um independentemente ser R1a. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ter de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos que pode cada um independentemente ser N, O ou S, opcionalmente substituído com 1-4 grupos que pode cada um independentemente ser R1a. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ter de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 2 heteroátomos que pode cada um independentemente ser N, O ou S, opcionalmente substituído com 1-4 grupos que pode cada um independentemente ser R1a. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ter de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 2 heteroátomos que pode cada um independentemente ser N ou S, opcionalmente substituído com 14 grupos que pode cada um independentemente ser R1a.
[0048] Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser pirrole, pirazole, imidazole, triazole, tetrazole, furano, oxazole, isoxazole, oxadiazole, tiofeno, tiazole, isotiazole, thiadiazole, piridina, pirazina, pirimidina, ou piridazina. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser 2-pirrole, 3-pirrole, 1-pirazole, 3-pirazole, 4-pirazole, 5-pirazole, 2-imidazole, 4-imidazole, 5-imidazole, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3,-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1,2,3,4-tetrazol-1-il, 1,2,3,4,tetrazol-5-il, 2-furano, 3-furano, 2-oxazole, 4-oxazole, 5-oxazole, 3-isoxazole, 4-isooxazole, 5-isooxazole, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,2,5-oxadiazol-3-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-tiazole, 4-tiazole, 5-tiazole, 3-isotiazole, 4-isotiazole, 5-isotiazole, 1,2,3-thiadiazol-4-il, 1,2,3-thiadiazol-5-il, 1,2,4-thiadiazol-3-il, 1,2,4-thiadiazol-5-il, 1,2,5-thiadiazol-3-il, 1,3,4-thiadiazol-2-il, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, 2-pirimidina, 4-pirimidina, 5-pirimidina, 6-pirimidina, 3-piridazina, 4-piridazina, 5-piridazina, ou 6-piridazina. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser pirazole, imidazole, triazole, furano, oxazole, oxadiazole, tiofeno, tiazole, piridina, pirazina ou pirimidina. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser imidazole, furano, oxazole, oxadiazole, tiofeno, tiazole, ou piridina. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser 1-pirazole, 3- pirazole, 4-pirazole, 5-pirazole, 2-imidazole, 4-imidazole, 5-imidazole, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3,-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, 2-furano, 3-furano, 2-oxazole, 4-oxazole, 5-oxazole, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,2,5-oxadiazol-3-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-tiazole, 4-tiazole, 5-tiazole, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, 2-pirimidina, 4-pirimidina, 5-pirimidina, ou 6-pirimidina. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser 3-pirazole, 4-pirazole, 2-imidazole, 1,2,4-triazol-5-il, 2-furano, 2-oxazole, 4-oxazole, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 2-tiofeno, 2-tiazole, 4-tiazole, 5-tiazole, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, ou 2-pirimidina. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser 2-imidazole, 4-imidazole, 5-imidazole, 2-furano, 3-furano, 2-oxazole, 4-oxazole, 5-oxazole, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,2,5-oxadiazol-3-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-tiazole, 4-tiazole, 5-tiazole, 2-piridina, 3-piridina, ou 4-piridina.
[0049] Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser piridina ou tiazole. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser 2-tiazole, 4-tiazole, 5-tiazole, 2-piridina, 3-piridina, ou 4-piridina. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser 2-tiazole, 4-tiazole ou 2-piridina. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser piridina. Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser tiazole.
[0050] Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser opcionalmente substituído com 1-4 grupos que pode cada um independentemente ser R1a. Em algumas concretizações, cada um dos R1a pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, -CN, N-óxido, C3-8 cicloalquila, ou C3-8 heterocicloalquila. Em algumas concretizações, cada um dos R1a pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C3-8 heterocicloalquila. Em algumas concretizações, cada um dos R1a pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ou C1-6 alcóxi. Em algumas concretizações, cada um dos R1a pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, ou C1-6 haloalquila. Em algumas concretizações, cada um dos R1a pode independentemente ser hidrogênio ou C1-6 alquila. A alquila de R1a pode ser qualquer adequado grupo alquila, tais como metil, etil, propil, butil, pentil, e hexil, entre outros. Em algumas concretizações, cada um dos R1a pode independentemente ser hidrogênio, metil, etil, triflúormetil, metoxi, ou pirrolidinil. Em algumas concretizações, cada um dos R1a pode independentemente ser hidrogênio, metil, ou triflúormetil. Em algumas concretizações, cada um dos R1a pode independentemente ser hidrogênio ou metil.
[0051] Em algumas concretizações, o heteroaril de R1 pode ser 3-pirazole, 4-pirazole, 2-imidazole, 1,2,4-triazol-5-il, 2-furano, 2-oxazole, 4-oxazole, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 2-tiofeno, 2-tiazole, 4-tiazole, 5-tiazole, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, ou 2-pirimidina, e anel J pode ser 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, ou isoxazol-4-il.
[0052] O anel J da fórmula I pode ser qualquer anel adequado. Em algumas concretizações, o anel J da fórmula I pode ser um anel cicloalquila, um anel heterocicloalquila, um anel aril ou um anel heteroaril, caracterizado por: os anéis heterocicloalquila e heteroaril podem ter de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos que pode cada um independentemente ser N, O ou S. Em algumas concretizações, o anel J pode ser heterocicloalquila, aril ou heteroaril. Os grupos heterociclo alquilas adequados incluem estes definidos nas definições acima. Em algumas concretizações, o heterocicloalquila pode ser tetrahidrofuran. Os grupos aril adequados para o anel J incluem estes definidos nas definições acima. Os representativos grupos aril incluem fenil e naftil. Em algumas concretizações, o grupo aril do anel J pode ser fenil. Os adequados grupos heteroaril para o anel J incluem estes definidos nas definições acima. Os representativos grupos heteroaril incluem pirrole, piridina, imidazole, pirazole, triazole, tetrazole, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-isômeros), tiofeno, furano, tiazole, isotiazole, oxazole, e isoxazole. Em algumas concretizações, o heteroaril pode ser piridil ou tiofeno. Em algumas concretizações, o anel J pode ser aril ou heteroaril. Em algumas concretizações, o anel J pode ser fenil, piridina, imidazole, pirazole, triazole, tetrazole, tiadiazole, isotiazole, ou isoxazole. Em algumas concretizações, o anel J pode ser fenil, piridina, pirazole ou triazole. Em algumas concretizações, o anel J pode ser fenil, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, 1-pirazole, 3-pirazole, 4-pirazole, 5- pirazole, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3,-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-3-il, e 1,2,4-triazol-5-il. Em algumas concretizações, o anel J pode ser fenil. Em algumas concretizações, o anel J pode ser piridina. Em algumas concretizações, o anel J pode ser pirazole. Em algumas concretizações, o anel J pode ser triazole.
[0053] O anel J da fórmula I pode ser substituído com qualquer adequado número de grupos R2. Cada R2 da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquila- C1-6 alcóxi, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b , -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 cicloalquila, ou C3-8 heterocicloalquila, caracterizado por: o grupo heterociclo alquilas serem opcionalmente substituído com grupos 1-4 R2c grupos. Em algumas concretizações, cada um dos R2 da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquila- C1-6 alcóxi, -CN, -NR2aR2b, -C(O)OR2a, -S(O)2R2a, C3-8 cicloalquila, ou C3-8 heterocicloalquila, caracterizado por: o grupo heterociclo alquila ter 5-6 membros de anel e 1 a 2 heteroátomos. Em algumas concretizações, cada um dos R2 da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquila-C1-6 alcóxi, -CN, -NR2aR2b, -S(O)2R2a, C3-8 cicloalquila, ou C3-8 heterocicloalquila, caracterizado por: o grupo heterociclo alquila ter 5-6 membros de anel e 1 a 2 heteroátomos. Cada R2 da fórmula I pode independentemente ser hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, -CN, -NR2aR2b, C3-8 cicloalquila, ou C3-8 heterocicloalquila, caracterizado por: o grupo heterociclo alquilas serem opcionalmente substituído com grupos 1-4 R2c. Em algumas concretizações, cada um dos R2 pode independentemente ser hidrogênio, halogênio, C1-6 haloalquila, -CN, ou heterocicloalquila tendo 5-6 membros de anel e 1 a 2 heteroátomos caracterizado por: pelo menos um heteroátomo ser N. O grupo heterociclo alquilas tendo 5-6 membros de anel e 1 a 2 heteroátomos com pelo menos um nitrogênio incluem, mas não são limitado para, pirrolidina, piperidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina (1,2-, 1,3- e 1,4-isômeros), oxazolidina, isoxalidine, tiazolidina, isotiazolidina, morfilina, ou tiomorfilina. Em algumas concretizações, cada um dos R2 pode independentemente ser hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, F, Cl, -CF3, CH2OMe, OMe, OCHF2, -CN, -NMe2, -C(O)OH, -C(O)NMe2, -S(O)2Me, pirrolidina, piperidina ou morfilina. Em algumas concretizações, cada um dos R2 pode independentemente ser hidrogênio, metil, etil, F, Cl, -CF3, OMe, OCHF2, -CN, -NMe2, - S(O)2Me, pirrolidina, piperidina ou morfilina. Em algumas concretizações, cada um dos R2 pode independentemente ser hidrogênio, metil, etil, n-propil, isopropil, F, Cl, e -CF3. Em algumas concretizações, R2 pode ser -CF3. O anel J pode ser substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R2. Em algumas concretizações, o anel J é substituído com 1 grupo R2.
[0054] Alternativamente, dois grupos R2 em átomos adjacentes do anel J podem ser combinados para formar um anel heterocicloalquila tendo de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos que pode cada um ser N, O ou S, caracterizado por: o anel heterocicloalquila ser opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos R2c. Quando dois grupos R2 são combinados, qualquer adequado grupo heterociclo alquilas pode ser formado. Em algumas concretizações, o heterocicloalquila formado pela combinação de dois grupos R2 pode ter 6 membros de anel e de 1 a 2 heteroátomos que pode cada um ser N, O ou S. Em algumas concretizações, o heterocicloalquila formado pela combinação de dois grupos R2 pode ter 6 membros de anel e de 1 a 2 heteroátomos que pode cada um ser N ou O. Em algumas concretizações, o heterocicloalquila formado pela combinação de dois grupos R2 pode ter 6 membros de anel e 2 heteroátomos que pode cada um ser N ou O. Em algumas concretizações, o heterocicloalquila formado pela combinação de dois grupos R2 pode ser morfilina. Quando o anel J é piridina e o heterocicloalquila formado pela combinação de dois grupos R2, a combinação pode ser qualquer adequado pirido-oxazina tais como 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il. E quando grupos R2 são combinados para formar um heterocicloalquila, o heterocicloalquila pode ser substituído com de 1 a 3 grupos R2c tais como H ou Me.
[0055] Vários grupos R2 podem ser adicionalmente substituídos com um ou mais de R2a e R2b. O R2a e R2b pode cada um independentemente ser hidrogênio ou C1-6 alquila.
[0056] Cada R3a pode ser qualquer halogênio. Em algumas concretizações, cada um dos grupos R3a pode independentemente ser F, I, Cl, ou Br. Em algumas concretizações, R3a pode ser F. O grupo R3a pode estar presente em qualquer posição no anel fenil para formar um anel 2-, 3- ou 4-substituído. Em algumas concretizações, o anel fenil é substituído na posição 4.
[0057] O subscrito n da fórmula I pode ser um inteiro de 0 a 3. Em algumas concretizações, o subscrito n pode ser 0, 1, 2, ou 3. Em algumas concretizações, o subscrito n pode ser 0 ou 1. Em algumas concretizações, o subscrito n pode ser 0. Em algumas concretizações, o subscrito n pode ser 1.
[0058] Quando o R3a da fórmula I é 4-fluor, os compostos da presente invenção podem ter a seguinte estrutura:
Figure img0004
[0059] Em algumas concretizações, o composto da fórmula I pode ser: ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((4- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-6-((3,4-diclorofenil)sulfonilo)-1-(4- fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, ((4aR,8aS)-6-((3,4-difluorfenil)sulfonilo)-1-(4- fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-propil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-propil-1H-pirazol-4- il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-propil-1H-pirazol-4- il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-propil-1H-pirazol-4- il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2- il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((3-fluorfenil)sulfonilo)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((3- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4- il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-3- il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-5- il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)sulfonilo)-1-(4- fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-6-((1-etil-1H-pirazol-5-il)sulfonilo)-1-(4- fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((4- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-isopropil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-6-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)- 1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((6- (triflúormetil)piridin-2-il)sulfonilo)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- metilpiridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-propil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-4-il)metanona, 3-(((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-4a-picolinoil- 4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonilo)benzonitrila, ((4aR,8aS)-6-((3-fluor-4- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-1-(4-fluorfenil)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((4-metil-3,4-dihidro-2H- pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonilo)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-propil-1H-1,2,3- triazol-5-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-isopropil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-isopropil-1H-pirazol- 4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, ((4aR,8aS)-6-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)- 1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-isopropil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-6-((2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-1-(4- fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-isopropil-1H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((6- (triflúormetil)piridin-2-il)sulfonilo)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((6- (triflúormetil)piridin-2-il)sulfonilo)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-4-il)metanona, ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-isopropil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-4-il)metanona, ou ((4aR,8aS)-6-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)- 1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4- il)metanona.
[0060] Os compostos da presente invenção podem também ser os sais e isômeros destes. Em algumas concretizações, os compostos da presente invenção incluem as formas de sal destes. Exemplos de formas de sal aplicáveis incluem hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumarates, tartaratos (exemplo (+)- tartaratos, (-)-tartaratos ou misturas destes incluindo misturas racêmicas), sucinatos, benzoatos e sais com aminoácidos tais como ácido glutâmico. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecido para os experientes na matéria. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácidos podem ser obtidos por contactar a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácidos aceitáveis incluem estes derivados de ácido inorgânicos como hidroclórico, hidrobromico, nítrico, carbônico, monohidrogêniocarbonico, fosfórico, monohidrogêniofosfórico, dihidrogêniofosfórico, sulfúrico, monohidrogêniosulfúrico, iodídrico, ou ácidos fosfóricos e semelhantes, tanto quanto os sais derivado de ácido orgânicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanosulfônico, e semelhantes. Também incluídos estão sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes, e sais de ácido orgânicos como ácidos glucurônico ou galactunôrico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal de Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades que permite os compostos serem convertidos em sais de adição de base. Informação adicional de sais adequados farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada em “Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985”, que é incorporado neste documento por referência.
[0061] A forma neutra dos compostos é preferencialmente regenerada por contactar o sal com uma base ou ácido e isolar o composto original na maneira convencional. A forma original do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polar.
[0062] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas tanto quando formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes para as formas não solvatadas são englobadas dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em formas cristalinas múltiplas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e são entendidos para estar dentro do escopo da presente invenção.
[0063] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; as formas enantiômeros, racematos, diastereomeros, tautômeros, isômeros geométricos, estereoisométrico que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)-ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos, e isômeros individuais são englobados dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção não incluem estes que são conhecidos na matéria por ser muito instáveis para sintetizar e/ou isolar. A presente invenção destina-se para incluir compostos nas formas racêmicas e oticamente pura. Oticamente ativo (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)-isômeros podem ser preparados usando sintãos quiral ou reagentes quiral, ou resolvido usando técnicas convencionais.
[0064] Isômeros incluem compostos tendo o mesmo número e tipo de átomos, e, portanto o mesmo peso molecular, mas diferente com relação ao arranjo estrutural ou configuração dos átomos.
[0065] Será aparente para um experiente na matéria que certos compostos desta invenção pode existir em formas tautomericas, todas estas formas tautomericas dos compostos estando dentro d escopo da invenção. Tautômeros refere-se para um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.
[0066] Salvo disposição em contrário, estruturas retratadas neste documento são também pretende incluir todas as formas estereoquímica das estruturas; isto é, as configurações R e S para cada um dos centros assimétrico. Portanto, isômeros estereoquímicos únicos tanto quanto misturas enantioméricas e diastereomericas dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção.
[0067] Salvo disposição em contrário, os compostos da presente invenção podem também conter proporções não naturais de isótopos atômicos de um ou mais dos átomos que constitui tais compostos. Por exemplo, os compostos da presente invenção pode ser radiomarcador com isótopos radioativo, tais como, por exemplo, deutério (2H), trítio (3H), iodo-125 (125I), carbono- 13 (13C), ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, radioativa ou não, são englobada dentro do escopo da presente invenção.
[0068] Em adição para as formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em forma de pró-fármaco. Os pró- fármacos dos compostos descritos neste documento são estes compostos que prontamente submete trocas químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, pró fármacos podem ser convertidos para os compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos para os compostos da presente invenção quando colocado em um reservatório de sistema transdérmico com uma adequada enzima ou reagente química.
[0069] Compostos da presente invenção podem ser preparados como mostrado na Figura 1. Materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais, pelo emprego de métodos sintéticos conhecidos, e pelo emprego de métodos descritos na Patente U.S. No. 7,928,237, incorporadas neste documento por referência. Ésteres I são convertidos em cetonas IV pela reação com um reagente apropriado organometálica tais como um reagente Grignard, um reagente organolítio, um reagente organoborano, um reagente organocério ou um reagente organozinco em um solvente tais como éter ou tetrahidrofurano, ou um similar solvente aprótico. Preferencialmente, a reação é conduzida pelo uso de um reagente aril lítio em um solvente tais como éter ou tetrahidrofuran. Pode ser vantajosa conduzir a reação a uma temperatura reduzida. Cetonas da fórmula IV são também preparadas pela reação de um aldeído da fórmula II com um apropriado reagente organometálico seguido pela oxidação dos álcoois resultantes da fórmula III com um adequado agente de oxidação tais como o reagente Dess-Martin periodinano em um solvente inerte tais como diclorometano. O grupo protetor terc- butoxicarbonilo é removido de IV pelo tratamento com um ácido, tais como HCl, HBr, ácido triflúoracético, ácido p-tolueno sulfônico ou ácido metano sulfônico, Preferencialmente HCl ou ácido triflúor acético, opcionalmente em um solvente tais como dioxano, diclorometano, etanol ou tetrahidrofurano, sob condições anidra ou aquosa. Preferencialmente, a reação é conduzida usando HCl em dioxano, ou ácido trifluracético em diclorometano. Aminas V são convertidas para os compostos da fórmula (1) por tratamento com um apropriado substituído haleto de sulfonilo, tais como o cloreto de sulfonilo VI, em um solvente inerte tais como diclorometano, tolueno ou tetrahidrofurano, Preferencialmente diclorometano, na presença de uma base tais como N,N-di-isopropiletilamina ou trietilamina. Pode ser conveniente para conduzir a reação de sulfonação in situ, sem isolação da amina V. Compostos da fórmula (1) podem também ser preparados de aminas da fórmula V em uma sequencia de dois passos começando com reação de aminas V com um halo-substituído cloreto de sulfonilo, VII, para se obter um halo-substituído sulfonamida derivativas exemplificada por VIII (em que X representa um halogênio). O halogênio substituinte X pode ser convertido em um substituinte R2 por qualquer método padrão conhecido para os experientes na matéria.
[0070] Alternativamente, compostos da fórmula (1) são preparados como mostrado na Figura 2. O grupo tert- butóxicoarbonil protetor é removido de I por tratamento com um ácido, tais como HCl, HBr, ácido triflúor acético, ácido p- toluenossulfônicoo ou ácido metano sulfônico, Preferencialmente HCl ou ácido triflúor acético, opcionalmente em um solvente tais como dioxano, diclorometano, etanol ou tetrahidrofurano, sobre condições anidras ou aquosas. Preferencialmente, a reação é conduzida usando HCl em dioxano, ou ácido triflúor acético em diclorometano. Aminas IX são convertidas para a sulfonamidas da fórmula X como descrito para a conversão de aminas da fórmula V em sulfonamidas da fórmula (1). O grupo éster em compostos da fórmula X é convertido para um aldeído da fórmula XI pelo uso de um agente de redução tais como DIBAL-H, LiAlH4 ou RED-AL, Preferencialmente DIBAL-H em um solvente inerte tais como diclorometano, tetrahidrofurano, benzeno ou tolueno, Preferencialmente diclorometano. Pode ser conveniente para converte X em XI usando um processo de dois passos envolvendo a redução do éster para um álcool e subsequente oxidação do álcool para um aldeído da fórmula XI. A oxidação pode ser conduzida usando qualquer adequado procedimento, tais como a reação de Swern, ou um reagente de oxidante tais como o reagente Dess-Martin periodinano em um solvente adequado, tais como diclorometano. Aldeídos da fórmula XI são convertidos em álcoois da fórmula XII usando um adequado reagente organometálico, tais como um reagente Grignard, um reagente organolítio, um reagente organoboron, um reagente organocério ou um reagente organozinco. Álcoois da fórmula XII são convertidos em cetonas da fórmula (1) por oxidação. Condições adequadas de oxidação incluem a reação Swern e o uso do reagente Dess-Martin periodinano. Alternativamente, ésteres da fórmula X são convertidos diretamente para cetonas da fórmula (1) usando um apropriado reagente organometálico, Preferencialmente um reagente aril lítio em um solvente adequado, tais como éter ou tetrahidrofuran.
[0071] Os compostos da fórmula I em que J representa um triazole e R2 representa alquila requerem a síntese do apropriado cloreto de triazole sulfonilo. Os cloretos de triazole sulfonilo empregado na presente invenção podem ser preparados por qualquer adequado método conhecido para os experientes na matéria, tais como o método retratado na Figura 3. Na Figura 3, alk representa um grupo alquila. O triazole tiol XIII comercialmente disponível é convertido em um tiol adequadamente tiol protegido, tais como o benziltio triazole XIV, usando quaisquer condições adequadas conhecidas para os experientes na matéria. Preferencialmente, tiol XIII é tratado com benzil brometo em um solvente adequado, tal como etanol. Alquilação de um tiol protegido, tal como benzil tiol XIV fornece uma mistura de três regio-isomérico alquila pirazoles XVa, XVb e XVc. A razão exata dos produtos depende das condições usadas para a reação de alquilação. Por exemplo, o uso de um apropriado iodeto de alquila em N,N-dimetilformamida na presença de carbonato de potássio protegido fornece triazole XVa como o produto principal. A regioquímica do alquilatado triazole é determinada usando qualquer adequado método conhecido para os experientes na matéria. Por exemplo, regioquímica pode ser atribuída por comparação com informação na literatura científica por comparação com experimentos NOE, por manipulação química para fornecer compostos de estrutura conhecida, ou por comparação com amostras feita por uma alternativa, rota sintética inequívoca. Por exemplo, a rota sintética retratada na Figura 4 especificamente fornece triazole sulfetos da fórmula XVc. Na Figura 4, alq representa um grupo alquila.
[0072] Triazoles da fórmula XV são convertidos em cloretos de sulfonila da fórmula XVI usando qualquer apropriado método conhecido para os experientes na matéria. Por exemplo, clivagem oxidativa do grupo tiobenzil usando um agente oxidante adequado pode ser empregado. O uso de N-clorosuccinimida ou gás de cloro, em um solvente adequado tal como ácido acético, fornece cloretos de sulfonila da fórmula XVI.
IV. Composições Farmacêuticas
[0073] Em algumas concretizações, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A. Formulação
[0074] As composições da presente invenção podem ser preparadas de uma ampla variedade formas de dosagem orais, parenterais e tópicas. As preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pós, drágeas, cápsulas, líquidos, pastilhas, cachets (cápsula ou lâmina em forma de selo para incluir pós de sabor desagradável, géis, xaropes, pastas, suspensões, etc., adequadas para ingestão pelo paciente. As composições da presente invenção podem também ser administrada por injeção, que é, por via intravenosa, por via intramuscular, por via intracutânea, por via subcutânea, por vias intraduodenal, ou por via intraperiotoneal. Também, as composições descritas neste documento podem ser administradas por inalação, por exemplo, por via intranasal. Adicionalmente, as composições da presente invenção podem ser administradas por via transdérmica. As composições desta invenção podem também ser administradas por rotas intraocular, intravaginal, e intraretal incluindo formulações supositórios, insuflação, pós e aerossol (para exemplos de inalantes de esteroide, ver “Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995)”. Consequentemente, a presente invenção também fornece composições farmacêuticas incluindo um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da presente invenção.
[0075] Fara a preparação de composições farmacêuticas de os compostos da presente invenção, transportadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida inclui pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachets, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um transportador sólido pode ter uma ou mais substâncias, que pode também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, ligadores, preservativos, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material de encapsulação. Detalhes sobre técnicas para formulação e administração são bem descritas na literatura científica e de patente, ver, exemplo, a última edição de “Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")”.
[0076] Em pós, o transportador é um sólido finamente dividido, o qual está é numa mistura com componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o transportador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejado. Os pós e comprimidos preferencialmente contêm de 5% ou 10% a 70% de os compostos da presente invenção.
[0077] Os excipientes sólidos adequados incluem, mas não são limitados para, carbonato de magnésio; estereato de magnésio; talco; pectina; dextrin; amido; tracanto; uma cera de baixa fusão; manteiga de cacau; carboidrato; açúcares incluindo, mas não limitado para, lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol, amido de milho, trigo, arroz, batata, ou outras plantas; celulose tais como metil celulose, hidroxipropilmetil- celulose, ou carboximetilcelulose de sódio; e gomas incluindo arábica e tracanto; tanto quanto proteínas incluindo, mas não limitado para, gelatina e colágeno. Se desejada, agente desintegração ou solubilização podem ser acrescentados, tais como o ácido polivinil pirrolidona, agar, algínico de ligação cruzada, ou um sal destes, tais como alginato de sódio .
[0078] Os núcleos das drágeas são fornecidos com coberturas adequadas tal como soluções concentradas de açúcar, que podem também conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados. Corantes ou pigmentos podem ser acrescentados às coberturas de comprimidos ou drágea para identificação do produto ou para caracterizar a quantidade de composto ativo (isto é, dosagem). As preparações farmacêuticas da invenção podem também ser utilizadas por via oral, por exemplo, cápsulas encaixe feita de gelatina, tanto quanto cápsulas mole, selada feira de gelatina e uma cobertura tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os compostos da presente invenção misturado com um enchimento ou ligadores tais como lactose ou amidos, lubrificantes tais como talco ou estereato de magnésio, e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos da presente invenção podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicol líquido com ou sem estabilizadores.
[0079] Para a preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro fundido e os compostos da presente invenção são dispersos homogeneamente nestes, tal como por agitação. A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, permitida para resfriar, e desse modo solidificar.
[0080] As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água/propileno glicol. Para injeção parenteral, preparações líquidas podem ser formuladas em solução em solução de polietileno glicol aquoso.
[0081] As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas por dissolução dos compostos da presente invenção em água e adição de colorantes adequados, sabores, estabilizadores, e agentes espessantes como desejados. As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feita pela dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como goma natural ou sintética, resinas, metilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tracanto e goma de acácia, e agentes de dispersão ou agentes umidificantes tais como um fosfatido de ocorrência natural (exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (exemplo, heptadecaetileno oxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol (exemplo, polioxietileno sorbitol mono-oleato), ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácido graxo e um hexitol anidrido (exemplo, polioxietileno sorbitan mono-aleato). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais preservativos tais como etil ou n-propil p- hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçante, tais como sacarose, aspartame ou sacarina. As formulações podem ser ajustadas por osmolaridade.
[0082] Também estão incluídos preparações na forma sólida, que se destinam a ser convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter em adição ao componente ativo, colorantes, sabores, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e semelhantes.
[0083] As suspensões oleosas podem ser formulada pela suspensão dos compostos da presente invenção em um óleo vegetal, tais como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida; ou uma mistura destas. Ad suspensões oleosas podem conter um agente espessante, tais como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes podem ser acrescentados para fornecer uma preparação oral palatável, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Estas formulações podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Como um exemplo de um veículo injetável oleoso, ver “Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997”. As formulações farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral, descrito acima, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas ocorrendo naturalmente, tais como goma de acácia e goma de tracanto, fosfatidos ocorrendo naturalmente, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parcial derivado de ácidos graxo e hexitol anidridos, tais como sorbitan mono-aleato, e produtos de condensação destes ésteres parcial com óxido de etileno, tais como polioxietileno sorbitan mono-aleato. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e agentes aromatizantes, como na formulação de xaropes e elixires. Tais formulações podem também conter um demulcente, um preservativo, ou um agente corante.
[0084] As composições da presente invenção podem também ser entregues como microesferas para liberação lenta no corpo. Por exemplo, microesferas podem ser formuladas para administração via injeção intradermal de microesferas contendo fármaco, o qual libera lentamente por via subcutânea (ver “Rao, J. Biomater Sci. Polim. Ed. 7:623-645, 1995”); como formulações biodegradável e gel injetável (ver, exemplo, “Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995)”; ou, como microesferas para administração oral (ver, exemplo, “Eiles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997)”. Ambas transdermica e intradermica proporcionam entrega constante durante semanas ou meses.
[0085] Em outra concretização, as composições da presente invenção podem ser formuladas para administração parenteral, tais como administração intravenosa (IV) ou administração em uma cavidade do corpo ou lúmen de um órgão. As formulações para administração comumente compreenderá uma solução das composições da presente invenção dissolvida em um transportador farmaceuticamente aceitável. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados são água e solução de Ringer, um cloreto de sódio isotônico. Em adição, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos tais como ácido oléico pode da mesma forma ser usado na preparação de injetáveis. Estas soluções são estéril e geralmente livres de substâncias indesejáveis. Estas formulações podem ser esterilizadas por técnicas convencionais de esterilização bem conhecidas. As formulações podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme necessário para aproximar condições fisiológicas tais como ajuste de pH e agentes tampão, agentes de ajuste toxicidade, exemplo, sódio acetato, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, lactato de sódio e semelhantes. A concentração das composições da presente invenção nestas formulações podem variar amplamente, e será selecionada principalmente baseado nos volumes de fluido, viscosidades, peso do corpo, e semelhantes, de acordo com o particular modo de administração selecionado e as necessidades do paciente. Para administração IV, a formulação pode ser uma preparação estéril injetável, tais como uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a matéria conhecida usando estes adequados agentes de dispersão ou umidificante e agentes de suspensão. A preparação estéril injetável pode também ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral, tais como uma solução de 1,3-butanediol.
[0086] Em outra concretização, as formulações das composições da presente invenção podem ser entregues pelo uso de lipossomas que se fundem com a membrana celular ou sofrem endocitose, isto é, pela emprego de ligandos ligados para o lipossoma, ou ligado diretamente para o oligonucleotídeo, que se ligam para receptores de proteína da superfície da membrana da célula resultando em endocitose. Pelo uso de lipossomas, particularmente quando a superfície de lipossoma transporta ligandos específicos para as células alvo, ou são de outra maneira preferencialmente direcionada para um órgão específico, pode-se focar a entrega das composições da presente invenção nas células alvo in vivo. (Ver, exemplo, “Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989)”.
[0087] Os sist emas de entrega de medicamentos à base de lipídios incluem soluções de lipídios, emulsões de lipídios, dispersões de lipídios, sistemas de entrega de fármaco auto emulsificante (Self-Emulsifying Drug Delivery Systems - SEDDS) e sistemas de entrega de fármaco auto microemulsificante (Self Microemulsifying Drug Delivery Systems - SMEDDS). Em particular, SEDDS e SMEDDS são misturas isotrópicas de lipídios, surfactantes e co-surfactantes que podem dispersar- se espontaneamente em meio aquoso e forma de emulsões finas (SEDDS) ou microemulsões (SMEDDS). Os lipídios úteis nas formulações da presente invenção incluem qualquer lipídio natural ou sintético incluindo, mas não limitado para, óleo de semente de sésamo, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de amendoim, ésteres de ácido graxo, ésteres de glicerol, Labrafil®, Labrasol®, Cremophor®, Solutol®, Tween®, Capryol®, Capmul®, Captex®, e Peceol®.
B. Administração
[0088] Os compostos e composições da presente invenção podem ser entregues por qualquer meio adequado, incluindo métodos oral, parenteral e tópica. Os métodos de administração transdérmica, por uma via tópica, podem ser formulados como aplicador sticks, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, pomadas, pastas, geleias, tintas, pós, e aerossóis.
[0089] A preparação farmacêutica é preferencialmente em forma de dosagem unitária. Em tal forma a preparação é subdividida dentro de doses unitárias contendo quantidades apropriadas de os compostos e composições da presente invenção. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, cachet, ou pastilha propriamente dita, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas formas de embalagem.
[0090] Os compostos e composições da presente invenção podem ser coadministrados com outros agentes. Coadministração inclui administrar o composto ou composição da presente invenção dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, ou 24 horas dos outros agentes. A coadministração também inclui administrar simultaneamente, aproximadamente simultaneamente (exemplo, dentro de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, ou 30 minutos de cada um dos outros), ou sequencialmente em qualquer ordem. Além disso, os compostos e composições da presente invenção podem cada um ser administrada uma vez por dia, ou duas, três, ou mais vezes por dia de modo a fornecer o nível de dosagem preferido por dia.
[0091] Em algumas concretizações, a coadministração pode ser realizada por co-formulação, isto é, preparar uma única composição farmacêutica incluindo os compostos e composições da presente invenção e qualquer outros agentes. Alternativamente, os vários componentes podem ser formulados separadamente.
[0092] Os compostos e composições da presente invenção, e qualquer outros agentes, podem estar presente em qualquer quantidade adequada, e pode depender de vários fatores incluindo, mas não limitado para, peso e idade do indivíduo, estado da doença, etc. Intervalos de dosagem adequados inclui de cerca de 0,1 mg a cerca de 10.000 mg, ou cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, ou cerca de 10 mg a cerca de 750 mg, ou cerca de 25 mg a cerca de 500 mg, ou cerca de 50 mg a cerca de 250 mg. Dosagens adequadas também incluem cerca de 1 mg, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1000 mg.
[0093] A composição pode também conter outros agentes terapêuticos compatíveis. Os compostos descritos neste documento podem ser utilizados em combinação um com os outros, com outros agentes ativos conhecidos que são úteis na modulação de um receptor de glicocorticóide, ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficaz por si só, mas podem contribuir para a eficácia do agente ativo.
V. Método de Modulação de um Receptor de Glicocorticóide e Tratamento de uma Doença
[0094] Em algumas concretizações, a presente invenção fornece um método de modulação de um receptor de glicocorticóide incluindo contactar um receptor de glicocorticóide com um composto da presente invenção, desse modo modulando o receptor de glicocorticóide.
[0095] Em algumas concretizações, a presente invenção fornece um método de tratamento e uma desordem através de antagonização de um receptor de glicocorticóide, incluindo administrar para um indivíduo na necessidade destes, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, desse modo tratando a desordem.
[0096] Em algumas outras concretizações, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma desordem através da antagonização de um receptor de glicocorticóide, o método incluindo administrar para um indivíduo na necessidade de tal tratamento, uma quantidade efetiva de o composto da presente invenção, desse modo tratando a desordem.
[0097] Em uma concretização exemplar, o modulador GR é um antagonista de atividade GR (também referido neste documento como “um receptor de glicocorticóide antagonista”). Um receptor de glicocorticóide antagonista, como usado neste documento, refere-se para qualquer composição ou composto que parcialmente ou completamente inibe (antagoniza) a ligação de um receptor de glicocorticóide (GR) agonista (exemplo cortisol e análogo de cortisol sintético ou natural) para um GR desse modo inibindo qualquer resposta biológica associada com a ligação de um GR para o agonista.
[0098] Em uma concretização relatada, o modulador GR é um específico receptor de glicocorticóide antagonista. Como usado neste documento, um específico receptor de glicocorticóide antagonista refere-se para uma composição ou composto que inibe qualquer biológica resposta associada com a ligação de um GR para um agonista preferencialmente por ligação para o GR em vez de outro receptor nuclear (Nuclear Receptor - NR). Em algumas concretizações, o específico receptor de glicocorticóide antagonista liga preferencialmente para GR em vez de receptor mineralocorticóide (Mineralocorticoid Receptor - MR) ou receptor de progesterona (Progesterone Receptor - PR). Em uma concretização exemplar, o específico receptor de glicocorticóide antagonista liga preferencialmente para GR em vez do receptor mineralocorticoide (MR). Em outra concretização exemplar, o específico receptor de glicocorticóide antagonista liga preferencialmente para o GR em vez do receptor de progesterona (PR).
[0099] Em um concretização relacionada, o específico receptor de glicocorticóide antagonista liga para o GR com um constante de associação (Kd) que é pelo menos 10 vezes menor que o Kd para outro receptor nuclear. Em outra concretização, o específico receptor de glicocorticóide antagonista liga para o GR com uma constante de associação (Kd) que é pelo menos 100 vezes menor que o Kd para outro receptor nuclear. Em outra concretização, o específico receptor de glicocorticóide antagonista liga para o GR com uma constante de associação (Kd) que é pelo menos 1000 vezes menor que o Kd para outro receptor nuclear.
[0100] Exemplos de distúrbios ou condições adequadas para o uso da presente invenção incluem, mas não são limitados para, obesidade, diabetes, doença cardiovascular, hipertensão, Síndrome X, depressão, ansiedade, glaucoma, vírus da imunodeficiência humana (Human Immunodeficiency Virus - HIV) ou Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Acquired Immunodeficiency Syndrome - AIDS), neurodegeneração, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, melhoria cognitiva, Síndrome de Cushing, Doença de Addisons, osteoporose, fragilidade, fragilidade muscular, doenças inflamatórias, osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite, doenças relacionadas com a função supra renais, infecção viral, imunodeficiência, imunomodulação, doenças auto-imune, alergias, cicatrização de ferida, comportamento compulsivo, resistência a múltiplas drogas, vício, psicose, anorexia, caquexia, desordem de estresse pós traumático, fratura óssea pós cirurgia, catabolismo médico, depressão psicótica maior, comprometimento cognitivo leve, psicose, demência, hiperglicemia, retinopatia serosa central, dependência de álcool, transtorno de estresse, antipsicótico ganho de peso induzido, delírio, disfunção cognitiva em pacientes depressivos, deterioração cognitiva em indivíduos com síndrome de Down, psicose associada com terapia de interferon-alfa, dor crônica, dor associada com doença do refluxo gastroesofágico, psicose pós parto, depressão pós parto, distúrbios neurológico em recém nascido prematuro, enxaquecas, e câncer tais como ovário, mama e câncer da próstata. Em algumas concretizações, a condição ou desordem pode ser a depressão psicopática primária, distúrbios do estresse ou ganho de peso induzido por antipsicótico. Em outras concretizações, a desordem ou condição pode ser Síndrome de Cushing.
A. Ensaios de Ligação
[0101] Os moduladores GR desta invenção podem ser testados por atividade de ligação em uma variedade de ensaios. Por exemplo, por rastreio quanto à capacidade para competir com um ligando GR, tais como dexametasona, para a ligação com o receptor de glicocorticóide. Os experientes na matéria reconhecerão que existe um número de maneiras para realizar tais ensaios de ligação competitiva. Em algumas concretizações, GR é pré incubado com um ligando GR marcado e em seguida contactado com um composto de teste. Este tipo de ensaio de ligação competitiva pode também ser referido neste documento com um ensaio de deslocamento de ligação. A alteração (por exemplo, uma redução) da quantidade de ligando ligado ao GR indica que a molécula é um potencial modulador GR. Alternativamente, a ligação de um composto de teste para o GR pode ser medida diretamente com um teste de composto marcado. Este último tipo de ensaio é chamado de um ensaio de ligação direta.
[0102] Ambos os ensaios de ligação direta e ensaios de ligação competitiva podem ser usados em uma variedade de diferentes formatos. Os formatos podem ser similares para este usado em imunoensaios e ensaios de ligação de receptor. Para uma descrição de diferentes formatos para ensaios de ligação, incluindo ensaio de ligação competitiva e ensaio de ligação direta, ver “Basic and Clinical Immunology 7th Edition (D. Stites and A. Terr ed.) 1991; Enzyme Immunoensaio, E.T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida (1980); e “Practice and Theory of Enzyme Immunoensaios,” P. Tijssen, Laboratory Techniques in Bioquímica and Molecular Biology, Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam (1985)”, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência.
[0103] Em ensaio de ligação competitiva em fase sólida, por exemplo, o composto de amostra pode competir com um analito marcado para sites de ligação específica em um agente de ligação ligando para uma superfície sólida. Neste tipo de formato, o analito marcado pode ser um ligando GR e o agente de ligação pode ser ligação GR para uma fase sólida. Alternativamente, o analito marcado pode ser GR marcado R e o agente de ligação pode ser um ligando GR de fase sólida. A concentração de ligação de analito marcado para o agente de captura é inversamente proporcional à habilidade de um composto de teste para competir no ensaio de ligação.
[0104] Alternativamente, o ensaio de ligação competitivo pode ser conduzido em fase líquida, e qualquer uma de uma variedade de técnicas conhecidas na matéria pode ser usada para separar a proteína marcada ligada para da proteína marcado não ligada. Por exemplo, vários procedimentos foram desenvolvidos para distinguir entre ligando ligado e o excesso ligando ligado ou entre composto de teste ligado e o excesso de composto de teste não ligado. Estes incluem identificação do complexo ligado por sedimentação em gradientes de sacarose, eletroforese de gel, ou focagem isoelétrico de gel; precipitação do complexo ligando receptor com sulfato de protamina ou adsorção em hidroxilapatite; e a remoção de compostos ou ligandos não ligado por adsorção em carvão vegetal revestido com dextrano (dextran-coated charcoal - DCC) ou ligação para imobilizar anticorpo. Seguindo separação, a quantidade de ligando ou composto ligado do teste é determinada.
[0105] Alternativamente, um ensaio de ligação homogênea pode ser realizado em que um passo de separação não seja necessário. Por exemplo, a marcar no GR pode ser alterada pela ligação do GR para seu ligando ou composto de teste. Esta alteração no GR marcado resulta em redução ou acréscimo no sinal emitido pela marca, de modo que a medição do marcador no final do ensaio de ligação permite a detecção ou quantificação do GR na condição de ligação. Uma ampla variedade de marcadores pode ser usada. O componente pode ser marcado por qualquer um dos vários métodos. Os marcadores radioativos úteis incluem os que incorporem 3H, 125I, 35S, 14C, ou 32P. Os marcadores não radioativos úteis incluem os que incorporem fluoróforos, agentes quimioluminescentes, agentes fosforescentes, agentes eletroquimioluminescência, e semelhantes. Os agentes fluorescentes são especialmente úteis em técnicas de análise que são usadas para detectar alterações na estrutura da proteína tais como anisotropia de fluorescência e/ou polarização de fluorescência. A escolha do marcador depende da sensibilidade requerida, facilidade de conjugação com o composto, requisitos de estabilidade, e instrumentação disponível. Para uma revisão de vários sistemas de marcação ou produção de sinal que podem ser utilizados, ver Patentes US No. 4,391,904, que é incorporada inteiramente neste documento por referência para todos os propósitos. Os marcadores podem ser acoplados diretamente ou indiretamente para o componente desejado do ensaio de acordo com métodos bem conhecidos na matéria.
[0106] Métodos de rastreio de alto rendimento podem ser usados para ensaio de um grande número de compostos moduladores potenciais. Tais “bibliotecas de compostos” são então pesquisadas em um ou mais ensaios, como descrito neste documento, para identificar os membros da biblioteca (em particular espécies ou subclasses químicas) que exibem uma atividade característica desejada. Preparação e pesquisa de biblioteca química são bem conhecidas para os experientes na matéria. Dispositivos para a preparação de biblioteca química são comercialmente disponíveis (ver, por exemplo, “357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, Woburn, MA, 433A Applied Biosistemas, Foster City, CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA)”.
B. Ensaio Baseado em Célula
[0107] Os ensaios baseado em células envolve células inteiras ou frações de célula contendo GR para ensaio por ligação ou modulação de atividade de GR para um composto da presente invenção. Tipos de células exemplares que podem ser usadas de acordo com os métodos da invenção incluem, por exemplo, todas as células mamíferas incluindo leucócitos tais como neutrófilos, monócitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, mastócitos, e linfócitos, tais como células T e células B, leucemias, linfomas de Burkitt, células de tumor (incluindo células de vírus de tumor mamário de rato), células endotelial, fibroblastos, células cardíacas, células de músculo, células de tumor de mama, carcinomas de câncer de ovário, carcinomas cervicais, glioblastomas, células do fígado, células do rim, e células neuronais, tanto quanto células de fungo, incluindo levedura. As células podem ser células primárias ou células de tumor ou outros tipos de linhas de célula imortal. Naturalmente, GR pode ser expresso em células que não expressam uma versão endógena de GR.
[0108] Em alguns casos, fragmentos de GR, tanto quanto fusões de proteína, podem ser usados para o rastreio. Quando moléculas que competem para ligação com ligandos GR são desejadas, os fragmentos de GR usado são fragmentos capazes de ligação dos ligandos (exemplo, dexametasona). Alternativamente, qualquer fragmento de GR pode ser usado como um alvo para identificar moléculas que ligam GR. Os fragmentos de GR podem incluir qualquer fragmento de, por exemplo, pelo menos 20, 30, 40, 50 aminoácidos até uma proteína contendo todos menos um aminoácido de GR
[0109] Em algumas concretizações, sinalização de rastreamento de ativação de GR é usada para identificar moduladores GR. A atividade de sinalização de GR pode ser determinada de várias maneiras. Por exemplo, eventos moleculares downstream podem ser monitorados para determinar atividade de sinalização. Os eventos downstream incluem estas atividades ou manifestações que ocorrem com um resultado de estimulação de um receptor GR. Os eventos downstream úteis na evolução funcional de ativação transcricional e antagonismo em células inalteradas incluem super regulação de um número de elemento de resposta de genes dependentes de glicocorticóide (GLUCOCORTICOID RESPONSE ELEMENT - GRE) (PEPCK, tirosina amino transferase, aromatase). Em adição, tipos específicos de células susceptíveis para ativação de GR podem ser utilizadas, tais como expressão de osteocalcin em osteoblastas que é regulado para baixo por glicocorticóides; hepatocitos primários que exibem super regulação mediada por glicocorticóide de PEPCK e glicose-6- fosfato (G-6-Pase)). A expressão de gene mediada por GRE também foi demonstrada em de linhas de célula transfectada usando sequências bem conhecidas reguladas por GRE (por exemplo, o promotor de tumor de vírus mamário de rato (mouse mammary tumor virus promoter - MMTV) transfectado upstream de uma construção de gene repórter). Exemplos de construção de gene repórter úteis incluem luciferase (luc), fosfato alcalino (alkaline phosphatase - ALP) e transferase de clorofenicol acetil (Chloramphenicol Acetil Transferase - CAT). A evolução funcional de repressão transcricional pode ser conduzida em linhas de célula tais como monócitos ou fibroblastos de pele humana. Os ensaios funcionais úteis incluem estes que medem expressão IL-6 estimulada por IL-1beta; a regulação para baixo de colagenase, ciclooxigenase-2 e de vários quimiocinas (MCP- 1, RANTES); liberação de citocina estimulada por LPS, exemplo, TNFα; ou expressão de genes regulada por NFkB ou fatores de transcripção AP-1 em linhas de célula transfectada.
[0110] Tipicamente, compostos que são testados em ensaios de célula inteira são também testados em um ensaio de citotoxicidade. Os ensaios de citotoxicidade são utilizados para determinar a extensão à qual um efeito de modulação percebido é devido a efeitos celulares de ligação de não GR. Em uma concretização exemplar, o ensaio de citotoxicidade inclui o contacto de uma célula constitutivamente ativa com o composto de teste. Qualquer diminuição na atividade celular indica um efeito citotóxico.
C. Especificidade
[0111] Os compostos da presente invenção podem ser submetidos para um ensaio de especificidade (também referido neste documento como um ensaio de seletividade). Tipicamente, ensaios de especificidade incluem testar um composto que liga GR in vitro ou em um ensaio baseado em célula para o grau de ligação com proteínas não GR. Os ensaios de seletividade podem ser realizados in vitro ou em sistemas baseado em célula, como descrito acima. A ligação pode ser testada contra qualquer apropriada proteína não GR, incluindo anticorpos, receptores, enzimas, e semelhantes. Em uma concretização exemplar, proteína ligada a não GR é um receptor ou receptor nuclear de superfície de célula. Em outra concretização exemplar, a proteína não GR é um receptor esteroide, tais como receptor de estrogênio, receptor de progesterona, receptor de androgênio, ou receptor de mineralocorticóide.
[0112] Os termos e expressões que foram empregados neste documento são usado como termos de descrição e não de limitação, e não existe a intenção no uso dos termos e expressões de excluir equivalentes das características mostrada e descrita, ou porções destas, sendo reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da invenção reivindicada. Além disso, qualquer uma ou mais características de qualquer concretização da invenção pode ser combinada com qualquer uma ou mais outras características de qualquer outra concretização da invenção, sem se afastar do escopo da invenção. Por exemplo, as características dos compostos moduladores de GR são igualmente aplicáveis para os métodos de tratamento de estados de doença e/ou as composições farmacêuticas descritas neste documento. Todas as publicações, patentes, e pedido de patente citadas neste documento são por este meio incorporada inteiramente por referência para todos os propósitos.
Exemplos
[0113] AS estruturas são nomeadas de acordo com nomenclatura IUPAC padrão usando o pacote de nomeação de CambridgeSoft ChemDraw.
[0114] Os espectros 1H NMR foram registrados a temperatura ambiente usando um Bruker Avance III espectrômetro (400 MHz).
[0115] Os experimentos de espectrometria de massa (LCMS) para determinar tempos de retenção e massa de íons associados foram realizados como segue: experimentos foram realizados usando um espectrômetro de massa quadrupolo Agilent Infinity 1260 LC 6120 com eletropulverização de íons positivo e negativo e detecção ELS / UV @ 254nm usando um Agilent Zorbax Extend C18, Resolução rápida HT 1,8 micron C18 30 x 4,6 mm coluna e uma razão de fluxo de 2,5 ml / minuto. O sistema de solvente inicial foi 95% água contendo 0,1% ácido fórmico (solvente A) e 5% acetonitrila contendo 0,1% ácido fórmico (solvente B) rampa até 5% do solvente A e 95% solvente B ao longo dos próximos 3,0 minutos, a razão de fluxo foi em seguida aumentada para 4,5 ml / minuto e mantida por 0,5 minutos a 95% B. Durante 0,1 minuto o gradiente foi retornado para 95% A e 5% B e 3,5 ml / minuto e foi mantida nestas condições por 0,3 minutos; o final 0,1 minuto resultou no retorno para as condições de partida inicial, 95% A 5% B a 2,5 ml /minuto. Intermediário 1A.(4aR,8aS)-metil 1-(4-fluorfenil)-6-((4- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato
Figure img0005
[0116] Uma solução de (4aR,8aS)-6-tert-butil 4a-metil 1-(4- fluorfenil)-4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato (WO 2005087769; 0,35 g, 0,815 mmol) em HCl (4M solução em dioxano) (4,07 ml, 16,30 mmol) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, em seguida o solvente foi evaporado para fornecer um sólido branco. Este material foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e Base de Hunig (0,712 ml, 4,07 mmol), em seguida 4- (triflúormetil)benzeno-1- cloreto de sulfonilo (0,239 g, 0,978 mmol) foram acrescentados. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 dias, antes o solvente foi evaporado, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente: 20-40% etil acetato em isohexano) para se obter (4aR,8aS)-metil 1-(4-fluorfenil)-6- ((4-(triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato (0,38 g) como uma goma incolor, LCMS: RT 2,66 min, m+H = 538,0.
[0117] Os intermediários seguintes foram similarmente preparados de materiais de partida apropriados: Intermediário 1B.(4aR,8aS) -metil 6- ((3,4- diclorofenil)sulfonilo)-1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato
Figure img0006
[0118] LCMS: RT 3,12 min, m+H = 538,1/540.1 Intermediário 1C.(4aR,8aS)-metil 6-((3,4- difluorfenil)sulfonilo)-1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato
Figure img0007
[0119] LCMS: RT 2,80 min, m+H = 506,0. Intermediário 2A. (4aR,8aS)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a- picolinoil-4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato
Figure img0008
[0120] 2-Bromopiridina (0,690 ml, 7,10 mmol) em tetrahidrofurano seco (5 ml) foi acrescentado para butillítio (2,5M em hexanos) (2,91 ml, 7,28 mmol) em tetrahidrofurano seco (3 ml) a -78 °C. A mistura da reação foi agitada a -78 °C por 45 minutos. Uma solução de (4aR,8aS)-6-tert-butil 4a-metil 1- (4-fluorfenil)-4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato (1,0 g, 2,328 mmol) em tetrahidrofurano seco (8 ml) foi acrescentado gota a gota e a mistura da reação foi agitada por 45 minutos a -78 °C. A água (10 ml) foi acrescentada e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. A fase aquosa foi extraída com etil acetato (2 x 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), seco (sulfato de magnésio), e o solvente removido para fornecer um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente: 10-70% etil acetato em isohexano) para se obter (4aR,8aS)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a-picolinoil- 4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)- carboxilato (766 mg) como um sólido amarelo claro, LCMS: RT 2.70 min, m+H = 477.
[0121] Os intermediários seguintes foram similarmente preparados dos materiais de partida apropriados: Intermediário 2B. (4aR,8aS)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a- (4-(triflúormetil)picolinoil)-4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato
Figure img0009
[0122] LCMS: RT 2,88 min, m+H = 545,3. Intermediário 2C. (4aR,8aS)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a- (tiazole-2-carbonil)-4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato
Figure img0010
[0123] Usando dietil éter como solvente no lugar de tetrahidrofuran. LCMS: RT 2,67 min, m+H = 482,9. Intermediário 2D. (R)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a-(4- metilpicolinoil)-4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato
Figure img0011
[0124] LCMS: RT 2,77 min, m+H = 491,3. Intermediário 2E. (R)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a-(tiazole- 5-carbonil) -4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo [3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato
Figure img0012
[0125] Usando dietil éter como solvente no lugar de tetrahidrofuran. LCMS: RT 2,51 min, m+H = 483,2. Intermediário 3A. 4-(benziltio)-1H-1,2,3-triazole
Figure img0013
[0126] Brometo de Benzil (11,79 ml, 99 mmol) foi acrescentado gota a gota para uma solução de sódio 1H-1,2,3-triazole-4- tiolato (12,2 g, 99 mmol) em etanol (100 ml) a 0 °C. A mistura da reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 20 minutos. A mistura da reação foi diluída com etil acetato (100 ml) e lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml) e (sulfato de sódio) seco. O solvente foi removido para fornecer 4-(benziltio)-1H-1,2,3-triazole (16,9 g) como um sólido branco, LCMS: RT 1,66 min, m+H = 191; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,72 (1H, v br s), 7,47 (1H, s), 7,30-7,21 (5H, m), 4,12 (2H, s). Intermediário 3B. 2-(Benziltio)-6-(triflúormetil)piridina
Figure img0014
[0127] para uma suspensão de hidreto de sódio (0,170 g, 4,24 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foi acrescentado benziltiol (0m338 ml, 2m88 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura da reação foi agitada a 0°C por 15 minutos em seguida 2-flúor-6- (triflúormetil)piridina (0,365 ml, 3,03 mmol) foi acrescentado gota a gota. A mistura da reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Metanol (1 ml) foi acrescentado cuidadosamente e a mistura da reação foi agitada a 0°C por 10 minutos adicionais em seguida água (5 ml) e diclorometano (10 ml) foram acrescentados. A canada orgânico foi recuperada usando um cartucho separador de fase em seguida concentrado em vácuo para fornecer 2-(benziltio)-6-(triflúormetil)piridina (538 mg) como um óleo incolor. LCMS: RT 2,80 min, m+H = 270,1. Intermediário 4A. 4-(Benziltio)-2-metil-2H-1,2,3-triazole
Figure img0015
[0128] Iodometano (2,409 ml, 38,7 mmol) foi acrescentado gota a gota para uma mistura de 4-(benziltio)-1H-1,2,3-triazole (3,7 g, 19,35 mmol) e carbonato de potássio (5,88 g, 42,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 ml) a 0°C. A mistura da reação foi em seguida deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A água (40 ml) e etil acetato (40 ml) foram acrescentadas e as fases separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 40 ml), salmoura (40 ml), (sulfato de sódio) seco e o solvente foi removido para fornecer um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente: 0-100% etil acetato em isohexano) para se obter 4- (benziltio)-2-metil-2H-1,2,3-triazole (1.61 g) como o principal e produto regioisômero da primeira eluição, como um óleo incolor, LCMS: RT 2,05 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (1H, s), 7,35 - 7,19 (5H, m), 4,18 (2H, s), 4,11 (3H, s). Intermediário 4B. 4-(Benziltio)-1-metil-1H-1,2,3-triazole
Figure img0016
[0129] Obtido sob a forma de um óleo de cor amarela clara (883 mg) como o produto regioisômero da terceira eluição da reação acima. LCMS: RT 1,68 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,02 (1H, s), 7,34 — 7,19 (5H, m), 4,12 (2H, s), 4,00 (3H, s).
[0130] Os intermediários seguintes foram preparados similarmente de apropriados materiais de partida: Intermediário 4C. 4-(Benziltio)-2-propil-2H-1,2,3-triazole
Figure img0017
[0131] Obtido como o principal, produto regioisômero da primeira eluição. LCMS: RT 2,36 min, m+H = 234,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (1H, s), 7,28-7,27 (4H, m), 7,25-7,20 (1H, m), 4,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,18 (2H, s), 1,83 (2H, sext, J = 7,0 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7,0 Hz). Intermediário 4D. 4-(Benziltio)-2-isopropil-2H-1,2,3-triazole
Figure img0018
[0132] Obtido como o principal, produto regioisômero da primeira eluição. LCMS: RT 2,41 min, m+H = 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,67 (1H, s), 7,31-7,21 (5H, m), 4,76 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4.17 (2H, s), 1.44 (6H, d, J = 6,7 Hz). Intermediário 4E. 4-(Benziltio)-2-etil-2H-1,2,3-triazole
Figure img0019
[0133] Obtido como o principal, produto regioisômero da primeira eluição. LCMS: RT 2,24 min, m+H = 220; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (1H, s), 7,32 — 7,21 (5H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,18 (2H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz). Intermediário 4F. 4-(Benziltio)-1-metil-1H-1,2,3-triazole
Figure img0020
[0134] Obtido como um secundário, produto regioisômero da segunda eluição. LCMS: RT 1,79 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,71 (1H, s), 7,36 - 7.23 (3H, m), 7,22 — 7,14 (2H, m), 4,09 (2H, s), 3,73 (3H, s). Intermediário 4G. 1-propil-1H-1,2,3-triazole-5- cloreto de sulfonilo
Figure img0021
[0135] Obtido como um secundário, produto regioisômero da segunda eluição. LCMS: RT 2,08 min, m+H = 234,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,74 (1H, s), 7,38-7,12 (5H, m), 4,13 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,66 (2H, sext, J = 7,0 Hz), 0,74 (3H, t, J = 7,0 Hz). Intermediário 4H. 4-(benziltio)-1-isopropil-1H-1,2,3-triazole
Figure img0022
[0136] Obtido como um secundário, produto regioisômero da terceira eluição. LCMS: RT 1,99 min, m+H = 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (1H, s), 7,30-7,18 (5H, m), 4,76 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,10 (2H, s), 1,43 (6H, d , J = 6,7 Hz). Intermediário 5A. 2-Metil-2H-1,2,3-triazole-4-cloreto de sulfonilo 0^ °
Figure img0023
[0137] N -clorosuccinimida (3,38 g, 25,3 mmol) foi acrescentado para uma solução de 4-(benziltio)-2-metil-2H-1,2,3-triazole (1,3 g, 6,33 mmol) em ácido acético (32 ml) e água (16 ml) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A água (40 ml) foi acrescentada e a mistura foi extraída com etil acetato (40 ml). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio (40 ml), salmoura (40 ml), seco (sulfato de magnésio), e o solvente removido para fornecer 2-metil-2H-1,2,3-triazole-4-cloreto de sulfonilo (1,35 g) como um óleo amarelo claro. LCMS (extinção em morfilina): RT 1,09 min, m+H+morfilina-Cl = 233,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (1H, s), 4,36 (3H, s).
[0138] Os intermediários seguintes foram similarmente preparados de apropriados materiais de partida: Intermediário 5B. 1-Metil-1H-1,2,3-triazole-4-cloreto de sulfonilo
Figure img0024
[0139] LCMS (extinção em morfilina): RT 0,86 min, m+H+morfilina-Cl = 233,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,22 (1H, s), 4,25 (3H, s). Intermediário 5C. 2-Propil-2H-1,2,3-triazole-4-cloreto de sulfonilo
Figure img0025
[0140] LCMS (extinção em morfilina): RT 1m62 min, m+H+morfilina-Cl = 261m2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8m11 (1H, s), 4m53 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,08 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,1 Hz). Intermediário 5D. 2-Isopropil-2H-1,2,3-triazole-4-cloreto de sulfonilo
Figure img0026
[0141] LCMS (extinção em morfilina): RT 1,64 min, m+H+morfilina-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (1H, s), 4,76 (1H, sept., J = 6,7 Hz), 1,46 (6H, d, J = 6,7 Hz). Intermediário 5E. 2-Etil-2H-1,2,3-triazole-4-cloreto de sulfonilo
Figure img0027
[0142] LCMS (extinção em morfilina): RT 1,37 min, m+H+morfilina-Cl = 247; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (1H, s), 4,62 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1.66 (3H, t, J = 7,4 Hz). Intermediário 5F. 6-(Triflúormetil)piridina-2-cloreto de sulfonilo
Figure img0028
[0143] LCMS (extinção em morfilina): RT 1m84 min, m+H+morfilina-Cl = 297m1. Intermediário 5G. 1-metil-1H-1,2,3-triazole-5-cloreto de sulfonilo
Figure img0029
[0144] O gás de cloro foi feito borbulhar através de uma solução de 4-(benziltio)-1-metil-1H-1,2,3-triazole (200 mg, 0,974 mmol) em diclorometano (15 ml) e água (3 ml) por 2 minutos a 0°C em seguida a mistura da reação foi agitada a 0 °C durante mais 5 minutos. A água (10 ml) foi acrescentada e a mistura foi extraída com diclorometano (10 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 1-metil-1H-1,2,3-triazole-5-cloreto de sulfonilo (317 mg) como um óleo incolor. LCMS (extinção em morfilina): RT 1,17 min, m+H+morfilina-Cl = 233,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (1H, s), 4.40 (3H, s).
[0145] Os intermediários seguintes foram similarmente preparados de apropriados materiais de partida: Intermediário 5H. 1-propil-1H-1,2,3-triazole-5-cloreto de sulfonilo
Figure img0030
[0146] LCMS (extinção em morfilina): RT 1,58 min, m+H+morfilina-Cl = 261,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (1H, s), 4,68-4,64 (2H, m), 2,12 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7,1 Hz). Intermediário 5I. 3-flúor-4^cloreto de sulfonilo
Figure img0031
[0147] 3-Fluoro-4-(triflúormetil)anilina (5 g, 27,9 mmol) foi dissolvida e, acetonitrila (10 ml), resfriada até 0°C, e tratada com ácido tetrafluorborico (48% solução aquoso, 6,49 ml, 41,9 mmol) e tert-butil nitrito (4,98 ml, 41,9 mmol). A mistura da reação foi mantida a 0°C por 1 hora. Enquanto isso, uma suspensão de cloreto de cobre (I) (4,15 g, 41,9 mmol) em acetonitrila (40 ml) a 0°C foi saturado com gás de dióxido de enxofre fazendo borbulhar o gás através da suspensão com agitação vigorosa por 30 minutos. Quando a reação de diazotização foi completada depois de 1 hora, esta solução foi acrescentada gota a gota para a suspensão de cloreto de cobre (I), causando evolução vigorosa de gás. A mistura da reação foi em seguida deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 1 hora, depois deste tempo foi vertido sobre 100 ml de uma pasta de gelo/água. Dietil éter (150 ml) foi acrescentado, fazendo com que se forme um precipitado, que foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com água (100 ml) e salmoura (100 ml), sacado sobre sulfato de magnésio, filtrado, e concentrado em vácuo para fornecer 3-fluor-4- (triflúormetil)benzeno-1-cloreto de sulfonilo (6,62 g) como um óleo laranja. LCMS (extinção em morfilina): RT 2,25 min, m+H+morfilina-Cl = 314,1. Intermediário 5J. 1-isopropil-1H-1,2,3-triazole-4-cloreto de sulfonilo
Figure img0032
[0148] N -clorosuccinimida (0,458 g, 3,43 mmol) foi acrescentado para uma solução de 4-(benziltio)-1-isopropil-1H-1,2,3- triazole (0,20 g, 0,857 mmol) em ácido acético (6 ml) e água (3 ml) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A água (8 ml) foi acrescentada e a mistura foi extraída com etil acetato (8 ml). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogênio de sódio carbonato (8 ml), salmoura (8 ml), seco (sulfato de magnésio), e o solvente removido para fornecer 1-isopropil-1H-1,2,3- triazole-4-cloreto de sulfonilo (311 mg) como um óleo incolor. LCMS (extinção em morfilina): RT 1,47 min, m+H+morfilina-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (1H, s), 4,95 (1H, sept., J = 6,7 Hz), 1,68 (6H, d, J = 6,7 Hz).
[0149] Os intermediários seguintes foram similarmente preparados de apropriados materiais de partida: Intermediário 5K. 2H-1,2,3-triazole-4-cloreto de sulfonilo
Figure img0033
[0150] LCMS (extinção em morfilina): RT 1,64 min, m+H+morfilina-Cl = 219,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,06 (1H, br s), 8,31 (1H, s). Intermediário 6A. (R)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a-(tiazole- 4-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato
Figure img0034
[0151] Uma solução de 4-bromo-2-(trimetilsilil)tiazole (3,00 g, 12,70 mmol) em éter seco (3 ml) foi acrescentado para uma solução de cloreto isopropil magnésio 2M em tetrahidrofurano (6,35 ml, 12,70 mmol) em éter seco (16 ml) a 0°C. A suspensão resultante foi agitada a 0°C por 50 minutos. Uma solução de (R)-6-tert-butil 4a-metil 1-(4-fluorfenil)-4a,5,7,8- tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a,6(4H)- dicarboxilato (1.81 g, 4.23 mmol) em éter seco:tetrahidrofurano (4:1; volume total 15 ml) foi acrescentado gota a gota para a suspensão a 0°C, e a mistura da reação foi agitada por 3,5 horas a temperatura ambiente. A água (50 ml) foi acrescentada e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (3 x 50 ml). O combinado orgânico extraído foi lavado com salmoura (50 ml), secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer um óleo laranja. O óleo laranja bruto foi diluído com acetonitrila (30 ml) e 1 M HCl (4,2 ml), e agitado a temperatura ambiente por 45 minutos. A reação foi diluída com etil acetato (100 ml) e lavada sequencialmente com salmoura (50 ml), solução aquosa saturada hidrogênio de sódiocarbonato (50 ml) em seguida salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para fornecer um óleo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente: 0-45% etil acetato em isohexano) para se obter (R)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a-(tiazole-4-carbonil)- 4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)- carboxilato como um espumoso amarelo claro (932 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,55 min, m+H = 481,0. Intermediário 7A. (4aR,8aS)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a- (tiazole-4-carbonil)-4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato
Figure img0035
[0152] Uma solução de (R)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a- (tiazole-4-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (420 mg, 0.874 mmol) em metanol (40 ml) foi hidrogenada no H-Cube (10% Paládio/Carbono, 30x4 mm, hidrogênio completo, 55°C, 1 ml/min). O solvente foi removido para fornecer (4aR,8aS)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)- 4a-(tiazole-4-carbonil)-4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato como um sólido laranja (385 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,51 min, m+H = 483,2. Exemplo 1A.((4aR,8aS) -1- (4-fluorfenil) - 6-((4- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0036
[0153] Uma solução de 2-bromopiridina (0,109 ml, 1,116 mmol) em tetrahidrofurano seco (2 ml) foi acrescentada para uma solução de butil lítio (2,5M in hexanos) (0,417 ml, 1,042 mmol) em tetrahidrofurano seco (1,2 ml), e a mistura da reação agitada a -78°C sob nitrogênio por 45 minutos. Uma solução de (4aR,8aS)-metil 1-(4-fluorfenil)-6-((4- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato (0,2 g, 0,372 mmol) em tetrahidrofurano seco (2 ml) foi em seguida acrescentado gota a gota. A mistura da reação foi agitada a - 78°C por 45 minutos, em seguida extinta pela adição de 10:1 metanol:ácido acético (5 ml), e agitada a temperatura ambiente por 10 minutos adicionais. A mistura foi diluída com etil acetato (200 ml), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônia (2 x50 ml) e salmoura (50 ml), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para fornecer uma goma incolor. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: 10% etil acetato em diclorometano) para se obter ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((4- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (0,06 g) como um sólido branco, LCMS: RT 2,76 min, m+H = 585,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,60-8,56 (1H, m), 7,81-7,76 (4H, m), 7,70-7,65 (2H, m), 7,48-7,39 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,167,10 (2H, m), 5,62 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,99-3,94 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J = 16,7, 11,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,4, 5,9 Hz), 2,56-2,40 (4H, m), 1,791,68 (2H, m).
[0154] Os exemplos seguintes foram similarmente preparados dos apropriados intermediários: Exemplo 1B. ((4aR,8aS)-6-((3,4-diclorofenil)sulfonilo)-1-(4- fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0037
[0155] LCMS: RT 3,34 min, m+H = 584,8/586,8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (1H, dt, J = 4,8, 1,3 Hz), 7,79-7,78 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,50-7,41 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,56 (1H, dd, J = 12,3, 1,9 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,98-3,94 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J = 16,0, 11,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,1, 6,0 Hz), 2,58-2,40 (4H, m), 1,81-1,70 (2H, m). Exemplo 1C. ((4aR,8aS)-6-((3,4-difluorfenil)sulfonilo)-1-(4- fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0038
[0156] LCMS: RT 2,63 min, m+H = 553,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,60-8,59 (1H, m), 7,83-7,77 (2H, m), 7,50-7,40 (5H, m), 7,30 (1H, s), 7,25-7,18 (1H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 5,57 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,95-3,92 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J = 16,0, 11,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,3, 6,0 Hz), 2,56-2,40 (4H, m), 1,80-1,68 (2H, m). Exemplo 2A.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-propil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0039
[0157] Uma solução de (4aR,8aS)-tert-butil 1-(4-fluorfenil)-4a- picolinoil-4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (200 mg, 0,420 mmol) em 4M HCl/dioxano (2098 μl, 8m39 mmol) foi agitada a temperatura ambiente por 45 minutos. O solvente foi removido para fornecer um sólido amarelo claro, que foi dissolvido em diclorometano (8 ml) e diisopropilamina (367 μl, 2,098 mmol) e em seguida 2- propil-2H-1,2,3-triazole-4-cloreto de sulfonilo (117 mg, 0,420 mmol) foi acrescentado. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 15 minutos, em seguida o solvente foi removido para fornecer um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente: 0-70% etil acetato em ciclohexano) para se obter ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-propil-2H-1,2,3-triazol-4- il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (156 mg) como um sólido branco, LCMS: RT 2,60 min, m+H = 550,0. ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,85 - 7,76 (3H, m), 7,51 - 7,45 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 7,1, 4,7, 1,7 Hz), 7,33 (1H, s), 7,19 - 7,09 (2H, m), 5,68 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,00 - 3,93 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 16,2, 11,1 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,64 - 2,36 (4H, m), 2,02 (2H, sextet, J = 7,3 Hz), 1,79 - 1,71 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz).
[0158] Os exemplos seguintes foram similarmente preparados dos apropriados intermediários: Exemplo 2B.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-propil-1H- pirazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0040
[0159] LCMS: RT 2,45 min, m+H = 549,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,64 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,85-7,82 (1H, m), 7,79 (1H, td, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,70-7,64 (2H, m), 7,52-7,45 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 7,3, 4,8, 1,5 Hz), 7,33 (1H, s), 7,197,08 (2H, m), 5,52 (1H, dd, J = 11,9, 2,1 Hz), 4,35 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,15-4,02 (2H, m), 3,88-3,81 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J = 15,5, 11,1 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,56 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,48-2,33 (2H, m), 2,26 (1H, d, J = 11,9 Hz), 1,90 (2H, sextet, J = 7,3 Hz), 1,82-1,65 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz). Exemplo 2C. ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2- il)metanona
Figure img0041
[0160] LCMS: RT 2,61 min, m+H = 590,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,86 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,10 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,707,62 (1H, m), 7,52-7,44 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,20-7,11 (2H, m), 5,64 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,26 (3H, s), 4,25 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,02-3,90 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J = 16,2, 10,8 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,2, 5,9 Hz), 2,67-2,53 (3H, m), 2,43 (1H, qd, J = 13,2, 5,0 Hz), 1,88-1,75 (2H, m). Exemplo 2D.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-propil-1H- pirazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2- il)metanona
Figure img0042
[0161] LCMS: RT 2,72 min, m+H = 617,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,86 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,13-8,08 (1H, m), 7,70-7,62 (3H, m), 7,51-7,42 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,20-7,10 (2H, m), 5,49 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,88-3,78 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J = 16,1, 11,0 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,3, 6,0 Hz), 2,60 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,49-2,32 (2H, m), 2,27 (1H, d, J = 12,1 Hz), 1,90 (2H, sexteto, J = 7,2 Hz), 1,83-1,68 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo 2E.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-propil-1H- pirazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona
Figure img0043
[0162] LCMS: RT 2,45 min, m+H = 554,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,53-7,46 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,21-7,13 (2H, m), 5,47 (1H, dd, J = 12,0, 2,1 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,94-3,85 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J = 16,2, 11,1 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,62 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,54-2,41 (2H, m), 2,36 (1H, d, J = 12,1 Hz), 1,95 (2H, sextet, J = 7,3 Hz), 1,87-1,75 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz). Exemplo 2F.((4aR,8aS) -1- (4-fluorfenil) -6-((3- fluorfenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0044
[0163] LCMS: RT 2,65 min, m+H = 534,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 1,0 Hz), 7,88-7,77 (2H, m), 7,53-7,43 (5H, m), 7,41-7,35 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,29-7,22 (1H, m), 7,22-7,12 (2H, m), 5,62 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,35 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,98-3,86 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J = 16,2, 11,1 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,2, 5,9 Hz), 2,56 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,51-2,41 (2H, m), 2,39 (1H, d, J = 12,2 Hz), 1,83-1,65 (2H, m). Exemplo 2G.((4aR,8aS) -1- (4-fluorfenil) -6-((3- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0045
[0164] LCMS: RT 2,79 min, m+H = 584,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,66-8,61 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,88 (1H, br. d, J = 7,9 Hz), 7,84-7,77 (3H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53-7,41 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,21-7,11 (2H, m), 5,66 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,03-3,91 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J = 16,2, 11,2 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,2, 5,9 Hz), 2,62-2,35 (4H, m), 1,85 - 1,68 (2H, m). Exemplo 2H.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H- pirazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2- il)metanona
Figure img0046
[0165] Usando ácido triflúor acético/diclorometano no lugar de HCl/dioxano. LCMS: RT 2,44 min, m+H = 589,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,84 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,10 (1H, m), 7,66-7,65 (3H, m), 7,50-7,45 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 5,47 (1H, dd, J = 11,8, 2,0 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,85-3,83 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 16,5, 11,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,5, 5,8 Hz), 2,60 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,46-2,34 (2H, m), 2,29 (1H, d, J = 12,0 Hz), 1,84-1,70 (2H, m). Exemplo 2I.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H- pirazol-3-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2- il)metanona
Figure img0047
[0166] Usando ácido triflúor acético/diclorometano no lugar de HCl/dioxano. LCMS: RT 2,49 min, m+H = 589,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,10-8,09 (1H, m), 7,657,63 (1H, m), 7,50-7,45 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 11,8, 2,0 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,97 (3H, s), 3,93-3,89 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J = 16,2, 10,9 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,4, 6,0 Hz), 2,63-2,55 (2H, m), 2,54 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,45-2,34 (1H, m), 1,82-1,74 (2H, m). Exemplo 2J.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H- pirazol-5-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2- il)metanona
Figure img0048
[0167] Usando ácido triflúor acético/diclorometano no lugar de HCl/dioxano. LCMS: RT 2,60 min, m+H = 589,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,77 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,07-8,06 (1H, m), 7,667,64 (1H, m), 7,49-7,44 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,6, 2,2 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,01-3,97 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 16,4, 11,1 Hz), 2,762,69 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,61 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,52-2,40 (1H, m), 1,89-1,80 (2H, m). Exemplo 2K. ((4aR,8aS)-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)sulfonilo)- 1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2-il)metanona
Figure img0049
[0168] Usando ácido triflúor acético/diclorometano no lugar de HCl/dioxano. LCMS: RT 2,54 min, m+H = 603,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,85 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,10 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,66-7,65 (2H, m), 7,50-7,45 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,18- 7,12 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,85-3,83 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 16,4, 11,1 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,60 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,46-2,34 (1H, m), 2,29 (1H, d, J = 12,1 Hz), 1,82-1,71 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo 2L. ((4aR,8aS)-6-((1-etil-1H-pirazol-5-il)sulfonilo)- 1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2-il)metanona
Figure img0050
[0169] Usando ácido triflúor acético/diclorometano no lugar de HCl/dioxano. LCMS: RT 2,70 min, m+H = 603,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,78 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,07 (1H, m), 7,66-7,64 (1H, m), 7,49-7,44 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,32 (3H, m), 3,98-3,94 (1H, m), 3,38 (1H, dd, J = 16,2, 10,8 Hz), 2,76-2,69 (2H, m), 2,66 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,61 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,51-2,40 (1H, m), 1,891,80 (2H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo 2M.((4aR,8aS) -1- (4-fluorfenil) -6-((4- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona
Figure img0051
[0170] LCMS: RT 2,79 min, m+H = 590,7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,48 - 7,42 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,17 - 7,10 (2H, m), 5,43 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 4,16 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,05 - 3,96 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 16,0, 10,6 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,4, 5,7 Hz), 2,59 - 2,42 (4H, m), 1,84 - 1,77 (2H, m). Exemplo 2N.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-isopropil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0052
[0171] LCMS: RT 2,61 min, m+H = 549,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,68 (1H, ddd, J = 4,8, 1,7, 1,0 Hz), 7,88 - 7,78 (3H, m), 7,54 - 7,42 (3H, m), 7,37 (1H, s), 7,21 - 7,12 (2H, m), 5,70 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,90 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,02 - 3,96 (1H, m), 3,48 (1H, dd, J = 16,3, 10,9 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 16,3, 5,9 Hz), 2,66 - 2,58 (2H, m), 2,55 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,46 (1H, qd, J = 13,8, 5,0 Hz), 1,83 - 1,75 (2H, m), 1,62 (6H, d, J = 6,7 Hz). Exemplo 2O.((4aR,8aS)-6-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4- il)sulfonilo)-1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (triflúormetil)piridin-2-il)metanona
Figure img0053
[0172] LCMS: RT 2,68 min, m+H = 604,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,86 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,10 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,67- 7,66 (1H, m), 7,50-7,45 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 5,64 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,52 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,98-3,93 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J = 16,4, 11,1 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 16,2, 5,9 Hz), 2,60 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,64-2,58 (2H, m), 2,56 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,48-2,36 (1H, m), 1,84-1,76 (2H, m), 1,60 (3H, t, J = 7,3 Hz). Exemplo 2P. ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2- il)metanona
Figure img0054
[0173] LCMS: RT 2,45 min, m+H = 590,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,11-8,10 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,66-7,65 (1H, m), 7,50-7,45 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 5,68 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,15 (3H, s), 3,97-3,92 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J = 16,4, 11,1 Hz), 2,78-2,70 (3H, m), 2,63 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,472,36 (1H, m), 1,87-1,78 (2H, m). Exemplo 2Q.((4aR,8aS) -1- (4-fluorfenil) -6-((6- (triflúormetil)piridin-2-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona
Figure img0055
[0174] LCMS: RT 2,68 min, m+H = 585,6; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,61-8,53 (1H, m), 7,96 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,78-7,68 (3H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,37 (1H, ddd, J = 6,9, 4,8, 2,0 Hz), 7,31 (1H, s), 7,14-7,01 (2H, m), 5,68 (1H, dd, J = 12,9, 2,1 Hz), 4,32 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,05- 3,94 (1H, m), 3,46-3,33 (1H, m), 2,93 (1H, td, J = 12,6, 3,1 Hz), 2,91 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 16,3, 6,0 Hz), 2,54 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,37 (1H, qd, J = 12,9, 5,1 Hz), 1,87-1,76 (1H, m), 1,76-1,64 (1H, m). Exemplo 2R. ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2- il)metanona
Figure img0056
[0175] LCMS: RT 2,44 min, m+H = 536,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8,49 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,80 (1H, s), 7,66-7,65 (1H, m), 7,50-7,45 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,24-7,23 (1H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 5,73 (1H, dd, J = 12,5, 2,2 Hz), 4,36 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,25 (3H, s), 3,98-3,94 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J = 16,4, 11,3 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,1, 5,9 Hz), 2,64-2,42 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,79-1,70 (2H, m). Exemplo 2S.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-propil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona
Figure img0057
[0176] LCMS: RT 2,50 min, m+H = 556,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,83 (1H, s), 7,50-7,44 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,54 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,44 (2H, dd, J = 7,2 Hz), 4,19 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,99-3,95 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 16,4, 11,1 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,4, 5,9 Hz), 2,62-2,48 (4H, m), 2,02 (2H, sext, J = 7,2 Hz), 1,83-1,75 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo 2T.3-(((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-4a-picolinoil- 4a,5,7,8,8a,9-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonilo)benzonitrila
Figure img0058
[0177] LCMS: RT 2,46 min, m+H = 542,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8,63 (1H, ddd, J = 4,7, 1,3 Hz), 7,92-7,88 (2H, m), 7,81- 7,79 (2H, m), 7,77 (1H, ddd, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,58 (1H, dt, J = 7,7, 0,6 Hz), 7,48-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,66 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,98-3,95 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J = 16,1, 11,2 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,3, 6,1 Hz), 2,55-2,39 (4H, m), 1,80-1,69 (2H, m). Exemplo 2U.((4aR,8aS) -6-((3-fluor-4- (triflúormetil)fenil)sulfonilo)-1-(4-fluorfenil)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0059
[0178] LCMS: RT 2,79 min, m+H = 603,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,63 (1H, ddd, J = 4,7, 1,3 Hz), 7,79-7,78 (2H, m), 7,66 (1H, dd, J = 7,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49-7,42 (4H, m), 7,30 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,64 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,00-3,96 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J = 16,4, 11,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,602,41 (4H, m), 1,80-1,71 (2H, m). Exemplo 2V.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((4-metil-3,4- dihidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonilo)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0060
[0179] LCMS: RT 2,39 min, m+H = 589,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,61 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 0,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,83-7,81 (1H, m), 7,77 (1H, dd, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,497,44 (2H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 7,3, 4,7, 1,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,16-7,10 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,23-4,21 (2H, m), 3,87-3,84 (1H, m), 3,55-3,53 (2H, m), 3,43 (1H, dd, J = 16,4, 11,1 Hz), 3,22 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,3, 6,1 Hz), 2,54 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,47-2,36 (2H, m), 2,32 (1H, J = 12,0 Hz), 1,76-1,66 (2H, m). Exemplo 2W.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-propil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona
Figure img0061
[0180] LCMS: RT 2,48 min, m+H = 556,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,87 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,48-7,42 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,45 (1H, dd, J = 12,7, 2,1 Hz), 4,38-4,27 (2H, m), 4,14 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,06-4,01 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 16,1, 11,1 Hz), 2,86 - 2,70 (3H, m), 2,61 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,53-2,42 (1H, m), 1,97-1,82 (4H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz). Exemplo 2X. ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2- il)metanona
Figure img0062
[0181] LCMS: RT 2,56 min, m+H = 590,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,77 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,04 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,697,67 (1H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 5,59 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,12 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,06 (3H, s), 4,06-4,01 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J = 16,4, 11,2 Hz), 2,82-2,72 (3H, m), 2,61 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,47-2,36 (1H, qd, J = 13,0,5,2 Hz), 1,91-1,82 (2H, m). Exemplo 2Y. ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona
Figure img0063
[0182] LCMS: RT 2,30 min, m+H = 528,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,82 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,49-7,44 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,17-7,10 (2H, m), 5,58 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,26 (3H, s), 4,22 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,04-3,96 (1H, m), 3,41 (1H, dd, J = 16,4, 11,4 Hz), 2,732,58 (4H, m), 2,54-2,43 (1H, m), 1,88-1,77 (2H, m). Exemplo 2Z.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-isopropil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona
Figure img0064
[0183] LCMS: RT 2,53 min, m+H = 556,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,80 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,49-7,44 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,60 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,88 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,02-3,98 (1H, m), 3,41 (1H, dd, J = 16,1, 11,2 Hz), 2,73-2,58 (4H, m), 2,49 (1H, dq, J = 12,5, 5,0 Hz), 1,88-1,74 (2H, m), 1,61 (6H, d, J = 6,7 Hz). Exemplo 2AA. ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-isopropil-1H- pirazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0065
[0184] LCMS: RT 2,41 min, m+H = 549,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,63 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 0,8 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 7,8, 1,3, 0,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,72 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,49-7,44 (2H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 7,3, 4,8, 1,6 Hz), 7,31 (1H, s), 7,15-7,09 (2H, m), 5,51 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 4,47 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,85-3,78 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J = 16,4, 11,2 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,56 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,46-2,32 (2H, m), 2,26 (1H, d, J = 12,0 Hz), 1,821,64 (2H, m), 1,49 (6H, dd, J = 6,7, 1,1 Hz). Exemplo 2AB.((4aR,8aS) -6-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4- il)sulfonilo)-1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0066
[0185] LCMS: RT 2,43 min, m+H = 536,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,63 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 0,9 Hz), 7,84-7,77 (3H, m), 7,507,45 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 7,0, 4,7, 1,6 Hz), 7,33 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,68 (1H, dd, J = 12,4, 1,9 Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,36 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,99-3,92 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J = 16,2, 11,3 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,63-2,55 (2H, m), 2,52 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,43 (1H, dq, J = 13,4, 4,8 Hz), 1,80-1,71 (2H, m), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz). Exemplo 2AC.((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-metil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0067
[0186] LCMS: RT 2,31 min, m+H = 522,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 0,9 Hz), 7,84-7,77 (3H, m), 7,50-7,46 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 7,1, 4,7, 1,6 Hz), 7,33 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,68 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,99-3,91 (1H, m), 4,25 (3H, s), 3,45 (1H, dd, J = 16,2, 11,3 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,2, 6,0 Hz), 2,64-2,55 (2H, m), 2,53 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,43 (1H, dq, J = 13,4, 4,7 Hz), 1,80-1,71 (2H, m). Exemplo 2AD. ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-isopropil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2- il)metanona
Figure img0068
[0187] LCMS: RT 2,79 min, m+H = 618,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,10-8,09 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,50-7,44 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,64 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,88 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,99-3,91 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J = 16,2, 10,9 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,4, 6,0 Hz), 2,63-2,56 (2H, m), 2,54 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,42 (1H, dq, J = 13,4, 4,8 Hz), 1,86-1,75 (2H, m), 1,60 (6H, d, J = 6,6 Hz). Exemplo 2AE. ((4aR,8aS)-6-((2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)- 1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúormetil)piridin-2-il)metanona
Figure img0069
[0188] LCMS: RT 2,39 min, m+H = 576,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,11-8,10 (1H, m), 7,93 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,50-7,45 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 5,64 (1H, dd, J = 12,5, 1,9 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,98-3,91 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 16,2, 11,3 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,6, 6,1 Hz), 2,66-2,59 (3H, m), 2,40 (1H, dq, J = 13,5, 4,7 Hz), 1,85-1,74 (2H, m). Exemplo 2AF. ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((1-isopropil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona
Figure img0070
[0189] LCMS: RT 2,37 min, m+H = 550,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 0,9 Hz), 7,90 (1H, s), 7,84 (1H, ddd, J = 8,0, 1,3, 0,9 Hz), 7,79 (1H, dt, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,51-7,46 (2H, m), 7,42 (1H, ddd, J = 7,3, 4,7, 1,6 Hz), 7.34 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,70 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,85 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,013,92 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J = 16,4, 11,0 Hz), 2,81-2,68 (3H, m), 2,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,43 (1H, dq, J = 13,9, 5,0 Hz), 1,84-1,73 (2H, m), 1,59 (6H, dd, J = 6,7, 2,0 Hz). Exemplo 2AG.((4aR,8aS) -1- (4-fluorfenil) -6-((6- (triflúormetil)piridin-2-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2- il)metanona
Figure img0071
[0190] LCMS: RT 2,58 min, m+H = 592,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07-8,01 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,48-7,45 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,16-7,12 (2H, m), 5,62 (1H, dd, J = 12,9, 1,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,13-4,09 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 16,1, 11,6 Hz), 3,07-3,00 (2H, m), 2,72 (1H, dd, J = 16,4, 6,1 Hz), 2,63 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,50 (1H, dq, J = 12,9, 5,0 Hz), 1,99-1,90 (1H, m), 1,81-1,78 (1H, m). Exemplo 2AH.((4aR,8aS) -1- (4-fluorfenil) -6-((6- (triflúormetil)piridin-2-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4- il)metanona
Figure img0072
[0191] LCMS: RT 2,53 min, m+H = 592,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,07-8,03 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,6, 0,9 Hz), 7,50 - 7,45 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,17 - 7,11 (2H, m), 5,58 (1H, dd, J = 12,9, 2,0 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,10 - 4,06 (1H, m), 3,47 (1H, dd, J = 16,2, 11,3 Hz), 3,04 - 2,97 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,1 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,2, 6,1 Hz), 2,59 - 2,45 (2H, m), 1,95 - 1,97 (1H, m), 1,82 - 1,73 (1H, m). Exemplo 2AI.((4aR,8aS) -1- (4-fluorfenil) -6- ((2-metil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona
Figure img0073
[0192] LCMS: RT 2,21 min, m+H = 528,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, s), 7,50-7,45 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,53 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,26 (3H, s), 4,19 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,00-3,96 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 15,7, 10,9 Hz), 2,72-2,43 (5H, m), 1,84-1,73 (2H, m). Exemplo 2AJ. ((4aR,8aS)-1-(4-fluorfenil)-6-((2-isopropil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)sulfonilo)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona
Figure img0074
[0193] LCMS: RT 2,46 min, m+H = 556,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80 (1H, s), 7,50-7,45 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,17-7,11 (2H, m), 5,54 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 4,19 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,02-3,94 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 16,4, 12,0 Hz), 2,71-2,43 (5H, m), 1,841,72 (2H, m), 1,61 (6H, d, J = 6,8 Hz). Exemplo 2AK.((4aR,8aS) -6-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4- il)sulfonilo)-1-(4-fluorfenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona
Figure img0075
[0194] LCMS: RT 2,33 min, m+H = 542,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,52-7,46 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 5,55 (1H, dd, J = 12,6, 2,2 Hz), 4,54 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,01-3,97 (1H, m), 3,48 (1H, dd, J = 15,8, 11,0 Hz), 2,73-2,46 (5H, m), 1,87-1,77 (2H, m), 1,62 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 3. Ensaio de Ligação de Polarização Fluorescente (Fluorescence Polarisation - FP) de Receptor Glicocorticóide (GR) Humano
[0195] A seguir é uma descrição de um ensaio FP para medir inibição de composto de glicocorticóide GR marcado de ligação para o recombinante humano.
[0196] A afinidade de ligação dos compostos de teste foi determinada utilizando um ensaio de ligação o FP usando GR recombinante humano (PanVera P2812) e um ligando de glicocorticóide marcado fluorescente (Fluorome GS Red) (PanVera P2894). A presença de inibidores previne a formação de um complexo GS Red/GR resultando em uma redução no valor da medida de polarização. A variação no valor de polarização na presença de composto de testes é usada para calcular a afinidade de ligação de o composto para GR.
[0197] Este ensaio foi realizado em 384 poços, preto, fundo redondo, placas de microtitulação de polipropileno em um volume final de 20μl. O ensaio continha 5μl 1nM GR (concentração final), 5μl 0,5nM Fluorome GS Red (concentração final) na presença de 10μl de compostos de teste. Os poços de controle positivo de poços (polarização alta) receberam, 10μl 2% (v:v) veículo DMSO (1% (v/v) concentração final) + 5μl 1nM GR e 5μl 0,5nM Fluorome GS Red. Os poços de controle negativo (polarização baixa) receberam 10μl 2μM dexametasona (1μM concentração final) + 5μl 1nM GR e 5μl 0,5nM Fluorome GS Red. Os poços de ensaio de fundo branco (usado para normalização) receberam 15μl 1x GS tampão de triagem + 5μl GR.
[0198] Para a determinação de IC50 (concentração de composto que desloca 50% da ligação GS Red), os compostos foram testados em oito concentrações diferentes e duplicação em dois experimentos realizados independentemente. Os compostos foram preparados como sólidos solubilizados a 10mM em DMSO. No dia do ensaio, uma diluição em série 8 pontos meio logarítmica (55μl DMSO + 25μl composto solução) foi preparada. Uma diluição 1:50 (1μl solução de composto + 49μl 1x GR tampão de triagem) foi preparada para cada um dos compostos. Os compostos foram preparados a 2x concentração do ensaio final.
[0199] Os reagentes foram acrescentados para a placa de 384 poços microtitulação na seguinte ordem: 10μl composto de teste/veiculo/1μM dexametasona, 5μl Fluorome GS Red e 5μl GR. As placas foram misturadas e incubadas por 4 horas a temperatura ambiente. A FP foi medida usando uma placa de leitura Envision Excite com excitação de 535 nm e 590 nm de filtros de interferência de emissão.
[0200] Os valores de mili-polarização (mP) foram calculados usando a equação abaixo: mP = 1000 * (S-G*P) / (S+G*P) onde S e P são ensaios de fundo branco subtraído de unidades de fluorescência, G= G-fator (1,07).
[0201] Os valores de IC50 dos compostos foram calculados representando graficamente uma curva de [composto] v. % de inibição e ajustando os dados para 4 parâmetros da equação de ajuste logístico. O valor de Ki do composto (constante de equilíbrio de dissociação) foram determinados dos valores de IC50 de experimental usando uma equação de correção depleção de ligando (ver abaixo) assumindo que os antagonistas foram inibidores competitivos com relação a dexametasona (Pharmacologic Analysis of Drug Receptor Interactions, 2nd Ed., p385-410, 1993, Raven Press, New York).
Figure img0076
Cte de equilíbrio de dissociação de ligando GS red (Kd) 0,3nM Concentração de marcador ligado (Lb) 0,3nM Concentração de marcador total (Lo) 0,5nM Concentração de receptor total (Ro) 1,0nM Reagentes:
[0202] 10x GR tampão de triagem (100mM fosfato de potássio pH 7,4, 200mM Na2MoO4, 1mM EDTA, 20% (v/v) DMSO). Para preparar 1x GR tampão de triagem, combinou 1ml 10x GR tampão de triagem (PanVera P2814) + 1ml peptídeo estabilizado (PanVera P2815) + 7,95ml 4oC MQ água. Acrescentado 50μl 1M DTT, vortex e placa sobre gelo até o uso.
Exemplo 4. Ensaio de Tirosina Aminotransferase (TAT) HepG2
[0203] Ativação mediada por glicocorticóide de TAT ocorre por elementos de resposta de transativação de glicocorticóide no promotor TAT por receptor de glicocorticoide agonista complexo. O protocolo seguinte descreve um ensaio para medida de indução de TAT por dexametasona em células HepG2 (uma linha de célula de carcinoma hepatocelular de fígado humano; ECACC, UK).
[0204] A atividade TAT foi medida como descrito na literatura por A. Ali et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452. A produção de TAT induzida por dexametasona com um valor médio de EC 50 (efeito metade do máximo) de 20nM.
[0205] As células HepG2 foram cultivadas usando meio MEME suplementado com 10% (v/v) soro bovino fetal; 2mM L-glutamina e 1% (v/v) NEAA a 37oC, 5%/95% (v/v) CO2/ar. As células HepG2 foram contadas e ajustadas para render uma densidade de 0,125 x 106 células/ml em RPMI 1640 sem vermelho de fenol, 10% (v/v) carvão despojado de FBS, 2mM L-glutamina e cultivado a 25.000 células/poço em 200μl em 96 poços, estéril, placas microtitulaçao de cultura de tecido, e incubadas a 37°C, 5% CO2 por 24 horas
[0206] O meio de crescimento foi removido e recolocado com meio de ensaio {RPMI 1640 sem vermelho de fenol, 2mM L-glutamina + 10μM forscolina}. Os compostos de teste foram rastreados contra um desafio de 100nM dexametasona. Os compostos foram diluídos serialmente em meio logaritmo em 100% (v/v) dimetilsulfóxido e um estoque de 10mM. Em seguida uma curva de diluição de 8 pontos de meio logaritmo foi gerada seguido por uma diluição de 1:100 em meio de ensaio para fornecer um 10x ensaio final [composto]: isto resultou no ensaio final [composto] que variou de 10 a 0,003μM em 0,1% (v/v) dimetilsulfóxido.
[0207] Os compostos de teste foram pré-incubados com células em placas de microtitulação por 30minutos a 37°C, 5/95 (v/v) CO2/ar, antes da adição de 100nM dexametasona e em seguida subsequencialmente por 20 horas para permitir indução TAT ótima.
[0208] As células HepG2 foram em seguida lisada com 30μl de tampão de lise de célula contendo uma mistura inibidora de protease por 15 minutos a 4°C. A mistura do substrato 155μl foi em seguida acrescentada contendo 5,4mM de meio de sal de sódio de tirosina, 10,8mM alfa cetoglutarato e 0,06mM piridoxal 5’ fosfato em 0,1M tampão de fosfato de potássio (pH 7,4). Depois de 2 horas de incubação a 37°C a reação foi terminada pela adição de 15μl de 10M solução aquosa de hidróxido de potássio, e as placas incubadas durante mais 30 minutos a 37°C. A atividade do produto TAT foi medida pela absorbância a À 340nm.
[0209] os valores de IC50 foram calculados representando graficamente o % de inibição (normalizado para 100nM dexametasona estimulação TAT) verso [composto] e ajustando para os dados a uma equação de 4 parâmetros logísticos. Os valores de IC 50 foram convertido para Ki (constante de equilíbrio de dissociação) usando a equação de Cheng e Prusoff, assumindo que os antagonistas foram inibidores competitivos com relação à dexametasona. Tabela 1. Dados de Atividade
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
[0210] Embora a invenção acima tenha sido descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo com o propósito de clareza de compreensão, um experiente na matéria apreciará que certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexadas. Além disso, cada uma das referências fornecido neste documento é incorporada inteiramente por referência par aa mesma extensão como se cada referência fosse individualmente incorporada por referência. Onde existir um conflito entre a aplicação imediata e uma referência fornecida neste documento, a aplicação imediata deve dominar.

Claims (12)

1. Composto caracterizado por ter a fórmula:
Figure img0082
em que R1 é selecionado do grupo que consiste em piridina e tiazol, opcionalmente substituído com 1-4 grupos, cada um deles selecionado independentemente de R1a; cada R1a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil C1-C6, halogênio, haloalquil C1-C6, alcoxi C1C6, haloalcoxi C1-C6, N-óxido e cicloalquil C3-8; o anel J é selecionado do grupo que consiste em fenil, piridina, pirazol e triazol; cada R2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil C1-6, halogênio, haloalquil C1-6, CN R3a é subscrito n é um número inteiro de 0 a 3; ou sais.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em 2 tiazol, 4 tiazol, 5 tiazol, 2 piridina, 3 piridina ou 4 piridina.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado do grupo que consiste em 2-tiazol, 4-tiazol e 2- piridina.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por R1 ser piridina.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R1 é tiazol.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-alquil e C1-haloalquil.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Rla é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, metil e trifluorometil.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o anel J é selecionado do grupo que consiste em fenil, 2 piridina, 3 piridina, 4 piridina, 1-pirazol, 3-pirazol, 4-pirazol, 5. - pirazol, 1,2,3 triazol 4 il, 1,2,3, triazol 5 il, 1,2,4 triazol 3 il ou 1,2,4 triazol 5 il.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, metil, etil, n-propil, isopropil, F, Cl, -CF3 e -CN.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de possuir a estrutura:
Figure img0083
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((4- (trifluorometil) fenil) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -6 - ((3,4-diclorofenil) sulfonil) -1- (4- fluorofenil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [ 3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -6 - ((3,4-difluorofenil) sulfonil) -1- (4- fluorofenil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [ 3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-propil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-propil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-propil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-propil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((3-fluorofenil) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3, 4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((3- (trifluorometil) fenil) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-metil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-metil-1H-pirazol-3-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-metil-1H-pirazol-5-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -6 - ((1-etil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -6 - ((1-etil-1H-pirazol-5-il) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((4- (trifluorometil) fenil) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-isopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) - 4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -6 - ((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4- il) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((6- (trifluorometil) piridin-2-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro -1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4-metilpiridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-propil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-4-il) metanona, 3 - (((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -4a-picolinoyl-4a, 5,7,8,8a, 9-hexa-hidro-1H- pirazolo [3,4-g] isoquinolin-6 ( 4H) -il) sulfonil) benzonitrila, ((4aR, 8aS) -6 - ((3-fluoro-4- (trifluorometethyl) phenyl) sulfonyl) -1- (4- fluorophenyl) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro -1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a- il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((4-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-7-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-propil-1H-1,2,3-triazol-5-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-isopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) - 4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-isopropil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9- octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -6 - ((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4- il) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-isopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) - 4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -6 - ((2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (4- (trifluorometil) piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) - 4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((6- (trifluorometil) piridin-2-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro -1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((6- (trifluorometil) piridin-2-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octa-hidro -1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-4-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-4-il) metanona, ((4aR, 8aS) -1- (4-fluorofenil) -6 - ((2-isopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il) sulfonil) - 4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-4-il) metanona, e ((4aR, 8aS) -6 - ((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4- il) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-octa-hidro-1H-pirazolo [3,4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-4-il) metanona.
12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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