KR20230134074A - Ptgr2 인히비터 및 이의 용도 - Google Patents

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룬 켈빈 추
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리-밍 추앙
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Abstract

하기와 같은 화학식 (I)의 화합물이 개시된다:

(I),
여기서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, L1, W, 및 Het는 본원에 정의된다. 또한, 이러한 화합물을 사용하여 프로스타글란딘 리덕타제 2("PTGR2")를 억제하는 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

Description

PTGR2 인히비터 및 이의 용도{PTGR2 INHIBITORS AND THEIR USE}
3천만명이 넘는 미국인이 제2형 당뇨병을 앓고 있다. 인슐린 저항성은 신체가 인슐린에 제대로 반응하지 않아 혈당을 에너지 저장을 위한 세포로 이동시키는 것이다.
인슐린 감수성은 전신 및 에너지 균형의 리간드 유도성 전사 조절자인 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 γ("PPARγ")를 활성화함으로써 개선될 수 있다. 따라서 PPARγ는 제2형 당뇨병 치료를 위한 표적 역할을 한다. Ahmadian et al., Nat. Med. 19, 557-66 (2013) 참조. 실제로, 티아졸리딘디온은 강력한 인슐린 감작 활성을 갖는 PPARγ 활성제로 개발되었다. 그러나 체중 증가, 체액 저류 및 골다공증과 같은 바람직하지 않은 부작용을 초래한다. Soccio et al., Cell Metab. 20, 573-91(2014) 참조.
프로스타글란딘 E2("PGE2")에서 유래된 천연 내인성 리간드인 다중불포화 지방산 15-케토-프로스타글란딘 E2("15-케토-PGE2")는 PPARγ를 활성화하여 인슐린 감수성을 개선하고, 식이 유발 비만을 예방할 수 있다. 불행히도, 15-케토-PGE2는 프로스타글란딘 환원효소 2("PTGR2")에 의해 체내에서 비활성 대사물로 빠르게 환원된다. Chou et al., J. Biol. Chem. 282, 18162-72 (2007) 참조. PTGR2를 억제하면 15-케토-PGE2를 보존하고, 체내에서 인슐린 감수성을 높이기 위해 그 수준을 유지한다.
PPARγ 활성화를 통한 당뇨병 치료를 위한 PTGR2 인히비터의 개발이 필요하다.
본 발명은 특정 화합물이 당뇨병 치료에 적합한 효과적인 PTGR2 인히비터라는 예상치 못한 발견을 기반으로 한다.
일 견지에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
(I),
여기서 각각의 R1, R2, R3 및 R4는, 독립적으로, H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시이거나, 또는 R2 및 R4가 함께 C1-6알킬이고; R5는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-10헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C7-10아랄킬, C1-10헤테로아랄킬, C(O)CH2SR6, 또는 C(O)OR7이고, R6은 C1-10헤테로시클로알킬이고, R7은 C1-6알킬 또는 C7-10아랄킬이고; W는 N 또는 CH이고; L1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, S-CR8R9-C(O), S-CR8R9-CR10R11, S-CR8R9-C(O)-NH, 또는 S-CR8R9-CR10R11-C(O)이고, 각각의 R8, R9, R10 및 R11은, 독립적으로, H 또는 C1-6알킬이고; Het는 C1-10헤테로시클릴이고; 은 단일 또는 이중 결합이고; 각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-10헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C7-10아랄킬, C1-10헤테로아랄킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕실, C3-10시클로알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴로 이루어진 하나 이상의 화학기로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 하기 바람직한 특징을 갖는다: (i) 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸이거나, 또는 R2 및 R4는 함께 메틸이고, 각각의 R1 및 R3은 H이며; (ii) R5는 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 히드록실페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 페닐메톡시, 벤질, 티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 피리미디닐, 메톡시피리미디닐, 디메톡시피리미디닐, 트리플루오로메틸피리미디닐, 클로로트리플루오로메틸피리디닐, 메톡시에틸, 페닐에틸, 또는 시클로헥실이며; (iii) 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 H이고; (iv) R5는 페닐이고; (v) W는 N이고, 는 단일 결합이고; (vi) L1은 CH2, CH(CH3), SCH2C(O), SCH2CH2C(O), NHCH2C(O), SCH(CH3)C(O), SCH(C3H7)C(O), 또는 SCH2C(CH3)2C(O)이며; (vii) Het는 이고, 각각의 R12, R13, R14 및 R15가 독립적으로 히드록실, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕실, C3-10시클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로아릴이고; (viii) L1은 CH(CH3)이고 Het는 이고, 각각의 R12 및 R13은, 독립적으로, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C3-10시클로알킬 또는 아랄킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 하위 집합은 화학식 (II)의 화합물이다:
,
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R12, R13 및 L1은 각각 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 (II)의 세라틴 화합물은 상기 기재된 바와 같은 특징 (i) 내지 (iii) 중 하나 이상을 함유한다. 보다 바람직하게는, R12는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 벤질이고, R13은 메틸이고, L1은 CH(CH3)이다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 부분집합은 화학식 (II)I의 화합물이다:
.
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R14, R15 및 L1은 위에서 정의되었다. 바람직한 특징은 다음을 포함한다: (i) 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 H 또는 메틸이고; (ii) R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고; (iii) 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C3-10시클로알킬이고; (iv) L1은 SCH2C(O), SCH2CH2C(O), NHCH2C(O), SCH(CH3)C(O), SCH(C3H7)C(O), 또는 SCH2C(CH3)2C(O)이다.
하기 표 1은 본 발명의 72개의 예시적인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화합물 1-72를 이들의 구조와 함께 나타낸다.
[표 1]
바람직한 화합물은 화합물 3, 화합물 7, 화합물 10, 화합물 16 및 화합물 19를 포함한다.
또한, 본 발명의 범위는 상기 기재된 화합물 중 어느 하나의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 프로스타글란딘 환원효소 2("PTGR2")를 억제하는 방법이다.
전술한 화합물 중 어느 하나 및 이의 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물이 여전히 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 용어 "알킬"은 1-20개(예를 들어, 1-10개 및 1-6개)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 알킬기는 메틸("Me"), 에틸("Et"), n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸이다. 알킬은 하나 이상의 할로겐(클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오드) 원자로 치환된 알킬을 나타내는 할로 치환된 유도체, 즉 할로알킬을 포함한다. 예에는 트리플루오로메틸, 브로모메틸 및 4,4,4-트리플루오로부틸이 포함된다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬기(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시)을 나타낸다. 알콕시에는 할로알콕시, 즉 -O-CH2Cl 및 -O-CHClCH2Cl과 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시가 포함된다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소(예를 들어, C3-10)를 갖는 포화 및 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탄화수소기를 지칭한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다. 용어 "시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬기, 예를 들어 시클로헥실옥시를 지칭한다. 시클로알킬옥시는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 시클로알킬옥시를 나타내는 할로시클로알킬옥시를 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자(예: O, N, P 및 S)를 갖는 비방향족 3-8원 모노시클릭, 8-12원 바이시클릭 또는 11-14원 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 디히드로티아디아졸릴, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로푸라닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클로알킬옥시"는 -O-헤테로시클로알킬옥시를 지칭한다. 각각의 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬옥시는 이의 할로겐화된 버전, 즉 할로겐 원자의 하나 이상의 치환을 갖는 것들을 포함한다.
용어 "아릴"은 각 고리가 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 6-탄소 모노시클릭, 10-탄소 바이시클릭, 14-탄소 트리시클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이 포함된다. 용어 "아랄킬"은 아릴기로 치환된 알킬을 의미한다. "아릴옥시"라는 용어는 -O-아릴기, 예를 들어 페녹시를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예: O, N, P 및 S)를 갖는 방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 바이시클릭 또는 11-14원 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 예는 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 카르바졸릴, 테트라히드로피라닐, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 용어 "헤테로아릴 알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 지칭한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 라디칼을 지칭한다. 용어 "아미노"는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 모노-치환/디-치환되거나 비치환된 아민으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. "알킬아미노"라는 용어는 알킬-NH-를 나타낸다. 용어 "디알킬아미노"는 알킬-N(알킬)-을 나타낸다.
본원에 언급된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알콕시 및 아릴옥시는 치환 및 비치환 모이어티를 모두 포함한다. 치환기의 예는 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, 알콕시카르보닐, 아미도, 카르복시, 알칸설포닐, 알킬카르보닐, 카르바미도, 카르바밀, 카르복실, 티오우레이도, 티오시아네이토, 설폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 추가로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 언급할 때 용어 "화합물"은 또한 이의 염, 용매화물 및 전구약물을 포함한다. 음이온과 화합물상의 양전하기(예: 아미노) 사이에 염이 형성될 수 있다. 적합한 음이온의 예는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 푸무레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트 및 말레에이트이다. 양이온과 음전하기 사이에 염이 형성될 수도 있다. 적합한 양이온은 소듐 이온, 포타슘 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸-암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 또한, 염은 4차 질소 원자를 함유할 수 있다. 용매화물은 활성 화합물과 약학적으로 허용되는 용매 사이에 형성되는 착물을 의미한다. 약학적으로 허용되는 용매의 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 전구약물은 투여 후 약학적 활성 약물로 대사되는 화합물을 의미한다. 전구약물의 예는 에스테르 및 기타 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
화합물은 하나 이상의 비방향족 이중 결합 또는 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 이들 각각은 라세미체 또는 라세미 혼합물, 단일 R 거울상 이성질체, 단일 S 거울상 이성질체, 개별 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체로 발생한다. 이러한 이성질체 형태의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이들은 혼합물로 존재할 수 있거나 키랄 합성 또는 키랄 분리 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
본 발명은 또한 당뇨병 또는 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 하나 이상의 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 특징으로 한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 예를 들어 당뇨병이나 비만, 증상 또는 그 소인(the predisposition)을 치료, 완화, 변경, 영향, 개선 또는 예방하기 위한 것과 같이, 치료 효과를 부여할 목적으로, 당뇨병 또는 비만을 앓고 있거나 이들 중 하나에 대한 소인이 있는 대상자에게 하나 이상의 상기 화합물을 투여하는 것을 의미한다. "유효량"은 치료 효과를 부여하는데 필요한 화합물의 양을 의미한다. 효과적인 투여량은 치료되는 증상의 유형, 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 치료적 치료와의 공동 사용 가능성에 따라 당업자가 인식하는 바와 같이 다양할 것이다.
본 발명의 방법을 실행하기 위해, 하나 이상의 상기 기재된 화합물을 갖는 조성물은 비경구, 경구, 비강, 직장, 국소 또는 협측(buccally)으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 복강내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내 또는 두개내 주사, 뿐만 아니라 임의의 적합한 주입 기술을 지칭한다.
멸균 주사 가능한 조성물은 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체(예: 합성 모노- 또는 디-글리세리드)로 사용된다. 올레산 및 그 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 및 캐스터 오일과 같은 약학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사제의 제조에 유용한다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tweens 및 Spans와 같은 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 유사한 유화제 또는 생체이용률 향상제도 제형화 목적으로 사용할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구 허용되는 투여 형태일 수 있다. 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체에는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 일반적으로 추가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 유상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향미료 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학 제형 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 벤질 알코올 또는 기타 적절한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조할 수 있다.
하나 이상의 상기 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수도 있다.
약학 조성물의 담체는 조성물의 활성 성분과 양립가능하고(바람직하게는 활성 성분을 안정화할 수 있음), 치료될 대상에 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 하나 이상의 가용화제가 활성 화합물의 전달을 위한 약학 부형제로서 이용될 수 있다. 예로는 콜로이드성 실리콘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트 및 D&C Yellow #10이 포함된다.
본 발명의 하나 이상의 구현의 세부사항은 아래의 설명에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 0.7 IU/kg 인슐린 수준에서 인슐린 내성 시험("ITT") 연구에서 동물 혈당 수준을 보여주며, (i) 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액에 용해된 화합물 3의 100mg/kg/day 및 (ii) 비히클 대조군으로서 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액으로 처리된 두 그룹의 마우스에서 혈당 수준을 비교한 것이다.

도 2는 복강내 포도당 내성 시험("ipGTT"; 포도당 투여량: 1 mg/kg)의 연구에서 동물의 혈당 수준을 보여주며, (i) 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액에 용해된 화합물 3의 100mg/kg/day 및 (ii) 비히클 대조군으로서 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액으로 처리된 두 그룹의 마우스를 비교한 것이다.
도 3은 ITT(인슐린 0.7IU/kg) 연구에서 동물의 혈당 수치를 보여주며, (i) 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액에 용해된 화합물 7의 100mg/kg/day 및 (ii) 비히클 대조군으로서 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액으로 처리된 두 그룹의 마우스를 비교한 것이다.
도 4는 ipGTT(포도당 투여량: 1mg/kg) 연구에서 동물의 혈당 수준을 보여주며, (i) 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액에 용해된 화합물 7의 100mg/kg/day 및 (ii) 비히클 대조군으로서 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액으로 처리된 두 그룹의 마우스를 비교한 것이다. 인슐린이 사용되지 않는다.
도 5는 ITT(인슐린 0.8IU/kg) 연구에서 동물의 혈당 수치를 보여주며, (i) 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액에 용해된 화합물 19 및 (ii) 비히클 대조군으로서 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액으로 처리된 두 그룹의 마우스를 비교한 것이다.
도 6은 ipGTT 연구에서 동물의 혈당 수준을 보여주며, (i) 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액에 용해된 화합물 19의 100mg/kg/day 및 (ii) 비히클 대조군으로서 3% 디메틸아세트아미드 및 10% 크레모포를 함유하는 수용액으로 처리된 두 그룹의 마우스를 비교한 것이다. 인슐린이 사용되지 않는다.
하기에서 재현된 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 당뇨병 및 비만을 치료하거나 프로스타글란딘 환원효소 2("PTGR2")를 억제하는데 있어서의 이들의 합성 및 용도가 하기에 상세히 기재되어 있다.
(I).
본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 PTGR2의 효소 및 세포 활성을 조절하고, 식이 유발 비만을 예방하고, 공복 혈장 포도당(plasma glucose)을 낮추고, 내당능 및 인슐린 감수성을 개선하는 데 효과적이라는 놀라운 발견에 기초한다. 생체 내 연구에서 비만 치료 및 인슐린 저항성 감소에 대한 효능이 입증되었다.
화학식 (I)의 화합물은 당업계에 잘 알려진 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations(3rd Ed., John Wiley and Sons 2018)]; [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed., John Wiley and Sons 2007)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994)]; 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009) 및 이의 후속판을 참조바란다.
이렇게 제조된 화합물은 결정화, 증류/진공 증류, 실리카를 통한 플래시 크로마토그래피 및 분취 액체 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 따라 정제될 수 있다.
중요하게는, 본 발명의 화합물은 PTGR2 억제 활성을 확인하기 위해 시험관내 방법을 사용하여 초기에 스크리닝될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 효과적인 PTGR2 인히비터이다. 이들은 당뇨병과 비만 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 약학 담체를 함유하는 약학 조성물로 제형화된다. 이어서, 약학 조성물은 PTGR2를 억제하여 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 제공된다.
더 이상의 설명 없이, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며 어떤 식으로든 본 개시의 나머지 부분을 제한하는 것이 아니다. 여기에 인용된 모든 간행물은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
하기에 본 발명의 화합물의 제조 및 효능 평가를 예시하는 실시예가 제시된다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 화학 물질은 Sigma-Aldrich(St. Louis, Missouri)에서 상업적으로 입수할 수 있다.
실시예 1: 6-(4-클로로벤질)-2-((4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α] 피리미딘-7(4H)-온(화합물 1)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, n-부틸 알코올, 환류, 40시간, 수율 37% 및 (2) 에틸 2-(4-클로로벤질)-3-옥소부타노에이트, 아세트산, 환류, 16시간, 수율 39%.
1단계
아미노구아니딘 바이카보네이트(341.6mg, 2.51mmol) 및 에틸 2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세테이트(700mg, 2.51mmol)를 1.5mL n-부탄올에 용해시키고 40시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1을 황색 고체(266.9 mg, 37%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 6.99 - 6.78 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 2.61 - 2.51 (m, 4H).
ESI-MS C14H20N6O: 289.1 (M+H+)+ and 311.2 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 1(100mg, 0.35mmol) 및 에틸 2-(4-클로로벤질)-3-옥소부타노에이트(89.1mg, 0.35mmol)를 1mL 아세트산에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 생성된 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1을 황색 오일(65.5 mg, 39%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 4H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O2: 479.2 (M+H+)+, 501.2 (M+Na+)+ .
실시예 2: (S)-6-이소프로필-2-((2-(3-메틸-4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)피리미딘-4(3H)-온(화합물 2)
2-((4-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(62 mg, 0.27 mmol), (S)-2-(2-메틸피페라진-1-일)티아졸(49.5 mg, 0.27 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드("EDC", 57 mg, 0.29 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘("DMAP", 6 mg, 0.05 mmol)을 2 mL 디메틸포름아미드(diemthylformamide)("DMF")에 용해하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 2를 백색 고체(67 mg, 63%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.23 (s, 1H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 0.5H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.27 - 4.06 (m, 0.5H), 4.03 - 3.76 (m, 1.5H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.26 (m, 1.5H), 3.12 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 0.5H), 2.95 (td, J = 12.7, 4.1 Hz, 0.5H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS C17H23N5O2S2: 393.1, 발견: 394.1 (M+H+)+, 416.0 (M+Na+)+ .
실시예 3: 6-(2-플루오로벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘 -7(4H)-온(화합물 3)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, DMF, 140℃, 16h, 및 수율 27% 및 (2) 2-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean -Stark에 의한 환류, 16h, 수율 및 수율 34%.
1단계
아미노구아니딘 바이카보네이트(2.2g, 1.61mmol) 및 2-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르(2g, 0.81mmol)를 6mL DMF에 용해시키고, 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 2를 백색 고체 형태로 얻었다(600 mg, 27%).
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO): δ 11.75 (s, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.64 - 2.51 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C14H20N6: 272.2, 발견: 273.1 (M+H+)+, 295.1 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 2(150 mg, 0.55 mmol) 및 2-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(157.7 mg, 0.66 mmol)를 3 mL 톨루엔에 용해시키고, Dean-Stark에 의해 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 담황색 고체 형태로 얻었다(82.8 mg, 34%).
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.29 - 7.09 (m, 5H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27FN6O: 446.2, 발견: 447.2 (M+H+)+, 469.2 (M+Na+)+ .
실시예 4: 6-벤질-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 4)
시약 및 조건: 2-벤질-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 및 수율 19%.
중간체 2(150mg, 0.55mmol) 및 2-벤질-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(145.8mg, 0.66mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, Dean-Stark에 의해 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4를 담황색 고체(45.7 mg, 19%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.30 - 7.10 (m, 7H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H28N6O: 428.2, 발견: 429.3 (M+H+)+, 451.2 (M+Na+)+ .
실시예 5: 6-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 5)
시약 및 조건: (1) 2-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 수율 및 39%.
중간체 2(200 mg, 0.74 mmol) 및 2-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(236.7 mg, 0.88 mmol)를 3 mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5를 담황색 고체(138.2 mg, 39%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H29FN6O2: 476.2, 발견: 477.2 (M+H+)+, 499.3 (M+Na+)+ .
실시예 6: 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-메틸-2-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(3H)-온(화합물 6)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, n-BuOH, 환류, 40h, 및 수율 53% 및 (2) 에틸 2-(3-클로로-2-플루오로벤질)-3-옥소부타노에이트, AcOH, 환류, 16h, 및 수율 35%.
1단계
중간체 1의 제조 절차에 따라, 아미노구아니딘 바이카보네이트(383.8mg, 2.82mmol) 및 에틸 2-(4-페닐피페라진-1-일)아세테이트(700mg, 2.82mmol)를 1.5mL n-부탄올에 용해시키고, 40시간 동안 환류에서 가열하였다. 중간체 3을 황색 고체로 얻었다(387.9 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H).
ESI-MS C13H18N6: 258.2, 발견: 259.2 (M+H+)+, 281.1 (M+Na+)+ .
단계 2
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 중간체 3(100 mg, 0.39 mmol) 및 에틸 2-(3-클로로-2-플루오로벤질)-3-옥소부타노에이트(106.4 mg, 0.39 mmol)를 1 mL 아세트산에 용해시키고 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 화합물 6을 백색 고체로 얻었다(63.3 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.98 - 6.81 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 4H), 2.61 (s, 3H).
ESI-MS C24H24ClFN6O: 466.2, 발견: 467.2 (M+H+)+, 489.2 (M+Na+)+ .
실시예 7: 5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-6-(2,4,5-트리플루오로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 7)
시약 및 조건: (1) 에틸 아세토아세테이트, DIPEA, LiCl, THF, 환류, 16h 및 수율 16% 및 (2) 중간체 2, AcOH, 환류, 16h 및 수율 62%.
1단계
2,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드(571mg, 2.54mmol), 에틸 아세토아세테이트(300mg, 2.30mmol), LiCl(117mg, 2.77mmol) 및 DIPEA(0.48mL, 2.77mmol)를 5mL THF에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 헥산 중 16.7% EtOAc)로 정제하여 중간체 4(104 mg, 16%)를 수득하였다.
ESI-MS C13H13F3O3: 274.1, 발견: 275.1 (M+H+)+, 297.0 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 4(104mg, 0.38mmol) 및 중간체 2(103mg, 0.38mmol)를 1mL 아세트산에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3(aq.)로 pH >7로 조정한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 7을 백색 고체(114 mg, 62%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.21 (m, 3H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS C25H25F3N6O: 482.2, 발견: 483.2 (M+H+)+, 505.3 (M+Na+)+ .
실시예 8: 5-메틸-6-(3-메틸벤질)-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 8)
시약 및 조건: 2-(3-메틸-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 수율 및 수율 20%.
중간체 2(150 mg, 0.55 mmol) 및 2-(3-메틸-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(129.2 mg, 0.55 mmol)를 3 mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8을 담황색 고체(49.8 mg, 20%)로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO): δ 7.23 - 7.07 (m, 3H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O: 442.2, 발견: 443.1 (M+H+)+, 465.1 (M+Na+)+ .
실시예 9: 6-(3-메톡시벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 9)
시약 및 조건: 2-(3-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 수율 및 수율 39%.
중간체 2(150mg, 0.55mmol) 및 2-(3-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(165.6mg, 0.66mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9를 담황색 고체(99.1 mg, 39%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.21 - 7.10 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 4H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O2: 458.2, 발견: 459.3 (M+H+)+, 481.2 (M+Na+)+ .
실시예 10: 6-(3-플루오로벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 10)
시약 및 조건: 2-(3-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 수율 및 수율 13%.
중간체 2(150mg, 0.55mmol) 및 2-(3-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(131.4mg, 0.55mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10을 담황색 고체(32.1 mg, 13%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27FN6O: 446.2, 발견: 447.1 (M+H+)+, 469.1 (M+Na+)+ .
실시예 11: 6-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(3H)-온(화합물 11)
시약 및 조건: 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 및 수율 10%.
중간체 2(106.8mg, 0.55mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(100mg, 0.55mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11을 담황색 고체(16.6 mg, 10%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.33 - 7.12 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O: 462.2, 발견: 463.1 (M+H+)+, 485.1 (M+Na+)+.
실시예 12: 6-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(3H)-온(화합물 12)
시약 및 조건: 에틸 2-(3-클로로벤질)-3-옥소부타노에이트, AcOH, 환류, 16h, 및 수율 32%
상기 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 중간체 3(100mg, 0.39mmol) 및 에틸 2-(3-클로로벤질)-3-옥소부타노에이트(99.3mg, 0.39mmol)를 1mL 아세트산에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 16시간. 화합물 12를 백색 고체로 얻었다(55.8 mg, 32%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
ESI-MS C24H25ClN6O: 448.2, 발견: 449.2 (M+H+)+, 471.2 (M+Na+)+ .
실시예 13: 5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 13)
시약 및 조건: (1) 3-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 34%.
중간체 2(150mg, 0.55mmol) 및 3-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-부티르산 에틸 에스테르(190.8mg, 0.66mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13을 담황색 고체(93 mg, 34%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 - 7.42 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS C26H27F3N6O: 496.2, 발견: 497.2 (M+H+)+, 519.2 (M+Na+)+ .
실시예 14: 6-(3,5-디메틸벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 14)
시약 및 조건: 2-(3,5-디메틸-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 45%.
중간체 2(150 mg, 0.55 mmol) 및 2-(3,5-디메틸-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(164.3 mg, 0.66 mmol)를 3 mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14를 담황색 고체(113.8 mg, 45%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 - 6.70 (m, 4H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS C27H32N6O: 456.3, 발견: 457.3 (M+H+)+, 479.2 (M+Na+)+ .
실시예 15: 6-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 15)
시약 및 조건: (1) 2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 수율 9%.
중간체 2(200mg, 0.74mmol) 및 2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(394.5mg, 1.47mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의한 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15를 담황색 고체(31.1 mg, 9%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H29FN6O2: 476.2, 발견: 477.2 (M+H+)+, 499.2 (M+Na+)+ .
실시예 16: 6-(3,4-디플루오로벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 16)
시약 및 조건: (1) 에틸 아세토아세테이트, DIPEA, LiCl, THF, 80℃, 16h, 및 수율 44%, 및 (2) 중간체 2, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16h, 및 수율 32%.
4-브로모메틸-1,2-디플루오로-벤젠(0.6mL, 0.48mmol), 에틸 아세토아세테이트(1.2mL, 0.94mmol), LiCl(0.4g, 0.94mmol) 및 DIPEA(1.7mL, 0.94mmol)를 20 mL THF에 용해시키고, 그 다음 80℃에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 1%에서 5% EtOAc로 구배 용리)로 정제하여 중간체 5를 무색 액체(529.5 mg, 44%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-MS C13H14F2O3: 256.1, 발견: 257.1(M+H+)+, 279.1 (M+Na+)+ .
중간체 5(169.6mg, 0.66mmol) 및 중간체 2(150mg, 0.55mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고 Dean-Stark에 의해 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16을 황색 오일로서 얻었다(81.7 mg, 32%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C25H26F2N6O: 464.2, 발견: 465.2 (M+H+)+, 487.2 (M+Na+)+ .
실시예 17: 5-메틸-6-(4-메틸벤질)-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 17)
시약 및 조건: 2-(4-메틸-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 33%.
중간체 2(232.2mg, 0.85mmol) 및 2-(4-메틸-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(200mg, 0.85mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17을 담황색 고체(124.2 mg, 33%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O: 442.2, 발견: 443.3 (M+H+)+, 465.3 (M+Na+)+ .
실시예 18: 6-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 18)
시약 및 조건: 2-(4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 39%.
중간체 2(217.3mg, 0.8mmol) 및 2-(4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(200mg, 0.8mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 18을 담황색 고체(144 mg, 39%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 4H), 2.77 - 2.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H30N6O2: 458.2, 발견: 459.2 (M+H+)+, 481.2 (M+Na+)+ .
실시예 19: 6-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘 -7(4H)-온(화합물 19)
시약 및 조건: 2-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 19%.
중간체 2(150mg, 0.55mmol) 및 2-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(131.4mg, 0.55mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19를 담황색 고체(46.8 mg, 19%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 9.5, 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27FN6O: 446.2, 발견: 447.1 (M+H+)+, 469.1 (M+Na+)+ .
실시예 20: 6-(4-클로로벤질)-5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 20)
시약 및 조건: 2-(4-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 5%.
중간체 2(214.2mg, 0.78mmol) 및 2-(4-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(200mg, 0.78mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 20을 담황색 고체(21.4 mg, 5%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 4H), 2.79 - 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O: 462.2, 발견: 463.2 (M+H+)+, 485.1 (M+Na+)+ .
실시예 21: 2,2'-((피페라진-1,4-디일비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(설판디일))비스(6-프로필피리미딘-4(3H)-온)(화합물 21)
시약 및 조건: 피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 65%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 피페라진 무수물(20mg, 0.21mmol), EDC(80mg, 0.42) mmol) 및 DMAP(10mg, 0.08mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 21을 백색 고체(69 mg, 65%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.95 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.69 - 3.40 (m, 8H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.58 (h, J = 7.5 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
ESI-MS C22H30N6O4S2: 506.2, 발견: 507.2 (M+H+)+, 529.1 (M+Na+)+ .
실시예 22: 5-메틸-2-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 22)
시약 및 조건: 3-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 14%.
중간체 2(150mg, 0.55mmol) 및 3-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-부티르산 에틸 에스테르(190.8mg, 0.66mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22를 담황색 고체(38.5 mg, 14%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.76 - 2.53 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H27F3N6O: 496.2, 발견: 497.2 (M+H+)+, 519.2 (M+Na+)+ .
실시예 23: 벤질 4-(2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 23)
시약 및 조건: 벤질-1-피페라진 카르복실레이트, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 74%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 벤질-1-피페라진 카르복실레이트(0.1mL, 0.48mmol), EDC( 101 mg, 0.53 mmol) 및 DMAP(11 mg, 0.09 mmol)을 2 mL DMF에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 23을 백색 고체(139 mg, 74%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.29 (m, 5H), 6.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.70 - 3.43 (m, 8H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H26N4O4S: 430.2, 발견: 431.1 (M+H+)+, 453.1 (M+Na+)+ .
실시예 24: 2-((2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-5-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 24)
시약 및 조건: (1) 2-브로모아세트산, K2CO3, H2O, 100℃, 20분, 및 수율 89%, 및 (2) EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 87%.
1단계
2-브로모아세트산(1.1g, 6.47mmol), 2-메르캅토-5-프로필피리미딘-4(3H)-온(1.0g, 5.78mmol) 및 K2CO3(0.8g, 5.78mmol)를 10mL H2O에 용해시킨 다음, 100℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6N HCl(aq)로 산성화시켰다. 침전물이 형성되었고, 여과되어 백색 고체로서 중간체 6을 얻었다(1.2g, 89%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 5.95 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.59 (sextet, J = 7.8 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
2단계
중간체 6(100mg, 0.44mmol), 1-(2-메톡시페닐)-피페라진(93mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 2mL DMF에 용해시킨 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 24를 백색 고체(154 mg, 87%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 - 3.69 (m, 4H), 3.19 - 3.02 (m, 4H), 2.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H26N4O3S: 402.2, 발견: 403.2 (M+H+)+, 425.1 (M+Na+)+ .
실시예 25: 6-((2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(화합물 25)
시약 및 조건: (1) 2-브로모아세트산, K2CO3, H2O, 80℃, 10분- 및 (2) EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 2단계에 걸쳐 27%.
1단계
4-히드록시-6-메르캅토피라졸로[3,4-d]피리미딘(200mg, 1.19mmol), 2-브로모아세트산(182mg, 1.31mmol) 및 K2CO3(181mg, 1.31mmol)를 10mL H2O에 용해시키고, 그런 다음 80℃에서 10분 동안 교반했다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl(aq.)로 산성화시켰다. 침전물이 형성되고, 여과되고, H2O로 세척되어 중간체 7을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.01 (s, 2H).
ESI-MS C7H6N4O3S: 226.0, 발견: 227.0 (M+H+)+, 249.0 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 7(100mg, 0.44mmol), 1-(2-메톡시페닐)-피페라진(93mg, 0.49mmol), EDC(102mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 2mL DMF에 용해시킨 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 25를 백색 고체로서 얻었다(130 mg, 2단계에 걸쳐 27%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 4H), 3.09 - 2.85 (m, 4H).
ESI-MS C18H20N6O3S: 400.1, 발견: 401.1 (M+H+)+, 423.1 (M+Na+)+ .
실시예 26: 6-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(3H)-온(화합물 26)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, t-BuOH, 140℃, 40h, 및 수율 30%, 및 (2) 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, AcOH, 환류, 16시간 및 수율 9%.
1단계
아미노구아니딘 바이카보네이트(0.7g, 0.54mmol) 및 (4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르(1.4g, 0.54mmol)를 4mL t-BuOH에 용해시키고, 140℃에서 40시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 8을 황색 고체 형태로 얻었다(424.1 mg, 30%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 4H).
ESI-MS C10H15N7S: 265.1, 발견: 266.1 (M+H+)+, 288.1 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 8(104.1mg, 0.39mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(100mg, 0.39mmol)를 1mL 아세트산에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 26을 담황색 고체로서 수득하였다(16 mg, 9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H).
ESI-MS C21H22ClN7OS: 455.1, 발견: 456.1 (M+H+)+, 478.0 (M+Na+)+ .
실시예 27: 2-((2-(4-(벤조[d]이소티아졸-3-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 27 )
시약 및 조건: EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 90%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 3-피페라진-1-일-벤조[d]이소티아졸(106mg), 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)를 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 27을 백색 고체(169 mg, 90%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 2.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H23N5O2S2: 429.1, 발견: 430.1 (M+H+)+, 452.1 (M+Na+)+ .
실시예 28: (S)-2-((2-(4-(2-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 28)
시약 및 조건: (1) 2-브로모아니솔, Pd2(dba)3, BINAP, t-BuONa, 톨루엔, 50℃, 10분; 105℃, 16시간, 및 수율 37%; (2) TFA, CH2Cl2, 0℃; r.t., 16h; (3) 2-브로모아세트산, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h; 및 (4) 6-프로필-2-티오우라실, K2CO3, CH2Cl2, MeOH, 80℃, 4시간, 3단계에 걸쳐 62%.
1단계
Pd2(dba)3(137mg, 0.15mmol)과 BINAP(187mg, 0.3mmol)를 톨루엔 10mL에 용해한 후, 50℃에서 10분간 교반하였다. 2-브로모아니솔(0.2mL, 1.65mmol), tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(300mg, 1.5mmol) 및 t-BuONa(288mg, 3.00mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식힌 후 셀라이트를 통해 여과 후 CH2Cl2로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 헥산 중 16% EA)로 정제하여 중간체 9(170 mg, 37%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (td, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 - 3.10 (m, 6H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS C17H26N2O3: 306.2, 발견: 308.4 (M+H+)+, 329.4 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 9(170mg, 0.55mmol)를 2mL CH2Cl2에 용해시킨 다음, 반응물에 1mL TFA를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(aq.)로 pH > 7로 켄칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 중간체 10을 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
ESI-MS C12H18N2O: 206.1, 발견: 207.7 (M+H+)+, 229.4 (M+Na+)+ .
3단계
중간체 10, 2-브로모아세트산(84mg, 0.61mmol), EDC(127mg, 0.66mmol) 및 DMAP(13mg, 0.11mmol)을 2mL DMF에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 다음 단계에서 사용하기 위한 중간체 30을 얻었다.
ESI-MS C14H19BrN2O2: 326.1, 발견: 327.2 (M+H+)+, 349.2 (M+Na+)+ .
4단계
중간체 30, 6-프로필-2-티오우라실(80mg, 0.47mmol) 및 K2CO3(89mg, 0.64mmol)를 4mL CH2Cl2 및 MeOH(1:1)에 용해시킨 후, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, K2CO3를 여과지로 여과하였다. 여액을 수집하고 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 28을 백색 고체로서 얻었다(143 mg, 3단계에 걸쳐 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.17 - 3.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, 발견: 417.2 (M+H+)+, 439.2 (M+Na+)+ .
실시예 29: 2-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)-5-프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 29)
시약 및 조건: 3-옥소-헥사노익산 에틸 에스테르, AcOH, 환류, 16시간, 및 수율 40%.
중간체 3(166mg, 0.64mmol) 및 3-옥소-헥사노익산 에틸 에스테르(0.2mL, 1.02mmol)를 1mL 아세트산에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 29를 담황색 고체로서 수득하였다(91.1 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H24N6O: 352.2, 발견: 353.2 (M+H+)+, 375.2 (M+Na+)+ .
실시예 30: 6-시클로프로필-2-((2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)피리미딘-4(3H)-온(화합물 30)
시약 및 조건: 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 48h, 및 수율 64%.
(4-시클로프로필-6-옥소-1,6-다이히드로-피리미딘-2-일설파닐)-아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진(102mg, 0.53mmol), EDC(101.7 mg, 0.53 mmol) 및 DMAP(16.2 mg, 0.13 mmol)을 DMF 5mL에 용해한 후 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: CH2Cl2 중 5%에서 10% MeOH)로 정제하여 화합물 30을 담황색 고체(112.6 mg, 64%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 0.98 - 0.76 (m, 4H).
ESI-MS C20H24N4O3S: 400.2, 발견: 401.2 (M+H+)+, 423.2 (M+Na+)+ .
실시예 31: 5-이소프로필-2-((4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 31)
시약 및 조건: 4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르, AcOH, 환류, 16시간, 및 수율 17%.
중간체 1(100mg, 0.35mmol) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르(0.06mL, 0.35mmol)를 1mL 아세트산에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 31을 담황색 고체로서 수득하였다(22.6 mg, 17%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.98 - 6.76 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.82 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C20H26N6O2: 382.2, 발견: 383.2 (M+H+)+, 405.2 (M+Na+)+ .
실시예 32: 6-(3-클로로벤질)-2-((4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(3H)-온(화합물 32)
시약 및 조건: 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, AcOH, 환류, 16h, 및 수율 14%.
중간체 1(100mg, 0.35mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(88.3mg, 0.35mmol)를 1mL 아세트산에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 32를 담황색 고체로서 수득하였다(23.3 mg, 14%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 6.80 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
ESI-MS C25H27ClN6O2: 478.2, 발견: 479.2 (M+H+)+, 501.2 (M+Na+)+ .
실시예 33: 6-(3-클로로벤질)-2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(3H)-온(화합물 33)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, DMSO, 140℃, 16h, 및 수율 9%, 및 (2) 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16h, 및 수율 4%.
1단계
아미노구아니딘 바이카보네이트(0.99g, 0.72mmol) 및 2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르(1.01g, 0.36mmol)를 5mL DMSO에 용해시키고, 16시간 동안 140℃에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 11을 황색 고체(100 mg, 9%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.51 - 6.25 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.61 - 2.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C15H22N6O: 302.2, 발견: 303.1 (M+H+)+, 326.1 (M+Na+)+ .
단계 2
중간체 11(118.9 mg, 0.39 mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(100 mg, 0.39 mmol)를 3 mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 33을 담황색 고체(8.4 mg, 4%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C26H29ClN6O2: 492.2, 발견: 493.1 (M+H+)+, 515.0 (M+Na+)+ .
실시예 34: 6-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-((1-페닐피페리딘-4-일리덴)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 34)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, n-BuOH, 140℃, 16h, 및 수율 31%, 및 (2) 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 15%.
1단계
(1-페닐-피페리딘-4-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르(437.5mg, 1.78mmol) 및 아미노구아니딘 바이카보네이트(485.9mg, 3.56mmol)를 5mL n-BuOH에 용해시키고, 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 12를 황색 고체(140 mg, 31%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H).
ESI-MS C14H17N5: 255.2, 발견: 256.1 (M+H+)+, 278.1 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 12(100mg, 0.39mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(99.5mg, 0.39mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34를 담황색 고체(26.8 mg, 15%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.13 (m, 6H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 2H).
ESI-MS C25H24ClN5O: 445.2, 발견: 446.1 (M+H+)+, 468.1 (M+Na+)+ .
실시예 35: 6-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-(6-페닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 35)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, n-BuOH, 140℃, 16h, 및 수율 4, 및 (2) 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 5%.
1단계
6-페닐-6-아자-스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 에틸 에스테르(1.2g, 0.45mmol) 및 아미노구아니딘 바이카보네이트(1.2g, 0.9mmol)를 20mL n-BuOH에 용해시키고 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 13을 황색 고체로서 얻었다(48 mg, 4%).
ESI-MS C15H19N5: 269.2, 발견: 270.1 (M+H+)+, 292.1 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 13(48mg, 0.18mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(54.3mg, 0.21mmol)를 5mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 35를 담황색 고체(4.4 mg, 5%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.35 - 7.12 (m, 6H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 1H).
ESI-MS C26H26ClN5O: 459.2, 발견: 460.2 (M+H+)+, 482.2 (M+Na+)+ .
실시예 36: 6-이소프로필-2-((2-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)에틸)티오)피리미딘-4(3H)-온(화합물 36)
시약 및 조건: (1) MsCl, Et3N, THF, r.t., 4h, 및 (2) 6-이소프로필-2-메르캅토피리미딘-4(3H)-온, KOH, EtOH, 환류, 16h, 2단계에 걸쳐 34%.
1단계
2-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)에탄올(120mg, 0.56mmol), 메실 클로라이드(0.05mL, 0.68mmol) 및 Et3N(0.5mL)을 5mL THF에 용해시키고, 그 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 다음 단계에서 직접 사용하기 위한 중간체 14를 얻었다.
2단계
중간체 14, 6-이소프로필-2-메르캅토피리미딘-4(3H)-온(76 mg, 0.45 mmol) 및 KOH(50 mg, 0.9 mmol)를 EtOH에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응이 냉각된 후, 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 36(62 mg, 2단계에 걸쳐 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C16H23N5OS2: 365.1, 발견: 366.2 (M+H+)+, 388.1 (M+Na+)+ .
실시예 37: 2-((2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 37)
시약 및 조건: (1) i-PrOH, PPh3, DIAD, THF, r.t., 4h 및 수율 92%; (2) m-CPBA, CH2Cl2, 0℃, 1.5h, 수율 99%; (3) 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DIPEA, 디옥산, 환류, 40h; (4) HCl, H2O, 100℃, 16시간; 및 (5) 1-(2-메톡시페닐)-피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 60%, 3단계에 걸쳐.
1단계
2-(벤질티오)-6-프로필피리미딘-4-올(257.8mg, 0.99mmol), PPh3(312.1mg, 1.19mmol) 및 i-PrOH(71.5mg, 1.19mmol)를 2mL THF에 용해시켰다. 1mL THF에 녹인 DIAD(240.6mg, 1.19mmol) 용액을 실온에서 천천히 반응 혼합물에 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 15를 황색 오일(275.7 mg, 92%)로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C17H22N2OS: 302.2, 발견: 303.1 (M+H+)+, 325.1 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 15(275.7 mg, 0.91 mmol)를 4.5 mL CH2Cl2에 용해한 다음, 0℃에서 m-CPBA(393.4 mg, 2.28 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq.) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 16을 추가 정제 없이 황색 오일로서 수득하였다(301 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 (s, 5H), 7.01 (s, 1H), 5.33 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C17H22N2O3S: 334.1, 발견: 335.1 (M+H+)+, 357.1 (M+Na+)+ .
3단계
중간체 16(100mg, 0.3mmol), 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드(250mg, 1.79mmol), DIPEA(0.3mL, 1.79mmol)를 2mL 디옥산에서 교반하고, 40시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 헥산 중 16% EA)로 정제하여 다음 단계에서 직접 사용하기 위한 중간체 17을 얻었다.
ESI-MS C14H23N3O3: 281.2, 발견: 282.2 (M+H+)+, 304.2 (M+Na+)+ .
4단계
중간체 17(100mg, 0.36mmol)을 6N HCl(aq.)에 용해시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 다음 단계에서 직접 사용되는 중간체 18을 얻었다.
ESI-MS C9H13N3O3: 211.1, 발견: 212.5 (M+H+)+, 234.1 (M+Na+)+ .
5단계
중간체 18, 1-(2-메톡시페닐)-피페라진(74mg, 0.39mmol), EDC(80mg, 0.42mmol) 및 DMAP(8mg, 0.07mmol)을 1mL DMF에 용해한 후 실온에서 교반하였다. 16시간 동안. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 37을 연황색 고체(28 mg, 3단계에 걸쳐 60%)로 얻었다.).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H27N5O3: 385.2, 발견: 386.2 (M+H+)+, 408.2 (M+Na+)+ .
실시예 38: 6-이소프로필-2-((1-((S)-3-메틸-4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)티오)피리미딘-4(3H)-온(화합물 38)
시약 및 조건: (S)-2-(2-메틸피페라진-1-일)티아졸, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 수율 86%.
2-((4-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)프로판산(57 mg, 0.23 mmol), (S)-2-(2-메틸피페라진-1-일)티아졸(38.5 mg, 0.21 mmol), EDC(49 mg, 0.25 mmol) 및 DMAP(5 mg, 0.04 mmol)을 2 mL DMF에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 38을 연황색 고체로서 얻었다(74 mg, 86%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.11 - 6.05 (m, 1H), 5.16 - 4.95 (m, 1H), 4.69 - 4.30 (m, 1.5H), 4.23 - 3.74 (m, 2.5H), 3.71 - 3.23 (m, 3H), 3.16 - 2.86 (m, 1H), 2.72 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ESI-MS C18H25N5O2S2: 407.1, 발견: 408.1 (M+H+)+, 430.0 (M+Na+)+ .
실시예 39: 2-((1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 39)
시약 및 조건: 1-(2-메톡시페닐)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 95%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)프로판산(100mg, 0.41mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(87mg, 0.45mmol), EDC(96mg, 0.5mmol) 및 DMAP(10mg, 0.08mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 39를 백색 고체(163 mg, 95%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.92 - 3.70 (m, 4H), 3.21 - 2.96 (m, 4H), 2.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, 발견: 417.2 (M+H+)+, 439.1 (M+Na+)+ .
실시예 40: 2-((1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 40)
시약 및 조건: 1-(2-메톡시페닐)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 50%.
3-메틸-2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)부탄산(100mg, 0.37mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(78mg, 0.41mmol), EDC(85mg, 0.44mmol) 및 DMAP(9mg, 0.07mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 40을 백색 고체(83 mg, 50%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.16 - 2.94 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C23H32N4O3S: 444.2, 발견: 445.2 (M+H+)+, 467.1 (M+Na+)+ .
실시예 41: 2-((1-옥소-1-(4-페닐피페라진-1-일)펜탄-2-일)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 41)
시약 및 조건: 1-페닐 피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 73%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)펜탄산(100mg, 0.37mmol), 1-페닐 피페라진(78mg, 0.41mmol), EDC(85mg, 0.44mmol) 및 DMAP(9mg, 0.07mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 41을 백색 고체(112 mg, 73%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.82 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.68 (m, 4H), 3.31 - 3.08 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 2H), 1.02 - 0.76 (m, 6H).
ESI-MS C22H30N4O2S: 414.2, 발견: 415.2 (M+H+)+, 437.2 (M+Na+)+ .
실시예 42: 2-((1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-1-옥소펜탄-2-일)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 42)
시약 및 조건: 1-(2-메톡실페닐)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 80%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)펜탄산(100mg, 0.37mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(78mg, 0.41mmol), EDC(85mg, 0.44mmol) 및 DMAP(9mg, 0.07mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 42를 연황색 고체(131 mg, 80%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.91 - 3.71 (m, 4H), 3.15 - 2.94 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 4H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS C23H32N4O3S: 444.2, 발견: 445.2 (M+H+)+, 467.2 (M+Na+)+ .
실시예 43: N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트아미드(화합물 43)
시약 및 조건: 1-벤질피페리딘-4-아민, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 80%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-벤질피페리딘-4-아민(92mg, 0.48mmol), EDC(101 mg, 0.53 mmol) 및 DMAP (11 mg, 0.09 mmol)을 2 mL DMF에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 43을 백색 고체(141 mg, 80%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.10 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C13H15ClO3: 400.2, 발견:401.2 (M+H+)+, 423.1 (M+Na+)+ .
실시예 44: 2-((3-옥소-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 44)
시약 및 조건: (1) 1-페닐피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 89%.
3-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)프로판산(100mg, 0.41mmol), 1-페닐피페라진(70mg, 0.45mmol), EDC(96mg, 0.5mmol) 및 DMAP(10mg, 0.08mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 44를 백색 고체(142 mg, 89%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 5.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.61 (m, 4H), 3.29 - 3.09 (m, 4H), 2.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H26N4O2S: 386.2, 발견: 387.2 (M+H+)+, 409.2 (M+Na+)+ .
실시예 45: 2-((3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 45)
시약 및 조건: 1-(2-메톡시페닐)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 53%.
2,2-디메틸-3-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)프로판산 (100 mg, 0.37 mmol), 1-(2-메톡시-페닐)피페라진(78 mg, 0.41 mmol), EDC(85 mg, 0.44 mmol) 및 DMAP(9 mg, 0.07 mmol)을 2 mL DMF에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 45를 백색 고체(87 mg, 53%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 3H), 5.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
ESI-MS C23H32N4O3S: 444.2, 발견: 445.2 (M+H+)+, 467.2 (M+Na+)+ .
실시예 46: 2-((2-옥소-2-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 46)
시약 및 조건: 1-티아졸-2-일-피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 86%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-티아졸-2-일-피페라진(82mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 2mL DMF에 용해한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 46을 백색 고체(137 mg, 86%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C16H21N5O2S2: 379.1, 발견: 380.1 (M+H+)+, 402.1 (M+Na+)+ .
실시예 47: 6-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-((1-페닐피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 47)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, n-BuOH, 140℃, 16h, 및 수율 31%; 및 (2) 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 38%.
1단계
(1-페닐-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(641mg, 2.59mmol) 및 아미노구아니딘 바이카보네이트(705.5mg, 5.18mmol)를 5mL n-BuOH에 용해시킨 다음, 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 19를 백색 고체(210 mg, 31%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 2H).
ESI-MS C14H19N5: 257.2, 발견: 258.2 (M+H+)+, 280.2 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 19(150mg, 0.58mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(148.1mg, 0.58mmol)를 5mL 톨루엔에 용해시킨 다음, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 47을 담황색 고체(97.8 mg, 38%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.12 (m, 6H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 2H).
ESI-MS C25H26ClN5O: 447.2, 발견: 448.2 (M+H+)+.
실시예 48: 6-이소프로필-2-((2-옥소-2-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)에틸)티오)피리미딘-4(3H)-온(화합물 48)
시약 및 조건: 1-티아졸-2-일-피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 63%
(4-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일술파닐)-아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 1-티아졸-2-일-피페라진(81.6 mg, 0.48 mmol), EDC (100.8 mg, 0.53 mmol) 및 DMAP(16.1 mg, 0.13 mmol)을 4 mL DMF에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 구배 용리(CH2Cl2 중 5%에서 10% MeOH)로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 48을 황색 고체로서 수득하였다(104.1 mg, 63%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ESI-MS C16H21N5O2S2: 379.1, 발견: 380.1 (M+H+)+, 402.1 (M+Na+)+ .
실시예 49: 6-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-(1-((1S,4S)-5-페닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 49)
시약 및 조건: (1) 2-브로모-프로피온산 메틸 에스테르, TEA, K2CO3, DMF, 60℃, 4시간, 및 수율 24%; (2) 아미노구아니딘 바이카보네이트, DMF, 140℃, 16시간, 및 수율 9%; 및 (3) 2-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 2%.
1단계
2-페닐-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄(3g, 1.71mmol) 및 2-브로모-프로피온산 메틸 에스테르(3.8mL, 3.42mmol), 트리에틸 아민(4.8mL, 3.42mmol) 및 K2CO3(4.7g, 3.42mmol)를 10mL DMF에 용해시키고, 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 구배 용리(헥산 중 1%에서 5% EtOAc)로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 20을 황색 오일(1.07g, 24%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS C15H20N2O2: 260.2, 발견: 261.2 (M+H+)+.
2단계
중간체 20(1.1g, 0.41mmol) 및 아미노구아니딘 바이카보네이트(1.1g, 0.82mmol)를 5mL DMF에 용해시키고, 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 21을 백색 고체(104 mg, 9%)로서 얻었다.
ESI-MS C15H20N6: 284.2, 발견: 285.2 (M+H+)+, 307.2 (M+Na+)+ .
3단계
중간체 21(231mg, 0.81mmol) 및 2-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(232mg, 0.97mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 49를 담황색 고체(9 mg, 2%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.65 - 6.50 (m, 3H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 - 1.52 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H).
ESI-MS C26H27FN6O: 458.2, 발견: 459.2 (M+H+)+, 481.3 (M+Na+)+ .
실시예 50: 2-((2-((1S,4S)-5-(2-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 50)
시약 및 조건: (1) 브로모아세트산, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h; 및 (2) 6-프로필-2-티오우라실, K2CO3, CH2Cl2/MeOH(1:1), 80℃, 4시간, 2단계에 걸쳐 40%.
1단계
(1S,4S)-2-(2-메톡시페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄(100mg, 0.49mmol), 브로모아세트산(75mg, 0.54mmol), EDC(113mg, 0.59mmol) 및 DMAP(12 mg, 0.11 mmol)을 2 mL DMF에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 다음 단계에서 직접 사용하기 위한 중간체 31을 얻었다.
ESI-MS C14H17BrN2O2: 324.1, 발견: 325.3 (M+H+)+, 347.2 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 31, 6-프로필-2-티오우라실(45mg, 0.26mmol) 및 K2CO3(50mg, 0.36mmol)를 2mL(CH2Cl2:MeOH/1:1)에 녹인 후, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. . 출발물질이 소모된 후 K2CO3를 여과지로 여과하고 여액을 모아 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 50을 백색 고체로서 얻었다(82 mg, 2단계에 걸쳐 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.89 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 5.89 (s, 0.5H), 4.76 (s, 0.5H), 4.69 (s, 0.5H), 4.60 (s, 0.5H), 4.43 (s, 0.5H), 4.18 - 4.01 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 0.5H), 3.72 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 0.5H), 3.48 (d, J = 11.2 Hz, 0.5H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 3.00 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 1.97 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 1.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS C21H26N4O3S: 414.2, 발견: 415.2 (M+H+)+, 437.1(M+Na+)+.
실시예 51: (R)-6-이소프로필-2-((2-(4-(2-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)피리미딘-4(3H)-온(화합물 51)
시약 및 조건: 1-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-피페라진, EDCI, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 62%.
(4-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일술파닐)-아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 1-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-피페라진(108.5 mg), 0.53mmol), EDCI(100.8mg, 0.53mmol) 및 DMAP(16.1mg, 0.13mmol)을 DMF 4mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: CH2Cl2 중 5%에서 10% MeOH)로 정제하여 화합물 51을 황색 고체(112.2 mg, 62%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 0.5H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.23 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.49 - 3.16 (m, 2.5H), 2.85 - 2.63 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, 발견: 417.2 (M+H+)+, 439.2 (M+Na+)+ .
실시예 52: (S)-6-이소프로필-2-((2-(4-(2-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)피리미딘-4(3H)-온(화합물 52)
시약 및 조건: 1-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-피페라진, EDCI, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 80%.
(4-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일술파닐)-아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 1-(2-메톡시-페닐)-3-메틸-피페라진(108.5 mg), 0.53mmol), EDCI(100.8mg, 0.53mmol) 및 DMAP(16.1mg, 0.13mmol)을 DMF 4mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: CH2Cl2 중 5%에서 10% MeOH)로 정제하여 화합물 52를 황색 고체(145.1 mg, 80%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 0.5H), 4.52 (s, 0.5H), 4.22 - 4.06 (m, 0.5H), 4.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.16 (m, 2.5H), 2.86 - 2.62 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C21H26N4O3S: 416.2, 발견: 417.2 (M+H+)+, 439.1 (M+Na+)+ .
실시예 53: (R)-6-이소프로필-2-((2-(4-(2-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)피리미딘-4(3H)-온(화합물 53)
시약 및 조건: (1) 1-브로모-2-메톡시-벤젠, Pd2(dba)3, BINAP, t-BuOK, 톨루엔, 105℃, 16h, 및 수율 21%; (2) TFA, CH2Cl2, 0℃; r.t., 2.5h, 수율 99%; 및 (3) (4-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일술파닐)-아세트산, EDCI, DMAP, DMF, r.t., 16h 및 수율 60%.
1단계
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.46g, 0.05mmol) 및 (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.62g, 0.10mmol)을 톨루엔 10mL에 용해시키고, 그런 다음 50℃에서 10분 동안 교반했다. (R)-4-N-Boc-2-메틸피페라진(1g, 0.5mmol), 1-브로모-2-메톡시-벤젠(0.7mL, 0.55mmol) 및 t-BuOK(1.1g, 1mmol)를 첨가한 다음, 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 헥산 중 1%에서 5% EtOAc)로 정제하여 중간체 22를 무색 액체(317 mg, 21%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.07 - 6.81 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 3H), 3.42 - 2.98 (m, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.76 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
ESI-MS C17H26N2O3: 306.2, 발견: 307.2 (M+H+)+, 329.2 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 22(317mg, 1.03mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 25mL에 녹이고, 트리플루오로아세트산(4mL, 51.7mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N NaOH(aq)로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 23을 황색 오일로서 수득하였다(217 mg, 99%).
ESI-MS C12H18N2O: 206.1, 발견: 207.2 (M+H+)+.
3단계
(4-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일술파닐)-아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 1-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진(108.5 mg, 0.53mmol), EDCI(100.8mg, 0.53mmol), DMAP(16.1mg, 0.13mmol)을 DMF 4mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: CH2Cl2 중 5%에서 10% MeOH)로 정제하여 화합물 53을 담황색 고체(108 mg, 60 %)로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.10 - 6.80 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 - 3.02 (m, 7H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, 발견: 417.2 (M+H+)+, 439.2 (M+Na+)+ .
실시예 54: 6-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-(1-((R)-3-메틸-4-페닐피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 54)
시약 및 조건: (1) 2-브로모-프로피온산 메틸 에스테르, Et3N, K2CO3, DMF, 60℃, 4시간, 및 수율 83%; (2) 아미노구아니딘 중탄산염, DMF, 환류, 16시간, 수율 15%; 및 (3) 2-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 39%.
1단계
1-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-피페라진(3.1g, 1.74mmol), 2-브로모-프로피온산 메틸 에스테르(3.9mL, 3.48mmol), 트리에틸 아민(4.8mL, 3.42mmol) 및 K2CO3(9.6 g, 6.9 mmol)을 10 mL DMF에 용해시키고, 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 헥산 중 1%에서 5% EtOAc)로 정제하여 중간체 24를 황색 오일(3.76g, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1.5H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 0.5H), 1.22 (d, J = 3.9 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 3.9 Hz, 1.5H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H).
ESI-MS C15H22N2O2: 262.2, 발견: 263.2 (M+H+)+.
2단계
중간체 24(2g, 0.76mmol) 및 아미노구아니딘 바이카보네이트(2.1g, 1.52mmol)를 5mL DMF에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 25를 백색 고체(290 mg, 15%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.09 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.71 (m, 2.5H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 0.5H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 0.96 (d, J = 5.3 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 5.3 Hz, 1.5H).
ESI-MS C15H22N6: 286.2, 발견: 287.2 (M+H+)+, 309.2 (M+Na+)+ .
3단계
중간체 25(150mg, 0.55mmol) 및 2-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(157.5mg, 0.66mmol)를 3mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 54를 담황색 고체(98.9 mg, 39%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H).
ESI-MS C26H29FN6O: 460.2, 발견: 461.3 (M+H+)+.
실시예 55: 2-((2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 55)
시약 및 조건: 1-[5-(트리플로로메틸)피리드-2-일]피프라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 90%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 1-[5-(트리플로로메틸)피리드-2-일]피프라진(111mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol), DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 55를 백색 고체(175 mg, 90%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.88 - 3.60 (m, 8H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H22F3N5O2S: 441.1, 발견: 442.1 (M+H+)+, 464.1 (M+Na+)+ .
실시예 56: 2-((2-옥소-2-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 56)
시약 및 조건: 1-(2-피리딜메틸)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 85%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-(2-피리딜메틸)피페라진(0.08ml, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 56을 갈색 고체(144 mg, 85%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 4H), 2.62 - 2.49 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ESI-MS C19H25N5O2S: 387.2, 발견: 388.2 (M+H+)+, 410.1 (M+Na+)+ .
실시예 57: 2-((2-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 57)
시약 및 조건: (1) 1-피페로닐피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 84%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-피페로닐피페라진(106mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 57을 백색 고체(158 mg, 84%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (s, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 4H), 1.64 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H26N4O4S: 430.2, 발견: 431.1 (M+H+)+, 453.1 (M+Na+)+ .
실시예 58: 2-((2-(4-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필 피리미딘-4(3H)-온(화합물 58)
시약 및 조건: 1-[(4,6-디메톡시프리미딘-2-일)메틸]피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 24%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 1-[(4,6-디메톡시프리미딘-2-일)메틸]피페라진(115mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 58을 연황색 고체(48 mg, 24%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H28N6O4S: 448.2, 발견: 449.2 (M+H+)+, 471.1 (M+Na+)+ .
실시예 59: 2-((2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 59)
시약 및 조건: 1-(2-메톡시에틸)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 87%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-(2-메톡시에틸)피페라진(0.07ml, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 59를 연황색 고체(135 mg, 87%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C16H26N4O3S: 354.2, 발견: 355.1 (M+H+)+, 377.1 (M+Na+)+ .
실시예 60: 2-((2-옥소-2-(4-페네틸피페라진-1-일)에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 60)
시약 및 조건: 1-(2-페닐에틸)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 90%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-(2-메톡시에틸)피페라진(0.09ml, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 60을 백색 고체(158 mg, 90%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.81 - 3.48 (m, 4H), 2.91 - 2.48 (m, 8H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C21H28N4O2S: 400.2, 발견: 401.2 (M+H+)+, 423.1 (M+Na+)+.
실시예 61: 2-((2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 61)
시약 및 조건: 1-시클로헥실피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 75%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-시클로헥실피페라진(81mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 61을 황색 고체로서 얻었다(124 mg, 75%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 2.69 - 2.49 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.34 - 1.01 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H30N4O2S: 378.2, 발견: 379.2 (M+H+)+, 401.2 (M+Na+)+ .
실시예 62: 2-((2-옥소-2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 62)
시약 및 조건: 1-(4-피리딜)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 21%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-(4-피리딜)피페라진(79mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 16% MeOH)로 정제하여 화합물 62를 백색 고체(35 mg, 21%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C18H23N5O2S: 373.2, 발견: 374.2 (M+H+)+, 396.1 (M+Na+)+ .
실시예 63: 2-((2-(4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-이소프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 63)
시약 및 조건: 1-(2-에톡시-페닐)-피페라진, EDCI, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 59%.
(4-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일술파닐)-아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 1-(2-에톡시-페닐)-피페라진(108.3 mg, 0.53 mmol), EDCI(100.8mg, 0.53mmol) 및 DMAP(16.1mg, 0.13mmol)을 4mL DMF에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: CH2Cl2 중 5%에서 10% MeOH)로 정제하여 화합물 63을 담황색 고체(107.3 mg, 59 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.99 - 6.82 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.63 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ESI-MS C21H28N4O3S: 416.2, 발견: 417.1 (M+H+)+, 439.1 (M+Na+)+ .
실시예 64: 6-(3-클로로벤질)-2-(1-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)에틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 64)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, DMF, 환류, 16시간, 및 수율 7%; 및 (2) 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 톨루엔, Dean-Stark에 의한 환류, 16시간, 및 수율 38%.
1단계
2-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(1.6g, 0.56mmol), 아미노구아니딘 바이카보네이트(1.5g, 1.12mmol)를 5mL DMF에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 26을 백색 고체(120 mg, 7%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.09 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.50 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
ESI-MS C16H24N6: 300.2, 발견: 301.1 (M+H+)+, 323.1 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 26(120mg, 0.39mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(101.5mg, 0.39mmol)를 5mL 톨루엔에 용해시키고, 16시간 동안 Dean-Stark에 의해 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 64를 담황색 고체로 얻었다(74.3 mg, 38%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.33 - 7.17 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.89 - 2.56 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C27H31ClN6O: 490.2, 발견: 491.1 (M+H+)+, 513.1 (M+Na+)+ .
실시예 65: 2-((2-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 65)
시약 및 조건: 1-(3-메톡실-페닐)피페라진 디히드로클로라이드, Et3N, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 90%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-(3-메톡시-페닐)피페라진 디히드로클로라이드(128mg, 0.48mmol), Et3N(0.01ml), EDC(101mg, 0.53mmol), 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 65를 백색 고체(158 mg, 90%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H26N4O3S: 402.2, 발견: 403.2 (M+H+)+, 425.1 (M+Na+)+ .
실시예 66: 2-((2-옥소-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 66)
시약 및 조건: 1-(3-트리플로로메틸페닐)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 89%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-(3-트리플로로메틸페닐)피페라진(0.09ml, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중의 16% MeOH)로 정제하여 화합물 66을 백색 고체(171 mg, 89%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C20H23F3N4O2S: 440.2, 발견: 441.1 (M+H+)+, 463.1 (M+Na+)+ .
실시예 67: 2-((2-옥소-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 67)
시약 및 조건: 1-[4-(트리플로로메틸)피리미딘-2-일]피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 수율 88%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 1-[4-(트리플로로메틸)피리미딘-2-일]피페라진(112mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 67을 백색 고체(171 mg, 88%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C18H21F3N6O2S: 442.1, 발견: 443.1 (M+H+)+, 465.1 (M+Na+)+ .
실시예 68: 6-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-(1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-피페라진-1-일)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 68)
시약 및 조건: (1) 아미노구아니딘 바이카보네이트, n-BuOH, 환류, 16시간, 및 수율 16%; 및 (2) 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, AcOH, 환류, 16시간, 및 수율 8%.
2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(800mg, 2.53mmol) 및 아미노구아니딘 바이카보네이트(516.4mg, 3.79mmol)를 5mL n-BuOH에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 27을 백색 고체(135 mg, 16%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 4H), 2.65 - 2.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C15H19F3N6: 340.2, 발견: 341.1 (M+H+)+, 363.1 (M+Na+)+ .
2단계
중간체 27(135 mg, 0.39 mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(100.7 mg, 0.39 mmol)를 3 mL 아세트산에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 68을 담황색 고체로서 수득하였다(18.1 mg, 8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 4H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C26H26ClF3N6O: 530.2, 발견: 531.1 (M+H+)+, 553.1 (M+Na+)+ .
실시예 69: 6-(3-클로로벤질)-2-(1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리미딘-7(4H)-온(화합물 69)
시약 및 조건: (1) 2-브로모-프로피온산 메틸 에스테르, Et3N, K2CO3, DMF, 60℃, 4시간, 및 수율 79%; (2) 아미노구아니딘 바이카보네이트, n-BuOH, 환류, 16시간, 및 수율 16%; 및 (3) 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, AcOH, 환류, 16시간, 및 수율 13%.
1단계
1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(1g, 0.43mmol), 2-브로모-프로피온산 메틸 에스테르(1mL, 0.86mmol), 트리에틸 아민(1.2mL, 0.86mmol) 및 K2CO3(4.8g, 3.47) mmol)을 10mL DMF에 용해시키고 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 헥산 중 1%에서 5% EtOAc)로 정제하여 중간체 28을 황색 오일(1.1g, 79%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.72 - 2.54 (m, 4H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C14H18Cl2N2O2: 316.1, 발견: 317.1 (M+H+)+.
2단계
중간체 28(1.1g, 0.34mmol) 및 아미노구아니딘 바이카보네이트(0.7g, 0.51mmol)를 5mL n-BuOH에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 29를 백색 고체(182 mg, 16%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.71 - 3.45 (m, 1H), 3.22 - 2.98 (m, 5H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS C14H18Cl2N6: 340.1, 발견: 341.0 (M+H+)+, 363.0 (M+Na+)+ .
3단계
중간체 29(182 mg, 0.53 mmol) 및 2-(3-클로로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(135.5 mg, 0.53 mmol)를 3 mL 아세트산에 용해시키고, 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 69를 담황색 고체로서 수득하였다(37.5 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS C25H25Cl3N6O: 530.1, 발견: 531.0 (M+H+)+, 553.0 (M+Na+)+ .
실시예 70: 2-((2-(4-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 70)
시약 및 조건: 4-메톡시-2-(1-피페라지노)피리미딘, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 94%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 4-메톡시-2-(1-피페라지노)피리미딘(94 mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 70을 백색 고체(167 mg, 94%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C18H24N6O3S: 404.2, 발견: 405.1 (M+H+)+, 427.1 (M+Na+)+ .
실시예 71: 2-((2-(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(화합물 71)
시약 및 조건: 1-(4-히드록시페닐)피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 38%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100mg, 0.44mmol), 1-(4-하이드록시페닐)피페라진(86mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 71을 갈색 고체(65 mg, 38%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H24N4O3S: 388.2, 발견: 389.1 (M+H+)+, 411.1 (M+Na+)+ .
실시예 72: 2-((2-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티오)-6-프로필 피리미딘-4(3H)-온(화합물 72)
시약 및 조건: 1-[3-클로로-5-(트리플로로메틸)피리드-2-일]피페라진, EDC, DMAP, DMF, r.t., 16h, 및 수율 89%.
2-((6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-2-일)티오)아세트산(100 mg, 0.44 mmol), 1-[3-클로로-5-(트리플로로메틸)피리드-2-일]피페라진(128mg, 0.48mmol), EDC(101mg, 0.53mmol) 및 DMAP(11mg, 0.09mmol)을 DMF 2mL에 용해한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 72를 백색 고체(186 mg, 89%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 4H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS C19H21ClF3N5O2S: 475.1, 발견: 476.1(M+H+)+, 498.1 (M+Na+)+ .
PTGR2 억제 활성
이렇게 제조된 예시적인 화합물들을 PTGR2 억제 효능에 대해 평가하였다.
시험관내 효소 활성을 측정하여 PTGR2 인히비터로서의 본 발명의 화합물의 절반 최대 억제 농도(IC50)를 결정하였다. PTGR2에 의한 15-keto-PGE2의 감소에는 NADPH가 필요하다. 환원 반응 중 NADPH의 감소는 PTGR2의 억제를 나타내므로, PTGR2 인히비터의 IC50을 계산하는 데 사용된다. 인간 PTGR2 재조합 단백질을 30mM의 최종 농도 및 7.3의 pH 값을 갖는 포타슘 포스페이트 완충액에서 PTGR2 인히비터(즉, 본 발명의 화합물)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 사전 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 15-keto-PGE2를 NADPH(20μM, 최종 농도) 및 Glo-NADPH 시약(Promega Corporation, Madison, Wisconsin으로부터 상업적으로 입수가능)과 함께 20μM의 최종 농도로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 발광계에 의한 신호를 기록하고, PTGR2 인히비터의 IC50 값을 계산하는 데 사용했다. 하기 표 2 참조.
세포 기반 리포터 검정에서, 본 발명의 화합물을 평가하여 PTGR2 인히비터로서의 이의 절반 최대 유효 농도(EC50)를 결정하였다. HEK293T 세포를 24-웰 플레이트에 1 x 105개 세포/웰로 시딩하였다. 24시간 동안 성장시킨 후, UASG 리포터 구축물, GAL4-PPAR 발현 벡터, TK-Rluc(Renilla luciferase) 리포터 구축물(내부 대조군) 및 인간 PTGR2-Tag 발현 벡터(또는 100% 억제로서의 Tag 발현 벡터)를 TurboFect™ 형질감염 시약(매사추세츠주 월섬 소재의 Thermo Fisher로부터 상업적으로 입수가능)을 사용하여 형질감염시켰다. 세포를 24시간 후 및 48시간 후의 두 배치로 처리하고 수거했다. 루시퍼라제 활성은 Luc-Pair™ Duo-Luciferase HS Assay Kit(Promega Corporation로부터 상업적으로 입수가능)로 측정하고, TK-Rluc 리포터 신호로 정규화하여, 이를 기록하고 PTGR2 인히비터의 EC50 값을 계산하는 데 사용했다. 하기 표 2 참조.
[표 2]
ITT 및 i.p.GTT 연구
예시 화합물들을 투여받은 마우스에서 예시 화합물들의 생체내 효능(i.p.GTT 및 ITT)에 대해 평가하였다.
내당능은 6시간 금식 후 복강내 내당능 검사(i.p.GTT)로 평가하였다. ipGTT의 경우, 포도당 물(1 mg/kg)을 복강 내(IP) 주사로 제공하고, 꼬리 혈당을 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120분에 글루코미터(ACCU-CHECK Performa, Roche Diabetes Care, Inc., Indianapolis, IN)로 측정했다. 도 2, 4 및 6 참조.
인슐린 내성 시험(ITT)을 위해, 마우스를 4시간 동안 금식시킨 후, 0.7-0.8 U/kg의 인슐린(Humulin R, Eli Lilly)을 복강내 주사하였다. 꼬리 혈당은 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180분에 측정하였다. 도 1, 3 및 5 참조.
기타 구현
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징은 동일하거나, 동등하거나, 유사한 목적을 제공하는 대체 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 예일 뿐이다.
이상의 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 그 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시키기 위해 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있다. 따라서, 다른 구현들도 하기 청구범위의 범위 내에 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:

    (I),
    여기서 각각의 R1, R2, R3 및 R4는, 독립적으로, H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시이거나, 또는 R2 및 R4가 함께 C1-6알킬이고;
    R5는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-10헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C7-10아랄킬, C1-10헤테로아랄킬, C(O)CH2SR6, 또는 C(O)OR7이고, R6은 C1-10헤테로시클로알킬이고, 그리고 R7은 C1-6알킬 또는 C7-10아랄킬이고;
    W는 N 또는 CH이고;
    L1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, S-CR8R9-C(O), S-CR8R9-CR10R11, S-CR8R9-C(O)-NH, 또는 S-CR8R9-CR10R11-C(O)이고, 각각의 R8, R9, R10 및 R11은, 독립적으로, H 또는 C1-6알킬이고;
    Het는 C1-10헤테로시클릴이고;
    은 단일 또는 이중 결합이고; 그리고
    각각의 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-10헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C7-10아랄킬, C1-10헤테로아랄킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕실, C3-10시클로알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴로 이루어진 하나 이상의 화학기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 R1, R2, R3 및 R4가, 독립적으로, H 또는 메틸이거나, 또는 R2 및 R4가 함께 메틸이고 각각의 R1 및 R3이 H인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R5가 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 히드록실페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 페닐메톡시, 벤질, 티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 피리미디닐, 메톡시피리미디닐, 디메톡시피리미디닐, 트리플루오로메틸피리미디닐, 클로로트리플루오로메틸피리디닐, 메톡시에틸, 페닐에틸, 또는 시클로헥실인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    각각의 R1, R2, R3, 및 R4가 H이고; R5는 페닐인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    W는 N이고, 은 단일 결합인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    L1은 CH2, CH(CH3), SCH2C(O), SCH2CH2C(O), NHCH2C(O), SCH(CH3)C(O), SCH(C3H7)C(O), 또는 SCH2C(CH3)2C(O)인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Het는 이며, 각각의 R12, R13, R14, 및 R15가 독립적으로 히드록실, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕실, C3-10시클로알킬, 아랄킬, 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    L1이 CH(CH3)이고, Het가 이며, 각각의 R12 및 R13은, 독립적으로, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C3-10시클로알킬 또는 아랄킬인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    화합물이 화합물 1-72로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  10. 제7항에 있어서,
    화합물이 화학식 (II)의 화합물인, 화합물:
    ,
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R12, R13, 및 L1은 상기 정의된 것이다.
  11. 제10항에 있어서,
    각각의 R1, R2, R3, 및 R4가, 독립적으로, H 또는 메틸이거나, 또는 R2 및 R4가 함께 메틸이고 각각의 R1 및 R3이 H인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    R5가 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 히드록실페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 페닐메톡시, 벤질, 티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 피리미디닐, 메톡시피리미디닐, 디메톡시피리미디닐, 트리플루오로메틸피리미디닐, 클로로트리플루오로메틸피리디닐, 메톡시에틸, 페닐에틸, 또는 시클로헥실인, 화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    각각의 R1, R2, R3, 및 R4가 H이고; R5는 페닐인, 화합물.
  14. 제10항에 있어서,
    R12가 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 벤질이고, R13이 메틸이고, L1이 CH(CH3)인, 화합물.
  15. 제10항에 있어서,
    화합물이 화합물 3, 화합물 7, 화합물 10, 화합물 16, 또는 화합물 19인, 화합물.
  16. 제7항에 있어서,
    화합물이 화학식 (III)의 화합물인, 화합물:
    ,
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R14, R15, 및 L1은 상기 정의된 것이다.
  17. 제16항에 있어서,
    각각의 R1, R2, R3, 및 R4가 H 또는 메틸이고; R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R14 및 R15는, 독립적으로, H, C1-6알킬 또는 C3-10시클로알킬인, 화합물.
  18. 제16항에 있어서,
    L1이 SCH2C(O), SCH2CH2C(O), NHCH2C(O), SCH(CH3)C(O), SCH(C3H7)C(O), 또는 SCH2C(CH3)2C(O)인, 화합물.
  19. 제1항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 환원효소 2("PTGR2")를 억제하는 방법.
  20. 제1항의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
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