CN107778148A - 一种溴化苄衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种溴化苄衍生物4‑(2‑溴乙氧基)溴化苄的合成方法，以对羟基苯甲酸为起始原料，经过酯化、缩合、还原、溴化得到目标化合物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种溴化苄衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及溴化苄衍生物4-(2-溴乙氧基)溴化苄的一种合成工艺。
技术背景
溴化苄衍生物4-(2-溴乙氧基)溴化苄，结构式为：
本化合物是用做雌激素受体调节剂的侧链。雌激素是人体生长、发育与维护第二性征的重要调节剂，进入老年期后，人体内雌激素水平减少，表现出骨质疏松症、雌激素依赖型癌症(乳腺癌、子宫癌和卵巢癌)、心血管疾病等。临床常采用雌激素替代疗法治疗绝经后妇女骨质疏松症，虽然疗效确切，但副作用明显。
目前，临床上一般采用雌激素替代疗法或者荷尔蒙替代疗法来治疗绝经后综合症及与雌激素水平减少有关的病症。但是，该疗法在缓解症状的同事，增加了患子宫内膜癌和乳腺癌的几率。荷尔蒙替代疗法与孕激素联合用药的方法，虽然可以减少对子宫的刺激，但是仍有子宫初学、乳房疼痛等副作用。而月经的恢复、中枢神经系统的干扰更降低病人的耐受性。选择性雌激素受体调节剂的出现，在一定程度上减低了雌激素替代疗法或者荷尔蒙替代疗法带来的副作用，所谓“选择性”就是它们在某些组织(骨、肝、心血管系统)中表现为激动剂，而在另外一些组织(脑、乳腺)中表现为拮抗剂，在子宫中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。
本发明涉及的一种溴化苄衍生物4-(2-溴乙氧基)溴化苄的制备方法对于新药研发具有重要作用。
发明内容
一种制备溴化苄衍生物4-(2-溴乙氧基)溴化苄的方法，其特征是以对羟基苯甲酸为起始原料，经过酯化、缩合、还原、溴化得到目标化合物。合成步骤如下：
(1)以对羟基苯甲酸为起始原料，经酯化反应得到2；
(2)把2与溴乙酸乙酯发生缩合反应，得到3；
(3)把3与还原剂反应得到4；
(4)把4与溴化剂反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备对羟基苯甲酸乙酯所用的催化剂选自对甲基苯磺酸；所述的缩合反应制备乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的碱选自氢氧化钠；所述的还原反应所用的还原剂选自硼氢化钠；所述的溴化反应所用的溴化剂选自氢溴酸。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备对羟基苯甲酸乙酯所用的溶剂选自乙醇；所述的缩合反应制备乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的还原反应所用的的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的溴化反应所用的溶剂选自甲苯。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备对羟基苯甲酸乙酯所用的反应温度是室温；所述的缩合反应制备乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的温度是的回流温度；所述的还原反应所用的温度是室温；所述的溴化反应所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及4-(2-溴乙氧基)溴化苄的合成工艺，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)对羟基苯甲酸乙酯的合成
把25g对羟基苯甲酸加入到200m无水乙醇中，加入1.2g对甲基苯磺酸，室温搅拌过夜，减压浓缩除去乙醇，再加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯进行萃取，分液、干燥、浓缩即得到27g对羟基苯甲酸乙酯。
(2)乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯的合成
把20g对羟基苯甲酸乙酯加入到180ml四氢呋喃中，再加入4.8g氢化钠，搅拌半小时，再滴加溴乙酸乙酯，加热回流3小时，冷却至室温，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得16.8g乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯。
(3)2–(4–(羟基甲基)苯氧基)乙醇的合成
把15g乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯加入到120ml无水乙醇中，再加入5.4g硼氢化钠，室温搅拌6小时，加入1N盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得10.2g 2–(4–(羟基甲基)苯氧基)乙醇。
(4)4-(2-溴乙氧基)溴化苄的合成
把10g 2–(4–(羟基甲基)苯氧基)乙醇加入到200ml氢溴酸中，加热回流4小时，减压除去多余的氢溴酸，剩余物用乙酸乙酯与石油醚重结晶，得到7.5g 4-(2-溴乙氧基)溴化苄为白色固体。

Claims (6)

1.一种制备溴化苄衍生物4-(2-溴乙氧基)溴化苄的方法，其特征是以对羟基苯甲酸为起始原料，经过酯化、缩合、还原、溴化得到目标化合物，合成路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以对羟基苯甲酸为起始原料，经酯化反应得到2；
(2)把2与溴乙酸乙酯发生缩合反应，得到3；
(3)把3与还原剂反应得到4；
(4)把4与溴化剂反应得到5；
3.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的酯化反应制备对羟基苯甲酸乙酯所用的催化剂选自对甲基苯磺酸、4-二甲氨基吡啶、溴化氢、硫酸中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的还原反应所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物；所述的溴化反应所用的溴化剂选自溴化亚砜、溴素、三溴氧磷、三溴化磷、五溴化磷、氢溴酸中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备对羟基苯甲酸乙酯所用的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的还原反应所用的的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的溴化反应所用的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的酯化反应制备对羟基苯甲酸乙酯所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的还原反应所用的温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的溴化反应所用的温度是室温-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的酯化反应制备对羟基苯甲酸乙酯所用的反应温度是室温；所述的缩合反应制备乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的温度是室温；所述的还原反应所用的温度是室温；所述的溴化反应所用的温度是溶剂回流温度。
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CN1111247A (zh) * 1993-12-07 1995-11-08 伊莱利利公司 蛋白激酶c抑制剂
WO2016016238A1 (en) * 2014-07-29 2016-02-04 Universite De Lille 2 Droit Et Sante 2-oxo-3,4-dihydropyridine-5-carboxylates and their use

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