CN107573395A - 一种安宫黄体酮的制备方法 - Google Patents

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孙玉辉
张传标
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Abstract

本发明提供一种安宫黄体酮的制备方法，包括步骤：以6‑亚甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮‑17α‑醋酸酯为原料，在5％钯碳的催化作用下，与环己烯在醇类溶剂中进行氢化反应，反应完全后从反应液中过滤回收钯碳；用盐酸对反应液进行转位，然后调节反应液的pH至6‑7，经常压浓缩、降温、过滤、水洗和干燥后，得到安宫黄体酮粗品；最后以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂进行重结晶，得到安宫黄体酮精品。本发明提供的一种安宫黄体酮的制备方法，工艺方法简单，采用醇类溶剂进行氢化反应，然后以盐酸进行转位，所产生的杂质F含量低，目标产品收率高，生产成本低，化学污染物产生量少，适合应用于工业生产。

Description

一种安宫黄体酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物的合成与制备技术领域，具体涉及一种安宫黄体酮的制备方法。
背景技术
安宫黄体酮，中文别名醋酸甲羟孕酮、甲羟孕酮醋酸酯、甲羟孕酮酯、乙酸羟甲孕酮、甲孕酮等，是一种重要的激素类药物，主要用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌、子宫内膜腺癌及肾癌等，大剂量可用作长效避孕针。除此之外，安宫黄体酮的作用还体现在月经来潮因子宫内膜失去雌激素和孕激素的支持发生脱落后，能继续人为地补充雌激素或孕激素特别是孕激素，使无援的子宫内膜继续得到支持，保持继续增厚的水平，这样子宫内膜牢固地生长在子宫壁上，为受精卵植入作好了准备，实现了推迟月经的目的。
现阶段，国内大多数公司采用传统的安宫黄体酮氢化工艺：以DMF为溶剂，以6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯为原料，在钯碳催化作用下和环己烯进行反应，然后经过盐酸转位得到安宫黄体酮粗品。近年来，由于产品质量标准的提高，对安宫黄体酮中的杂质F(EP标准)控制越来越严，而该工艺生产的安宫黄体酮粗品杂质F含量较高(USP38要求杂质F≤0.5％，该生产工艺杂质F均>0.5％)，且杂质F不能经过精制去除，必须经过醚化反应和水解反应才能去除，从而限制了安宫黄体酮的总收率。此外，该工艺产生的化学污染物较多。
发明专利申请一种安宫黄体酮的合成方法(申请号为201210454883.4)公开的合成方法为：一、17α-羟基黄体酮与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下经缩酮反应得到缩酮物；二、缩酮物在无水醋酸钠的过氧乙酸溶液作用下经环氧反应得到环氧物；三、环氧物与甲基溴化镁经格氏反应后再经稀硫酸水解反应得到格氏物；四、格氏物经冰醋酸水解去保护，得到5α,17α-二羟基-6β-甲基黄体酮；五、氯化氢作用下经氢化转位反应得到6α-甲基-17α-羟基黄体酮；六、6α-甲基-17α-羟基黄体酮与醋酸和醋酸酐经乙酰化反应得到安宫黄体酮。该发明专利申请虽然提高了目标产物的产率，但是产率仍偏低，且反应步骤繁琐，操作麻烦。
因此急需一种制备方法简单，目标产品收率高，生产成本低，化学污染物产生量少的安宫黄体酮的制备方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备方法简单，目标产品收率高，生产成本低，化学污染物产生量少的安宫黄体酮的制备方法
本发明提供了如下的技术方案：
一种安宫黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
S1：以6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醋酸酯Ⅰ为原料，在5％钯碳的催化作用下，与环己烯在醇类溶剂中进行氢化反应，反应完全后从反应液中过滤回收钯碳；
S2：用盐酸对S1中获得的反应液进行转位，然后调节反应液的pH至6-7，经常压浓缩、降温、过滤、水洗和干燥后，得到安宫黄体酮粗品Ⅱ和杂质FⅢ；
所述S1和S2的反应式如下：
S3：将S2中获得的安宫黄体酮粗品Ⅱ，以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂进行重结晶，得到安宫黄体酮精品。
优选的，所述S1中的醇类溶液为甲醇或乙醇。
优选的，所述S1中6-亚甲基孕甾-4-烯--3,20-二酮-17α-醋酸酯与5％钯碳的质量体积比为1：0.05～0.1。
优选的，所述S1中6-亚甲基孕甾-4-烯-醇-3,20-二酮-17α-醋酸酯与环己烯的质量比为1：0.25～1。
优选的，所述S1中6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醋酸酯与醇类溶剂的质量体积比为1:10～20。
优选的，所述S1中6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醋酸酯与盐酸的质量体积比为1:0.3～0.6。
优选的，所述S1中氢化反应的温度为62-80℃，反应时间为4-5小时。
优选的，所述S2中pH调节所用的调节试剂为碳酸氢钠饱和溶液。
优选的，所述S2中转位反应的温度为40-50℃，反应时间为3.5-4.5小时。
本发明的有益效果是：
(1)本发明采用醇类溶剂，如甲醇或乙醇进行氢化反应，回收利用率高，成本低，所产生的化学污染物少。
(2)本发明以醇类作为溶剂进行氢化反应，然后以盐酸进行转位，所产生的杂质F含量低，有利于提高目标产物的收率。
(3)本发明提供的安宫黄体酮的制备方法，步骤简单，可操作性高。
具体实施方式
实施例1
一种安宫黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
S1：将6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醋酸酯20g，甲醇200ml，环己烯5g，5％钯碳1.5g投入到250ml的三口烧瓶中，升温至64-65℃之间反应5小时，取样HPLC监控反应，反应完全后将反应液中钯碳进行过滤回收；
S2：待反应液温度降温至50℃以下后，加入8ml盐酸，在40-50℃之间保温反应3小时。保温完毕后，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH＝6-7，然后常压浓缩至糊状时，将烧瓶内的温度降温至20℃以下，将物料进行过滤、水洗和烘干得到安宫黄体酮粗品19g；
S3：以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂进行重结晶，得到安宫黄体酮精品17.8g，总收率为86％，杂质F含量为0.38％。
实施例2
一种安宫黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
S1：将6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醋酸酯30g，乙醇400ml，环己烯15g，5％钯碳2.5g投入到500ml的三口烧瓶中，升温至75-78℃之间反应4小时，取样HPLC监控反应，反应完全后将反应液中钯碳进行过滤回收；
S2：待反应液温度降温至50℃以下后，加入10ml盐酸，在40-50℃之间保温反应3小时。保温完毕后，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH＝6-7，然后常压浓缩至糊状时，将烧瓶内的温度降温至20℃以下，将物料进行过滤、水洗和烘干得到安宫黄体酮粗品28.5g；
S3：以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂进行重结晶，得到安宫黄体酮精品26g，总收率为86.67％，杂质F含量为0.41％。
实施例3
一种安宫黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
S1：将6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醋酸酯40g，乙醇400ml，环己烯30g，5％钯碳2.5g投入到500ml的三口烧瓶中，升温至75-78℃之间反应5小时，取样HPLC监控反应，反应完全后将反应液中钯碳进行过滤回收；
S2：待反应液温度降温至50℃以下后，加入14ml盐酸，在40-50℃之间保温反应3小时。保温完毕后，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH＝6-7，然后常压浓缩至糊状时，将烧瓶内的温度降温至20℃以下，将物料进行过滤、水洗和烘干得到安宫黄体酮粗品28.5g；
S3：以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂进行重结晶，得到安宫黄体酮精品35g，总收率为87.5％，杂质F含量为0.35％。
由实施例1-3可知，本发明提供的一种安宫黄体酮的制备方法，工艺方法简单，目标产品收率高，生产成本低，化学污染物产生量少，适合应用于工业生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：以6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醋酸酯Ⅰ为原料，在5％钯碳的催化作用下，与环己烯在醇类溶剂中进行氢化反应，反应完全后从反应液中过滤回收钯碳；
S2：用盐酸对S1中获得的反应液进行转位反应，然后调节反应液的pH至6-7，经常压浓缩、降温、过滤、水洗和干燥后，得到安宫黄体酮粗品Ⅱ和杂质FⅢ；
所述S1和S2的反应式如下：
S3：将S2中获得的安宫黄体酮粗品Ⅱ，以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂进行重结晶，得到安宫黄体酮精品。
2.根据权利要求1所述的一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，所述S1中的醇类溶液为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，所述S1中6-亚甲基孕甾-4-烯--3,20-二酮-17α-醋酸酯与5％钯碳的质量体积比为1：0.05～0.1。
4.根据权利要求1所述的一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，所述S1中6-亚甲基孕甾-4-烯-醇-3,20-二酮-17α-醋酸酯与环己烯的质量比为1：0.25～1。
5.根据权利要求1所述的一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，所述S1中6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醋酸酯与醇类溶剂的质量体积比为1:10～20。
6.根据权利要求1所述的一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，所述S2中6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醋酸酯与盐酸的质量体积比为1:0.3～0.6。
7.根据权利要求1所述的一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，所述S1中氢化反应的温度为62-80℃，反应时间为4-5小时。
8.根据权利要求1所述的一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，所述S2中pH调节所用的调节试剂为碳酸氢钠饱和溶液。
9.根据权利要求1所述的一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，所述S2中转位反应的温度为40-50℃，反应时间为3.5-4.5小时。
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