CN113583075B - 一种安宫黄体酮的制备方法 - Google Patents

一种安宫黄体酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药原料药制备技术领域，尤其涉及一种安宫黄体酮的制备方法。本发明所述制备方法是以17α‑羟基黄体酮作为底物，依次进行亲核加成反应、环氧化反应、开环加成反应、消去反应、酯化反应和水解反应，得到所述安宫黄体酮，利用本发明所述的制备方法制备得到的安宫黄体酮的总收率≥91％。同时，在制备过程中不使用贵金属催化剂和致癌溶剂。

Description

一种安宫黄体酮的制备方法
技术领域
本发明涉及医药原料药制备技术领域，尤其涉及一种安宫黄体酮的制备方法。
背景技术
安宫黄体酮主要用于痛经，功能性闭经，功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌、子宫内膜腺癌及肾癌等。大剂量可用作长效避孕针。除此之外，其作用还体现在月经来潮因子宫内膜失去雌激素和孕激素的支持发生脱落后，能继续认为地补充雌激素或孕激素特别是孕激素，使“无援”的子宫内膜继续得到支持，保持继续增厚的水平，这样子宫内膜牢固地生长在子宫壁上，为受精卵植入做好了准备，实现了推迟月经的目的。
传统的安宫黄体酮的制备方法是以17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，经过3位烯醇醚化，曼尼希反应得到6位亚甲基物，再在钯碳催化剂作用下，将6位的亚甲基加氢还原为甲基，再在盐酸作用下转位成6α甲基，得到安宫黄体酮(具体反应流程如式1所示)：
Figure BDA0003195886420000011
该方法有两个缺点，其一是使用了钯碳催化剂，催化剂价格昂贵，使用时发生火灾、爆炸等风险较大，其二是此工艺生产的安宫黄体酮中有个很大且不能通过精制除去的杂质(6α-甲基-3,20-二酮-5β-孕甾-17醋酸酯)，此法的总收率不超过70％；
公开号为CN102911233A的中国专利公开了一种安宫黄体酮的制备方法，所述制备方法使用17α-羟基黄体酮为原料，经过缩酮、环氧化、格氏反应、水解、转位和酯化得到安宫黄体酮(具体反应流程如式2所示)：
Figure BDA0003195886420000021
此法反应步骤较传统法多，环氧化反应使用有强烈刺激性气味的过氧乙酸，有爆炸风险，使用酸性条件进行5α羟基脱水形成4,5双键并进行6位甲基转位时转位效率不高，酯化反应杂质较多，由于上述问题导致该路线并不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安宫黄体酮的制备方法，所述制备方法制备得到的安宫黄体酮具有较高的产率；同时，在制备过程中不使用贵金属催化剂。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种安宫黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
将17α-羟基黄体酮、原甲酸酯、第一酸性催化剂、乙二醇和第一非质子有机溶剂混合，进行亲核加成反应，加第一碱，得到17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯；所述第一非质子有机溶剂不含苯类溶剂；
将所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯、过氧化氢溶液、弱碱性催化剂、缓冲盐和第二非质子有机溶剂混合，进行环氧化反应，得到5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾；
将所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾、格氏试剂和四氢呋喃混合，进行开环加成反应，加第一酸液，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮；
将所述5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮、碱溶液和第一醇类有机溶剂混合，进行消去反应，得到4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮；
将所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮、酰化试剂、第二酸性催化剂和第三非质子有机溶剂混合，进行酯化反应，加第二碱，得到3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯；所述第三非质子有机溶剂不含苯类溶剂；
将所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯、第二酸液和第二醇类有机溶剂混合，进行水解反应，得到所述安宫黄体酮。
优选的，所述原甲酸酯包括原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯；
所述第一酸性催化剂包括对甲苯磺酸；
第一非质子有机溶剂包括二氯甲烷和/或二氯乙烷；
所述第一碱包括三乙胺和/或吡啶。
优选的，所述17α-羟基黄体酮和原甲酸酯的摩尔比为1：(2～5)；
所述17α-羟基黄体酮和第一酸性催化剂的质量比为1：(0.01～0.1)；
所述17α-羟基黄体酮的质量和乙二醇的体积比为1g：(0.5～10)mL；
所述17α-羟基黄体酮的质量与所述第一碱的体积比为1g：(0.02～0.3)mL。
优选的，所述弱碱性催化剂包括三氟乙酰胺、三氯乙酰胺、三溴乙酰胺、氯代二氟乙酰胺和七氟丁酰胺中的一种或几种；或所述弱碱性催化剂包括三氯乙腈和尿素；
所述缓冲盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐和硼酸盐中的一种或几种；
所述第二非质子有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
优选的，所述过氧化氢溶液的质量浓度为30％；
所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯的质量和过氧化氢溶液的体积比为1g：(1～5)mL；
所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和缓冲盐的质量比为1：(0.5～1.5)；
当所述弱碱性催化剂包括三氟乙酰胺、三氯乙酰胺、三溴乙酰胺、氯代二氟乙酰胺和七氟丁酰胺中的一种或几种时，所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和所述弱碱性催化剂的质量比为1：(0.4～1.5)；
当所述弱碱性催化剂包括三氯乙腈和尿素时，所述所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和三氯乙腈的质量比为1：(0.4～1.5)；所述所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和尿素的质量比为1：(0.4～1.5)。
优选的，所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾的质量与所述四氢呋喃的体积比为1g：(1～5)mL；
所述格氏试剂为甲基氯化镁的四氢呋喃溶液；所述甲基氯化镁的四氢呋喃溶液的浓度为3mol/L；
所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾的质量与所述格氏试剂的体积比为1g：(0.8～8)mL；
所述第一酸液的质量浓度为10～50％；所述第一酸液包括盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；
所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾的质量与所述第一酸液的体积比为1g：(1～10)mL。
优选的，所述5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮的质量、碱溶液的体积和第一醇类有机溶剂的体积比为1g：(2～5)mL：(3～10)mL；
所述碱溶液的质量浓度为20～50％。
优选的，所述酰化试剂包括醋酸异丙烯酯；
所述第二酸性催化剂包括对甲苯磺酸；
所述第三非质子有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；
所述第二碱包括三乙胺和/或吡啶。
优选的，所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮的质量、所述酰化试剂的体积和所述第三非质子有机溶剂的体积比为1g：(0.5～5)mL：(0～10)mL；
所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮和第二酸性催化剂的质量比为1：(0.05～0.3)；
所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮的质量和第二碱的体积比为1g：(0.1～1)mL。
优选的，所述第二酸液的质量浓度为10～50％；所述第二酸液包括盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；
所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的质量、所述第二酸液的体积和所述第二醇类有机溶剂的体积比为1g：(1～5)mL：(3～20)mL。
本发明提供了一种安宫黄体酮的制备方法，包括以下步骤：将17α-羟基黄体酮、原甲酸酯、第一酸性催化剂、乙二醇和第一非质子有机溶剂混合，进行亲核加成反应，加第一碱，得到17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯；将所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯、过氧化氢溶液、弱碱性催化剂、缓冲盐和第二非质子有机溶剂混合，进行环氧化反应，得到5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾；将所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾、格氏试剂和四氢呋喃混合，进行开环加成反应，加第一酸液，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮；将所述5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮、碱溶液和第一醇类有机溶剂混合，进行消去反应，得到4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮；将所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮、酰化试剂、第二酸性催化剂和第三非质子有机溶剂混合，进行酯化反应，加第二碱，得到3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯；将所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯、第二酸液和第二醇类有机溶剂混合，进行水解反应，得到所述安宫黄体酮。本发明所述制备方法在环氧化时避免了使用苯类溶剂等致癌物或危险试剂，在5α羟基脱水反应中使用碱性条件脱水，反应选择性好，时间短，在酯化反应中使用酸性催化剂，先将3位和17位均反应成酯，后将3位酯水解实现6位甲基转位同时保留了17位羟基乙酰酯，得到安宫黄体酮。与之前所有工艺形成的最鲜明对比在于，这条路线在5α羟基脱水反应中没有使用通常的酸性条件，而是使用强碱性的无机碱来脱水，该条件下不会转变6位甲基的构型，所以反应时间大大缩短，而且几乎没有副反应产物，在酯化和甲基转位步骤中，特别设计为分两步进行。酯化反应选择酸性条件催化，将3位和17位均进行酯化反应，然后3位酯水解选择酸性水解，可以在水解的过程中使6位甲基专一性的转化为6α构型，同时消除了最终产物中双乙酰化杂质的存在。利用本发明所述的制备方法制备得到的安宫黄体酮的总收率≥91％。
附图说明
图1为实施例1制备得到的安宫黄体酮的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种安宫黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
将17α-羟基黄体酮(式3中的(1))、原甲酸酯、第一酸性催化剂、乙二醇和第一非质子有机溶剂混合，进行亲核加成反应，加第一碱，得到17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯(式3中的(2))；所述第一非质子有机溶剂不含苯类溶剂；
将所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯、过氧化氢溶液、弱碱性催化剂、缓冲盐和第二非质子有机溶剂混合，进行环氧化反应，得到5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾(式3中的(3))；所述第二非质子有机溶剂不含苯类溶剂；
将所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾、格氏试剂和四氢呋喃混合，进行开环加成反应，加第一酸液，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮(式3中的(4))；
将所述5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮、碱溶液和第一醇类有机溶剂混合，进行消去反应，得到4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮(式3中的(5))；
将所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮、酰化试剂、第二酸性催化剂和第三非质子有机溶剂混合，进行酯化反应，加第二碱，得到3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯(式3中的(6))；所述第三非质子有机溶剂不含苯类溶剂；
将所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯、第二酸液和第二醇类有机溶剂混合，进行水解反应，得到所述安宫黄体酮。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
在本发明中，所述安宫黄体酮的制备流程如式3所示：
Figure BDA0003195886420000071
本发明将17α-羟基黄体酮(式3中的(1))、原甲酸酯、第一酸性催化剂、乙二醇和第一非质子有机溶剂混合，进行亲核加成反应，加第一碱，得到17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯(式3中的(2))。
在本发明中，所述原甲酸酯优选包括原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯；当所述原甲酸酯包括原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯时，本发明对所述原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。在本发明中，所述17α-羟基黄体酮和原甲酸酯的摩尔比优选为1：(2～5)，更优选为1：(3～4)。
在本发明中，所述第一酸性催化剂优选包括对甲苯磺酸；所述对甲苯磺酸优选为一水合对甲苯磺酸。在本发明中，所述17α-羟基黄体酮和第一酸性催化剂的质量比优选为1：(0.01～0.1)，更优选为1：(0.03～0.08)，最优选为1：(0.04～0.06)。
在本发明中，所述第一非质子有机溶剂优选包括二氯甲烷和/或二氯乙烷；当所述第一非质子有机溶剂包括二氯甲烷和二氯乙烷时，本发明对所述二氯甲烷和二氯乙烷的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。在本发明中，所述17α-羟基黄体酮的质量与所述第一非质子有机溶剂的体积比优选为1g：(0～10)mL，更优选为1g：(2～7)mL，最优选为1g：(3～5)mL。
在本发明中，所述17α-羟基黄体酮的质量和乙二醇的体积比优选为1g：(0.5～10)mL，更优选为1g：(1～8)mL，最优选为1g：(4～6)mL。
在本发明中，所述17α-羟基黄体酮、原甲酸酯、第一酸性催化剂、乙二醇和第一非质子有机溶剂的混合优选为：在惰性气氛中，将17α-羟基黄体酮和第一非质子有机溶剂混合后，依次加入乙二醇、原甲酸酯和第一酸性催化剂。本发明对所述惰性气氛没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的惰性气氛即可。在本发明的实施例中，所述惰性气氛为氦气气氛。
在本发明中，所述亲核加成反应的温度优选为20～40℃，更优选为35～40℃。本发明对所述亲核加成反应的时间没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的检测方法确定所述亲核加成反应的转化率达到98％以上即可。
在本发明中，所述第一碱优选包括三乙胺和/或吡啶；当所述第一碱包括三乙胺和吡啶时，本发明对所述三乙胺和吡啶的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合介即可。在本发明中，所述17α-羟基黄体酮的质量与所述第一碱的体积比优选为1g：(0.02～0.3)mL，更优选为1g：(0.06～0.21)mL，最优选为1g：(0.14～0.17)mL。
所述加第一碱的过程完成后，本发明还优选包括依次进行的浓缩、水析、过滤和干燥；本发明对所述浓缩、水析、过滤和干燥的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
得到17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯后，本发明将所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯、过氧化氢溶液、弱碱性催化剂、缓冲盐和第二非质子有机溶剂混合，进行环氧化反应，得到5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾(式3中的(3))。
在本发明中，所述过氧化氢溶液的质量浓度优选为30％；所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯的质量和过氧化氢溶液的体积比优选为1g：(1～5)mL，更优选为1g：(2～4)mL，最优选为1g：(2.5～3.5)mL。
在本发明中，所述弱碱性催化剂包括三氟乙酰胺、三氯乙酰胺、三溴乙酰胺、氯代二氟乙酰胺和七氟丁酰胺中的一种或几种；当所述弱碱性催化剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。在本发明中，所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和所述弱碱性催化剂的质量比优选为1：(0.4～1.5)，更优选为1:(0.6～1.3)，最优选为1：(0.9～1.2)。
或所述弱碱性催化剂优选包括三氯乙腈和尿素；在本发明中，所述所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和三氯乙腈的质量比优选为1：(0.4～1.5)，更优选为1:(0.6～1.3)，最优选为1：(0.9～1.2)；所述所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和尿素的质量比为1：(0.4～1.5)，更优选为1:(0.6～1.3)，最优选为1：(0.9～1.2)。
在本发明中，所述缓冲盐优选包括碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐和硼酸盐中的一种或几种；当所述缓冲盐为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可；更优选为磷酸二氢盐。在本发明中，所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和缓冲盐的质量比优选1：(0.5～1.5)，更优选为1：(0.8～1.3)。
在本发明中，所述第二非质子有机溶剂优选包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种；当所述第二非质子有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可；更优选为二氯甲烷。在本发明中，所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯的质量与所述第二非质子有机溶剂的体积比优选为1g：(5～20)mL，更优选为1g：(7～18)mL，最优选为1g：(10～13)mL。
在本发明中，所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯、过氧化氢溶液、弱碱性催化剂、缓冲盐和第二非质子有机溶剂的混合优选为将所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和第二非质子有机溶剂混合后，依次加入缓冲盐、弱碱性催化剂和过氧化氢溶液。本发明对所述加入的方式没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式加入即可。
在本发明中，所述环氧化反应的温度优选为0～80℃，更优选为10～20℃。本发明对所述环氧化反应的时间没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的检测方法确定所述环氧化反应的转化率达到98％以上即可。在本发明中，所述环氧化反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的条件没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
所述环氧化反应完成后，本发明还优选包括在所述环氧化反应得到的产物体系中加入亚硫酸钠溶液去除过氧化氢的过程。本发明对所述亚硫酸钠溶液的浓度和加入量均没有任何特殊的限定，能够保证完全去除过氧化氢即可。
去除完全所述过氧化氢后，本发明还优选包括依次进行的浓缩、水析、过滤和干燥；本发明对所述浓缩、水析、过滤和干燥的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
得到5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾后，本发明将所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾、格氏试剂和四氢呋喃混合，进行开环加成反应，加第一酸液，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮。
在本发明中，所述格氏试剂优选为甲基氯化镁的四氢呋喃溶液；所述甲基氯化镁的四氢呋喃溶液的浓度优选为3mol/L；所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾的质量与所述格氏试剂的体积比优选为1g：(0.8～8)mL，更优选为1g：(2～6)mL，最优选为1g：(3～5)mL。
在本发明中，所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾的质量与所述四氢呋喃的体积比优选为1g：(1～5)mL，更优选为1g：(3～4)mL。
在本发明中，所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾、格氏试剂和四氢呋喃的混合优选为在惰性气氛中，将5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾和四氢呋喃混合后，加入格氏试剂。
在本发明中，所述开环加成反应优选在回流条件下进行；本发明对所述开环加成反应的温度没有任何特殊的限定，能够保证实现回流状态即可。本发明对所述开环加成反应的时间没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的检测方法确定所述开环加成反应的转化率达到98％以上即可。
所述开环加成反应完成后，本发明还优选包括冷却；本发明对所述冷却的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程将至室温即可。
在本发明中，所述第一酸液的质量浓度优选为10～50％，更优选为15～40％，最优选为20～36％。在本发明中，所述第一酸液优选包括盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；当所述第一酸液为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。
在本发明中，所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾的质量与所述第一酸液的体积比优选为1g：(1～10)mL，更优选为1g：(2～8)mL，最优选为1g：(3～6)mL。
在本发明中，加入所述第一酸液后，还优选包括在5～40℃的条件下搅拌，本发明对所述搅拌的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述搅拌完成后，还优选包括依次进行的浓缩、水析和干燥；本发明对所述浓缩、水析和干燥的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮后，本发明将所述5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮、碱溶液和第一醇类有机溶剂混合，进行消去反应，得到4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮。
在本发明中，所述碱溶液的质量浓度优选为20～50％，更优选为25～45％，最优选为30～40％。在本发明中，所述碱溶液优选为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，更优选为氢氧化钠溶液。在本发明中，所述5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮的质量和碱溶液的体积比优选为1g：(2～5)mL，更优选为1g：(3～4)mL。在本发明中，所述碱溶液可以大大缩短反应时间，同时保证几乎没有副产物的产生。
在本发明中，所述第一醇类有机溶剂优选包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；当所述第一醇类有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可；更优选为甲醇。在本发明中，所述5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮的质量和第一醇类有机溶剂的体积比优选为1g：(3～10)mL，更优选为1g：(4～8)mL，最优选为1g：(5～6)mL。
在本发明中，所述混合优选在惰性气氛中进行，所述惰性气氛优选为氦气气氛。本发明对所述混合的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述消去反应的温度优选为50～83℃，更优选为60～65℃。本发明对所述消去反应的时间没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的检测方法确定所述消去反应的转化率达到98％以上即可。在本发明中，所述消去反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
所述消去反应完成后，本发明还优选包括在所述消去反应得到的产物体系中加入冰醋酸的过程；本发明对所述冰醋酸的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量并能够保证实现中和产物体系的目的即可。
所述中和完成后，本发明还优选包括依次进行的浓缩、水析、过滤和干燥；本发明对所述浓缩、水析、过滤和干燥的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
得到4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮后，本发明将所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮、酰化试剂、第二酸性催化剂和第三非质子有机溶剂混合，进行酯化反应，加第二碱，得到3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯。
在本发明中，所述酰化试剂优选包括醋酸异丙烯酯；所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮的质量与所述酰化试剂的体积比优选为1g：(0.5～5)mL，更优选为1g：(1～4)mL，最优选为1g：(2～3)mL。
在本发明中，所述第二酸性催化剂优选包括包括对甲苯磺酸；所述对甲苯磺酸优选为一水合对甲苯磺酸。在本发明中，所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮和第二酸性催化剂的质量比优选为1：(0.05～0.3)，更优选为1：(0.1～0.2)。
在本发明中，所述第三非质子有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；当所述第三非质子有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可；更优选为二氯甲烷。在本发明中，所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮的质量和所述第三非质子有机溶剂的体积比优选为1g：(0～10)mL，更优选为1g：(2～7)mL，最优选为1g：(3～6)mL。
在本发明中，所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮、酰化试剂、第二酸性催化剂和第三非质子有机溶剂的混合优选为在惰性气氛中，将4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮和第三非质子有机溶剂混合后，依次加入酰化试剂和第二酸性催化剂。本发明对所述加入的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述惰性气氛优选为氦气气氛。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为30～94℃，更优选为50～60℃。本发明对所述酯化反应的时间没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的检测方法确定所述酯化反应的转化率达到98％以上即可。
在本发明中，采用所述醋酸异丙烯酯作为酰化试剂可以进一步的缩短反应时间，减少杂质的生成，时反应程度最完全。
在本发明中，所述第二碱优选包括三乙胺和/或吡啶；当所述第二碱包括三乙胺和吡啶时，本发明对所述三乙胺和吡啶的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合介即可。在本发明中，所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮的质量和第二碱的体积比优选为1g：(0.1～1)mL，更优选为1g：(0.2～0.7)mL，最优选为1g：(0.5～0.6)mL。
所述加第二碱的过程完成后，本发明还优选包括依次进行的减压浓缩、加醇类有机溶剂、浓缩结晶和过滤；本发明对所述浓缩、浓缩结晶和过滤的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述醇类有机溶剂的种类优选参考上述技术方案中对所述第一醇类有机溶剂种类的限定，在此不再进行赘述。
在本发明中，上述过程制备得到的3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯优选为3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的湿品。
得到3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯后，本发明将所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯、第二酸液和第二醇类有机溶剂混合，进行水解反应，得到所述安宫黄体酮。
在本发明中，所述第二酸液的质量浓度优选为10～50％，更优选为15～40％，最优选为20～36％。在本发明中，所述第二酸液优选包括盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；当所述第二酸液为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。在本发明中，所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的质量和所述第二酸液的体积比优选为1g：(1～5)mL，更优选为1g：(2～3)mL。
在本发明中，所述第二醇类有机溶剂优选包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；当所述第二醇类有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可；更优选为甲醇。在本发明中，所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的质量和所述第三醇类有机溶剂的体积比优选为1g：(3～20)mL，更优选为1g：(8～13)mL。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为50～83℃，更优选为60～70℃。本发明对所述水解反应的时间没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的检测方法确定所述水解反应的转化率达到98％以上即可。
在本发明中，所述水解过程除了3位酯进行选择性水解以外，6位甲基还转化为6β构型，消除了现有工艺中最终产物中双乙酰化杂质的存在。
所述水解反应完成后，本发明还优选包括依次进行的水析、过滤和精制；本发明对所述水析和过滤的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述精制优选采用第二醇类有机溶剂；本发明对所述精制的具体过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
下面结合实施例对本发明提供的安宫黄体酮的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在氮气气氛中，将50g 17α-羟基黄体酮和250mL乙二醇混合后，加入33.1mL原甲酸三甲酯和0.5g一水合对甲苯磺酸，保温20℃反应，待反应完成后，加入1mL三乙胺，依次进行浓缩、水析、过滤和干燥。得到17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯61.8g，收率123.6％。
将60g 17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和300mL甲苯混合后，加入30g碳酸钠、24g三氟乙酰胺和60mL质量浓度为30％过氧化氢溶液，80℃搅拌下反应至完全，待反应完成后，加入亚硫酸钠溶液中和过氧化氢的氧化性，依次进行浓缩、水析，过滤和干燥，得到5α，6α-环氧-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾61.5g，收率102.5％。
在氮气气氛中，将5α，6α-环氧-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾60g和60mL四氢呋喃混合，加入48mL浓度为3mol/L的甲基氯化镁的四氢呋喃溶液，回流，反应完成后降温至室温，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾的溶液，加入180mL质量浓度为10％的盐酸溶液，20℃搅拌反应，反应完后依次进行浓缩，水析和干燥，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3，20-二酮48.1g，收率80.2％。
将45g 5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3，20-二酮，加入135mL甲醇，90mL质量浓度为25％的氢氧化钠水溶液，60℃搅拌反应，反应完成后冰醋酸中和，依次进行浓缩、水析、过滤和干燥，得4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮42.5g，收率94.4％。
在氮气气氛中，将40g 4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮和120mL二氯甲烷，200mL醋酸异丙烯酯和2g一水合对甲苯磺酸混合，保温30℃，反应完成后加入4mL三乙胺，依次进行减压浓缩溶剂、加入甲醇、浓缩结晶和过滤，得3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的湿品。
将所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的湿品中加入120mL甲醇，120mL质量浓度为20％的稀盐酸，保温50℃，反应完成后，依次进行水析、过滤和使用甲醇精制，得安宫黄体酮40.5g，收率101.3％，相对起始物料总收率97.2％；由图1(图1所示谱图的峰值如表1所示)可知，所述安宫黄体酮的HPLC含量为99.7％；
表1图1所示谱图的峰值
峰号 保留时间 面积 高度 面积％ 理论塔板数(USP) 分离度(USP)
1 32.039 3280 167 0.017 59730 --
2 34.880 19059659 985148 99.685 74488 5.485
3 37.436 5589 319 0.029 98151 5.168
4 38.818 13416 502 0.070 48223 2.334
5 40.127 6103 349 0.032 114163 2.215
6 44.846 10944 621 0.057 165762 10.307
7 46.664 2024 168 0.011 306900 4.676
8 48.563 7808 554 0.041 343791 5.685
9 51.442 2516 270 0.013 665688 9.868
10 52.469 3920 407 0.021 616565 3.952
11 53.040 4565 455 0.024 604028 2.115
总计 19119824 988962 100.000
。
实施例2
在氦气气氛中，将50g 17α-羟基黄体酮和500mL二氯甲烷混合，加入25mL乙二醇、75mL原甲酸三乙酯和5g对甲苯磺酸，保温30℃反应，待反应完成后，加入15mL三乙胺，依次进行浓缩、水析、过滤和干燥，得到17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾-5–烯61.9g，收率123.8％。
将60g 17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾-5–烯和600mL二氯甲烷混合，加入60g磷酸二氢钾、60g三氯乙酰胺和180mL质量浓度为30％的过氧化氢溶液，20℃搅拌下反应至完全，待反应完成后，加入亚硫酸钠溶液中和过氧化氢的氧化性，依次进行浓缩、水析、过滤和干燥，得到5α，6α–环氧-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾62.0g，收率103.3％。
在氦气气氛中，将60g 5α，6α–环氧-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾和180mL四氢呋喃混合，加入300mL浓度为3mol/L的甲基氯化镁的四氢呋喃溶液，回流反应，反应完成后降温至室温，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾的溶液，加入600mL质量浓度为20％的硫酸溶液，5℃搅拌反应，反应完后依次进行浓缩、水析和干燥，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3，20-二酮47.9g，收率79.8％。
将45g 5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3，20-二酮中加入315mL乙醇和135mL质量浓度为50％的氢氧化钠水溶液，50℃搅拌反应，反应完成后依次采用冰醋酸中和、浓缩、水析、过滤和干燥，得4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮42.1g，收率93.6％。
在氦气气氛中，将40g 4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮中加入400mL四氢呋喃，20mL醋酸异丙烯酯和4g对甲苯磺酸，保温60℃，反应完成后加入20mL吡啶，依次进行减压浓缩溶剂、加入乙醇、浓缩结晶和过滤，得3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的湿品。
将所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的湿品中加入400mL乙醇，40mL质量浓度为50％稀硫酸，回流反应完成后，依次进行水析、过滤和使用乙醇进行精制，得安宫黄体酮38.3g，收率95.8％，相对起始物料总收率91.5％，HPLC含量99.5％。
实施例3
在氩气气氛中，将50g 17α-羟基黄体酮和250mL二氯甲烷混合后，加入500mL乙二醇、82.8mL原甲酸三甲酯和2.5g一水合对甲苯磺酸，保温40℃反应，待反应完成后，加入10mL吡啶后，浓缩，水析，过滤，干燥得到17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾-5–烯62.4g，收率124.8％。
将60g 17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾-5–烯和1200mL乙腈混合后，加入90g磷酸氢二钾、90g三溴乙酰胺和300mL质量浓度为30％的过氧化氢溶液，0℃搅拌下反应至完全，待反应完成后，加入亚硫酸钠溶液中和过氧化氢的氧化性后，依次进行浓缩、水析、过滤和干燥，得到5α，6α–环氧-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾61.7g，收率102.8％。
在氩气气氛中，将60g 5α，6α–环氧-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾和300mL四氢呋喃混合后，加入480mL浓度为3mol/L的甲基氯化镁的四氢呋喃溶液，回流反应，反应完成后降温至室温，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾的溶液，加入60mL质量浓度为50％的磷酸溶液，40℃搅拌反应，反应完后依次进行浓缩、水析和干燥，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3，20-二酮48.2g，收率80.3％。
将45g 5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3，20-二酮中加入450mL异丙醇和225mL质量浓度为20％的氢氧化钾水溶液，回流搅拌反应，反应完成后冰醋酸中和，依次进行浓缩、水析、过滤和干燥，得4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮42.2g，收率93.8％。
在氩气气氛中，在40g 4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮中加入80mL醋酸异丙烯酯和12g对甲苯磺酸，回流反应，反应完成后加入40mL吡啶，依次进行减压浓缩溶剂、加入异丙醇、浓缩结晶和过滤，得3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的湿品。
将所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的湿品中加入800mL异丙醇和200mL质量浓度为10％的稀磷酸，回流反应完成后，依次进行水析、过滤和使用异丙醇精制，得安宫黄体酮38.6g，收率96.5％，相对起始物料总收率93.3％，HPLC含量99.6％。
对比例1
合成5α，6α–环氧-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾：
Figure BDA0003195886420000191
将58g 17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾-5–烯投入580g三氯甲烷中，加入58g无水碳酸钠和52.2g无水硫酸钠，搅拌混合均匀，控制温度为20℃下于20分钟内分四次向体系中滴加无水醋酸钠的过氧乙酸溶液，保温反应3.5小时后静置9小时，所述无水醋酸钠的过氧乙酸溶液是由156.6g质量百分百浓度为25％的过氧乙酸水溶液和15.66g无水醋酸钠混合均匀制成，将静置后的反应体系过滤，得到滤饼和滤液，将滤饼用三氯甲烷洗涤，洗涤液与滤液合并得到合并液，合并液用质量百分百浓度为5％的碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤至中性，再用无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩至析出结晶，冷冻，静置9小时，乙醇洗涤滤饼，干燥得到5α，6α–环氧-17α-羟基-3，20-双乙二醇缩酮-孕甾61.5g，收率82.9％，纯度88.1％。
对比例2
合成9,11α-环氧-17α-羟基-3-氧代孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸氢甲酯,γ-内酯：
Figure BDA0003195886420000192
反应瓶中加入5.4g 17α-羟基-3-氧代孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸氢甲酯,γ-内酯(纯度99.0％)，加入4.9g三氯乙酰胺，3.5g磷酸氢二钾，再加入50mL二氯甲烷，降温至15℃，经10分钟滴加入25g 30％过氧化氢水溶液，升温至20℃搅拌反应6小时，反应液中加入100mL水，静置分层，分出的二氯甲烷层中加入50mL 0.5N氢氧化钠溶液，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷提取，与分出的二氯甲烷层合并，二氯甲烷层加入50mL0.5N盐酸溶液，搅拌，静置分层，分出的二氯甲烷层中加入50mL饱和盐水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥并去除溶剂，得到固体5.5g，纯度81.6％。
对比例3
合成安宫黄体酮
Figure BDA0003195886420000201
氮气保护下，将4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮30g中加入360g醋酸、60g醋酸酐和1.5g磺基水杨酸，搅拌均匀后加热至100～120℃回流3小时，降温至25℃以下，向反应体系中加1500mL水，静置4小时，过滤，滤饼80℃干燥，得到安宫黄体酮32.2g，纯度34.1％。
由此可见，所述制备方法制备得到的安宫黄体酮具有较高的产率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种安宫黄体酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将17α-羟基黄体酮、原甲酸酯、第一酸性催化剂、乙二醇和第一非质子有机溶剂混合，进行亲核加成反应，加第一碱，得到17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯；所述第一非质子有机溶剂不含苯类溶剂；
将所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯、过氧化氢溶液、弱碱性催化剂、缓冲盐和第二非质子有机溶剂混合，进行环氧化反应，得到5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾；所述弱碱性催化剂包括三氟乙酰胺、三氯乙酰胺、三溴乙酰胺、氯代二氟乙酰胺和七氟丁酰胺中的一种或几种；或所述弱碱性催化剂包括三氯乙腈和尿素；
将所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾、格氏试剂和四氢呋喃混合，进行开环加成反应，加第一酸液，得到5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮；
将所述5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮、碱溶液和第一醇类有机溶剂混合，进行消去反应，得到4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮；
将所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮、酰化试剂、第二酸性催化剂和第三非质子有机溶剂混合，进行酯化反应，加第二碱，得到3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯；所述第三非质子有机溶剂不含苯类溶剂；
将所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯、第二酸液和第二醇类有机溶剂混合，进行水解反应，得到所述安宫黄体酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原甲酸酯包括原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯；
所述第一酸性催化剂包括对甲苯磺酸；
第一非质子有机溶剂包括二氯甲烷和/或二氯乙烷；
所述第一碱包括三乙胺和/或吡啶。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述17α-羟基黄体酮和原甲酸酯的摩尔比为1：(2～5)；
所述17α-羟基黄体酮和第一酸性催化剂的质量比为1：(0.01～0.1)；
所述17α-羟基黄体酮的质量和乙二醇的体积比为1g：(0.5～10)mL；
所述17α-羟基黄体酮的质量与所述第一碱的体积比为1g：(0.02～0.3)mL。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐和硼酸盐中的一种或几种；
所述第二非质子有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢溶液的质量浓度为30％；
所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯的质量和过氧化氢溶液的体积比为1g：(1～5)mL；
所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和缓冲盐的质量比为1：(0.5～1.5)；
当所述弱碱性催化剂包括三氟乙酰胺、三氯乙酰胺、三溴乙酰胺、氯代二氟乙酰胺和七氟丁酰胺中的一种或几种时，所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和所述弱碱性催化剂的质量比为1：(0.4～1.5)；
当所述弱碱性催化剂包括三氯乙腈和尿素时，所述所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和三氯乙腈的质量比为1：(0.4～1.5)；所述所述17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾-5-烯和尿素的质量比为1：(0.4～1.5)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾的质量与所述四氢呋喃的体积比为1g：(1～5)mL；
所述格氏试剂为甲基氯化镁的四氢呋喃溶液；所述甲基氯化镁的四氢呋喃溶液的浓度为3mol/L；
所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾的质量与所述格氏试剂的体积比为1g：(0.8～8)mL；
所述第一酸液的质量浓度为10～50％；所述第一酸液包括盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；
所述5α，6α-环氧-17α-羟基-3,20-双乙二醇缩酮-孕甾的质量与所述第一酸液的体积比为1g：(1～10)mL。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5α-羟基-6β-甲基-17α-羟基-孕甾-3,20-二酮的质量、碱溶液的体积和第一醇类有机溶剂的体积比为1g：(2～5)mL：(3～10)mL；
所述碱溶液的质量浓度为20～50％。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂包括醋酸异丙烯酯；
所述第二酸性催化剂包括对甲苯磺酸；
所述第三非质子有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；
所述第二碱包括三乙胺和/或吡啶。
9.如权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮的质量、所述酰化试剂的体积和所述第三非质子有机溶剂的体积比为1g:(0.5～5)mL:(0～10)mL；
所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮和第二酸性催化剂的质量比为1:(0.05～0.3)；
所述4-孕甾烯-6β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮的质量和第二碱的体积比为1g:(0.1～1)mL。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二酸液的质量浓度为10～50％；所述第二酸液包括盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；
所述3，5-孕甾二烯-6-甲基-3,17α-二羟基-20-酮-3,17-二醋酸酯的质量、所述第二酸液的体积和所述第二醇类有机溶剂的体积比为1g：(1～5)mL：(3～20)mL。
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