CN103554003A

CN103554003A - 一种西洛多辛的合成方法

Info

Publication number: CN103554003A
Application number: CN201310578176.0A
Authority: CN
Inventors: 刘志; 吉安广; 王从战
Original assignee: LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-11-18
Filing date: 2013-11-18
Publication date: 2014-02-05
Anticipated expiration: 2033-11-18
Also published as: CN103554003B

Abstract

一种西洛多辛的合成方法，以7-氰基吲哚啉为起始原料，合成制得1-(苯甲酰氧基丙基)-7-氰基吲哚啉化合物（I），再与化合物（II）合成制得关键手性中间体5-[(2R)-2-(苄基氨基)-1-丙酮]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（III），经三乙基硅烷还原得到化合物（IV），再经催化加氢得到化合物（V），在碱性条件下和化合物（VI）进行缩合反应得化合物（VII），最后在碱和H₂O₂条件下进行水解得到西洛多辛；化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）通过手性合成得到关键手性化合物（Ⅲ），避免了拆分，光学纯度可控，使得反应收率有了大幅度的提高，反应条件温和，避免了旧有工艺中副产物的生成，降低了生产成本，纯度高；简化了劳动强度，对环境友好，总收率高，由文献报道20%左右提高至43%左右，易于工业化生产。

Description

一种西洛多辛的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成治疗前列腺增生药物西洛多辛的制备方法。

背景技术

西洛多辛（Silodosin）为选择性α1A-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪（Prazosin）和坦索罗辛（Tamsulosin）高12和7.5倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示，西洛多辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。

良性前列腺增生（BPH）是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体－促性腺激素－睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。

据2009年的一项前列腺良性增生患者用药调查显示：70%患者每日用药的消费在6.52～27.3元，2010～2012年间，该药物市场每年以30%的速度递增。预计国内前列腺药物市场价值在20亿元以上。西洛多辛的同类药物，坦索罗辛在临床上取得了巨大的成功，目前坦索罗辛在前列腺良性增生的药物市场占有率排在第二位，约为15%。而西洛多辛较坦索罗辛具有更强的效果，可以预见其将有不凡的市场表现。

前列腺良性增生症是男性中老年人最常见的疾病之一，它所引起的排尿梗阻性症状及刺激性症状给老年人的生活带来了极大的影响。在欧美地区，前列腺良性增生症流行病学调查资料显示：其发病率相当高，尤其是在白人和黑人、高加索人中，其年龄组40～49岁为8%，50～59岁为20%，60～69岁为35%，70～79岁为43%。

2000年以前中国人前列腺良性增生症的发病率较低。但近年来，随着我国工业化水平的日益提高，动物蛋白摄入量的逐步增多和寿命的延长，良性前列腺增生发病率逐年上升。据北京医科大学泌尿外科研究所统计，2007～2010年间良性前列腺增生发生率41～50岁为13.2%，51～60岁为20%，61～70岁为50%，71～80岁为57.1%，81～90岁为83.3%。而在上海进行的流行病学调查显示：40岁以上男性居民患良性前列腺增生症的比率为43%（680/1582）。可见我国大城市的前列腺良性增生的发病率已接近甚至超过西文发达国家的水平。在前列腺增生的患者中，有25%的需要进行药物或手术治疗。前列腺增生可引起膀胱颈梗阻，由此产生的不同程度的排尿症状给老年人的生活带来了极大的影响。

很久以来，一直以前列腺摘除术作为唯一的治疗方法，虽然效果较好，死亡率不高，但仍给病人带来不同程度的损害。所以寻找到一种有效而又安全的非手术治疗方法，既能防止疾病的发展，又能减轻患者的症状，是长久以来大家共同探求的目标。近年来临床上分别采用5α-还原酶抑制剂及α1-肾上腺能受体（α1-AR）阻滞剂，取得了较好的效果，被认为是药物治疗前列腺增生的一个重大成就。

现临床应用的非那甾胺（Finasteride）为5α-还原酶II抑制剂，能抑制血浆及前列腺组织中DHT水平而不影响睾酮，一般最大疗效用药半年后出现。α1-AR阻滞剂能有效松弛膀胱颈及前列腺的平滑肌，因而可迅速解除前列腺增生的梗阻症状，但不会缩小已增大的前列腺体积。鉴于前列腺良性增生在老年男性患者中高发病率，而临床上可供选择的药物很少，因此开发一种治疗良性前列腺增生的药物，不仅具有良好的社会效益，也必将产生良好的经济效益。

西洛多辛（Silodosin）是日本Kissei制药公司开发的α1A-受体拮抗剂，对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响临床上用于治疗由于前列腺良性增生所致的排尿困难。目前有关西洛多辛的合成方法报道较多，但缺少收率高，适合工业化生产的方法。

日本发明专利JP200199956公开了一种该化合物的合成路线：

该合成路线是以苯甲酸为原料，制得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，收率为60.09%；然后在吲哚啉的5位上醛基制得化合物3，再与硝基乙烷反应合成硝基丙烯类化合物4，这两步的收率为69.83%；然后用硼氢化钠还原烯键制得化合物5，收率为99.65%；再在吲哚啉的7位上醛基，制得化合物6，收率为80.6%；再与盐酸羟胺反应并用醋酸酐脱水，制得7位腈基化合物7，收率为62.56%；最后与碳酸钾及30%双氧水反应后经层析柱精制。化合物8在氧化铂催化下，与L-(S)-苯甘氨醇进行不对称反应，可能由于保护基团空间位阻小，手性诱导率低，为3.8:1。

该路线的最大缺点：就是收率太低，仅为30%不到，杂质较多，含量也不高，一般在87%左右，很难达到质量要求。且中间反应有较多的废水，成分复杂，治理难度大。这样，生产上成本较高，对环境污染也比较大，难以进行大规模的社会化生产。其中其他缺点就是外观不合格，成品总是呈棕色。合成步骤多、需经层析柱精制，需要大量的二氯甲烷和甲醇，因为二氯甲烷的沸点比较低，在回收过程中收率很低，这样不仅增加的环保压力也增加了生产成本，因此不适合工业化生产。

公开号为CN101993407A的中国专利文献公开的合成路线是：

该合成路线是以1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉为原料在DBU和三乙基氯硅烷和H₂O₂下将硝基氧化成羰基，然后在R-(+)-α-苯乙胺进行拆分得到手性中间体，经钯碳加氢后与L-酒石酸成盐，再进行后继反应步骤，在反应过程中需要用进行拆分。

该路线的缺点：在合成中间体过程中为了得到R构型的产品，用到了R-(+)-α-苯乙胺进行拆分，在拆分的过程中用大量的甲醇，而且产品的收率很低一般不超过20%，产品的纯度也不高，为了得到合格的产品需要进行多次精制，造成收率非常低，在后续的合成过程中用到了昂贵的氧化铂和钯碳，且回收利用比较麻烦，以上缺点导致反应操作难度大，成本高，不利于工业化生产。

日本发明专利JP2002265444公开了一种该化合物中间体的合成路线：

该合成路线通过对化合物（11）的拆分，而得到目标化合物5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。

该路线的缺点：该方法的合成路线长，拆分收率低，且所用的拆分试剂不易得到，不适合大规模生产。

公开号为CN101759627的中国专利申请文件是以1-乙酰吲哚啉为原料经过多步反应得到消旋中间体，也是经扁桃酸手性拆分后，进行后继反应步骤。并且反应过程中需要用到反应试剂2-溴丙酰氯，N-溴代丁二酰亚胺（NBS），两次用到三氟乙酸。

该路线的缺点：合成过程中用到的2-溴丙酰氯难以获得，用N-溴代丁二酰亚胺进行自由基反应并不能得到单一的单溴代产物，反应副产物多，三氟乙酸对设备腐蚀严重，对环境危害大，环保压力比较大，不利于绿色生产，以上缺点导致反应操作难度大，不利于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中制备西洛多辛时，由于制备工艺复杂且需要柱层析等工序，中间体合成过程中需要进行手性拆分，造成反应操作难度大，收率低，不利于工业化生产等不足，提供一种西洛多辛的新合成方法，它利用手性合成的方法，合成了化合物（Ⅲ），简化了拆分过程，提高了收率，产品纯度高，降低劳动强度。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种西洛多辛的合成方法，其特点是，其步骤如下：

以7-氰基吲哚啉为起始原料，在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1-(苯甲酰氧基丙基)-7-氰基吲哚啉化合物（I），再与2R-2-[(苯基甲基)氨基]-丙酰氯化合物（II）经Friedel-Crafts酰化反应合成制得关键手性中间体5-[(2R)-2-(苄基氨基)-1-丙酮]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（III），经三乙基硅烷还原得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（IV）再经催化加氢得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉化合物（V），在碱性条件下和2-(2,2,2,-三氟乙氧基)苯氧乙基甲磺酸酯化合物（VI）进行缩合反应得1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基化合物（VII），最后在碱和H₂O₂条件下进行水解得到西洛多辛；

本发明所述的方法中：优选的技术方案如下：

1．以7-氰基吲哚啉为原料与苯甲酸-3-氯丙酯进行反应制得式（I）化合物，其具体步骤如下：1.0重量份的苯甲酸-3-氯丙酯和1.6重量份的7-氰基吲哚啉在5-10倍量极性溶剂中于80～100℃反应10～15小时，最后再加盐酸成盐，得化合物（I）盐酸盐；所述的极性溶剂选自DMF或者DMSO，且在DMF或者DMSO中加入缩酸剂。DMF或者DMSO中加入的缩酸剂优选为0.84重量份的三乙胺或者吡啶。

2．式（I）化合物与式（II）化合物经Friedel-Crafts酰化反应合成制得关键手性化合物（III）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（I）盐酸盐溶于二氯甲烷，滴加0.7重量份的化合物（II）在0.47重量份的AlCl₃存在下发生Friedel-Crafts酰化反应，滴加温度为0～5℃，反应温度控制在30～50℃反应5～7小时，反应完全后液倒入冰水中，用加碳酸钠调节pH7～8，二氯甲烷萃取，减压浓缩得棕色油状物得关键手性化合物（III）。

3．式（III）化合物经三乙基硅烷还原得到化合物（IV）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（III）溶于甲苯中加入0.45重量份的三乙基硅烷和0.12重量份的三氟乙酸于30～40℃反应6～8小时，加入水洗涤，有机层减压浓缩得棕色油状物得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（IV）。

4．式（IV）经催化加氢得到化合物（V）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（IV）溶于甲醇在0.05重量份的Pd/C存在下通入1～10bar的H₂，在40～50℃反应2～3小时，过滤，滤液减压浓缩得(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉棕色油状物化合物（V）。

5．式（V）化合物与式（VI）在碱性条件下进行缩合反应得化合物（VII）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（V）溶于水中在碱性条件下，相转移催化剂0.18重量份的四丁基溴化铵和0.01重量份的碘化钾，滴加1.04重量份的2-（2,2,2,-三氟乙氧基）苯氧乙基甲磺酸酯化合物（VI），滴加温度控制80～90℃反应4～7小时；用乙酸乙酯萃取，滤液减压浓缩得1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基油状物化合物（VII）。所述的碱性条件优选为在0.46重量份的碳酸钾或者碳酸钠存在的条件下。

6．式（VII）化合物最后在碱和H₂O₂条件下进行水解得到西洛多辛，其具体步骤如下：将1.0重量份的化合物（VII）溶于极性溶剂DMSO或者DMF中，在碱性条件下和0.08重量份的H₂O₂于30～40℃反应4～6小时，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层分别用2N HCl，饱和碳酸氢钠洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤，干燥得西洛多辛。所述的碱性条件下优选为在0.08重量份的氢氧化钠或者氢氧化钾存在的条件下。

与现有技术相比，本发明方法的优点在于：化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）通过手性合成得到关键手性化合物（Ⅲ），避免了拆分，光学纯度可控，使得反应收率有了大幅度的提高，反应条件温和，避免了旧有工艺中副产物的生成，降低了生产成本，纯度高；简化了劳动强度，对环境友好，总收率高，由文献报道20%左右提高至43%左右，易于工业化生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制本发明。

实施例1，一种西洛多辛的合成方法，其步骤如下：以7-氰基吲哚啉为起始原料，在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1-(苯甲酰氧基丙基)-7-氰基吲哚啉化合物（I），再与2R-2-[(苯基甲基)氨基]-丙酰氯化合物（II）经Friedel-Crafts酰化反应合成制得关键手性中间体5-[(2R)-2-(苄基氨基)-1-丙酮]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（III），经三乙基硅烷还原得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（IV），再经催化加氢得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉化合物（V），在碱性条件下和2-(2,2,2,-三氟乙氧基)苯氧乙基甲磺酸酯化合物（VI）进行缩合反应得1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基化合物（VII），最后在碱和H₂O₂条件下进行水解得到西洛多辛。

实施例2，实施例1所述的方法中：以7-氰基吲哚啉为原料与苯甲酸-3-氯丙酯进行反应制得式（I）化合物，其具体步骤如下：1.0重量份的苯甲酸-3-氯丙酯和1.6重量份的7-氰基吲哚啉在5-10倍量极性溶剂中于80～100℃反应10～15小时，最后再加盐酸成盐，得化合物（I）盐酸盐；所述的极性溶剂选自DMF或者DMSO，且在DMF或者DMSO中加入缩酸剂。

实施例3，实施例2所述的方法中：DMF或者DMSO中加入的缩酸剂为0.84重量份的三乙胺或者吡啶。

实施例4，实施例1-3任何一项所述的方法中：式（I）化合物与式（II）化合物经Friedel-Crafts酰化反应合成制得关键手性化合物（III）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（I）盐酸盐溶于二氯甲烷，滴加0.7重量份的化合物（II）在0.47重量份的AlCl₃存在下发生Friedel-Crafts酰化反应，滴加温度为0～5℃，反应温度控制在30～50℃反应5～7小时，反应完全后液倒入冰水中，用加碳酸钠调节pH7～8，二氯甲烷萃取，减压浓缩得棕色油状物得关键手性化合物（III）。

实施例5，实施例1-4任何一项所述的方法中：式（III）化合物经三乙基硅烷还原得到化合物（IV）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（III）溶于甲苯中加入0.45重量份的三乙基硅烷和0.12重量份的三氟乙酸于30～40℃反应6～8小时，加入水洗涤，有机层减压浓缩得棕色油状物得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（IV）。

实施例6，实施例1-5任何一项所述的方法中：式（IV）经催化加氢得到化合物（V）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（IV）溶于甲醇在0.05重量份的Pd/C存在下通入1～10bar的H₂，在40～50℃反应2～3小时，过滤，滤液减压浓缩得(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉棕色油状物化合物（V）。

实施例7，实施例1-6任何一项所述的方法中：式（V）化合物与式（VI）在碱性条件下进行缩合反应得化合物（VII）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（V）溶于水中在碱性条件下，相转移催化剂0.18重量份的四丁基溴化铵和0.01重量份的碘化钾，滴加1.04重量份的2-（2,2,2,-三氟乙氧基）苯氧乙基甲磺酸酯化合物（VI），滴加温度控制80～90℃反应4～7小时；用乙酸乙酯萃取，滤液减压浓缩得1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基油状物化合物（VII）。

实施例8，实施例7所述的方法中：所述的碱性条件为在0.46重量份的碳酸钾或者碳酸钠存在的条件下。

实施例9，实施例1-8任何一项所述的方法中：式（VII）化合物最后在碱和H₂O₂条件下进行水解得到西洛多辛，其具体步骤如下：将1.0重量份的化合物（VII）溶于极性溶剂DMSO或者DMF中，在碱性条件下和0.08重量份的H₂O₂于30～40℃反应4～6小时，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层分别用2N HCl，饱和碳酸氢钠洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤，干燥得西洛多辛。

实施例10，实施例9所述的方法中：所述的碱性条件下为在0.08重量份的氢氧化钠或者氢氧化钾存在的条件下。

实施例11：一种西洛多辛的合成方法实验：

1．化合物（Ⅰ）的制备

向反应容器中投入苯甲酸-3-氯丙酯165g，DMF500ml三乙胺90ml，7-氰基吲哚啉100g于100℃反应10小时；冷到室温，加水，用乙酸乙酯提取，有机层分别用碳酸氢钠溶液，盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解,滴加浓盐酸30ml搅拌析晶，过滤后用适量丙酮洗涤干燥，得化合物（I）盐酸盐215.6g;收率：91.0%。

2．化合物（III）的制备

向反应容器中加入二氯甲烷500ml，搅拌下加入无水AlCl₃100.6g,冰水浴降温至0℃，加入化合物（I）盐酸盐215.6g，搅拌10min，再滴加化合物（II）149.2g（300ml二氯甲烷溶解），滴毕升温至30℃反应5小时，冲入1000ml冰水中，搅拌，加碳酸钠调节pH7～8,静置分层，分取二氯甲烷层，上层水层再以300ml二氯甲烷萃取2次，合并有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压干燥得棕色油状物得化合物（III）240.9g收率：82.0%。

3．化合物（IV）的制备：

向反应容器中加入化合物（III）240.9g，甲苯500ml，三乙基硅烷107.9ml,三氟乙酸30ml，于30℃反应6小时，加入500ml水洗涤，合并有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压干燥得棕色油状物得化合物（IV）189.3g收率：81.0%。

4．化合物（Ⅴ）的制备：

向反应容器中加入化合物（IV）189.3g，甲醇1000ml，10%Pd/C10g,通入1bar H₂，于40℃反应2小时，过滤，滤液减压干燥得棕色油状物得化合物（Ⅴ）144.1g收率：95.0%。

5．化合物（VII）的制备：

向反应容器中加入化合物（Ⅴ）144.1g，碳酸钾66g，四丁基溴化铵26g，碘化钾3.1g，水1000ml,加热至80℃，滴加化合物（VI）149.5g，滴毕80℃下再反应6小时。用乙酸乙酯萃取，有机层分别碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物化合物（VII）203.0g，收率：88.0%。

6．西洛多辛的制备：

向反应容器中加入化合物（VII）203g，DMSO1000ml，15%NaOH120ml，18～20℃下慢慢滴加入30％H₂O₂60ml，30℃反应4小时。加入乙酸乙酯萃取，合并有机层分别用2N HCl，饱和碳酸氢钠洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤，干燥得西洛多辛146.9g，收率：85.0%。

Claims

1.一种西洛多辛的合成方法，其特征在于，其步骤如下：

以7-氰基吲哚啉为起始原料，在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1-(苯甲酰氧基丙基)-7-氰基吲哚啉化合物（I），再与2R-2-[(苯基甲基)氨基]-丙酰氯化合物（II）经Friedel-Crafts酰化反应合成制得关键手性中间体5-[(2R)-2-(苄基氨基)-1-丙酮]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（III），经三乙基硅烷还原得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉化合物（IV），再经催化加氢得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉化合物（V），在碱性条件下和2-(2,2,2,-三氟乙氧基)苯氧乙基甲磺酸酯化合物（VI）进行缩合反应得1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基化合物（VII），最后在碱和H₂O₂条件下进行水解得到西洛多辛；

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。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：以7-氰基吲哚啉为原料与苯甲酸-3-氯丙酯进行反应制得式（I）化合物，其具体步骤如下：1.0重量份的苯甲酸-3-氯丙酯和1.6重量份的7-氰基吲哚啉在5-10倍量极性溶剂中于80～100℃反应10～15小时，最后再加盐酸成盐，得化合物（I）盐酸盐；所述的极性溶剂选自DMF或者DMSO，且在DMF或者DMSO中加入缩酸剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：DMF或者DMSO中加入的缩酸剂为0.84重量份的三乙胺或者吡啶。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式（I）化合物与式（II）化合物经Friedel-Crafts酰化反应合成制得关键手性化合物（III）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（I）盐酸盐溶于二氯甲烷，滴加0.7重量份的化合物（II）在0.47重量份的AlCl₃存在下发生Friedel-Crafts酰化反应，滴加温度为0～5℃，反应温度控制在30～50℃反应5～7小时，反应完全后液倒入冰水中，用加碳酸钠调节pH7～8，二氯甲烷萃取，减压浓缩得棕色油状物得关键手性化合物（III）。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式（III）化合物经三乙基硅烷还原得到化合物（IV）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（III）溶于甲苯中加入0.45重量份的三乙基硅烷和0.12重量份的三氟乙酸于30～40℃反应6～8小时，加入水洗涤，有机层减压浓缩得棕色油状物得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7- 氰基吲哚啉化合物（IV）。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式（IV）经催化加氢得到化合物（V）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（IV）溶于甲醇在0.05重量份的Pd/C存在下通入1～10bar的H₂，在40～50℃反应2～3小时，过滤，滤液减压浓缩得(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉棕色油状物化合物（V）。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式（V）化合物与式（VI）在碱性条件下进行缩合反应得化合物（VII）的具体步骤如下：1.0重量份的化合物（V）溶于水中在碱性条件下，相转移催化剂0.18重量份的四丁基溴化铵和0.01重量份的碘化钾，滴加1.04重量份的2-（2,2,2,-三氟乙氧基）苯氧乙基甲磺酸酯化合物（VI），滴加温度控制80～90℃反应4～7小时；用乙酸乙酯萃取，滤液减压浓缩得1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基油状物化合物（VII）。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的碱性条件为在0.46重量份的碳酸钾或者碳酸钠存在的条件下。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式（VII）化合物最后在碱和H₂O₂条件下进行水解得到西洛多辛，其具体步骤如下：将1.0重量份的化合物（VII）溶于极性溶剂DMSO或者DMF中，在碱性条件下和0.08重量份的H₂O₂于30～40℃反应4～6小时，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层分别用2N HCl，饱和碳酸氢钠洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤，干燥得西洛多辛。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的碱性条件下为在0.08重量份的氢氧化钠或者氢氧化钾存在的条件下。