CN108033906B - 一种西洛多辛中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：所述中间体为1‑(3‑羟丙基)‑5‑[(2R)‑2‑[2‑[2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]‑7‑腈基‑1H‑吲哚啉；其制备方法为：

Description

一种西洛多辛中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其是涉及一种西洛多辛中间体的制备方法。
背景技术
西洛多辛(Silodosin)，化学名为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚啉-7-甲酰胺，是由日本Kissei公司研发的肾上腺素受体拮抗剂，临床用于治疗良性前列腺增生。西洛多辛于2006年2月首次在日本批准上市，美国FDA于2008年2月接收了新药申请。
合成工艺中，1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-腈基-1H-吲哚啉是西洛多辛的前一步中间体，根据文献报道，它的的制备工艺有以下2种。
第一种是JP2001199956所公开的方法，合成路线如下：
Figure BDA0001528818810000011
该方法通过5-[2-氧代丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉与L-苯甘氨醇的不对称还原胺化得到产物。该路线中多步反应收率低，其中还要使用柱层析分离，不适合工业化。试剂硝基乙烷不安全，三氯氧磷步骤废水难处理，L-苯甘氨醇的价格昂贵。
第二种是JP2002265444所公开的方法，合成路线如下：
Figure BDA0001528818810000021
此路线合成步骤多，总收率低，其中两步反应用到Vilsmeier甲酰化方法，环境影响大，废水很多，所用的拆分试剂不易得到，不适合大规模生产。
综上所述，现有的合成工艺步骤冗长，总收率较低，试剂硝基乙烷等毒性较大，因此有必要改进西洛多辛中间体1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-腈基-1H-吲哚啉的合成工艺，提高收率，降低生产成本和安全风险。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种西洛多辛中间体的制备方法，收率高、反应步骤少、操作成本低廉。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种西洛多辛中间体的制备方法，所述中间体为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-腈基-1H-吲哚啉；
其制备方法为：
Figure BDA0001528818810000031
具体步骤为：
步骤1，以7-腈基吲哚啉为原料，与S-3-氯丙酰氯发生傅克反应，以无水三氯化铝为催化剂，得到化合物3；
步骤2，化合物3加入三乙基硅烷和三氟乙酸，发生还原反应，还原羰基为亚甲基，得到化合物4；
步骤3，化合物4与苄胺反应，得到化合物5；
步骤4，化合物5与2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基溴乙基醚反应，得到化合物6；
步骤5，化合物6与在碳酸钠反应，吲哚啉的氮脱去乙酰基，得到化合物7；
步骤6，化合物7在碳酸钾的作用下，和3-溴丙醇反应，得到化合物8；
步骤7，化合物8在甲酸铵和Pd/C体系下，脱去苄基，得到目标化合物1。
优选的，步骤1中，7-腈基吲哚啉和S-3-氯丙酰氯的摩尔比是1:1.2，反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、硝基苯或邻二氯苯。
优选的，步骤2中，反应温度为5-10℃，反应时间为2-4h。
优选的，步骤3中，其中，化合物4与苄胺的摩尔比是1:1.2；催化剂是碱性化合物三乙胺；化合物4与三乙胺的摩尔比为1:1.2；反应温度为40-60℃。
优选的，步骤4中，其中，化合物5与2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基溴乙基醚的摩尔比是1:1.05；反应温度为55-60℃；催化剂是碱性化合物碳酸钾。
优选的，步骤5中，反应溶剂选自乙腈、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环或DMF；反应温度为70-75℃；反应时间为14-15h。
优选的，步骤6中，化合物7和3-溴丙醇的摩尔比是1:1.15；反应溶剂选自DMF、乙腈或无水乙醇；反应时间为10-12h。
优选的，步骤7中，催化剂为含Pd10％的Pd/C催化剂；反应温度为55-60℃；反应溶剂选自无水乙醇、甲醇或异丙醇。
有益效果：本发明解决了背景技术中存在的缺陷，
1.所使用的原料均为市售品，价格便宜，成本低。
2.各步收率都比较高，后处理简单。
3.没有毒害或危险的试剂，便于工业化。
4.产品质量好，光学纯度高。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明的实施例包括：
实施例1：化合物3的制备
在烧瓶中加入460ml二氯乙烷和36.8g无水三氯化铝，冷却至0-5℃，搅拌1h；再加入7-腈基吲哚啉37.2g，搅拌10min；将30.5g S-3-氯丙酰氯溶于150ml二氯乙烷，从滴液漏斗中慢慢滴加到烧瓶中，保持0-5℃，搅拌5h，然后20℃反应过夜；将反应物慢慢倒入碎冰中，搅拌2h；分出有机层，水洗，饱和碳酸氢钠洗涤，再水洗至近中性；减压浓缩得到淡棕色固体；加入50ml乙酸乙酯回流搅拌，冷却至20℃，抽滤，得类白色固体48.3g，收率87.5％。
实施例2：化合物4的制备
将41.4g化合物3溶于270ml三氟乙酸，冰浴降温至5℃，慢慢滴加25.94g三乙基硅烷，保持5-10℃，约0.5h滴完；保温搅拌3h，减压蒸掉溶剂，用正己烷洗掉上层清液；将剩余物溶于200ml二氯甲烷，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸掉二氯甲烷，得深棕色液体36.4g，收率92.7％。
实施例3：化合物5的制备
在烧瓶中加入260ml乙腈、39.4g化合物4、19.3g苄胺和18.2g三乙胺，升温至50℃反应过夜。减压蒸掉溶剂，加入220ml二氯甲烷和350ml水，搅拌1h；分出有机层，减压浓缩至油状物；加入300ml盐酸(1:1)搅拌1h，抽滤，得棕色固体；将固体置于500ml水中搅拌，慢慢加入碳酸钠溶液至中性，搅拌1h，再加入碳酸钠溶液至中性，再搅拌2h；抽滤，固体以乙醇重结晶；得棕色固体40.6g，收率81.3％。
实施例4：化合物6的制备
将33.3g化合物5置于150ml DMF中，再加入31.4g 2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基溴乙基醚和20.2g碳酸钾粉末，升温至55℃反应5-6h；降温至15℃，慢慢加入420ml水搅拌。如果不能得到固体，则加入260ml二氯甲烷溶解油状物，分层；二氯甲烷层水洗，干燥后减压脱溶，加入乙酸乙酯重结晶；得灰色固体46.1g，收率83.5％。
实施例5：化合物7的制备
在烧瓶中加，160ml DMF、27.6g化合物6和11.7g碳酸钠，再加入10ml水，升温至70-75℃反应过夜；降温至15℃，将反应液倒入550ml水中，搅拌2h；如果不能得到固体则搅拌过夜。抽滤，水洗，得略带粘稠的固体；无水乙醇加热溶解，加入硅胶搅拌，热滤，冷却析出固体；得深棕色固体22.5g，收率88.3％。
实施例6：化合物8的制备
将25.5g化合物7置于360ml乙腈中，加入8.0g 3-溴丙醇和15.2g碳酸钾粉末，升温至回流反应10-12h；降温至15℃，过滤；滤液减压浓缩至约1/3体积，慢慢加入70ml水搅拌过夜，得粘稠物；倒掉水层，粘稠物以110ml二氯甲烷溶解，慢慢加入100ml正己烷，20℃搅拌过夜，抽滤；得棕色固体20.5g，收率72.3％。
实施例7：化合物1的制备
将34.1g化合物8置于320ml无水乙醇中，加入16.3g甲酸铵和3.5g Pd/C(10％)，升温至55℃反应8h；减压蒸掉大部分溶剂，加入340ml水和300ml二氯甲烷搅拌。分出有机层，水洗，干燥后浓缩至干，得泡沫状固体；加入无水乙醇溶解，活性炭脱色，得白色固体；再以无水乙醇重结晶一次；得白色固体18.0g，收率62.9％。纯度：99.3％(按高效液相色谱峰面积归一化法计)，光学纯度98.1％ee。
应当理解，以上所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。由本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：
所述中间体为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-腈基-1H-吲哚啉；其制备方法为：
Figure FDA0003026199730000011
具体步骤为：
步骤1，以1-乙酰基-7-氰基吲哚啉为原料，与S-3-氯丙酰氯发生傅克反应，以无水三氯化铝为催化剂，得到化合物3；
步骤2，化合物3加入三乙基硅烷和三氟乙酸，发生还原反应，还原羰基为亚甲基，得到化合物4；
步骤3，化合物4与苄胺反应，得到化合物5；
步骤4，化合物5与2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基溴乙基醚反应，得到化合物6；
步骤5，化合物6与在碳酸钠反应，吲哚啉的氮脱去乙酰基，得到化合物7；
步骤6，化合物7在碳酸钾的作用下，和3-溴丙醇反应，得到化合物8；
步骤7，化合物8在甲酸铵和Pd/C体系下，脱去苄基，得到目标化合物1。
2.根据权利要求1所述的一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中，1-乙酰基-7-氰基吲哚啉和S-3-氯丙酰氯的摩尔比是1:1.2，反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、硝基苯或邻二氯苯。
3.根据权利要求1所述的一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：步骤2中，反应温度为5-10℃，反应时间为2-4h。
4.根据权利要求1所述的一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：步骤3中，其中，化合物4与苄胺的摩尔比是1:1.2；催化剂是碱性化合物三乙胺；化合物4与三乙胺的摩尔比为1:1.2；反应温度为40-60℃。
5.根据权利要求1所述的一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：步骤4中，其中，化合物5与2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基溴乙基醚的摩尔比是1:1.05；反应温度为55-60℃；催化剂是碱性化合物碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：步骤5中，反应溶剂选自乙腈、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环或DMF；反应温度为70-75℃；反应时间为14-15h。
7.根据权利要求1所述的一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：步骤6中，化合物7和3-溴丙醇的摩尔比是1:1.15；反应溶剂选自DMF、乙腈或无水乙醇；反应时间为10-12h。
8.根据权利要求1所述的一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：步骤7中，催化剂为含Pd 10％的Pd/C催化剂；反应温度为55-60℃；反应溶剂选自无水乙醇、甲醇或异丙醇。
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