CN108586359A - 一种恶拉戈利的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种恶拉戈利的合成方法，包括由化合物5与化合物10经过缩合完成N‑烷基化反应得到化合物11，再碱解得到恶拉戈利12。本发明还公开了化合物5的两种合成方法：方法一将5‑溴‑6‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮化合物1和2‑(溴甲基)‑1‑氟‑3‑(三氟甲基)苯化合物2通过缩合反应得到中间体3，再进行偶联反应；方法二将1‑卤代‑3‑氟‑2‑甲氧基苯6与乙酰乙酸酯7通过偶联反应先得到化合物8，再与化合物9经缩合环化反应；这些改进都极大地缩短了路线步骤，提高了路线效率，并且可以避免使用贵金属催化剂，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

Description

一种恶拉戈利的合成方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地涉及了一种新型口服GnRH拮抗剂恶拉戈利的中间体及原料药的化学合成方法。

背景技术

恶拉戈利(elagolix)是由艾伯维(Abbvie)与合作伙伴Neurocrine Biosciences共同研发的一种口服GnRH拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。目前，艾伯维正在调查恶拉戈利治疗一些由性激素介导的疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症。到目前为止，恶拉戈利的临床试验超过40个，涉及患者总数超过3000例。另外，恶拉戈利治疗子宫肌瘤的III期临床试验也正在进行中，极具市场前景。

恶拉戈利化学名为：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧杂-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸。

PCT专利WO2005007165A报道了恶拉戈利的合成方法，利用2-氟-6-三氟甲基苯腈为原料，先使用硼烷将氰基还原，然后与脲在盐酸作用下缩合得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中间体，接着与二聚乙烯酮进行环合反应得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，经溴代、胺烷基化反应后再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应并酸解脱去Boc保护基得到关键中间体，最后再与4-溴代正丁酸经缩合、水解反应得到最终产物。

此路线线性步骤过长，工艺比较繁琐，而且与苯硼酸的Suzuki偶联反应需要使用四(三苯基膦)钯，路线总收率较低，放大生产路线成本较高。

美国专利US8765948B报道了恶拉戈利的新合成方法，以2-(2-氟-3-甲氧基苯基)甲酰甲酸乙酯为原料，经过硼氢化钠还原和溴代反应后得到的中间体与乙腈在锌粉作用下得到烯胺中间体，然后氨基经碳酸苯酯保护后与(R)-叔丁基(2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸酯在碱作用下环合反应得到母环分子，再与苄溴中间体完成N-烷基化反应得到恶拉戈利关键中间体。这条路线虽然极大的简化了反应步骤，但是起始原料和中间体都比较特殊，原料成本较高，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成恶拉戈利。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种恶拉戈利及其中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明目的之一提供一种恶拉戈利的合成方法，采取如下的技术方案：

一种恶拉戈利的合成方法，包括如下步骤：

(1)将化合物5和化合物10在碱作用下进行缩合反应得到中间体化合物11；

(2)将化合物11在碱作用下水解后酸化得到恶拉戈利产品12；

作为优选，所述的步骤(1)中缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺等；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯等；反应温度为0～150℃。

作为优选，所述步骤(2)中水解反应碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或1,4-二氧六环等；酸选自盐酸、硫酸、磷酸或醋酸等；反应温度为0～90℃。

本发明目的之二提供恶拉戈利中间体化合物5的两种合成方法，采取如下的技术方案：

方法一：

恶拉戈利中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：

(1)将5-溴-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物1和2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯化合物2在碱作用下进行缩合反应得到中间体化合物3；

(2)将化合物3和化合物4在催化剂作用下发生偶联反应得到化合物5；

作为优选，所述步骤(1)的缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺或二异丙基乙胺等；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯等；反应温度为0～150℃。

作为优选，所述步骤的偶联反应催化剂可以选用廉价的铁催化剂如氯化铁、溴化铁或三乙酰丙酮铁等；不加络合剂或络合剂可以选自无水氯化锂、无水溴化锂或四甲基乙二胺(TMEDA)等；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度为-78～110℃。

方法二：

恶拉戈利中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：

(1)将化合物6和化合物7在铜催化剂作用下发生偶联反应得到化合物8；

其中，X表示卤素溴、氯或碘；R表示烷基，包括但不仅限于甲基、乙基或叔丁基；

(2)将化合物8和化合物9发生缩合反应并在对甲苯磺酸作用下发生环化反应得到化合物5；

作为优选，所述步骤(1)的偶联反应中催化剂可以选用碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜等；不加配体或配体可以选自L-脯氨酸、TMEDA或1,10-菲罗啉等；碱可以选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾等；反应溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜等；反应温度为0～160℃。

作为优选，所述步骤(2)的缩合环化反应中，溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯等；反应温度为0～160℃。

本发明发展了两种恶拉戈利关键中间体化合物5的两种合成方法：其中，方法一将5-溴-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物1和2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯化合物2通过缩合反应得到中间体3，然后3与2-氟-3-甲氧基苯基格氏试剂4通过偶联反应得到化合物5；方法二是将1-卤代-3-氟-2-甲氧基苯6与乙酰乙酸酯7通过偶联反应先得到化合物8，然后再与化合物9经缩合环化反应直接得到化合物5。化合物5与化合物10经过简单的缩合完成N-烷基化反应得到化合物11，最后再碱解得到最终产品恶拉戈利12。这些改进都极大地缩短了路线步骤，提高了路线效率，并且可以避免使用贵金属催化剂，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

三口烧瓶中加入5-溴-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1(20.50g,100mmol)和2-(溴甲基)-1-氟-3-三氟甲基苯2(25.70g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(103mL)，搅拌溶解后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，搅拌均匀后加热至75～85℃反应过夜。反应结束加入水(205mL)，析出大量固体，过滤干燥得化合物3(30.88g,81％)。

这里碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺或二异丙基乙胺代替，溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。

实施例2

三口烧瓶中加入化合物式3(38.11g,100mmol)和四氢呋喃(190mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至0～5℃，加入三乙酰丙酮铁(1.77g,5mmol)，四甲基乙二胺(2.32g,20mmol)，真空切换氮气3次，滴加入格氏试剂4(200mmol,190mL)四氢呋喃溶液，滴完后再升温至40～45℃反应6～8小时。反应完成后加入稀盐酸(2mol/L,381mL)淬灭反应，析出固体打浆，过滤干燥，得化合物5(32.83g,77％)。

这里三乙酰丙酮铁可用氯化铁或溴化铁代替；四甲基乙二胺可不加，也可用无水氯化锂或无水溴化锂代替。

实施例3

三口烧瓶中加入化合物式6a(20.50g,100mmol)、7a(15.62g,120mmol)和二甲基亚砜(102mL)，搅拌溶解后加入碘化亚铜(1.90g,10mmol)，L-脯氨酸(1.15g,10mmol)，碳酸钾(27.64g,200mmol)，真空切换氮气3次，升温至45～50℃反应6～8小时。反应完成后加入氯化铵溶液(204mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(102mL)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去部分溶剂，加入石油醚打浆，过滤，收集固体干燥后得产品8a(21.66g,74％)。

这里碘化亚铜可用溴化亚铜或氯化亚铜代替；L-脯氨酸可不加，也可用TMEDA或1,10-菲罗啉代替；碳酸钾可用碳酸钠、碳酸钠、碳酸铯或叔丁醇钾代替；二甲基亚砜可用1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮代替。

实施例4

三口烧瓶中加入化合物式8a(25.43g,100mmol)、9(23.62g,100mmol)和甲苯(127mL)，升温至105～110℃分水反应6～8小时。加入对甲苯磺酸(38.04g,200mmol)，继续保温105～110℃反应6～8小时。反应结束减压浓缩除去大部分溶剂，加入异丙醇，再减压蒸馏除去大部分溶剂，加入异丙醇缓慢冷却打浆，过滤，收集固体干燥后得产品5(34.53g,81％)。

实施例5

三口烧瓶中加入化合物5(42.63g,100mmol)和化合物10(35.94g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(213mL)，搅拌溶解后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，碘化钠(7.49g,5.0mmol)，搅拌均匀后加热至90～100℃反应过夜。反应结束加入水(426mL)，析出大量固体，过滤干燥得化合物11(54.61g,89％)。

这里碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺或二异丙基乙胺代替；催化剂碘化钠可不加，或用碘化钾或四丁基溴化铵代替；N,N-二甲基甲酰胺可用N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。

实施例6

三口烧瓶中加入化合物11(61.36g,100mmol)，乙醇(305mL)，搅拌均匀后加入氢氧化钠水溶液(20％,153mL)，升温至55～60℃反应4～5小时，反应结束浓缩除去部分溶剂，加入稀盐酸调节pH至4～5，加完后加热至50～55℃，缓慢冷却打浆，过滤干燥得白色固体产物12(53.69g,89％)。

Claims (9)

1.一种恶拉戈利的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将化合物5和化合物10在碱作用下进行缩合反应得到中间体化合物11；

(2)将化合物11在碱作用下水解后酸化得到恶拉戈利产品12；

2.根据权利要求1所述的恶拉戈利的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺；不选催化剂或选用碘化钠、碘化钾或四丁基溴化铵作为催化剂；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。

3.根据权利要求1所述的恶拉戈利的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中水解反应碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或1,4-二氧六环；酸选自盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。

4.根据权利要求1所述的恶拉戈利的合成方法，其特征在于，所述恶拉戈利中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：

(1)将5-溴-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物1和2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯化合物2在碱作用下进行缩合反应得到中间体化合物3；

(2)将化合物3和化合物4在催化剂作用下发生偶联反应得到化合物5；

5.根据权利要求4所述的恶拉戈利的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺或二异丙基乙胺；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。

6.根据权利要求4所述的恶拉戈利的合成方法，其特征在于，所述步骤的偶联反应催化剂选用铁催化剂如氯化铁、溴化铁或三乙酰丙酮铁；不加络合剂或络合剂选自无水氯化锂、无水溴化锂或四甲基乙二胺；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。

7.根据权利要求1所述的恶拉戈利的合成方法，其特征在于，所述恶拉戈利中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：

(1)将化合物6和化合物7在铜催化剂作用下发生偶联反应得到化合物8；

其中，X表示卤素溴、氯或碘；R表示烷基，包括但不仅限于甲基、乙基或叔丁基；

(2)将化合物8和化合物9发生缩合反应并在对甲苯磺酸作用下发生环化反应得到化合物5；

8.根据权利要求7所述的恶拉戈利的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的偶联反应中催化剂选用碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜；不加配体或配体选自L-脯氨酸、TMEDA或1,10-菲罗啉；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾；反应溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。

9.根据权利要求7所述的恶拉戈利的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的缩合环化反应中，溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯。