CN110669014B - 一种噁拉戈利中间体的制备方法 - Google Patents

一种噁拉戈利中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种噁拉戈利中间体的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：1)将2‑氟‑3‑甲氧基溴苯与乙酰乙酸乙酯在铜催化剂以及L‑脯氨酸作用下发生偶联反应，得到化合物Ⅰ，2)化合物Ⅰ与尿素在对甲苯磺酸存在下发生偶联成环反应得到化合物Ⅱ，所述对甲苯磺酸与化合物Ⅰ的摩尔比为0.05‑0.1:1，3)所述化合物Ⅱ与2‑氟‑6‑三氟甲基苄溴反应得到产物。偶联成环反应容易，收率高，原材料消耗低。

Description

一种噁拉戈利中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种噁拉戈利中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
噁拉戈利是由艾伯维等研发出的一种促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，用于治疗中重度子宫内膜异位症相关的疼痛。
化学名：
sodium 4-({(1R)-2-[5-(2-fluoro-3methoxyphenyl)-3-{[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl}-4-methyl-2,6-dioxo-3,6dihydropyrimidin-1(2H)-yl]-1-phenylethyl}amino)butanoate
化学式：C32H29F5N3NaO5
分子量：653.57
结构式：
Figure BDA0002272773620000011
目前已知的合成路线有：
路线一 专利文献US7056927B2公开的路线为：
Figure BDA0002272773620000021
取代苯乙腈在甲硼烷-四氢呋喃的条件下制备取代苄胺，再与尿素和盐酸反应制得脲化合物，脲与双乙烯酮在碘化钠的条件下关环制得嘧啶酮化合物。嘧啶酮通过溴素上溴，再与Boc保护的手性氨基醇缩合得到带手性氨基的嘧啶酮化合物。此化合物与另一原料硼酸化合物缩合，再脱Boc，与溴丁酸乙酯反应得到elagolix的乙酯化合物。乙酯通过氢氧化钠水解，再通过Dowex MSC-1的树脂纯化得到钠盐API。
路线二 专利文献US8765948B2公开的路线为：
Figure BDA0002272773620000031
从脲化合物开始，与乙酰乙酸叔丁酯在甲苯回流下关环得到嘧啶酮化合物，在氯化碘的条件下进行碘代反应生成碘代嘧啶酮化合物，先与硼酸化合物缩合得到取代基的嘧啶酮化合物，再与Boc保护的手性氨基醇反应得到N-取代的嘧啶酮化合物，再脱Boc，与溴丁酸乙酯反应生成elagolix的乙酯化合物。
路线三 专利文献US8765948B2公开的路线为：
Figure BDA0002272773620000032
取代的苯甲酰基甲酸乙酯作为起始物料，先用硼氢化钠还原α位羰基，再与甲磺酰氯反应活化羟基，在四丁基溴化铵的条件下得到袖带化合物，锌粉活化，与乙腈反应制得氨基乙酯烯化合物，与氯甲酰苯酯反应得到N-取代的氨基乙酯烯化合物，与Boc保护的手性氨基化合物进行缩合关环，再与取代的溴苄缩合，得到elagolix的高级中间体。再与溴丁酸乙酯反应即生成elagolix的乙酯化合物。
路线四 专利文献WO2017221144公开的合成路线为：
Figure BDA0002272773620000041
本路线考虑了汇聚式合成。首先将手性氨基醇与卤代丁酸酯反应得到手性氨基的酯化合物，再上Boc保护氨基。关键中间体溴代嘧啶酮CAS830346-48-0与Boc保护的手性氨基酯反应使嘧啶酮接上手性氨基基团，再与硼酸化合物缩合，脱Boc，得到elagolix的酯化合物。
中国专利文献CN108586359公开的技术路线为：
Figure BDA0002272773620000051
通过制备两个关键原料化合物5和化合物10，缩合后制得关键中间体化合物11，最后水解开环得到恶拉戈利。
上述多条路线中用到该化合物5，该化合物5为噁拉戈利合成中的重要中间体，目前其公开的合成方法有：
Figure BDA0002272773620000052
将2-氟-3-甲氧基溴苯与乙酰乙酸乙酯在铜催化剂以及L-脯氨酸作用下发生偶联反应，得到化合物8，化合物8与化合物9发生缩合反应得到化合物5。即该工艺步骤将尿素和2-氟-6-三氟甲基苄溴先反应生成化合物9，再利用化合物9与化合物8进行缩合反应得到中间体5，在实际反应中由于2-氟-6-三氟甲基苄基位阻大，偶联成环困难，导致收率低，杂质含量高。不利于后续成品杂质的控制。且该反应中所添加的对甲苯磺酸量非常大，反应成本高。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种噁拉戈利中间体的制备方法，偶联成环反应容易，收率高，原材料消耗低。
为了实现上述目的，本发明提供了一种噁拉戈利中间体的制备方法，该中间体的结构式为：
Figure BDA0002272773620000061
其特征在于，按照如下步骤制备：
1)将2-氟-3-甲氧基溴苯与乙酰乙酸乙酯在铜催化剂以及L-脯氨酸作用下发生偶联反应，得到化合物Ⅰ，
2)化合物Ⅰ与尿素在对甲苯磺酸存在下发偶联生成环反应得到化合物Ⅱ，所述对甲苯磺酸与化合物Ⅰ的摩尔比为0.05-0.1:1，
3)所述化合物Ⅱ与2-氟-6-三氟甲基苄溴反应得到产物。
反应式为：
Figure BDA0002272773620000071
化合物Ⅰ的结构式为：
Figure BDA0002272773620000072
化合物Ⅱ的结构式为：
Figure BDA0002272773620000081
上述方案中，步骤(1)的具体操作为；在反应容器中加入2-氟-3-甲氧基-溴苯、乙酰乙酸乙酯、反应溶剂、L-脯氨酸、铜催化剂，氮气保护下，加入碱，60～70℃下保温反应4～5小时，停止反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌溶清，加入乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤分层，柱层析得到化合物Ⅰ。
上述方案中，步骤(1)中，所述反应溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种，所述碱为碳酸铯。
上述方案中，步骤2)的操作步骤为：在反应容器总加入化合物Ⅰ、尿素、反应溶剂、对甲苯磺酸，活化后的4A分子筛吸水，控制加热温度120～130℃反应4～5小时，反应完毕，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯提取，快速过柱得到化合物Ⅱ。
上述方案中，所述反应熔剂为甲苯、二氯甲烷、二甲苯中的一种。
上述方案中，所述化合物Ⅰ与尿素的摩尔比为1：1-2。
上述方案中，步骤3)的具体操作为：在反应容器中加入化合物Ⅱ、碱、反应溶剂、2-氟-6-三氟甲基苄溴，升温至75～85℃反应10～11小时，反应完毕，加入水，析出白色固体，过滤干燥得到中间体。
上述方案中，化合物Ⅱ与2-氟-6-三氟甲基苄溴的摩尔比为1:1.1-2。
上述方案中，步骤3)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾中的一种。所述碱与化合物Ⅱ的摩尔比为2-4:1。
有益效果：本发明的噁拉戈利中间体的制备方法将2-氟-3-甲氧基溴苯与乙酰乙酸乙酯在铜催化剂以及L-脯氨酸作用下发生偶联反应，得到化合物Ⅰ，再与尿素直接偶联成环，成环位阻小，反应容易，杂质少，收率高。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1化合物Ⅰ的合成
250ml三口瓶中投入2-氟-3-甲氧基-溴苯5g(24.4mmol)，乙酰乙酸乙酯13.5g(103.74mmol)，二甲基亚砜55ml，L-脯氨酸1.12g(9.76mmol)，碘化亚铜930mg(4.88mmol)，氮气保护下，加入碳酸铯32g(97.6mmol)，60～70℃下保温反应4～5小时，停止反应，加入40ml饱和氯化铵溶液，搅拌溶清，加入40ml*2乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤分层，柱层析(流动相乙酸乙酯：石油醚＝1:15)得到淡黄色油状物化合物Ⅰ5.4g(21.3mmol)，收率87.2％。
实施例2化合物Ⅱ的合成
100ml三口瓶投入化合物Ⅰ(5.4g,21.3mmol)，尿素(1.56g，26.1mmol)，甲苯30ml，对甲苯磺酸0.2g，活化后的4A分子筛10g，控制加热温度120～130℃反应4～5小时，反应完毕，蒸去溶剂，加入20ml乙酸乙酯提取，快速过柱(流动相乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到淡黄色油状物化合物Ⅱ(4.8g，19.2mmol)，收率90.1％。
实施例3：中间体1的合成
100ml三口瓶投入化合物Ⅱ(4.8g，19.2mmol)，碳酸钾5.3g(38.4mmol)，乙腈30ml，2-氟-6-三氟甲基苄溴(21.1mmol)，升温至75～85℃反应10～11小时，反应完毕，加入水30ml，析出白色固体。过滤干燥得到中间体1(6.3g,14.8mmol)，收率77％。
实施例4化合物Ⅰ的合成
250ml三口瓶中投入2-氟-3-甲氧基-溴苯5g(24.4mmol)，乙酰乙酸乙酯13.5g(103.74mmol)，N，N-二甲基甲酰胺55ml，L-脯氨酸1.12g(9.76mmol)，碘化亚铜930mg(4.88mmol)，氮气保护下，加入碳酸铯32g(97.6mmol)，60～70℃下保温反应4～5小时，停止反应，加入40ml饱和氯化铵溶液，搅拌溶清，加入40ml*2乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤分层，柱层析(流动相乙酸乙酯：石油醚＝1:15)得到淡黄色油状物化合物Ⅰ5.2g(20.4mmol)，收率84％。
实施例5化合物Ⅱ的合成
100ml三口瓶投入化合物Ⅰ(5.4g,21.3mmol)，尿素(2.54g，42.6mmol)，二氯甲烷30ml，对甲苯磺酸0.37g，活化后的4A分子筛10g，控制加热温度120～130℃反应4～5小时，反应完毕，蒸去溶剂，加入20ml乙酸乙酯提取，快速过柱(流动相乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到淡黄色油状物化合物Ⅱ(4.9g，19.6mmol)，收率92％。
实施例6：中间体的合成
100ml三口瓶投入化合物Ⅱ(4.8g，19.2mmol)，碳酸钠76.8mmol，四氢呋喃40ml，2-氟-6-三氟甲基苄溴(38.4mmol)，升温至75～85℃反应10～11小时，反应完毕，加入水40ml，析出白色固体。过滤干燥得到中间体1(6.4g,15mmol)，收率78％。
实施例7化合物Ⅱ的合成
100ml三口瓶投入化合物Ⅰ(5.4g,21.3mmol)，尿素(1.27g，21.3mmol)，二甲苯30ml，对甲苯磺酸0.3g，活化后的4A分子筛10g，控制加热温度120～130℃反应4～5小时，反应完毕，蒸去溶剂，加入20ml乙酸乙酯提取，快速过柱(流动相乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到淡黄色油状物化合物Ⅱ(4.7g，18.8mmol)，收率88.2％。
实施例8：中间体的合成
100ml三口瓶投入化合物Ⅱ(4.8g，19.2mmol)，叔丁醇钾50mmol，乙腈40ml，2-氟-6-三氟甲基苄溴(28.1mmol)，升温至75～85℃反应10～11小时，反应完毕，加入水40ml，析出白色固体。过滤干燥得到中间体1 6.45g，收率78.5％。
本发明不局限于上述实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (1)

1.一种噁拉戈利中间体的制备方法，该中间体的结构式为：
Figure 853521DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于，按照如下步骤制备：
1）化合物Ⅰ的合成：
250ml三口瓶中投入2-氟-3-甲氧基-溴苯5g，乙酰乙酸乙酯13.5g，二甲基亚砜55ml，L-脯氨酸1.12g，碘化亚铜930mg，氮气保护下，加入碳酸铯32g，60~70℃下保温反应4~5小时，停止反应，加入40ml饱和氯化铵溶液，搅拌溶清，加入40ml*2乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤分层，柱层析得到淡黄色油状物化合物Ⅰ5.4g，流动相乙酸乙酯：石油醚=1:15，收率87.2%；
2）化合物Ⅱ的合成：
100ml三口瓶投入化合物Ⅰ5.4g，尿素2.54g，二氯甲烷30ml，对甲苯磺酸0.37g，活化后的4A分子筛10g，控制加热温度120~130℃反应4~5小时，反应完毕，蒸去溶剂，加入20ml乙酸乙酯提取，快速过柱得到淡黄色油状物化合物Ⅱ4.9g，流动相乙酸乙酯：石油醚=1:3，收率92%；
3）中间体的合成 ：
100ml三口瓶投入化合物Ⅱ 4.8g，叔丁醇钾50mmol，乙腈40ml，2-氟-6-三氟甲基苄溴28.1mmol，升温至75~85℃反应10~11小时，反应完毕，加入水40ml，析出白色固体，过滤干燥得到中间体1 6.45g，收率78.5%，
反应式为：
Figure 248730DEST_PATH_IMAGE002
。
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