CN110498771A - 一种制备恶拉戈利的中间体的方法 - Google Patents

一种制备恶拉戈利的中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备恶拉戈利的中间体和方法。具体地，本发明公开了一种制备恶拉戈利关键中间体化合物E8的制备方法，以及用于制备该中间体化合物E8的化合物E4等化合物，该方法操作简便、条件温和，非常适合工业化生产。

Description

一种制备恶拉戈利的中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，本发明提供了一种制备恶拉戈利的中间体和方法。
背景技术
恶拉戈利是由Neurocrine Biosciences和AbbVie共同研制开发的新型口服促性腺激素释放激素拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。艾伯维已于2017年向FDA提交恶拉戈利子宫内膜异位症的新药申请。
恶拉戈利(Elagolix)，结构式如下：
现有的恶拉戈利合成路线主要有以下三条：
1)专利WO2005007165报道以2-氟-6-(三氟甲基)苄腈为原料，经BH3还原，与尿素在盐酸水溶液中缩合，得化合物I-3，I-3与双烯酮环合得嘧啶二酮环化合物I-4，I-4经5位溴代，与N-叔丁氧基-D-苯基甘氨醇侧链反应得化合物I-6，I-6在封管中与2-氟-3-甲氧苯基硼酸发生Suzuki偶联，经柱层析得I-7。I-7脱Boc保护，与4-溴丁酸乙酯取代，经柱层析得化合物I-9，I-9再经氢氧化钠水解，柠檬酸调pH 3，萃取浓缩后，经大孔阳离子交换柱得到恶拉戈利钠盐。此路线存在一些缺陷：经Mitsunobu反应制备I-6不适合工业化放大，且需经柱层析纯化，制备I-7需用到封管特种设备，危险性高，且制备I-7和I-9都需要通过柱层析纯化，收率低。
2)专利WO2009062087以邻氟苯甲醚为原料，与乙酰乙酸叔丁酯反应得化合物II-3，再经还原，甲磺酰化，溴化得II-6，II-6以锌为催化剂，与乙腈反应得烯胺II-7(布莱斯反应)，再经苯氧酰基保护得II-8，II-8与II-10环合得嘧啶二酮II-9，II-9先后与2-氟-6-(三氟甲基)苄溴，溴代丁酸乙酯取代得I-9，再水解得恶拉戈利。该路线的步骤长，收率不高。第一步反应需低温反应，布莱斯反应收率相对较低。
3)专利WO2009062087还报道了以脲I-3为原料，与乙酰乙酸叔丁酯环合得嘧啶二酮I-4，I-4经碘代后与2-氟-3-甲氧基苯基硼酸偶联得III-2，III-2再经两步取代和一步水解反应得到恶拉戈利。该路线要用到剧毒的氯化碘，价格昂贵，操作不安全，不适合工业化生产。
因此，本领域仍然需要研发适合大规模工业化生产的恶拉戈利制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应温和、操作简便的适合大规模工业化生产的恶拉戈利制备方法。
本发明提供了一种中间体化合物E8的制备方法，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物E4和化合物E7进行反应，从而形成化合物E8；
其中，R1为C1-C6烷基或苄基。
在另一优选例中，所述反应进行中，需要进行除水处理；优选地，用分水器进行除水。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物E4和化合物E7进行反应，反应至化合物E4消耗完后，添加脱水剂继续反应，从而形成化合物E8。
在另一优选例中，所述脱水剂为对甲苯磺酸一水合物。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯，二甲苯，或其组合。
在另一优选例中，所述反应在溶剂的回流温度下进行。
在另一优选例中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基。
在另一优选例中，化合物E4的制备方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物E3与醇试剂R1OH进行开环反应，形成化合物E4；
其中，R1定义同前。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：二甲苯、甲苯或其组合。
在另一优选例中，化合物E3的制备方法包括步骤：
(1)在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
或化合物E3的制备方法包括步骤：
(1’)在溶剂中，化合物E1与KHF2进行反应，形成化合物E1’；然后，在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1’和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
在另一优选例中，步骤(1)中，所述溶剂为1，4-二氧六环和水的混合物。两者的比例可以为1：2-2：1；较佳地，为2：1。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述钯催化剂选自下组：四三苯基膦钯、PdCl2(dppf)DCM、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(CH3COO)2或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述碱选自下组：碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、四丁基氢氧化铵或其组合。
在另一优选例中，步骤(1’)中，所述溶剂选自下组：甲醇、1，4-二氧六环、水或其组合。优选地，所述溶剂为甲醇和水的混合物、1，4-二氧六环或1，4-二氧六环和水的混合物。当溶剂为混合物时候，两种成分的比例可以为1：2-2：1；较佳地，为2：1。
在另一优选例中，步骤(1’)中，所述钯催化剂选自下组：四三苯基膦钯、PdCl2(dppf)DCM、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(CH3COO)2或其组合。
在另一优选例中，步骤(1’)中，所述碱选自下组：碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、四丁基氢氧化铵或其组合。
本发明还提供了一种中间体化合物E4，
其中，R1为C1-C6烷基或苄基。
在另一优选例中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基。
本发明还提供了中间体化合物E4的制备方法，
所述方法包括步骤：
(1)在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
和(2)在惰性溶剂中，化合物E3与醇试剂R1OH进行开环反应，形成化合物E4；
其中，R1定义同前；
或所述方法包括步骤：
(1’)在溶剂中，化合物E1与KHF2进行反应，形成化合物E1’；然后，在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1’和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
和(2)在惰性溶剂中，化合物E3与醇试剂R1OH进行开环反应，形成化合物E4；
其中，R1定义同前。
本发明还提供了一种中间体化合物E1’，
本发明还提供了一种中间体化合物E3，
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，发现了新的制备恶拉戈利的方法，该方法突破了现有的技术壁垒，减少了反应步骤，且反应条件温和、操作简便，该方法既适于实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。在此基础上完成了本发明。
术语
如本文所用“惰性溶剂”是指与该溶剂所参与的反应中的反应原料不发生反应的溶剂。
如本文所用“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或类似基团。
中间体
本发明提供了用于制备恶拉戈利的结构新颖的多个中间体化合物，结构如下所示。
其中，R1为C1-C6烷基或苄基。
制备方法
本发明还提供了用于制备恶拉戈利的多个中间体化合物的制备方法。例如，
本发明提供了制备恶拉戈利关键中间体E8的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，化合物E4和化合物E7进行反应，从而形成化合物E8；
其中，R1为C1-C6烷基或苄基。
在另一优选例中，所述反应进行中，需要进行除水处理；优选地，用分水器进行除水。
具体地，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物E4和化合物E7进行反应，反应至化合物E4消耗完后，添加脱水剂继续反应，从而形成化合物E8。
在另一优选例中，所述脱水剂为对甲苯磺酸一水合物。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯，二甲苯，或其组合。
在另一优选例中，所述反应在溶剂的回流温度下进行。
在另一优选例中，所述反应时间在4-8小时内；较佳地，为6小时。
在另一优选例中，化合物E4的制备方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物E3与醇试剂R1OH进行开环反应，形成化合物E4；
其中，R1定义同权利要求1。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：二甲苯、甲苯或其组合。
在另一优选例中，所述反应在溶剂的回流温度下进行。
在另一优选例中，所述反应时间在5-7小时。
在另一优选例中，化合物E3的制备方法包括步骤：(1)在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
步骤(1)中，所述溶剂为1，4-二氧六环和水的混合物。两者的比例可以为1：2-2：1；较佳地，为2：1。
步骤(1)中，所述钯催化剂选自下组：四三苯基膦钯、PdCl2(dppf)DCM、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(CH3COO)2或其组合。
步骤(1)中，所述碱选自下组：碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺或其组合。
步骤(1)中，所述反应的温度为60-140℃。
步骤(1)中，所述反应的时间为1-24小时；较佳地，为6-10小时。
在另一优选例中，化合物E3的制备方法包括步骤：(1’)在溶剂中，化合物E1与KHF2进行反应，形成化合物E1’；然后，在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1’和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
步骤(1’)中，所述溶剂选自下组：甲醇、1，4-二氧六环、水或其组合。优选地，所述溶剂为甲醇和水的混合物、1，4-二氧六环或1，4-二氧六环和水的混合物。当溶剂为混合物时候，两种成分的比例可以为1：2-2：1；较佳地，为2：1。
步骤(1’)中，所述钯催化剂选自下组：四三苯基膦钯、PdCl2(dppf)DCM、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(CH3COO)2或其组合。
步骤(1’)中，所述碱选自下组：碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、四丁基氢氧化铵或其组合。
步骤(1’)中，化合物E1与KHF2的反应温度为60-80℃；反应时间为1-24小时，较佳地6-18小时。
步骤(1’)中，化合物E1’和化合物E2的反应温度为60-140℃；反应时间为1-24小时，较佳地6-10小时。
本发明还提供了一种恶拉戈利的制备方法，以中间体化合物E8为原料制备恶拉戈利，具体步骤可参考专利WO2009062087中化合物III-2到恶拉戈利的制备步骤。
另外，化合物E7的制备方法可以参考本领域技术人员熟悉的方法，也可以采用本申请所公开的实验步骤。
本发明的主要优点在于：
本发明提供了一条新的制备恶拉戈利的方法。
该方法简化了制备步骤，且条件温和，无需特殊设备，无需剧毒有害试剂因此，操作更简便、更安全，且成本更低。
该方法既适于实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
制备恶拉戈利
实施例1 2-氟-3-甲氧基-苯基-1-三氟硼钾盐E1’的制备
100ml反应瓶中加入2-氟-3-甲氧基苯硼酸5g，氟化氢钾6.89g，甲醇：水＝1.6：1(50ml)，70℃搅拌24h，反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，固体用少量水洗涤，得产物白色固体6.46g(收率94％)。
实施例2 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮E3的制备
在100ml反应瓶中加入E1’0.65g，1，4-二氧六环15ml，碳酸钾0.39g，三(二亚苄基丙酮)二钯0.08g(4％)，和2,2,6-三甲基-5-碘代-4H-1,3-二英-4-酮0.5g，80℃反应7h，反应结束后，将反应液降至室温，过滤，滤液加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经柱层析，得产物0.20g(收率40％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.78(s,6H),1.91(s,3H),3.89(s,3H),6.85-7.11(m,3H)；MS(ESI)m/z 267.10(MH+)。
实施例3 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮E3的制备
100ml反应瓶中加入E1 5g，1，4-二氧六环：水＝2：1(25ml)，碳酸钾6.1g，四三苯基膦钯0.34g(1％mol)，和2,2,6-三甲基-5-碘代-4H-1,3-二英-4-酮9.5g，80℃反应5h，反应结束后，将反应液降至室温，过滤，滤液加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经柱层析，得产物2.7g(收率35％)。
实施例4 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮E3的制备
100ml反应瓶中加入E1’0.65g，1，4-二氧六环：水＝2：1(15ml)，碳酸钾0.39g，四三苯基膦钯0.09g(4％)，和2,2,6-三甲基-5-碘代-4H-1,3-二英-4-酮0.5g，80℃反应7h，反应结束后，将反应液降至室温，过滤，滤液加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经柱层析，得产物0.3g(收率60.48％)。
实施例5 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮E3的制备
100ml反应瓶中加入E1 5g，1，4-二氧六环：水＝2：1(25ml)，碳酸钾6.1g，四三苯基膦钯0.68g(2％mol)，和2,2,6-三甲基-5-溴代-4H-1,3-二英-4-酮7.8g，80℃反应8h，反应结束后，将反应液降至室温，过滤，滤液加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经柱层析，得产物3.0g(收率38.31％)。
实施例6 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮E3的制备
100ml反应瓶中加入E1’4.76g，水50ml，50％的四丁基氢氧化铵水溶液14.5g，氮气保护下搅拌2min，加入三(二亚苄基丙酮)二钯0.17g和2,2,6-三甲基-5-溴代-4H-1,3-二英-4-酮5g，氮气保护下80℃反应1h，反应结束后，将反应液降至室温，水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经柱层析，得产物3.87g(收率78％，纯度97.9％)。
实施例7 2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(R1为乙基)E4-1的制备
100ml反应瓶中加入E3 1g，乙醇0.9g，和二甲苯10ml，混合物液体呈无色透明，回流反应6h，反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品1.0g。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H),1.86(s,1.8H),2.23(s,1.2H),3.89(s,3H),4.15(m,2H)；5.05(s,0.4H),6.72(t,0.6H),6.90-7.10(m，2.4H)，13.2(s,0.63H)；MS(ESI)m/z255.10(MH+)。
实施例8 2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代-丁酸叔丁酯(R1为叔丁基)E4-2的制备
100ml反应瓶中加入E3 1g，叔丁醇1.41g，和二甲苯10ml，混合物液体呈无色透明，回流反应6h，反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品1.12g。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H),1.83(s,1.4H),2.21(s,1.6H),3.88(s,3H),4.96(s,0.53H),6.67(t,0.44H),6.69-7.09(m，2.51H)，13.33(s,0.47H)；MS(ESI)m/z 283.31(MH+)。
实施例9 2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代-丁酸苄酯(R1为苄基)E4-3的制备
100ml反应瓶中加入E3 1g，苄醇2g，和二甲苯10ml，混合物液体呈无色透明，回流反应6h，反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品2.8g，过柱得产品1.1g(收率92％)。MS(ESI)m/z 317.11(MH+)。
实施例10 2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代-丁酸甲酯(R1为甲基)E4-4的制备
100ml反应瓶中加入E3 1g，甲醇0.8g，和二甲苯10ml，混合物液体呈无色透明，回流反应6h，反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品0.94g。MS(ESI)m/z 241(MH+)。
实施例11 2-氟-6-三氟甲基苄胺E6的制备
在100ml三口瓶中加E5 5g，盐酸羟胺2.17g，和无水乙醇50ml，室温搅拌反应1h，室温下滴加盐酸(6mol/L,8.7ml)，加入锌粉5.1g，35℃以下搅拌0.5h，然后，过滤，浓缩除去乙醇，残余物加水和乙酸乙酯，分液，水相用氢氧化钠调pH至11，用二氯甲烷萃取水相2次，饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，得黄色油状物2.39g(收率47.50％)。
实施例12 2-氟-6-三氟甲基苄胺E6的制备
在250ml三口瓶中加盐酸羟胺2.4g和水50ml，用10％氢氧化钠将水相调至中性，然后缓慢滴加E5的乙醇溶液(5g/20ml)，滴毕搅拌1h后，分批加锌粉6g，和滴加盐酸(6mol/L，40ml)，反应2h后，过滤，滤液加氨水50ml。并用33％氢氧化钠6ml调pH至11，用二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得黄色油状物4.78g(收率95％)。
实施例13 1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]脲E7的制备
100ml反应瓶中加入E6 3.4g，水20ml，尿素4.23g，和盐酸(12mol/L,2ml)，回流反应3h后，反应液用冰水浴降温至4℃，抽滤，得白色固体3.78g(收率91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.36(s,2H),5.47(s,2H),6.16(s,1H),7.49-7.61(m,3H)；MS(ESI)m/z 237.07(MH+)。
实施例14 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基-)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮E8的制备
100ml反应瓶中加入E4-1 0.6g，E7 0.67g，和甲苯30ml，加热至回流，分水器分水，回流4h后，加入对甲苯磺酸一水合物0.67g，回流2h。TLC监测反应完成，将反应液降至室温，减压浓缩除去甲苯，得棕色油状物粗品，过柱得产物E8 0.31g(收率31％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.04(s,3H),3.88(s,3H),5.47(s,2H),6.79(m,1H),6.95(m,1H),7.10(m,1H),7.26(m，1H)，7.39(m,1H)，7.55(m，1H),8.46(s,1H)；MS(ESI)m/z 427.23(MH+)。
实施例15 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基-)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮E8的制备
100ml反应瓶中加入E4-2 0.6g，E7 0.6g，和甲苯30ml，加热至回流，分水器分水，回流4h后，加入对甲苯磺酸一水合物0.61g，回流2h。TLC监测反应完成，将反应液降至室温，减压浓缩除去甲苯，残液加乙酸乙酯，析出白色固体，抽滤，冷乙酸乙酯洗涤，得E8 0.65g(收率72％)。
实施例16 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基-)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮E8的制备
100ml反应瓶中加入E4-3 0.6g，E7 0.54g，和甲苯30ml，加热至回流，分水器分水，回流4h后，加入对甲苯磺酸一水合物0.54g，回流2h。TLC监测反应完成，将反应液降至室温，减压浓缩除去甲苯，得棕色油状物粗品，过柱得E80.29g(收率36％)。
实施例17 5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基-)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮E8的制备
100ml反应瓶中加入E4-4 0.6g，E7 0.71g，和甲苯30ml，加热至回流，分水器分水，回流4h后，加入对甲苯磺酸一水合物0.7g，回流2h。TLC监测反应完成，将反应液降至室温，减压浓缩除去甲苯，得棕色油状物粗品，过柱得E80.40g(收率38％)。
实施例18(R)-3-(2-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮E9的制备
100ml反应瓶中加入E8 1g，甲磺酸(R)-2-苯基2-叔丁氧羰基氨基乙酯1.1g，碳酸钾2g，和DMF 25ml，100℃反应7h，反应结束后加入乙酸异丙酯和水，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入甲磺酸0.5g，60℃搅拌2h，加水，分液，水相用碳酸钾水溶液调pH至碱性，用乙酸异丙酯提取，有机相经干燥，浓缩，得E9粗品1g(收率78.12％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.07(s,3H),3.89(s,3H),4.12(m,1H),4.28(m,1H),4.41(dd,J＝4.5,10.2Hz,1H),5.49(s,2H),6.78-6.84(ddd，J＝1.5,6.0,7.8Hz,1H)，6.95-6.98(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),7.11(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.33(t,J＝6.9Hz,2H),7.37-7.46(m,3H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z 546.22(MH+)。
实施例19 4-((R)-2-[3-(2-氨基-2-苯基乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸乙酯-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮E10的制备
100ml反应瓶中加入E9 1g，DMF 10ml，4-溴丁酸乙酯0.54g，和二异丙基乙胺0.5g，60℃搅拌2h，反应结束后加入乙酸异丙酯和水，混合物用85％磷酸水溶液调节pH至2，分液，水相用碳酸钾水溶液调pH至碱性，用乙酸异丙酯提取，有机相经干燥、浓缩，得E10 1g(收率85％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H),1.91(m,2H),2.20-2.40(m,2H),2.71(m,1H),2.95(m,1H),3.84(s,1H),4.13(q,2H),4.15(m,1H),4.38(m,0.5H),4.60-4.80(m,1.5H),5.24(d,J＝17.1Hz，1H),5.66(d,J＝17.1Hz，1H),6.81-7.00(m,2H),7.11(t,J＝5.8Hz，1H),7.18-7.31(m,2H),7.36-7.50(m，5H),7.52(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 660.24(MH+)。
实施例20恶拉戈利的制备
100ml反应瓶中加入E10 1g和乙醇15ml，滴入2mol/L NaOH水溶液1.2ml，50℃反应2h，反应结束后，反应液降温至0～10℃，然后滴入1mol/L盐酸调pH至6，室温搅拌3小时后，抽滤，滤液浓缩，得类白色固体0.8g(收率83.59％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.72(m,2H),2.08(s,3H),2.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.50(t,J＝6.9Hz,2H),3.84(s,3H),4.24(m,3H),5.40(d,J＝9.0Hz,1H),5.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.62-6.78(m,1H),7.12(m,2H),7.34(m,5H),7.41(m，1H),7.56(m，1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 632.21(MH+)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种中间体化合物E8的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物E4和化合物E7进行反应，从而形成化合物E8；
其中，R1为C1-C6烷基或苄基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物E4和化合物E7进行反应，反应至化合物E4消耗完后，添加脱水剂继续反应，从而形成化合物E8。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自下组：甲苯，二甲苯，或其组合。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物E4的制备方法包括步骤：在惰性溶剂中，化合物E3与醇试剂R1OH进行开环反应，形成化合物E4；
其中，R1定义同权利要求1。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
化合物E3的制备方法包括步骤：
(1)在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
或化合物E3的制备方法包括步骤：
(1’)在溶剂中，化合物E1与KHF2进行反应，形成化合物E1’；然后，在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1’和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
7.一种中间体化合物E4，
其中，R1为C1-C6烷基或苄基。
8.如权利要求7所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，
所述方法包括步骤：
(1)在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
和(2)在惰性溶剂中，化合物E3与醇试剂R1OH进行开环反应，形成化合物E4；
其中，R1定义同权利要求1；
或
所述方法包括步骤：
(1’)在溶剂中，化合物E1与KHF2进行反应，形成化合物E1’；然后，在溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，化合物E1’和化合物E2进行偶联反应，形成化合物E3；
和(2)在惰性溶剂中，化合物E3与醇试剂R1OH进行开环反应，形成化合物E4；
其中，R1定义同权利要求1。
9.一种中间体化合物E1’，
10.一种中间体化合物E3，
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