CN111333548B - 1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法 - Google Patents

1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，包括以下步骤：将化合物2‑氟‑6‑(三氟苯基)苯腈在催化剂和二碳酸二叔丁酯参与条件下通过还原剂将化合物2‑氟‑6‑(三氟苯基)苯腈还原成化合物(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯；接着化合物(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯与脲在盐酸溶液中进行反应得到噁拉戈利的关键中间体化合物1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)脲，本发明的有益效果是，规避了有毒害试剂的使用，反应条件温和、成本低、收率高、路线精简且适合工业化放大生产。

Description

1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法
技术领域
本发明涉及了一种制备方法，特别是一种1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法。
背景技术
子宫内膜异位症(EMs)是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。该病的发病率达到10.0％，且呈明显上升趋势。其主要以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征。据统计，在全球范围内，多达1.76亿女性受到子宫内膜异位症的困扰。
噁拉戈利(Elagolix)是一种口服GnRH拮抗剂，其获得美国食品和药物管理局的批准，用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛，其在合成过程中使用到一种关键中间体A(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲)。
专利WO2005007165中以2-氟-6-(三氟甲基)苯腈为原料，先通过硼烷将氰基还原，然后与脲在盐酸作用下反应得到化合物A；其反应路线如式I所示，由于该路线中使用到的硼烷毒性大且易燃，不适合大规模工业化生产。
专利CN107935863A中以1-氟-3-(三氟甲基)苯为原料，先通过丁基锂/DMF体系得到2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛，然后通过肟化反应及还原反应得到2-氟-6-(三氟甲基)苄胺；其反应路线如式II所示，该路线用到了有机锂试剂，并通过锌粉还原，反应危险且产生大量三废。
专利CN110041232A中以2-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈为原料，通过硼氢盐还原氰基，然后用羰基化试剂制得氰酸酯，然后与氨或铵盐反应得到化合物A；其反应路线如式III所示，该路线收率不高，报道的最高总收率仅66％，且反应和后处理步骤操作复杂，产生大量三废，对降低总成本不利。
鉴于上述情况，有必要对现有的中间体化合物A合成方法加以改进，使其能够适应现在对化合物A的需要。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有中间体化合物A合成方法产生的资源浪费从而带导致成本的提高、有害物品的排放、制备效率低的问题，从而提供一种条件温和、成本低、收率高、路线精简且适合工业化大规模生产的噁拉戈利关键的中间体化合物A的制备方法。
实现上述目的本发明的技术方案为，1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈在催化剂和二碳酸二叔丁酯参与条件下通过还原剂将化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈还原成化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯；
(2)接着化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯与脲在盐酸溶液中进行反应得到噁拉戈利的关键中间体化合物1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲。
对方案的进一步补充，步骤(1)中化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈与催化剂的摩尔比为1：(0.05-1)；所述催化剂选自氯化镍及其水合物、氯化钴及其水合物、碘单质中的一种或多种，优选采用六水合氯化镍。
对方案的进一步补充，步骤(1)中化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(1-3)，优选采用摩尔比1:2。
对方案的进一步补充，步骤(1)中化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈与还原剂的摩尔比为1：(1-5)，优选为1：(2-3.5)；所述还原剂为硼氢盐，所述硼氢盐选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两者组合。
对方案的进一步补充，步骤(1)还原过程在质子溶剂中进行；所述质子溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选采用甲醇；其中，每克2-氟-6-(三氟苯基)苯腈，所使用的质子溶剂的量为10-50mL，优选15-20mL。
对方案的进一步补充，步骤(1)中的反应在-5-45℃温度环境下进行。
对方案的进一步补充，步骤(2)中化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯与脲的摩尔比为1：(3-10)，优选摩尔比为1：5。
对方案的进一步补充，步骤(2)中每1克化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯所使用的盐酸溶液的体积为2.5-10mL，优选采用3-4mL，所述盐酸的浓度为5％-20％，优选为12％-15％。
对方案的进一步补充，步骤(2)的反应温度为80℃到回流温度，优选采用回流温度。
其有益效果在于，本发明仅通过两步反应即可得到目标产物，路线精简，并且总收率高(两步骤总摩尔收率约87-91％)；反应中避免了危险、毒害大的试剂的使用；反应条件温和，反应后处理简捷，产生的三废少，有效降低成本，适于大规模工业化生产。
附图说明
图1是本发明背景技术反应路线中的I；
图2是本发明背景技术反应路线中的II；
图3是本发明背景技术反应路线中的III；
图4是本发明化合物A的合成路线；
图5是图4中的化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的核磁氢谱数据；
图6是图4中化合物1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的核磁氢谱数据。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的生成：在3L反应瓶中加入1500mL甲醇，12.6g六水合氯化镍，100g化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈，231g二碳酸二叔丁酯，搅拌，降温至0℃，保持内温0-15℃且在1小时内分批加入60g硼氢化钠，10-25℃搅拌反应8小时，TLC检测无原料残留后，加入52.9g二亚乙基三胺，搅拌1小时，浓缩以除去甲醇，向残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液各1200mL，搅拌，静置，分液，水层用乙酸乙酯500mL反萃两次，合并乙酸乙酯有机相，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用饱和食盐水洗一次，有机相浓缩至干，得到白色固体化合物2147g，摩尔收率为94.8％。
如图5所示，化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的核磁氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.57–7.48(m,3H),7.12(t,1H),4.30(d,2H),1.37(s,9H)。
实施例2
化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的生成：向反应瓶中加入25.2g六水合氯化镍，3000mL甲醇，200g化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈，462g二碳酸二叔丁酯，降温至0℃，保持15℃以下在2小时内分批加入120g硼氢化钠，10-15℃反应过夜，LCMS检测无原料残留，加入105.8g二亚乙基三胺，搅拌1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗并抽干，将滤液浓缩至干，加入3000mL水降温至10-15℃打浆0.5到1小时，接着滤饼45℃真空干燥8小时，得到白色粉末化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯305g，摩尔收率为98.4％。
通过上述步骤得到化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯后再进行反应得到化合物A，具体步骤如下：向300g化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯中加入300g脲、600mL水、360mL浓盐酸，升温至回流并保温反应10小时，TLC检测至无原料残留，降温至室温，然后5-10℃析晶2小时，过滤，滤饼45℃真空干燥得到化合物A粗品黄色粉末230g，向粗品中加入乙酸乙酯1000mL，升温至回流打浆0.5小时，降至室温，然后5-10℃析晶2小时，过滤，滤饼45℃真空干燥得到化合物A白色粉末约220g，摩尔收率为91.3％，得到化合物A的两步骤反应总收率为89.8％。
如图6所示，化合物A的核磁氢谱数据为：1H NMR(398MHz,DMSO-d6):δ＝7.57–7.54(m,3H),6.15(t,1H),5.46(s,2H),4.35(d,2H)。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈在催化剂和二碳酸二叔丁酯参与条件下通过还原剂将化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈还原成化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯；
(2)接着化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯与脲在盐酸溶液中进行反应得到噁拉戈利的关键中间体化合物1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲；
所述催化剂为六水合氯化镍；
所述还原剂为硼氢化钠。
2.根据权利要求1所述的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈与催化剂的摩尔比为1：(0.05-1)。
3.根据权利要求1所述的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(1-3)。
4.根据权利要求1所述的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物2-氟-6-(三氟苯基)苯腈与还原剂的摩尔比为1：(1-5)。
5.根据权利要求1所述的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，其特征在于，步骤(1)还原过程在质子溶剂中进行；所述质子溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种；其中，每克2-氟-6-(三氟苯基)苯腈，所使用的质子溶剂的量为10-50mL。
6.根据权利要求1-5任一项所述的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应在-5-45℃温度环境下进行。
7.根据权利要求1所述的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯与脲的摩尔比为1：(3-10)。
8.根据权利要求1所述的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，其特征在于，步骤(2)中每1克化合物(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯所使用的盐酸溶液的体积为2.5-10mL；所述盐酸的浓度为5％-20％。
9.根据权利要求1、7、8任一项所述的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为80℃到回流温度。
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