CN114853636B - 一种帕拉米韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体的制备领域，涉及一种帕拉米韦中间体的制备方法，为了解决现有帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)‑3‑((S)‑1‑氨基‑2‑乙基丁基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑羟基环戊烷‑1‑羧酸甲酯的制备过程中，采用亚硝酸盐作为氧化剂去除镍存在安全风险的技术问题，本发明采用过硫酸氢钾复合盐作为氧化剂，将反应过程中被还原的镍氧化成正二价镍离子;解决了采用毒性物质亚硝酸盐产生基因毒物质的风险，测试结果表明以过硫酸氢钾复合盐为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品的纯度高于以亚硝酸钠为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品的纯度，以过硫酸氢钾复合盐为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品中杂质含量更少；同时，本发明通过对后处理工艺的改进，提高了收率，收率可达到85%。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的制备领域，涉及一种帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法。
背景技术
帕拉米韦,化学名为(1S,2S,3R,4R)-3-((S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-4胍基-2-羟基环戊基-1-羧酸。帕拉米韦属于流感神经氨酸酶抑制剂，通过切断子代病毒颗粒从受感染细胞表面游离的进程，防止病毒向其它细胞扩散，达到抑制病毒细胞增殖作用。
现有帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法中，通常采用氯化镍作为催化剂，其反应原理如式(1)所示：
在反应的进行过程中，硼氢化钠与氯化镍作用生成硼化二镍，反应原理如式(2)所示：
2NaBH4+4NiCl2+6NaOH→2Ni2B+8NaCl+6H2O (2)。
硼化二镍可以催化氢化反应的进行，其结构式如式(3)所示：
镍属于重金属元素，镍化合物为一类致癌物质，因此，在反应完毕后，需要去除过程中所产生的硼化二镍，一直以来人们都是采用亚硝酸钠来处理镍元素，但亚硝酸盐毒性大，且与氨接触会产生基因毒物质亚硝胺。
发明内容
为了解决现有帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备过程中，采用亚硝酸盐作为氧化剂去除镍存在安全风险的技术问题，本发明提供一种帕拉米韦中间体的制备方法。
本发明的技术解决方案如下：
一种帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)在有机溶剂中，在有机溶剂中，用硼氢化钠和氯化镍还原化合物Ⅴ，生成化合物Ⅵ；
2)以过硫酸氢钾复合盐作为氧化剂，将步骤1)反应过程中被还原的镍氧化成正二价镍离子；
3)以氨水溶液为络合剂络合正二价镍离子形成溶于水的络合物；
4)通过后处理获得化合物Ⅵ。
通过以上技术方案，本发明采用过硫酸氢钾复合盐溶液作为氧化剂，消除了现有以亚硝酸钠溶液作为氧化剂所带来的基因毒物质的风险。
可选的，步骤2)中过硫酸氢钾复合盐的摩尔数为氯化镍用量的0.5-2.0倍。
通过控制过硫酸氢钾复合盐的加入量，可以使得反应过程被还原的镍充分氧化。
可选的，在进行步骤2)和步骤3)时，先加入络合剂再加入氧化剂。
通过以上技术方案，可以减少氧化剂对化合物Ⅵ的氧化降解。
可选的，步骤4)后处理具体包括以下步骤：
4.1)反应液中加入二氯甲烷，搅拌，萃取化合物Ⅵ；过滤，除去步骤1)反应过程中产生的硼酸盐；
4.2)分液，对有机相蒸馏，去除步骤1)中加入的有机溶剂以及步骤4.1)添加的二氯甲烷，补加甲苯；
4.3)降温，化合物Ⅵ在甲苯中结晶；
4.4)过滤，洗涤，对滤饼进行烘干，得到最终产物。
通过以上技术方案，本发明通过蒸馏的方式去除溶剂，使得化合物Ⅵ在甲苯溶液中进行结晶，提高了化合物Ⅵ的收率。
可选的，步骤4.4)结晶时甲苯用量为化合物Ⅴ的7～12倍重量。
通过控制甲苯的添加量，可以使得化合物Ⅵ在甲苯中更好的结晶。
可选的，步骤4.2)中，在蒸馏之前还包括：控温25-35℃将有机相用氨水溶液洗涤去除正二价镍的步骤。
通过以上技术方案，再次利用氨水对有机相进行洗涤，进一步去除了有机相中可能残留的镍，药品中如残留有金属元素，对人伤害很大。
可选的，步骤1)之后还包括加入NH4Cl进行反应淬灭的步骤。
通过以上技术方案，NH4Cl的加入有助于硼氢化钠与化合物Ⅴ反应的淬灭。
本发明与现有技术相比，有益效果是：
1、本发明采用过硫酸氢钾复合盐作为氧化剂，替代目前使用的亚硝酸钠，具有环境友好，无基因毒风险的优点；在相同条件下，用过硫酸氢钾与亚硝酸钠进行对比，测试结果表明以过硫酸氢钾为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品的纯度高于以亚硝酸钠为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品的纯度，以过硫酸氢钾为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品中杂质含量更少。
2、收率高：现有工艺中，化合物Ⅵ的收率仅在70％左右；本发明通过在化合物Ⅵ的后处理过程中，采用了蒸馏的方式去除了化合物Ⅵ生成过程中所添加的有机溶剂和洗涤、萃取过程中所添加的二氯甲烷，并使化合物Ⅵ在甲苯中结晶，化合物Ⅵ的收率得到了很大的提高，收率为85％。
附图说明
图1为实施例2所制备的化合物Ⅵ的氢谱图；
图2为实施例2所制备的化合物Ⅵ的碳谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行详细说明。
对比例1；不添加氧化剂
帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中，搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5～5℃，分批加入硼氢化钠(14.7g)，加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液中加入氨水溶液(氯化铵28g，25％氨水33g，水300g)，室温搅拌过夜(18小时)。
4)后处理：
4.1)加入二氯甲烷(200ml)，搅拌，反应液过滤，100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液，有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25％氨水35g，纯化水60g)，有机相(二氯甲烷)呈黑色，底部有黑色固体颗粒。
结果分析：不加氧化剂，只使用氯化铵和氨水进行洗涤。二氯甲烷溶液呈黑色，底部有黑色颗粒沉淀，表明零价镍无法转化为正二价镍，加氨水络合效果不理想。
对比例2；氧化剂为亚硝酸钠
帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中，搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5～5℃，分批加入硼氢化钠(14.7g)，加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液中加入氨水溶液(亚硝酸钠10g，氯化铵28g，25％氨水33g，水300g)，室温搅拌过夜(约18小时)。
4)后处理
4.1)加入二氯甲烷(200ml)，搅拌，过滤，反应液过滤，100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液，有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25％氨水35g，纯化水60g)，有机相(二氯甲烷)呈黄色。
4.3)有机相浓缩至干，得到化合物Ⅵ粗品。
结果分析：采用亚硝酸钠作为氧化剂，二氯甲烷溶液呈黄色，无黑色固体颗粒，表明零价镍已经转化为正二价镍，与氨水络合形成了溶于水的络合物，被氨水洗掉了。
采用高效液相色谱法测定化合物Ⅵ粗品，测试条件为Sunfire C18柱，40％的0.01mol/L磷酸二氢钾溶液缓冲液，60％乙腈，检测波长205nm；测得化合物Ⅵ粗品纯度93.93％，RRT0.956杂质3.9％。
对比例3：氧化剂为浓硝酸
帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中，搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5～5℃，分批加入硼氢化钠(14.7g)，加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液5℃，滴加氨水溶液(氯化铵28g，25％氨水33g，水300g)，滴毕，滴加入50％硝酸溶液18g，，室温搅拌过夜(约18小时)。
4)后处理
4.1)加入二氯甲烷(200ml)，搅拌，反应液过滤，100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液，有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25％氨水35g，纯化水60g)，有机相(二氯甲烷)呈黑色，底部有少量黑色颗粒物。
4.3)有机相浓缩至干，得到化合物Ⅵ粗品。
结果分析：以浓硝酸为氧化剂，二氯甲烷溶液黑色，有少量黑色固体颗粒。
采用与对比例2相同的测试方法及条件检测对比例3所得粗品的纯度，粗品纯度90.13％，RRT1.40杂质6.2％。
对比例4：氧化剂为双氧水
帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中，搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5～5℃，分批加入硼氢化钠(14.7g)，加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液5℃，滴加氨水溶液(氯化铵28g，25％氨水33g，水300g)，滴毕，滴加入10％双氧水48g，室温搅拌过夜(约18小时)。
4)后处理
4.1)加入二氯甲烷(200ml)，搅拌，反应液过滤，100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液，有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25％氨水35g，纯化水60g)，有机相(二氯甲烷)呈黄色；
4.3)有机相浓缩至干，得到化合物Ⅵ粗品。
结果分析：以双氧水为氧化剂，二氯甲烷溶液呈黄色，无黑色固体颗粒。
采用与对比例2相同的测试方法及条件检测对比例4所得粗品的纯度，粗品纯度89.91％，RRT1.22杂质2.6％。
实施例1：氧化剂为过硫酸氢钾复合盐
帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中，搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5～5℃，分批加入硼氢化钠(14.7g)，加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液5℃，滴加氨水溶液(氯化铵28g，25％氨水33g，水300g)，滴毕，滴加入硫酸氢钾复合盐溶液(硫酸氢钾复合盐44g，水300ml)，室温搅拌过夜(约18小时)。
4)后处理
4.1)加入二氯甲烷(200ml)，搅拌，反应液过滤，100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液，有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25％氨水35g，纯化水60g)，有机相(二氯甲烷)呈黄色；
4.3)有机相浓缩至干，得到化合物Ⅵ粗品。
结果分析：以硫酸氢钾复合盐为氧化剂，二氯甲烷溶液呈黄色，无黑色固体颗粒。
采用与对比例2相同的测试方法及条件检测对比例4所得粗品的纯度，粗品纯度94.51％，RRT0.956杂质2.6％。
通过将对比例1与对比例2及实施例1进行比对，可以发现，在不加氧化剂的情况下，步骤4.2)有机相用氨水洗涤后，有机相呈黑色，底部有黑色颗粒；在以亚硝酸钠为氧化剂的情况下，步骤4.2)有机相用氨水洗涤后，有机相呈黄色，无黑色颗粒。在氧化剂为过硫酸氢钾复合盐的情况下，步骤4.2)有机相用氨水洗涤后，有机相呈黄色，无黑色颗粒。通过比对分析可以发现，硫酸氢钾复合盐与亚硝酸钠的氧化效果持平。
对比例3，在氧化剂为浓硝酸的情况下，步骤4.2)有机相用氨水洗涤后，有机相呈黑色，有少量黑色固体颗粒，通过与对比例1和对比例2比对，表明氧化效果不好。
同时，通过对比例2、对比例3、对比例4、实施例1所制得化合物Ⅵ粗品的纯度进行检测，结果显示，不同氧化剂对Ⅵ粗品的纯度的影响是不同的，使用硫酸氢钾复合盐为氧化剂所得的粗品纯度较好。
因此，化合物Ⅵ的生成体系中，氧化剂对于硼化二镍(O价镍)的氧化效果是不可预知的，氧化剂在体系中对O价镍进行氧化的同时，也可能对其他物质产生影响，从而对产物的纯度有所影响。综合比较而言，硫酸氢钾复合盐具有更好的氧化效果，而且产物的纯度最高。
实施例2，具有蒸馏、结晶的后处理工艺
帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)将化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中，搅拌溶清。再加入无水氯化镍(9.32g)。
2)控制反应温度-5～5℃，分批加入硼氢化钠(14.7g),用时约1小时；保温继续反应0.5h。
3)配置NH4Cl(28.0g),氨水(31.3g)和水(200mL)的溶液(1)，搅拌均匀。配置过硫酸氢钾复合盐(21.7g)和水(200mL)的溶液(2)，搅拌溶清。先将溶液(1)在5℃滴加入反应液，再将溶液(2)在5℃滴加入反应液。
滴毕(慢慢有固体析出，水层慢慢变蓝)，升温至25℃，搅拌17h。该步骤中水层变蓝，是由于正二价镍(Ni2+)与氨(NH3)形成配合物(也可叫做络合物)，在水中呈蓝色。
4)后处理：
4.1)加入二氯甲烷(200ml)，搅拌，反应液过滤，100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液，有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25％氨水35g，纯化水60g)，有机相(二氯甲烷)呈黄色；
对有机相蒸馏，去除步骤1)中加入的有机溶剂以及步骤4.1)添加的二氯甲烷，补加甲苯；甲苯用量为化合物Ⅴ的10倍重量。
4.3)慢慢降温至68℃，加入晶种0.25g保温搅拌10min，固体析出。保温搅拌2h。然后再以每小时8℃的速度降温至3℃，保温搅拌2h。
4.4)过滤，滤饼用甲苯洗涤(50mL*2)。滤饼在75℃真空干燥10h。产品称重，收率85％。
采用与对比例2相同的测试方法及条件检测实施例2所得产品的纯度，晶体纯度99.85％。
图1为实施例2所制备的化合物Ⅵ氢谱图，1H-NMR(ppm)：0.78-0.83(6H,t)，1.22-1.58(14H,m)，1.74(1H,ddd),2.04(1H,ddd)，2.51(1H,td)，2.84(1H,dd)，2.91(1H,d)，3.69(3H,s)，4.34(1H,d)，4.40(1H,dd)，4.88(1H,d)
图2为实施例2所制备的化合物Ⅵ的碳谱图，13C-NMR(ppm)：9.376，10.023，20.016，21.390，28.460，34.503，43.618，47.921，48.370，51.059，51.984，52.541，79.375，79.781，155.357。
Claims (5)
1.一种帕拉米韦中间体(1S，2S，3S，4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在有机溶剂中，用硼氢化钠和氯化镍还原化合物Ⅴ，生成化合物Ⅵ，反应原理如式(1)；
2)加入过硫酸氢钾复合盐作为氧化剂，所述过硫酸氢钾复合盐的摩尔数为氯化镍用量的0.5-2.0倍；
3)加入氨水溶液为络合剂；
4)通过后处理获得化合物Ⅵ；
所述步骤4)后处理具体包括以下步骤：
4.1)反应液中加入二氯甲烷，搅拌，萃取化合物Ⅵ；过滤，除去步骤1)反应过程中产生的硼酸盐；
4.2)分液，对有机相蒸馏，去除步骤1)中加入的有机溶剂以及步骤4.1)添加的二氯甲烷，补加甲苯；
4.3)降温，化合物Ⅵ在甲苯中结晶；
4.4)过滤，洗涤，对滤饼进行烘干，得到最终产物；
在进行步骤2)和步骤3)时，先加入络合剂再加入氧化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4.3)结晶时甲苯用量为化合物Ⅴ的7～12倍重量。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所用的有机溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于：步骤4.2)中，在蒸馏之前还包括：控温25-35℃将有机相用氨水溶液洗涤去除正二价镍的步骤。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)反应完成后还包括加入NH4Cl进行反应淬灭的步骤。
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