CN114853636B - 一种帕拉米韦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药中间体的制备领域,涉及一种帕拉米韦中间体的制备方法,为了解决现有帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)‑3‑((S)‑1‑氨基‑2‑乙基丁基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑羟基环戊烷‑1‑羧酸甲酯的制备过程中,采用亚硝酸盐作为氧化剂去除镍存在安全风险的技术问题,本发明采用过硫酸氢钾复合盐作为氧化剂,将反应过程中被还原的镍氧化成正二价镍离子;解决了采用毒性物质亚硝酸盐产生基因毒物质的风险,测试结果表明以过硫酸氢钾复合盐为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品的纯度高于以亚硝酸钠为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品的纯度,以过硫酸氢钾复合盐为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品中杂质含量更少;同时,本发明通过对后处理工艺的改进,提高了收率,收率可达到85%。

Description

一种帕拉米韦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体的制备领域,涉及一种帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法。
背景技术
帕拉米韦,化学名为(1S,2S,3R,4R)-3-((S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-4胍基-2-羟基环戊基-1-羧酸。帕拉米韦属于流感神经氨酸酶抑制剂,通过切断子代病毒颗粒从受感染细胞表面游离的进程,防止病毒向其它细胞扩散,达到抑制病毒细胞增殖作用。
现有帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法中,通常采用氯化镍作为催化剂,其反应原理如式(1)所示:
在反应的进行过程中,硼氢化钠与氯化镍作用生成硼化二镍,反应原理如式(2)所示:
2NaBH4+4NiCl2+6NaOH→2Ni2B+8NaCl+6H2O (2)。
硼化二镍可以催化氢化反应的进行,其结构式如式(3)所示:
镍属于重金属元素,镍化合物为一类致癌物质,因此,在反应完毕后,需要去除过程中所产生的硼化二镍,一直以来人们都是采用亚硝酸钠来处理镍元素,但亚硝酸盐毒性大,且与氨接触会产生基因毒物质亚硝胺。
发明内容
为了解决现有帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备过程中,采用亚硝酸盐作为氧化剂去除镍存在安全风险的技术问题,本发明提供一种帕拉米韦中间体的制备方法。
本发明的技术解决方案如下:
一种帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法,包括以下步骤:
1)在有机溶剂中,在有机溶剂中,用硼氢化钠和氯化镍还原化合物Ⅴ,生成化合物Ⅵ;
2)以过硫酸氢钾复合盐作为氧化剂,将步骤1)反应过程中被还原的镍氧化成正二价镍离子;
3)以氨水溶液为络合剂络合正二价镍离子形成溶于水的络合物;
4)通过后处理获得化合物Ⅵ。
通过以上技术方案,本发明采用过硫酸氢钾复合盐溶液作为氧化剂,消除了现有以亚硝酸钠溶液作为氧化剂所带来的基因毒物质的风险。
可选的,步骤2)中过硫酸氢钾复合盐的摩尔数为氯化镍用量的0.5-2.0倍。
通过控制过硫酸氢钾复合盐的加入量,可以使得反应过程被还原的镍充分氧化。
可选的,在进行步骤2)和步骤3)时,先加入络合剂再加入氧化剂。
通过以上技术方案,可以减少氧化剂对化合物Ⅵ的氧化降解。
可选的,步骤4)后处理具体包括以下步骤:
4.1)反应液中加入二氯甲烷,搅拌,萃取化合物Ⅵ;过滤,除去步骤1)反应过程中产生的硼酸盐;
4.2)分液,对有机相蒸馏,去除步骤1)中加入的有机溶剂以及步骤4.1)添加的二氯甲烷,补加甲苯;
4.3)降温,化合物Ⅵ在甲苯中结晶;
4.4)过滤,洗涤,对滤饼进行烘干,得到最终产物。
通过以上技术方案,本发明通过蒸馏的方式去除溶剂,使得化合物Ⅵ在甲苯溶液中进行结晶,提高了化合物Ⅵ的收率。
可选的,步骤4.4)结晶时甲苯用量为化合物Ⅴ的7~12倍重量。
通过控制甲苯的添加量,可以使得化合物Ⅵ在甲苯中更好的结晶。
可选的,步骤4.2)中,在蒸馏之前还包括:控温25-35℃将有机相用氨水溶液洗涤去除正二价镍的步骤。
通过以上技术方案,再次利用氨水对有机相进行洗涤,进一步去除了有机相中可能残留的镍,药品中如残留有金属元素,对人伤害很大。
可选的,步骤1)之后还包括加入NH4Cl进行反应淬灭的步骤。
通过以上技术方案,NH4Cl的加入有助于硼氢化钠与化合物Ⅴ反应的淬灭。
本发明与现有技术相比,有益效果是:
1、本发明采用过硫酸氢钾复合盐作为氧化剂,替代目前使用的亚硝酸钠,具有环境友好,无基因毒风险的优点;在相同条件下,用过硫酸氢钾与亚硝酸钠进行对比,测试结果表明以过硫酸氢钾为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品的纯度高于以亚硝酸钠为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品的纯度,以过硫酸氢钾为氧化剂所制得化合物Ⅵ粗品中杂质含量更少。
2、收率高:现有工艺中,化合物Ⅵ的收率仅在70%左右;本发明通过在化合物Ⅵ的后处理过程中,采用了蒸馏的方式去除了化合物Ⅵ生成过程中所添加的有机溶剂和洗涤、萃取过程中所添加的二氯甲烷,并使化合物Ⅵ在甲苯中结晶,化合物Ⅵ的收率得到了很大的提高,收率为85%。
附图说明
图1为实施例2所制备的化合物Ⅵ的氢谱图;
图2为实施例2所制备的化合物Ⅵ的碳谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行详细说明。
对比例1;不添加氧化剂
帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法,包括以下步骤:
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中,搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5~5℃,分批加入硼氢化钠(14.7g),加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液中加入氨水溶液(氯化铵28g,25%氨水33g,水300g),室温搅拌过夜(18小时)。
4)后处理:
4.1)加入二氯甲烷(200ml),搅拌,反应液过滤,100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液,有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25%氨水35g,纯化水60g),有机相(二氯甲烷)呈黑色,底部有黑色固体颗粒。
结果分析:不加氧化剂,只使用氯化铵和氨水进行洗涤。二氯甲烷溶液呈黑色,底部有黑色颗粒沉淀,表明零价镍无法转化为正二价镍,加氨水络合效果不理想。
对比例2;氧化剂为亚硝酸钠
帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法,包括以下步骤:
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中,搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5~5℃,分批加入硼氢化钠(14.7g),加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液中加入氨水溶液(亚硝酸钠10g,氯化铵28g,25%氨水33g,水300g),室温搅拌过夜(约18小时)。
4)后处理
4.1)加入二氯甲烷(200ml),搅拌,过滤,反应液过滤,100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液,有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25%氨水35g,纯化水60g),有机相(二氯甲烷)呈黄色。
4.3)有机相浓缩至干,得到化合物Ⅵ粗品。
结果分析:采用亚硝酸钠作为氧化剂,二氯甲烷溶液呈黄色,无黑色固体颗粒,表明零价镍已经转化为正二价镍,与氨水络合形成了溶于水的络合物,被氨水洗掉了。
采用高效液相色谱法测定化合物Ⅵ粗品,测试条件为Sunfire C18柱,40%的0.01mol/L磷酸二氢钾溶液缓冲液,60%乙腈,检测波长205nm;测得化合物Ⅵ粗品纯度93.93%,RRT0.956杂质3.9%。
对比例3:氧化剂为浓硝酸
帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法,包括以下步骤:
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中,搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5~5℃,分批加入硼氢化钠(14.7g),加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液5℃,滴加氨水溶液(氯化铵28g,25%氨水33g,水300g),滴毕,滴加入50%硝酸溶液18g,,室温搅拌过夜(约18小时)。
4)后处理
4.1)加入二氯甲烷(200ml),搅拌,反应液过滤,100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液,有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25%氨水35g,纯化水60g),有机相(二氯甲烷)呈黑色,底部有少量黑色颗粒物。
4.3)有机相浓缩至干,得到化合物Ⅵ粗品。
结果分析:以浓硝酸为氧化剂,二氯甲烷溶液黑色,有少量黑色固体颗粒。
采用与对比例2相同的测试方法及条件检测对比例3所得粗品的纯度,粗品纯度90.13%,RRT1.40杂质6.2%。
对比例4:氧化剂为双氧水
帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法,包括以下步骤:
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中,搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5~5℃,分批加入硼氢化钠(14.7g),加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液5℃,滴加氨水溶液(氯化铵28g,25%氨水33g,水300g),滴毕,滴加入10%双氧水48g,室温搅拌过夜(约18小时)。
4)后处理
4.1)加入二氯甲烷(200ml),搅拌,反应液过滤,100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液,有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25%氨水35g,纯化水60g),有机相(二氯甲烷)呈黄色;
4.3)有机相浓缩至干,得到化合物Ⅵ粗品。
结果分析:以双氧水为氧化剂,二氯甲烷溶液呈黄色,无黑色固体颗粒。
采用与对比例2相同的测试方法及条件检测对比例4所得粗品的纯度,粗品纯度89.91%,RRT1.22杂质2.6%。
实施例1:氧化剂为过硫酸氢钾复合盐
帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法,包括以下步骤:
1)化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中,搅拌溶清。加入无水氯化镍(9.3g)。
2)控制反应温度-5~5℃,分批加入硼氢化钠(14.7g),加毕保温继续反应0.5h。
3)反应液5℃,滴加氨水溶液(氯化铵28g,25%氨水33g,水300g),滴毕,滴加入硫酸氢钾复合盐溶液(硫酸氢钾复合盐44g,水300ml),室温搅拌过夜(约18小时)。
4)后处理
4.1)加入二氯甲烷(200ml),搅拌,反应液过滤,100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液,有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25%氨水35g,纯化水60g),有机相(二氯甲烷)呈黄色;
4.3)有机相浓缩至干,得到化合物Ⅵ粗品。
结果分析:以硫酸氢钾复合盐为氧化剂,二氯甲烷溶液呈黄色,无黑色固体颗粒。
采用与对比例2相同的测试方法及条件检测对比例4所得粗品的纯度,粗品纯度94.51%,RRT0.956杂质2.6%。
通过将对比例1与对比例2及实施例1进行比对,可以发现,在不加氧化剂的情况下,步骤4.2)有机相用氨水洗涤后,有机相呈黑色,底部有黑色颗粒;在以亚硝酸钠为氧化剂的情况下,步骤4.2)有机相用氨水洗涤后,有机相呈黄色,无黑色颗粒。在氧化剂为过硫酸氢钾复合盐的情况下,步骤4.2)有机相用氨水洗涤后,有机相呈黄色,无黑色颗粒。通过比对分析可以发现,硫酸氢钾复合盐与亚硝酸钠的氧化效果持平。
对比例3,在氧化剂为浓硝酸的情况下,步骤4.2)有机相用氨水洗涤后,有机相呈黑色,有少量黑色固体颗粒,通过与对比例1和对比例2比对,表明氧化效果不好。
同时,通过对比例2、对比例3、对比例4、实施例1所制得化合物Ⅵ粗品的纯度进行检测,结果显示,不同氧化剂对Ⅵ粗品的纯度的影响是不同的,使用硫酸氢钾复合盐为氧化剂所得的粗品纯度较好。
因此,化合物Ⅵ的生成体系中,氧化剂对于硼化二镍(O价镍)的氧化效果是不可预知的,氧化剂在体系中对O价镍进行氧化的同时,也可能对其他物质产生影响,从而对产物的纯度有所影响。综合比较而言,硫酸氢钾复合盐具有更好的氧化效果,而且产物的纯度最高。
实施例2,具有蒸馏、结晶的后处理工艺
帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法,包括以下步骤:
1)将化合物Ⅴ(50g)和甲醇(200mL)加入反应瓶中,搅拌溶清。再加入无水氯化镍(9.32g)。
2)控制反应温度-5~5℃,分批加入硼氢化钠(14.7g),用时约1小时;保温继续反应0.5h。
3)配置NH4Cl(28.0g),氨水(31.3g)和水(200mL)的溶液(1),搅拌均匀。配置过硫酸氢钾复合盐(21.7g)和水(200mL)的溶液(2),搅拌溶清。先将溶液(1)在5℃滴加入反应液,再将溶液(2)在5℃滴加入反应液。
滴毕(慢慢有固体析出,水层慢慢变蓝),升温至25℃,搅拌17h。该步骤中水层变蓝,是由于正二价镍(Ni2+)与氨(NH3)形成配合物(也可叫做络合物),在水中呈蓝色。
4)后处理:
4.1)加入二氯甲烷(200ml),搅拌,反应液过滤,100ml二氯甲烷洗涤滤饼。
4.2)分液,有机相用氨水溶液洗涤2次(每次加25%氨水35g,纯化水60g),有机相(二氯甲烷)呈黄色;
对有机相蒸馏,去除步骤1)中加入的有机溶剂以及步骤4.1)添加的二氯甲烷,补加甲苯;甲苯用量为化合物Ⅴ的10倍重量。
4.3)慢慢降温至68℃,加入晶种0.25g保温搅拌10min,固体析出。保温搅拌2h。然后再以每小时8℃的速度降温至3℃,保温搅拌2h。
4.4)过滤,滤饼用甲苯洗涤(50mL*2)。滤饼在75℃真空干燥10h。产品称重,收率85%。
采用与对比例2相同的测试方法及条件检测实施例2所得产品的纯度,晶体纯度99.85%。
图1为实施例2所制备的化合物Ⅵ氢谱图,1H-NMR(ppm):0.78-0.83(6H,t),1.22-1.58(14H,m),1.74(1H,ddd),2.04(1H,ddd),2.51(1H,td),2.84(1H,dd),2.91(1H,d),3.69(3H,s),4.34(1H,d),4.40(1H,dd),4.88(1H,d)
图2为实施例2所制备的化合物Ⅵ的碳谱图,13C-NMR(ppm):9.376,10.023,20.016,21.390,28.460,34.503,43.618,47.921,48.370,51.059,51.984,52.541,79.375,79.781,155.357。

Claims (5)

1.一种帕拉米韦中间体(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在有机溶剂中,用硼氢化钠和氯化镍还原化合物Ⅴ,生成化合物Ⅵ,反应原理如式(1);
2)加入过硫酸氢钾复合盐作为氧化剂,所述过硫酸氢钾复合盐的摩尔数为氯化镍用量的0.5-2.0倍;
3)加入氨水溶液为络合剂;
4)通过后处理获得化合物Ⅵ;
所述步骤4)后处理具体包括以下步骤:
4.1)反应液中加入二氯甲烷,搅拌,萃取化合物Ⅵ;过滤,除去步骤1)反应过程中产生的硼酸盐;
4.2)分液,对有机相蒸馏,去除步骤1)中加入的有机溶剂以及步骤4.1)添加的二氯甲烷,补加甲苯;
4.3)降温,化合物Ⅵ在甲苯中结晶;
4.4)过滤,洗涤,对滤饼进行烘干,得到最终产物;
在进行步骤2)和步骤3)时,先加入络合剂再加入氧化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤4.3)结晶时甲苯用量为化合物Ⅴ的7~12倍重量。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1)所用的有机溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法,其特征在于:步骤4.2)中,在蒸馏之前还包括:控温25-35℃将有机相用氨水溶液洗涤去除正二价镍的步骤。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1)反应完成后还包括加入NH4Cl进行反应淬灭的步骤。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372657A (zh) * 2011-11-14 2012-03-14 暨南大学 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法
CN102863359A (zh) * 2012-05-16 2013-01-09 常州制药厂有限公司 一种抗流感药物的合成方法
CN103524383A (zh) * 2013-10-10 2014-01-22 山东罗欣药业股份有限公司 一种制备帕拉米韦的方法
CN114181117A (zh) * 2020-09-15 2022-03-15 南京正济医药研究有限公司 一种帕拉米韦中间体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372657A (zh) * 2011-11-14 2012-03-14 暨南大学 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法
CN102863359A (zh) * 2012-05-16 2013-01-09 常州制药厂有限公司 一种抗流感药物的合成方法
CN103524383A (zh) * 2013-10-10 2014-01-22 山东罗欣药业股份有限公司 一种制备帕拉米韦的方法
CN114181117A (zh) * 2020-09-15 2022-03-15 南京正济医药研究有限公司 一种帕拉米韦中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"FACILE SYNTHESIS OF THE NEURAMINIDASE INHIBITOR PERAMIVIR";Fei Jia et al.;《Synthetic Communications》;第43卷;第2641-2647页 *
托马斯·马蒂亚斯·克拉珀特克 著.《Chemistry of High-Energy Materials 高能材料化学》.北京理工大学出版社,2016,第16-17页. *

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CN114853636A (zh) 2022-08-05

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