CN109970663A - 一种制备噁拉戈利中间体的方法 - Google Patents

一种制备噁拉戈利中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种噁拉戈利钠中间体(式IV)的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产，

Description

一种制备噁拉戈利中间体的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备噁拉戈利中间体的方法。
技术背景
子宫内膜异位症是妇科的常见病、多发病，为生育期妇女常见的一种良性浸润性疾病，属妇科疑难病之一。中年妇女患病率约为15％；其发病年龄多在30－49岁之间。生育期妇女的发病率，约占不孕症患者的70％—80％，严重影响妇女的身心健康、工作及生育。噁拉戈利(elagolix)是由AbbVie与Neurocrine Biosciences Inc(NBIX)合作开发的一种口服活性非肽促性腺激素释放激素受体(GnRH)拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位症。目前该药物已向美国FDA提交上市申请。
式IV化合物作为制备噁拉戈利关键中间体，现有文献报道不多，
CN200480019502报道的合成路线一如下：
该路线使用有毒且易爆的双乙烯酮，生产安全风险较高，不适合工业化生产。
WO 2009062087 A1报道的合成路线如下：
该合成路线收率只有63％，我们重复该路线收率只有57％，该过程收率偏低，造成物料大量浪费，导致成本升高，而且后处理需要过夜搅拌，工序时间长，不适合工业化生产。且在式IV中发现有大量杂质存在，该杂质纯化困难。
由此可见，开发一种新的噁拉戈利中间体的制备方法具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术中制备噁拉戈利中间体式IV化合物工艺使用有毒试剂、收率低、后处理麻烦等缺点，提出了本发明。本发明主要涉及一种噁拉戈利钠中间体式IV的制备方法。
本发明的第一方面涉及一种式IV化合物的制备方法，该制备方法包括：将式I化合物和式II化合物在有机溶剂和水的混合溶剂中进行氨解反应，接着在酸催化下关环制备得到式IV化合物；
其中R选自直链或支链的C1-C4取代基、苄基和烯丙基。
优选地，所述的非质子有机溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)的一种或几种；更优选地所述的有机溶剂为甲苯；
优选地，所述的有机溶剂与水的体积比为1：0.1～2；
优选地，所述的式I化合物、式II化合物及混合溶剂的质量体积比为1.5-2.0；
优选地，该制备方法反应温度为60-120℃；
优选地，所述的酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸二氢钠，更优选为对甲苯磺酸；
经研究发现，按照现有文献WO 2009062087A1的方法在式III化合物合成中采用甲苯做反应溶剂时，再进行酸化反应，会有大量的式IV-imp杂质生成，且该杂质跟式IV化合物的杂质极性比较相近，需要多次结晶才能去除，但不能完全去除，后处理麻烦，且造成物料浪费
我们经过多次试验发现在式III化合物合成中使用有机溶剂和水的混合溶剂做反应溶剂时，可以使反应生成的式III-imp杂质在水的存在下重新转化成原料式I和式II，进而使原料能够进一步的充分转化成式III和式IV，减少式IV-imp杂质生成，提高了原料利用率，进而提高了收率，收率提高明显；且反应溶剂水与有机溶剂易于回收，减少物料三废处理成本；本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，易于工业化等优点。该反应机理如下：
本发明的第二方面涉及一种组合物，包括含量不低于99.5％的式IV化合物，含量不高于0.5％式IV-imp化合物，其中所述含量均采用HPLC面积归一化法测定。该组合物可用于制备高纯度的噁拉戈利。
本发明的有益效果：
1.本发明相比现有技术，避免了式III-imp杂质的大量生成进而生成式IV-imp杂质，从而减少式IV化合物中IV-imp杂质的存在，不但提高了收率，而且也解决了杂质难以纯化，后处理麻烦的问题，操作简便，降低了成本。
2.本发明反应溶剂水与有机溶剂易于回收，且反应条件温和，具有后处理简单，易于工业化等优点。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方式做详细说明。本发明的实施方式包括但不局限于下述实施例，其不应当被视为对本发明保护范围的限制。
实施例1：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(100g)、乙酰乙酸叔丁酯(194.2g)、甲苯(1000ml)、纯化水(100ml)加入2L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(104g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(300ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，异丙醇结晶，即得产物IV化合物104.9g，收率82％，有关物质见表一。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.15(s,3H),5.37(s,2H),5.60(s,2H),7.23～7.56(m,3H),9.02(s,1H).MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。
实施例2：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(30g)、乙酰乙酸叔丁酯(58.3g)、甲苯(300ml)、纯化水(50ml)加入1L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(31.2g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(90ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物31.1g，收率81％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例3：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(50g)、乙酰乙酸叔丁酯(94.1g)、甲苯(500ml)、纯化水(500ml)加入1L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(52g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(150ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物60.9g，收率81％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例4：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(50g)、乙酰乙酸叔丁酯(94.1g)、氯苯(500ml)、纯化水(100ml)加入1L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(52g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(150ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物49.9g，收率78％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例5：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(25g)、乙酰乙酸叔丁酯(47g)、二甲苯(250ml)、纯化水(200ml)加入1L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(27g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(75ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物24.6g，收率77％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例6：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(30g)、乙酰乙酸叔丁酯(58.3g)、N,N-二甲基甲酰胺(300ml)，纯化水(300ml)加入1L烧瓶中搅拌120℃反应4h。体系降温浓缩，向浓缩物中加入甲苯(300ml)、对甲苯磺酸一水合物(31g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(75ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物29.1g，收率76％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例7：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(30g)、乙酰乙酸叔丁酯(58.3g)、二甲基亚砜(300ml)纯化水(150ml)加入1L烧瓶中搅拌120℃反应4h。体系降温加入对甲苯磺酸一水合物(31g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(150ml)，乙酸乙酯萃取，有机层盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤有机层，浓缩滤液，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物29.6g，收率77％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例8：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(25g)、乙酰乙酸叔丁酯(47g)、甲苯(250ml)、纯化水(150ml)加入1L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(27g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(75ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇重结晶，即得产物IV化合物31.1g，收率81％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例9：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(50g)、乙酰乙酸乙酯(63.9g)、甲苯(500ml)、纯化水(200ml)加入1L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(52g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(150ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物48.5g，收率77％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例10：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(50g)、乙酰乙酸甲酯(71.3g)、甲苯(500ml)、纯化水(150ml)加入1L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(52g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(150ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物49.0g，收率78％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例11：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(50g)、乙酰乙酸异丙酯(88.5g)、甲苯(500ml)、纯化水(4.5g)加入1L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(52g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(150ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物49.2g，收率77％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例12：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(30g)、乙酰乙酸烯丙酯(52.4g)、甲苯(300ml)加入1L烧瓶中搅拌120℃反应4h。体系降温加入对甲苯磺酸一水合物(31g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(150ml)，乙酸乙酯萃取，有机层盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤有机层，浓缩滤液，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物IV化合物29.1g，收率76％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
实施例13：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(50g)、乙酰乙酸苄酯(118g)、甲苯(500ml)、纯化水(4.5g)加入1L烧瓶中搅拌回流反应6h。将反应体系分层，保留上层有机层，向有机层中加入对甲苯磺酸一水合物(52g)搅拌，60℃反应2h，降至室温搅拌，加入纯化水(150ml)搅拌分层，保留上层有机层，浓缩有机层，得到的产物用异丙醇结晶，即得产物48.5g，收率76％，MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
对比实施例1：
1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成
将1-[2-氟-6-(三氟甲基)]苄基尿素(2.568g)、甲苯(125ml)加入1L烧瓶中搅拌回流，加入乙酰乙酸叔丁酯(5.0g)回流反应4h。将对甲苯磺酸一水合物(2.82g)加入回流体系中继续反应1h，用异丙醇置换甲苯至体系30ml室温搅拌过夜，过滤，滤饼用谁用异丙醇洗涤，得产品式IV 1.81g，收率57％.MS(ESI)m/z 303.0([M+H]+)。有关物质见表一。
表一：实施例不同批次结果对比
批次 式IV含量％ 式IV-imp含量％ 收率％
实施例1 99.77％ 0.02％ 82％
实施例2 99.57％ 0.01％ 81％
实施例3 99.68％ 0.03％ 81％
实施例4 99.64％ 0.21％ 78％
实施例5 99.58％ 0.19％ 77％
实施例6 99.61 0.08％ 76％
实施例7 99.57％ 0.17％ 77％
实施例8 99.74％ 0.03％ 81％
实施例9 99.54％ 0.24％ 77％
实施例10 99.63％ 0.27％ 78％
实施例11 99.57％ 0.17％ 77％
实施例12 99.64％ 0.28％ 76％
实施例13 99.58％ 0.33％ 76％
对比实施例1 93.46％ 6.10％ 57％
本发明提出的一种噁拉戈利中间体的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的噁拉戈利中间体的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种式IV化合物噁拉戈利中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：将式I化合物和式II化合物在有机溶剂和水的混合溶剂中进行氨解反应，接着在酸催化下关环制备得到式IV化合物
其中R选自直链或支链的C1-C4取代基、苄基和烯丙基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂与水的体积比为1：0.001～2，优选为0.1-1.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的式I化合物、式II化合物及混合溶剂的质量体积比为1:0.66～4，优选为1.5-2.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该制备方法反应温度为80～150℃，优选为100-120℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸选自对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸氢二钠，优选为对甲苯磺酸。
8.一种组合物，包括含量不低于99.5％的式IV化合物，含量不高于0.5％式IV-imp化合物，其中所述含量均采用HPLC面积归一化法测定
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