CN101235018B - 一种制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其盐的改进方法 - Google Patents
一种制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其盐的改进方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101235018B CN101235018B CN 200710078155 CN200710078155A CN101235018B CN 101235018 B CN101235018 B CN 101235018B CN 200710078155 CN200710078155 CN 200710078155 CN 200710078155 A CN200710078155 A CN 200710078155A CN 101235018 B CN101235018 B CN 101235018B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- tetrahydrochysene
- solution
- pyrimidyl
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCc(cc(C)cc1)c1Oc(cccc1)c1C(C*)=I Chemical compound CCc(cc(C)cc1)c1Oc(cccc1)c1C(C*)=I 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本发明涉及合成有机化学和药学领域,提供了抗真菌药阿巴芬净重要中间体(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其盐的一种改进制备方法,该方法为(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈或其盐在适宜的酸性介质中与硫代乙酰胺反应制得(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其相应的酸加成盐。该改进方法革除了现有技术中的剧毒恶臭硫化氢,而且大大缩短了反应时间,提高了生产效率,另外,本方法操作简便,所有操作在常规反应设备中即可完成,所得产品质量好,收率高,利于产业化生产。在此基础上,本发明进一步将该改进方法应用于制备阿巴芬净,从而改进了阿巴芬净制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及合成有机化学和药学领域,具体涉及一种制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其盐的改进方法,采用将(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈或其盐在适宜的酸性介质中与硫代乙酰胺反应制得;(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲是制备抗真菌药阿巴芬净的关键中间体。
背景技术
阿巴芬净(Abafungin),化学名为N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺,结构如式I所示,是第一个噻唑环类抗真菌药,具有新颖的双重作用机制,对生长中和静止中的真菌细胞均具有杀灭作用,具有抑制真菌和杀灭真菌的双重作用,该药是具有这种作用机制的第一个药物,有望成为抗真菌的一线产品。该药抗菌谱广,除抗真菌效果卓越外,本品对酵母菌和革兰氏阳性菌也有优良的抑制作用,对念珠菌的作用优于目前上市品种,因此本品还有望能用于治疗甲癣、阴道念珠菌病、外阴阴道炎(特别是在细菌也卷入时)、以及某些细菌性皮肤炎和痤疮等。
(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(结构如式II所示)是制备阿巴芬净的关键中间体,目前文献公开的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的制备方法是将(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(结构如式III所示,可按“J.Org.Chem.,1973,38(1):155~156.”中公开的制备方法制得。)与硫化氢(H2S)反应。如,“Arzneim-Forsh,1985,35(3):573~577.”中公开的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的制备方法为:硫化氢饱和的甲醇溶液中加入(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)和硫氢化钾(KHS),在高压釜中70~80℃下反应16小时,经后处理得产品;US4581453中公开的制备方法为:75℃下,在(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)的水溶液中通硫化氢12小时,然后在65~70℃下,再继续通硫化氢25~30小时,经后处理得产品;“J.Med.Chem.,1990,33(2):534~552.”中公开的制备方法为:在5℃下,向(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)和二乙胺的甲醇溶液中通硫化氢45分钟,然后在钢弹中在80℃下加热20小时,经后处理得产品。显而易见,现有制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的技术中存在使用剧毒恶臭的硫化氢、反应时间较长、工业化时对设备及保障措施要求较高等不足之处。
本发明针对阿巴芬净(I)重要中间体(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)制备工艺中存在的使用剧毒硫化氢、生产效率较低、工业化时对设备要求较高等问题进行了改进,惊奇的发现利用常规反应设备,在适宜的酸性介质中,将(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)或其盐与硫代乙酰胺(结构如式IV所示)反应,在较短时间内,可以顺利的制得(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐,而且后处理简单,产品质量好。因此本发明提供了阿巴芬净(I)重要中间体(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐的一种改进制备方法,本方法避免了使用现有技术中的剧毒恶臭硫化氢,缩短了反应时间,提高了生产效率,而且本方法的操作简便,所有操作在常规反应设备中即可完成,利于工业化生产;在此基础上,本发明进一步将该改进方法应用到制备阿巴芬净(I)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备阿巴芬净(I)重要中间体(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐的改进方法,进而将该改进方法应用于阿巴芬净(I)的制备,使阿巴芬净(I)更易于实现工业化生产。
本发明利用常规反应设备,在适宜的酸性介质中,将(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)或其盐与硫代乙酰胺(IV)反应,在较短时间内,可以顺利的制得(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐,操作简便,易于实现工业化。
在此基础上,本发明将该改进方法制得的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐与2-氯-1-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]乙酮(V)或2-溴-1-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]乙酮(VI)反应,制得N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺(I)或其盐,即阿巴芬净(I)或其盐。
发明具体描述
为了实现发明目的,本发明提供了一种制备阿巴芬净(I)重要中间体(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐的改进方法,包括:
(a)、将(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)或其盐在适宜的酸性介质中与硫代乙酰胺(IV)反应制得(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其相应的酸加成盐;或/和
(b)、任选的将步骤(a)得到的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其酸加成盐转化成所需的盐或将步骤(a)得到的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的酸加成盐脱酸成游离的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)。
上述反应步骤(a)中视后处理情况的不同,可以得到(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的酸加成盐,也可以得到游离的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)。上述反应步骤(b)是在需要成所需的盐或需要脱酸的情况下才有。
在上述反应过程中,其中步骤(a)中的“酸性介质”是指液态酸本身、酸溶液等,既可以提供酸性条件,又可以使反应物或生成物在其中分散的一种体系。
其中“液态酸”是指在反应条件下呈液态的酸,包括有机酸和无机酸,如磷酸、多聚磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸等,或它们适宜的混合物。
其中“酸溶液”中的酸溶质包括无机酸、无机酸式盐、有机酸和有机酸式盐,如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、甲酸、乙酸、甲磺酸、邻苯二甲酸、邻苯二甲氢钠、邻苯二甲氢钾等,或它们适宜的的混合物。
“酸溶液”中的溶剂一般是与所用酸溶质相适宜的非腈类和非碱性类的无机溶剂、有机溶剂或混合溶剂,如可选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮、环己酮、三氯甲烷、四氯甲烷、二甲亚砜、甲酸、乙酸等中的一种,或它们适宜的混合物。“与所用酸溶质相适宜的溶剂”的选择一般视酸溶质的不同而有所不同,所选的溶剂一般应对酸溶质及反应物有一定的溶解度,而且在反应条件下与酸溶质不产生影响主反应的化学变化。如酸溶质为氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸时,溶剂可以选择为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醚、甲酸、乙酸等,或它们适宜的混合溶剂;如酸溶质为甲酸、乙酸、甲磺酸、邻苯二甲酸时,溶剂可以选择为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、三氯甲烷、二甲亚砜等,或它们适宜的混合溶剂;如酸溶质为硫酸氢钠、硫酸氢钾、邻苯二甲氢钠、邻苯二甲氢钾时,溶剂可以选择为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、二甲亚砜等,以及它们适宜的混合溶剂。
在本发明中,“酸性介质”优选氯化氢的N,N-二甲基甲酰胺溶液、氯化氢的N,N-二甲基乙酰胺溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的正丙醇溶液、盐酸、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氢溴酸、氢碘酸、磷酸及磷酸水溶液、硫酸水溶液、硫酸甲醇溶液、硫酸乙醇溶液、多聚磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙酸水溶液、乙酸四氢呋喃溶液等,其中更优选氯化氢的N,N-二甲基甲酰胺溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、盐酸、氢溴酸、硫酸水溶液、硫酸甲醇溶液、硫酸乙醇溶液。
“液态酸”或“酸溶液”的用量一般是反应物(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)或其盐重量的2~40倍,最好是5~20倍。“酸溶液”中的酸量一般应大于硫代乙酰胺(IV)的摩尔当量,最高至该酸在该溶剂中的饱和量。
在上述反应过程中,步骤(a)中的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)的“盐”包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等。硫代乙酰胺(IV)的用量相对于(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)或其盐一般是1~10摩尔当量,最好是1~3摩尔当量。
在上述反应过程中,步骤(a)中的反应温度一般是0℃至介质沸点,对于挥发性较小的液态酸或酸溶质,反应温度可优选室温至溶液沸点,对于挥发性较大的液态酸或酸溶质,反应温度下限可优选室温,上限宜低于回流温度。
在上述反应过程中,步骤(a)反应结束时,得到的产物一般是(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)对应于介质中酸的酸加成盐,若经过滤或浓缩等后处理操作,可直接得到(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的酸加成盐;若经先中和、再分离的后处理操作,那么就可以得到游离的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)。
上述反应中,步骤(b)是在需要的时候才有。若需将步骤(a)中所得的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)酸加成盐交换成所需的盐,或将游离的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)制成所需的盐时,如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐等,可按本领域内常规的盐交换技术或成盐技术进行;若需将步骤(a)中所得的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的酸加成盐脱酸变成游离的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)时,同样可按本领域内常规的脱酸技术进行。
该制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐的改进工艺在常规设备中即可顺利完成,按照上述的优选工艺条件,反应时间一般为0.5~6小时,比现有技术的反应时间大大缩短;该改进方法后处理操作简便,一般可直接过滤得到产品;所得产品质量较好(HPLC纯度一般大于95%),收率较高(一般在60~90%),一般不需额外的纯化可直接用于下一步反应。
在上述制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐的方法的基础上,进一步延伸到将该改进方法应用于阿巴芬净(I)的制备,也属本发明的又一目的,该方法包括:
将用上述方法所得的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐与2-氯-1-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]乙酮(V)或2-溴-1-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]乙酮(VI)反应制得N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺(I)或其盐,即阿巴芬净(I)或其盐。
该方法的实施以及2-氯-1-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]乙酮(V)和2-溴-1-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]乙酮(VI)的的制备均可参照US4956370中公开的方法进行。
以上所有方法中反应的适宜时间是本领域普通技术人员所知道的,可以由常规层析及光谱技术(如TLC和HPLC)监测反应的进程来确定。
上述化合物(I)、(II)和(III)的结构中均具有氢化氨基嘧啶环部分,因此它们中的每一个化合物都可能以其互变异构体的平衡混合物形式存在,下列的局部结构式表示分子中进行互变异构的那部分结构,
为了叙述的方便,在本说明书中仅就互变异构体中“(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基”以及其相关的名称进行了讨论,但应当理解,这样的描述包括相应的互变“(六氢-2-嘧啶基)亚氨基”、“(3,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基”等形式。
对于(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的结构,除了氢化氨基嘧啶环部分有互变异构现象外,其硫脲部分也有互变异构现象,因此该化合物(II)可能以如下所示的互变异构体的平衡混合物形式存在。
同样,为了叙述的方便,在本说明书中仅就互变异构体中“(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲”的名称进行了讨论,但应当理解,这样的描述包括其它的互变形式。
综上所述,本发明提供了制备阿巴芬净(I)重要中间体(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的改进方法,该方法革除了现有技术中的剧毒恶臭硫化氢,而且大大缩短了反应时间,提高了生产效率,另外,本方法操作简便,所有操作在常规反应设备中即可完成,所得产品质量好,收率高,利于产业化生产。在此基础上,本发明进一步将该改进方法应用于制备阿巴芬净(I),从而改进了阿巴芬净(I)的制备方法。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明,可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明的范围。实施例中使用的术语和缩写具有通常的含义。如“L”、“g”、“mol”、“g/g”、“ml”、“℃”、“TLC”、“h”、“HPLC”、“Mp”、“IR”、“(+)ESI-MS”、“1H NMR”分别是指升、克、摩尔、质量百分比、毫升、摄氏度、薄层色谱、小时、高效液相色谱、熔点、红外吸收光谱、正离子方式电喷雾离子源质谱、质子核磁共振。在核磁共振数据中,“s”代表单峰,“d”代表双重峰,“t”代表三重峰,“quintet”代表五重峰,“dd”代表双重双峰,“m”代表多重峰。
实施例1
(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)盐酸盐的制备
在3L三口瓶中,加入(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)124.0g(1.0mol)、硫代乙酰胺(IV)113.0g(1.5mol)和约10%(g/g)的氯化氢/N,N-二甲基甲酰胺溶液1000ml,在80~85℃下反应至原料(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)消失(TLC监测反应进程,展开剂:乙酸乙酯∶甲醇=10∶1),耗时约2h。待反应液冷却后,过滤,滤饼干燥后得标题化合物182.6g,白色固体。
HPLC:98.66%;
Mp:183~185℃;
IR(KBr):3140,3022,1687,1637,1603,1573,1402,1333,1304,1055,986,961,686cm-1;
实施例2
(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的制备
在2L三口瓶中,加入实施例1中得到的(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)盐酸盐100.0g,10%(g/g)的碳酸钠溶液750ml,在40~45℃下搅拌0.5h,冷却,过滤,滤饼干燥后得标题化合物(II)76.5g,白色固体。
HPLC:99.25%;
Mp:173~175℃;
IR(KBr):3424,3301,3104,3028,2967,2870,1615,1590,1457,1420,1374,1324,1171,1079,905,736,656cm-1;
(+)ESI-MS:159(M+1)。
实施例3
(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的制备
在2L三口瓶中,加入(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)124.0g(1.0mol)、硫代乙酰胺(IV)90.0g(1.2mol)和饱和的氯化氢/四氢呋喃溶液1000ml,在45~50℃下反应至原料(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)消失(TLC监测反应进程,展开剂:乙酸乙酯∶甲醇=10∶1),耗时约4h。加入约20%(g/g)的氢氧化钠水溶液调反应液pH至8左右,过滤,滤饼干燥后得标题化合物(II)143.5g,白色固体。
HPLC:98.30%;
Mp:172~174℃;
IR(KBr):3425,3301,3105,3028,2967,2870,1618,1591,1458,1422,1374,1323,1172,1078,905,735,657cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.97~2.03(2H,quintet),3.43~3.46(4H,t);
(+)ESI-MS:159(M+1)。
实施例4~实施例13
按上述实施例3的操作,在下表所示条件下制得(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II):
原料(III)投料量 | 原料(IV)投料量 | 反应介质 | 反应温度 | 反应时间 | 产品(II)得量 | 产品HPLC | |
实施例4 | 24.8g | 30.0g | 氯化氢/甲醇溶液 | 50~55℃ | 4h | 26.8g | 98.50% |
实施例5 | 24.8g | 21.0g | 氯化氢/乙醇溶液 | 65~70℃ | 4.5h | 27.5g | 99.01% |
实施例6 | 24.8g | 19.5g | 氯化氢/乙酸乙酯溶液 | 60~65℃ | 6h | 24.0g | 96.34% |
实施例7 | 24.8g | 18.0g | 盐酸 | 70~75℃ | 4h | 27.0g | 98.98% |
实施例8 | 24.8g | 45.0g | 乙酸 | 90~95℃ | 0.5h | 19.3g | 95.25% |
实施例9 | 24.8g | 45.0g | 乙酸/四氢呋喃溶液 | 55~60℃ | 6h | 22.8g | 97.56% |
实施例10 | 24.8g | 37.5g | 硫酸水溶液 | 80~85℃ | 1h | 28.2g | 98.60% |
实施例11 | 24.8g | 22.5g | 硫酸乙醇溶液 | 50~55℃ | 2.5h | 26.5g | 98.05% |
实施例12 | 24.8g | 16.5g | 氢溴酸 | 35~40℃ | 5h | 27.8g | 99.14% |
实施例13 | 24.8g | 30.0g | 多聚磷酸 | 75~80℃ | 3h | 25.8g | 98.75% |
实施例14
N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺(I)盐酸盐的制备在1L反应瓶中,加入(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)79.0g(0.5mol)、2-氯-1-[2-(2,4二甲基苯氧基)苯基]乙酮(V)137.5g(0.5mol)和丙酮600ml,加热回流反应至原料消失(TLC监测反应进程,展开剂:乙酸乙酯∶甲醇=10∶1),耗时约5h;冷却,过滤,用适量丙酮洗滤饼,滤饼干燥后得标题化合物172.3g,类白色固体。
HPLC:97.52%
Mp:161~163℃
实施例15
N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺(I)氢溴酸盐的制备
在1L反应瓶中,加入(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)79.0g(0.5mol)、2-溴-1-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]乙酮(VI)160.0g(0.5mol)和丙酮600ml,加热回流反应至原料消失(TLC监测反应进程,展开剂:乙酸乙酯∶甲醇=10∶1),耗时约3h;冷却,过滤,用适量丙酮洗滤饼,滤饼干燥后得标题化合物211.7g,类白色固体。
HPLC:98.74%;
Mp:212~214℃;
实施例16
N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺(I)的制备
在5L反应瓶中,加入实施例14中所得的N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺(II)盐酸盐100.0g、加入乙醇1000ml,在60~65℃下加热溶清,加入1%氢氧化钠溶液2000ml,再在室温下搅拌2h,过滤,用适量水洗滤饼,滤饼干燥后得标题物83.5g,类白色晶体。
HPLC:99.08%;
Mp:194~196℃;
IR(KBr):3215,3038,2961,2859,1637,1565,1492,1478,1459,1449,1437,1376,1348,1319,1277,1250,1219,1146,1122,1061,858,818,763,745,728,707,649cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.95~2.01(2H,quintet),2.21(3H,s),2.31(3H,s),3.44~3.46(4H,t),6.68~6.70(1H,dd),6.79~6.81(1H,d),6.94~6.97(1H,dd),7.07~7.15(3H,m),7.23(1H,s),7.99~8.01(1H,m);
(+)ESI-MS:379(M+1)。
按上述方法,用实施例15中所得的N-[4-[2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1,4,5,6-四氢-2-嘧啶胺(II)氢溴酸盐同样可得标题化合物。
Claims (8)
2.如权利要求1所述的方法,其中酸性介质是液态酸或酸溶液。
3.如权利要求2所述的方法,其中液态酸是磷酸、多聚磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸,或它们适宜的混合物;酸溶液中酸溶质是氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、邻苯二甲酸或它们适宜的的混合物;酸溶液中溶剂是与所用酸溶质相适宜的,选自下列物质:N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮、环己酮、三氯甲烷、四氯甲烷、二甲亚砜、甲酸、乙酸,或它们适宜的混合物。
4.如权利要求2所述的方法,所说的酸溶液是氯化氢的N,N-二甲基甲酰胺溶液、氯化氢的N,N-二甲基乙酰胺溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的正丙醇溶液、盐酸、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氢溴酸、氢碘酸、磷酸水溶液、硫酸水溶液、硫酸甲醇溶液、硫酸乙醇溶液、乙酸水溶液或乙酸四氢呋喃溶液,所说的液态酸是磷酸、多聚磷酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸。
5.如权利要求4所述的方法,所说的酸溶液为氯化氢的N,N-二甲基甲酰胺溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、盐酸、氢溴酸、硫酸水溶液、硫酸甲醇溶液和硫酸乙醇溶液。
6.如权利要求1所述的方法,其中硫代乙酰胺(IV)的用量相对于(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)或其盐是1~10摩尔当量。
7.如权利要求6所述的方法,其中硫代乙酰胺(IV)的用量相对于(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)或其盐是1~3摩尔当量。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200710078155 CN101235018B (zh) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | 一种制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其盐的改进方法 |
PCT/CN2008/070218 WO2008092410A1 (fr) | 2007-01-30 | 2008-01-30 | Procédé de préparation de thiourées ou de sels de celles-ci |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200710078155 CN101235018B (zh) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | 一种制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其盐的改进方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101235018A CN101235018A (zh) | 2008-08-06 |
CN101235018B true CN101235018B (zh) | 2011-05-04 |
Family
ID=39673679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200710078155 Expired - Fee Related CN101235018B (zh) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | 一种制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其盐的改进方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101235018B (zh) |
WO (1) | WO2008092410A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101762651B (zh) * | 2008-12-12 | 2013-06-12 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种测定阿巴芬净含量和杂质的高效液相色谱方法 |
CN101769903B (zh) * | 2008-12-29 | 2014-03-05 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱法测定阿巴芬净有关物质的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3220118A1 (de) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE3836184A1 (de) * | 1988-10-24 | 1990-05-03 | Bayer Ag | Substituierte 2-aminothiazole |
DE3839758A1 (de) * | 1988-10-24 | 1990-04-26 | Bayer Ag | Substituierte 2-aminothiazole |
-
2007
- 2007-01-30 CN CN 200710078155 patent/CN101235018B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-01-30 WO PCT/CN2008/070218 patent/WO2008092410A1/zh active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101235018A (zh) | 2008-08-06 |
WO2008092410A1 (fr) | 2008-08-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1900077B (zh) | 利福昔明的新多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 | |
CN109970663A (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法 | |
EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
KR20060052532A (ko) | 히드록시나프토산 히드라지드 화합물 및 그의 제조 방법 | |
CN101235018B (zh) | 一种制备(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其盐的改进方法 | |
DE69915487T2 (de) | Erythromycin-derivate mit antibiotischer wirkung | |
US11414388B2 (en) | Crystal form of 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethylaniline monohydrochloride and use thereof | |
EP0056866B1 (de) | Phenylpiperazinderivate von Hetarylphenolen und Hetarylanilinen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
CN104193674A (zh) | 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法 | |
EP0428939B1 (de) | Cumarinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Thiazolyl-essigsäurederivate als Zwischenprodukte | |
CN102936230A (zh) | 一种非布索坦的新工艺制法 | |
EP0056486B1 (de) | Phenylpiperazinyl-propanole von Hetarylphenolen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
CN100389110C (zh) | 一种制备芳环取代的异噁唑啉类化合物的方法 | |
CN101407519A (zh) | 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-α]吡嗪的合成方法 | |
JP3440196B2 (ja) | チオベンズアミド誘導体の製造方法 | |
CN107915694A (zh) | 1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基巯基)苯基]哌嗪盐酸盐及其制备方法 | |
CN102746232A (zh) | 一种塞来昔布杂质的制备方法 | |
JPH0782268A (ja) | ベンゾチアジアゾール誘導体の製法 | |
DE10261271A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin oder seines Säureadditionssalzes | |
Suwiński et al. | Nucleophilic amination and ring transformation in 2-methyl-4-nitro-1-phenylimidazole | |
US4118501A (en) | Thiazolidine derivatives | |
JP3899626B2 (ja) | 2−メルカプトチアゾ−ルの製法 | |
CN101570520B (zh) | 一种制备2,2'-偶氮取代苯并噻唑的方法 | |
JPH03101671A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
US4156735A (en) | Thiazolidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110504 Termination date: 20150130 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |