CN102936230A

CN102936230A - 一种非布索坦的新工艺制法

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Publication number: CN102936230A
Application number: CN2012104717692A
Authority: CN
Inventors: 葛长乐
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-11-16
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2013-02-20

Abstract

本发明涉及一种非布索坦的新工艺制法。制备非布索坦的方法包括2-羟基-5-氰基-苯甲醛与NaSH在溶剂中反应得到3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺；然后3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺与2-卤代乙酰乙酸乙酯反应，闭环得到2-（3-醛基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；然后与羟胺在甲酸溶液中反应得到2-（3-氰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；接着与卤代异丁烷在碳酸钾作用下，得到2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；最后用氢氧化钠水解脱去酯基，得到产品非布索坦。本发明提供的制备方法，工艺较为简单，重现性好，所使用的原料和试剂容易获得且毒性小，避开了氰化物的使用，副产物少，污染小、收率高、成本低、生产周期短，质量易于控制，适合工业化生产。

Description

一种非布索坦的新工艺制法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种非布索坦的新工艺制法。

背景技术

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。非布索坦为目前世界上最新研制的XOR抑制剂，其通过高度选择性地作用于该氧化酶，减少体内尿酸合成，降低尿酸浓度，从而有效治疗通风疾病。

与传统的痛风治疗药别嘌呤相比，非布索坦具有明显优势：（1）别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；（2）由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而非布索坦为非嘌呤类XOR抑制剂，因此具有更好的安全性。

文献TMX-67.Drugs Fut2001,26,1,32和EP0513379、US5614520、WO9209279，公开了非布索坦的详细制备过程。以3-硝基-4-羟基苯甲醛为起始原料，先与盐酸羟胺反应，制得3-硝基-4-羟基苯腈。再在HCl作用下，与硫代乙酰胺反应得到3-硝基-4-羟基硫代苯甲酰胺。然后与2-氯代乙酰乙酸乙酯反应闭环，得到2-(3-硝基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。接着在碳酸钾作用下，与溴代异丁烷反应，得到2-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。在钯炭的催化作用下，氢气还原得到2-(3-氨基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。接着与亚硝酸钠发生重氮化反应，加入氰化亚铜和氰化钾，制得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。最后在氢氧化钠作用下水解，得到产品2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，即得到非布索坦。其工艺路线如下：

此路线在制备非布索坦的过程中，有许多不足之处：原料3-硝基-4-羟基苯甲醛在国内较难购买；需要使用到钯炭催化下的加氢反应，对工厂设备要求较高，存在一定危险性；在氰基制备中，需要使用到亚硝酸钠进行重氮化反应，易造成设备的腐蚀；在氰基制备中，需要使用到剧毒的氰化亚铜、氰化钾，污染大，危险性较高。

文献JP1994329647、JP1998045733、US3518279报道了另外非布索坦的一种合成方法。由4-羟基硫代苯甲酰胺作为起始原料，与2-溴代乙酰乙酸乙酯发生闭环反应得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，在多聚磷酸作用下，与HMTA（六次亚甲基四胺）反应生成2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。然后分两种情况：

第一种情况，在碳酸钾作用下，与溴代异丁烷反应得到2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再与盐酸羟胺反应得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；第二种情况是先与盐酸羟胺反应，得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再在碳酸钾作用下，与与溴代异丁烷反应得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。

最后在氢氧化钠作用下水解，得到产品2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，即得到非布索坦。其工艺路线如下所示：

此路线在合成非布索坦的过程中，由于采用HMTA在PPA（多聚磷酸）的作用下引入醛基。因此存在着大量的含磷废水，严重污染环境，而且由于PPA具有极大的粘度，因此生产上难以搅拌，操作极为不便。

文献Heterocycles1998,47,2,857；JP1994345724中还报道了一种非布索坦的合成方法，采用对硝基苯腈作为起始原料，在DMSO溶剂中与氰化钾反应，再在碳酸钾催化下与溴代异丁烷反应得到1,3-二氰基-4-异丁氧基苯醚。再与硫代乙酰胺反应，得到3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺。加热下，与2-氯代乙酰乙酸乙酯，发生闭环反应制得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后在氢氧化钠作用下水解，得到产品2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，即得到非布索坦。

此路线在合成非布索坦的过程中，由于采用氰化钾引入氰基，存在着毒性大、危险性大，废水难以处理的问题。

本发明，结合文献和研究总结，有效克服了以上工艺缺点，提供了一种非布索坦的新工艺制法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种低毒性、污染小、收率高、成本低、操作简单、生产周期短的非布索坦新工艺制法。

本发明非布索坦的新工艺制法，包括如下步骤：

（1）将2-羟基-5-氰基-苯甲醛与NaSH反应得到3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺；

（2）将步骤（1）得到的3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺与2-卤代乙酰乙酸乙酯反应，闭环得到2-（3-醛基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；

X为卤素，优选Cl或Br；

（3）将步骤（2）得到的2-（3-醛基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑与羟胺在甲酸溶液中反应得到2-（3-氰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；

（4）将步骤（3）得到的2-（3-氰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑与卤代异丁烷在碳酸钾作用下，得到2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；

（5）将步骤（4）得到的2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑水解脱去酯基，得到非布索坦。

该方法的反应路线如下所示：

X为卤素，可以为Cl、Br；

上述步骤（1）具体为将硫氢化钠与氯化镁在DMF溶剂中和2-羟基-5-氰基-苯甲醛混合，控制温度反应。反应完毕，加水稀释，酸化调pH至3，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压下浓缩至干得到黄色固体。

上述步骤（1）反应温度为25～80℃，优选为50～70℃，更优选为58～62℃。

上述步骤（2）具体为将步骤（1）的产物溶解在有机溶剂中，搅拌下加入2-卤代乙酰乙酸乙酯，将混合液加热至回流。保温回流反应，反应结束，自然降温至室温后，过滤得淡黄绿色固体，所用的溶剂为醇类或者酮类溶剂，可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或者丙酮、2-丁酮中的一种或多种的组合，优选为乙醇。

上述的步骤2中2-卤代乙酰乙酸乙酯，卤素可以为氯或者溴，优选为溴。

上述步骤（3）具体为将步骤2产物用甲酸溶解，然后加入盐酸羟胺和甲酸钠。搅拌下加热，升温回流，保持回流反应。TLC跟踪反应。反应结束后，自然冷却，析出固体。过滤，抽干。滤饼加入到水中用10％氢氧化钾（约850ml）调节pH至9，使得固体溶于水。再用10％稀盐酸调节pH3，析出淡黄色固体。过滤，滤饼干燥，得到淡黄色粉末固体。

上述步骤（3）采用羟胺在甲酸中反应，羟胺可以为盐酸羟胺或者羟胺。

上述步骤（4）具体为为将步骤3产物用DMF溶解完全后，加入碳酸钾和催化剂碘化钾，然后加入卤代异丁烷。加热至一定温度，保温搅拌反应。反应采用TLC跟踪。反应结束后，趁热过滤。滤液冷却，加入纯化水，析出固体。过滤。滤饼为淡黄色固体，其中卤代异丁烷中的卤素可以为氯或者溴，优选为溴。

上述步骤（4）反应温度范围为40～100℃，优选为60～80℃，优选为68～72℃。

本发明非布索坦的新工艺制法，以2-羟基-5-氰基苯甲醛为起始原料，反应未采用氰化物，不经过多聚磷酸等引入醛基的步骤，因此不存在现有技术中的问题，整个过程操作及后处理简单化、由于副反应少所得的各步骤中间体纯度很高。另外整个制备过程收率和纯度都得到了极大的提高，收率由文献报道的5～15%提高到25%以上，纯度在99%以上；另外，由于是后处理简单、各步骤反应时间短，因此反应周期缩短，反应试剂使用量和使用种类减少，成本得以大大提高。由于新工艺制法减少了生产设备的使用、缩短了生产周期、降低了成本，更适合工业化生产。

本发明制备得到的非布索坦可作为由尿酸过高引发的痛风治疗。

本发明非布索坦的新工艺制法除可作为非布索坦的制备外，也可以用于非布索坦各中间体的制备。

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，TLC为硅胶HSGF254板，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪，质谱采用AGILENT1100LC/MS质谱仪，¹H-NMR用BRUKER AV-500型核磁共振仪，熔点采用YRT-3熔点仪，晶型采用Thermo公司X’TRA型X射线衍射仪测定；HPLC采用戴安系统。

实施例1 3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺的制备

在2L三口烧瓶中加入硫氢化钠(67g，含量70％，0.84mol)和六水合氯化镁（85g，0.42mol），再加入DMF（420ml），搅拌下溶解。然后加入2-羟基-5-氰基-苯甲醛（61.80g，0.42mol），按表1条件搅拌下加热升温反应1h，TLC检测。当反应基本完全后，加入纯化水800mL。搅拌下，用浓盐酸调pH至3。然后用乙酸乙酯萃取，每次400ml乙酸乙酯，萃取3次。分液，合并有机层。有机层用饱和食盐水洗涤3次，每次200ml。再用纯化水洗涤有机层，洗涤3次，每次2000ml。有机层分出后，用无水硫酸镁（100g）干燥。干燥后过滤，滤液在40度下减压浓缩滤液，回收乙酸乙酯。干燥得到黄色固体69.41g。

反应温度（℃）	收率（%）
		25℃	83.1%
50℃	87.5%
		58-62℃	91.2
70℃	90.9%
		80℃	92.2%

¹H-NMR（DMSOd-6）δ：6.54（1H，m），6.72(1H，m)，7.75（1H，m），9.28（2H，s），9.48（1H，s），10.25（1H，s）

MS（m/z）：182.1[M+H]

HPLC纯度：98.4%。

TLC检测反应。展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝3：1

实施例2 2-（3-醛基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑的制备

将步骤1产物（63.96，0.35mol）加入到1L的三口烧瓶中，加入600mL无水乙醇，搅拌下溶解完全。再加入2-氯代乙酰乙酸乙酯（61.02g，0.37mol），然后加入1g的KI，加热升温回流反应6h。反应结束后，撤去加热，自然降温至室温，有固体析出。过滤，干燥滤饼，得到淡黄绿色固体64,.24g，收率63.0％。

MS（m/z）：292.0[M+H]

HPLC纯度：99.0%。

实施例3 2-（3-氰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑的制备

将步骤2产物（37.87g，0.13mol）加入到500mL三口烧瓶中，加入甲酸（88％，200ml），然后加入盐酸羟胺（10.51g，0.15mol）和二水合甲酸钠（21.0g，0.20mol）。搅拌下加热，升温回流。保温回流反应6h。TLC跟踪反应。反应结束后，自然冷却析晶，过滤。滤饼用水分散，用10％氢氧化钾调节pH至9。再用10％稀盐酸调节pH至3。析出淡黄色固体。干燥得到淡黄色粉末固体31.90g，收率85.1％。

MS（m/z）：289.1[M+H]

HPLC纯度：97.5%。

TLC检测反应。展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝3：1

实施例4 2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑的制备

在1L三口烧瓶中先加入步骤3产物(26.51g，0.092mol)，再加入300ml的DMF溶解完全后，加入碳酸钾（51g，0.37mol）和碘化钾（4g，0.024mol），然后加入溴代异丁烷（50g，0.37mol）。按表2条件加热，保温搅拌反应4h。反应采用TLC跟踪。反应结束后，趁热过滤。滤液冷却，加入纯化水1L。析出固体，过滤。滤饼干燥得淡黄色固体31.0g。收率97.8％。

中控方法：TLC检测反应。展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2：1

反应温度（℃）	收率（%）
		40℃	86.7%
60℃	93.5%
		68-72℃	97.8%
80℃	98.1%
		100℃	98.2%

¹H-NMR（DMSOd-6）δ：1.01（m，6H），1.30（m，3H），2.09（m，1H），2.58（d，3H），4.00（d，2H），4.29（m，2H），7.36（d，1H），8.22（d，1H），8.29（s，1H）；

MS（m/z）:345.1(M+H⁺)。

实施例5非布索坦的制备

向500ml的反应烧瓶中，加入200ml无水乙醇，搅拌下加入步骤4产物（60g，0.174mol），

再加入5％氢氧化钠100ml。搅拌下，升温到40度，直至完全溶解。保温40度，反应4h。反应采用TLC跟踪。反应完成后，向反应液中加入10％稀盐酸调节pH至3，析出固体，过滤。干燥得到淡黄色固体。用无水甲醇重结晶，得到31.2g白色结晶，收率56.7%。

TLC监测反应。展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝3：1

熔点：201.7～202.3℃（文献值201～202℃）

¹H-NMRδ：1.01（m，6H），2.06（m，1H），2.57（m，3H），3.96（d，2H），7.30（d，1H），8.13（m，1H），8.19（d，1H）；

MS（m/z）:316.0(M⁺)

红外检测：3550-3400cm^-1；2961,2933,2874；2227cm^-1；1680、1604、1511cm^-1；1425cm^- ¹；1296、1283cm^-1；

元素分析C、H、N、S含量的精制品实际测定C、H、N、S含量为：C：60.57%，H：5.32%，N：8.86%，S：10.16%；理论值为：以C16H16N2O3S计算C：60.74%、H：510%，N：885%，S：1014%。

Claims

1.一种非布索坦的新工艺制法，包括如下步骤：

（5）2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑水解脱去酯基，得到非布索坦。

2.如权利要求1所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤（1）使用溶剂为DMF，所述步骤（2）使用溶剂为醇类或者酮类溶剂。

3.如权利要求1所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤（1）使用MgCl₂为催化剂。

4.如权利要求1所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤（2）所述2-卤代乙酰乙酸乙酯为2-氯代乙酰乙酸乙酯或2-溴代乙酰乙酸乙酯。

5.如权利要求1所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤（4）所述卤代异丁烷为氯代异丁烷或溴代异丁烷。

6.如权利要求1所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤（5）使用氢氧化钠水解酯基，调节pH至2～4。

7.如权利要求2所述的非布索坦的新工艺制法，其特征在于所述的步骤（1）中反应温度为25～80℃。

8.如权利要求2所述的非布索坦的新工艺制法，其特征在于所述的步骤（2）为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或者丙酮、2-丁酮中的一种或多种的组合。

9.如权利要求3所述的非布索坦的新工艺制法，其特征在于所述步骤（3）所述羟胺为盐酸羟胺或者羟胺。

10.如权利要求3所述的非布索坦的新工艺制法，其特征在于所述的步骤（4）反应温度范围为40～100℃。