CN109354584A - 一锅法合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法 - Google Patents

一锅法合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种一锅法合成2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑羧酸乙酯的方法，所述方法以对羟基苯甲醛为起始原料，包括氰基化反应、硫酰化反应、环化反应等步骤。用本发明提供的方法合成抗痛风药非布司他的重要中间体2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑羧酸乙酯，合成工艺流程短，后处理简单，简化了操作，降低了生产难度和劳动强度，适合工业化生产；本发明方法成本低、收率高、纯度高，同时减少了工业三废的排放，原料可再循环利用，节省资源且环保。本发明能产生重大的社会效益和经济效益。

Description

一锅法合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯 的方法
【技术领域】
本发明涉及噻唑衍生物医药中间体的制备方法，具体涉及一种一锅法合成抗痛风药物非布司他中间体2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法。
【背景技术】
非布司他(febuxostat)，化学名称为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，是由日本Teijin公司研制开发的新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，它可降低体内的尿酸水平，治疗由于尿酸过高引起的疾病,对患有高尿酸血症和痛风的患者有很好的疗效。与治疗痛风的常用药别嘌呤醇(Allopurinol)相比，非布司他对黄嘌呤氧化酶的抑制作用有更高的选择性和更强的活性，治疗效果更加显著，且无明显不良反应，具有非常好的市场前景。
2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯是合成抗痛风药非布司他的一种重要的中间体，目前，合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法不多。中国专利 CN101391988 A公开了一种一锅法制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，具体步骤是将对羟基苯甲腈、硫化物或硫氢化物以及可溶于水的金属氯化物溶于有机溶剂中，控制温度，反应先生成对羟基硫代苯甲酰胺，然后再加入回流溶剂，滴加2-卤代乙酰乙酸乙酯，升温回流反应，反应结束后，反应液酸化，后处理得到目标产物，收率为75％～85％，但该生产工艺存在溶剂回收困难，产生的含铜、铁等重金属废液处理成本较高等弊端。日本专利JP1106055也公开了一种制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，以多聚磷酸作为反应溶剂体系，将对羟基苯甲腈、硫代乙酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯用一锅法反应得到了产品2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯，但该生产工艺使用粘度较大的多聚磷酸作溶剂，反应很难搅拌，后处理复杂，最终收率也比较低(46％)。
【发明内容】
本发明的目的是克服现有技术中存在的上述缺陷，提供一种反应周期短、原材料廉价易得、成本低、收率高、后处理简单、溶剂易回收再利用、适合工业化生产、环保的一锅法合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种一锅法合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
1)氰基化反应：以对羟基苯甲醛为起始原料，加入盐酸羟胺和缚酸剂，用甲酸作溶剂，反应得到对羟基苯甲腈；
2)硫酰化反应：将步骤1)得到的反应体系冷却至室温，加入硫代乙酰胺和浓盐酸，反应得到对羟基苯硫代甲酰胺；
3)环化反应：将步骤2)得到的反应体系冷却至室温，加入醇类有机溶剂，然后滴加2- 氯乙酰乙酸乙酯，发生环化反应，对反应后的体系进行固液分离，洗涤固体成分，干燥后即得2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯。
优选地，步骤1)中所述的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠或丁酸钠。
进一步优选地，步骤1)中所述的缚酸剂为氢氧化钠、甲酸钠或乙酸钠。
更进一步优选地，步骤1)中所述的对羟基苯甲醛、盐酸羟胺、缚酸剂和甲酸的物质的量之比为1:1～3:1～3:20～40，反应温度为80～110℃，反应时间为1～8小时。
更进一步优选地，步骤1)中所述的对羟基苯甲醛、盐酸羟胺、缚酸剂和甲酸的物质的量之比为1:1～1.5:1～1.5:25～30，反应温度为100～110℃，反应时间为2～3小时。
更进一步优选地，步骤2)中所述加入的硫代乙酰胺的物质的量与步骤1)中所述的对羟基苯甲醛的物质的量之比为1～3:1，步骤2)中加入的浓盐酸和步骤1)中所述的甲酸的体积比为0.5～2.5:1，步骤2)反应温度为40～80℃、反应时间为1～6小时、浓盐酸的浓度为6～ 12mol/L。
更进一步优选地，步骤2)中所述加入的硫代乙酰胺的物质的量与步骤1)中所述的对羟基苯甲醛的物质的量之比为1.5～2:1，步骤2)中加入的浓盐酸和步骤1)中所述的甲酸的体积比为0.5～1.5:1，步骤2)反应温度为50～70℃、反应时间为2～3小时、浓盐酸的浓度为10～ 12mol/L。
更进一步优选地，步骤(3)中所述加入的2-氯乙酰乙酸乙酯的物质的量与步骤1)中所述的对羟基苯甲醛的物质的量之比为1～3:1，步骤(3)中所述加入的醇类有机溶剂与步骤1)中所述的甲酸的体积比为0.5～4:1，步骤(3)中反应温度为60～100℃、反应时间为2～8小时、醇类有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
更进一步优选地，步骤(3)中所述加入的2-氯乙酰乙酸乙酯的物质的量与步骤1)中所述的对羟基苯甲醛的物质的量之比为优选1～2:1，步骤(3)中所述加入的醇类有机溶剂与步骤1)中所述的甲酸的体积比为1～2:1，步骤(3)中反应温度为70～90℃、反应时间为2～5小时、醇类有机溶剂为乙醇。
更进一步优选地，在步骤(3)所述的环化反应之后，对反应后的体系先冷却至10℃以下，再进行固液分离；所述洗涤固体成分的方法是用水洗三次，再用冰乙醇漂洗一次。
本发明的有益效果至少包括如下方面：(1)合成工艺流程短，传统工艺产品的合成需要三步，本发明采用一锅法缩减为一步，简化了操作，减少了后处理的次数，降低了生产难度和劳动强度，适合工业化生产；(2)合成的原料更加廉价易得，产品合成的成本低；(3)收率和纯度高；(4)反应条件温和，整个反应过程不涉及高温、高压和剧毒等操作，后处理简单且环保；(5)溶剂易回收，减少了工业三废的排放，通过蒸馏等处理得到的醇类有机溶剂和甲酸可再循环利用，节省资源且环保。
【附图说明】
图1为实施例1合成的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的核磁共振氢谱谱图；
图2为实施例1合成的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的红外光谱谱图。
【具体实施方式】
本发明的合成路线如下：
其中，Ⅳ代表对羟基苯甲醛，Ⅲ代表对羟基苯甲腈，Ⅱ代表对羟基苯硫代甲酰胺，Ⅰ代表2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯。
现结合附图和实施例详细说明本发明的技术方案。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例一
将12.2g(0.1mol)对羟基苯甲醛、9.0g(0.13mol)盐酸羟胺、8.8g(0.13mol)甲酸钠和100 mL甲酸加入反应瓶中，逐渐加热至105℃，搅拌回流，TLC监测反应进程。大约2h后反应完毕，将反应液冷却至室温，再向其中加入12mol/L浓盐酸(100mL)和13.5g(0.18mol)硫代乙酰胺，反应体系加热到60℃进行反应，并用TLC监测反应进程。反应2h后基本结束，再将反应液冷却至室温，向其中加入100mL乙醇，在搅拌的条件下滴加24.7g(0.15mol)的2- 氯乙酰乙酸乙酯，然后加热升温至80℃，搅拌回流3h。TLC检测确定反应已完全后，将反应液冷却至10℃以下，抽滤，滤液通过蒸馏等处理得到的乙醇和甲酸可再循环套用，滤饼用 50mL水洗三次，再用10mL冰乙醇漂洗一次，干燥后即可得黄色晶状粉末2-(4-羟基苯基)-4- 甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯24.0g，收率91％，纯度99.2％。所合成的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3- 噻唑-5-羧酸乙酯的核磁共振氢谱谱图如图1所示，其红外光谱谱图如图2所示。m.p. 179～180℃；IR(KBr,cm-1):3235,2992,1703,1604,1487,1449,1300,1182；ESI-MS:m/z 263 (M+)；1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.90(d,2H,J 7.8Hz),6.93(d,2H,J 7.8Hz),4.36(q, 2H,J 6.9Hz),2.80(s,3H),1.38(t,3H,J 6.9Hz)。
实施例二
将12.2g(0.1mol)对羟基苯甲醛、9.0g(0.13mol)盐酸羟胺、10.7g(0.13mol)乙酸钠和100 mL甲酸加入反应瓶中，逐渐加热至105℃，搅拌回流2.5小时，TLC监测反应进程。反应完毕，将反应液冷却至室温，再向其中加入10mol/L浓盐酸(100mL)和13.5g(0.18mol)硫代乙酰胺，反应体系加热到60℃进行反应，并用TLC监测反应进程。反应3h后基本结束，再将反应液冷却至室温，向其中加入120mL甲醇，在搅拌的条件下滴加24.7g(0.15mol)的2-氯乙酰乙酸乙酯，然后加热升温至70℃，搅拌回流5h。TLC检测确定反应已完全后，将反应液冷却至10℃以下，抽滤，滤液通过蒸馏等处理得到的甲醇和甲酸可再循环套用，滤饼用50mL水洗三次，再用10mL冰甲醇漂洗一次，干燥后即可得黄色晶状粉末2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯22.4g，收率85％，纯度98.2％，m.p.178～180℃。
实施例三
先将5.2g(0.13mol)氢氧化钠加入到120mL甲酸中，搅拌，待溶液澄清后，将反应液降至室温，再加入12.2g(0.1mol)对羟基苯甲醛和9.0g(0.13mol)盐酸羟胺，逐渐加热至105℃，搅拌回流2小时，TLC监测反应进程。反应完毕，将反应液冷却至室温，再向其中加入12mol/L 浓盐酸(100mL)和13.5g(0.18mol)硫代乙酰胺，反应体系加热到60℃进行反应，并用TLC监测反应进程。反应2h后基本结束，再将反应液冷却至室温，向其中加入100mL乙醇，在搅拌的条件下滴加32.9g(0.20mol)的2-氯乙酰乙酸乙酯，然后加热升温至80℃，搅拌回流2.5h。 TLC检测确定反应已完全后，将反应液冷却至10℃以下，抽滤，滤液通过蒸馏等处理得到的乙醇和甲酸可再循环套用，滤饼用50mL水洗三次，再用10mL冰乙醇漂洗一次，干燥后即可得黄色晶状粉末2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯23.4g，收率89％，纯度98.8％， m.p.179～181℃。
实施例四
将12.2g(0.1mol)对羟基苯甲醛、10.35g(0.15mol)盐酸羟胺、10.2g(0.15mol)甲酸钠和 100mL甲酸加入反应瓶中，逐渐加热至100℃，搅拌回流2.5小时，TLC监测反应进程。反应完毕，将反应液冷却至室温，再向其中加入12mol/L浓盐酸(100mL)和15.0g(0.20mol)硫代乙酰胺，反应体系加热到65℃进行反应，并用TLC监测反应进程。反应2h后基本结束，再将反应液冷却至室温，向其中加入120mL异丙醇，在搅拌的条件下滴加32.9g(0.20mol)的2-氯乙酰乙酸乙酯，然后加热升温至85℃，搅拌回流2.5h。TLC检测确定反应已完全后，将反应液冷却至10℃以下，抽滤，滤液通过蒸馏等处理得到的异丙醇和甲酸可再循环套用，滤饼用50 mL水洗三次，再用10mL冰异丙醇漂洗一次，干燥后即可得黄色晶状粉末2-(4-羟基苯基)-4- 甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯22.9g，收率87％，纯度98.5％，m.p.178～180℃。

Claims (10)

1.一锅法合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
1)氰基化反应：以对羟基苯甲醛为起始原料，加入盐酸羟胺和缚酸剂，用甲酸作溶剂，反应得到对羟基苯甲腈；
2)硫酰化反应：将步骤1)得到的反应体系冷却至室温，加入硫代乙酰胺和浓盐酸，反应得到对羟基苯硫代甲酰胺；
3)环化反应：将步骤2)得到的反应体系冷却至室温，加入醇类有机溶剂，然后滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，发生环化反应，对反应后的体系进行固液分离，洗涤固体成分，干燥后即得2-(4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠或丁酸钠。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述的缚酸剂为氢氧化钠、甲酸钠或乙酸钠。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述的对羟基苯甲醛、盐酸羟胺、缚酸剂和甲酸的物质的量之比为1:1～3:1～3:20～40，反应温度为80～110℃，反应时间为1～8小时。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述的对羟基苯甲醛、盐酸羟胺、缚酸剂和甲酸的物质的量之比为1:1～1.5:1～1.5:25～30，反应温度为100～110℃，反应时间为2～3小时。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中所述加入的硫代乙酰胺的物质的量与步骤1)中所述的对羟基苯甲醛的物质的量之比为1～3:1，步骤2)中加入的浓盐酸和步骤1)中所述的甲酸的体积比为0.5～2.5:1，步骤2)反应温度为40～80℃、反应时间为1～6小时、浓盐酸的浓度为6～12mol/L。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中所述加入的硫代乙酰胺的物质的量与步骤1)中所述的对羟基苯甲醛的物质的量之比为1.5～2:1，步骤2)中加入的浓盐酸和步骤1)中所述的甲酸的体积比为0.5～1.5:1，步骤2)反应温度为50～70℃、反应时间为2～3小时、浓盐酸的浓度为10～12mol/L。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述加入的2-氯乙酰乙酸乙酯的物质的量与步骤1)中所述的对羟基苯甲醛的物质的量之比为1～3:1，步骤(3)中所述加入的醇类有机溶剂与步骤1)中所述的甲酸的体积比为0.5～4:1，步骤(3)中反应温度为60～100℃、反应时间为2～8小时、醇类有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述加入的2-氯乙酰乙酸乙酯的物质的量与步骤1)中所述的对羟基苯甲醛的物质的量之比为优选1～2:1，步骤(3)中所述加入的醇类有机溶剂与步骤1)中所述的甲酸的体积比为1～2:1，步骤(3)中反应温度为70～90℃、反应时间为2～5小时、醇类有机溶剂为乙醇。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：在步骤(3)所述的环化反应之后，对反应后的体系先冷却至10℃以下，再进行固液分离；所述洗涤固体成分的方法是用水洗三次，再用冰乙醇漂洗一次。
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