CN110372594B - 1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法 - Google Patents

1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110372594B
CN110372594B CN201910762880.9A CN201910762880A CN110372594B CN 110372594 B CN110372594 B CN 110372594B CN 201910762880 A CN201910762880 A CN 201910762880A CN 110372594 B CN110372594 B CN 110372594B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
pyrazole
formaldehyde
synthesizing
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910762880.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110372594A (zh
Inventor
茅仲平
马东旭
许崇杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO LTD filed Critical SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN201910762880.9A priority Critical patent/CN110372594B/zh
Publication of CN110372594A publication Critical patent/CN110372594A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110372594B publication Critical patent/CN110372594B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸的合成方法，其步骤为：以乙酰乙酸乙酯为原料经缩合关环，甲酰化，还原脱氯，氧化得到1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸。相比于现有方法，本方法反应成本更低，收率更高，具有更好的经济效益；且避免了重金属氧化所带来的成本及环境污染等问题，为工业化创造了条件。

Description

1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及农药中间体领域，尤其涉及1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法。
背景技术
吡唑酰胺类化合物作为杀菌剂的开发源于上世纪90年代，日本住友化学和三井化学先后有相关研究开发的报道。进入21世纪，尤其是近几年来，吡唑酰胺类杀菌活性化合物越来越收到人们的关注。农药巨头拜耳、巴斯夫、先正达和杜邦均已进入这一领域的研究开发，各自均有此类杀菌剂新品种处于开发阶段。其特征是新颖的化学结构，广谱高效和可能不同于现有杀菌剂的作用方式。
目前，1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸及其衍生物的合成方法主要源于以下三种文献：Journal of Heterocyclic Chemistry,2018,55(4),946-950；
Bulletin de la Societe Chimique de France,1988,3,540-7；
New Journal of Chemistry,2019,43(7),3000-3010。
Figure BDA0002170943520000011
但是上述路线存在着收率低下，环境不友好或者成本较高等不足。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种是以乙酰乙酸乙酯为原料经缩合关环，甲酰化，还原脱氯，氧化得到作为杀线虫剂中间体的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)乙酰乙酸乙酯与甲基肼进行缩合关环反应生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；
(2)1,3-二甲基-5-吡唑酮与三氯氧磷以及N,N-二甲基甲酰胺反应得到5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；
(3)5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛还原脱氯得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；
(4)1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛经氧化得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
作为一种优选方案，具体包括以下步骤：
(1)将乙酰乙酸乙酯溶于第一溶剂中；之后向体系中加入甲基肼；加入完毕后升温，乙酰乙酸乙酯与甲基肼缩合关环生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；
Figure BDA0002170943520000021
(2)将三氯氧磷加入N,N-二甲基甲酰胺中；之后向体系中加入1,3-二甲基-5-吡唑酮；升温，反应生成5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；
Figure BDA0002170943520000022
(3)将5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶于第二溶剂中；之后向体系加入Pd/C和MgO；之后在氢气条件下通过还原脱氯得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；
Figure BDA0002170943520000031
(4)将1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶于第三溶剂中；之后在异氰存在的条件下，在空气中通过氧化反应得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
Figure BDA0002170943520000032
作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，甲基肼的加入温度为0-5℃；反应温度为78℃；乙酰乙酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1-3。
作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，第一溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或几种。
作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，三氯氧磷的加入温度为0-5℃；反应温度为80-100℃。
作为一种更优选方案，所述步骤(2)中,1,3-二甲基-5-吡唑酮、三氯氧磷与N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1:1-10:1-10。
作为一种更优选方案，所述步骤(3)中，还原反应温度为20-30℃；5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛、Pd/C与MgO的重量比为1:0.01-0.5:0.01-0.5。
作为一种更优选方案，所述步骤(3)中，第二溶剂为醇类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的一种或几种。
作为一种更优选方案，所述步骤(4)中，氧化反应温度为10-70℃；异氰为异氰乙酸乙酯、异氰正丁烷、异氰叔丁烷中的一种；1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛与异氰的摩尔比为1：0.1-2。
作为一种更优选方案，所述步骤(4)中，第三溶剂为水、醇类溶剂、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。
本发明与现有的技术相比有益技术效果在于：提供了作为杀线虫剂中间体的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法；在已报道的方法中，通常使用昂贵且高污染性的锰试剂，铬试剂等重金属催化剂，不仅会使反应成本大大提高，而且产生的废料会造成环境污染。而本方法以廉价易得的空气作为氧化源，并成功地以较高收率得到目标产品。故本方法反应成本更低，收率更高，具有更好的经济效益；且避免了重金属氧化所带来的成本及环境污染等问题，为工业化创造了条件。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1为实施例1的合成路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)0℃的冰浴下，将8.8g甲基肼(0.19mol)滴加至乙酰乙酸乙酯(10.0g，0.077mol)的乙醇溶液(20mL)中；滴加完毕，升温至78℃回流，反应2小时；反应结束后，浓缩反应液，再用无水乙醇带水，得9.1g的1,3-二甲基-5-吡唑酮浅黄色固体；纯度95％，收率100％。
(2)0℃的冰浴下，将54mL三氯氧磷滴加至的18mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中；滴加完毕后，自然升至室温，加入9.1g的1,3-二甲基-5-吡唑酮(0.08mol)；加入完毕后，升温至90℃反应1小时；反应结束后，反应液降至室温并倒至冰水中；之后经过乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩等步骤得到8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度92％，收率70％。
(3)将8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.054mol)溶于甲醇中，加入Pd/C(0.85g，0.1w/w)和MgO(1.7g，0.2w/w)；体系用氢气置换三次；在1个大气压氢气的条件下，25℃下搅拌反应16小时；反应完全后，过滤除去固体(滤饼洗涤)，滤液减压浓缩，加水溶解，并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到6.3g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度93％，收率96％。
(4)将6.3g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.052mol)和2.9g的异氰乙酸乙酯(0.026mol)加入30mL水中，并在空气中加热至40℃搅拌反应3小时；反应结束后，向反应液加入50％氢氧化钠水溶液混合均匀，之后用二氯甲烷萃取，除去杂质；水相调酸至pH＝2-3，过滤，滤饼洗涤，收集固体，得到4.9g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；纯度99％，收率79％。
所得1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸采用核磁共振检测，结果如下：
1H NMR(DMSO-d6)：7.91(s,1H)，3.82(s,3H)，2.31(s,3H)。
结果表明：1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸被很好地合成出。
实施例2
本实施例与实施例1相比，仅步骤(1)的反应参数有所改变，其余步骤相同。
步骤(1)具体如下：0℃的冰浴下，将8.7g甲基肼(0.19mol)滴加至乙酰乙酸乙酯(10.0g，0.077mol)的四氢呋喃溶液(20mL)中；滴加完毕，升温至78℃回流，反应3小时；反应结束后，浓缩反应液，再用无水乙醇带水，得7.2g的1,3-二甲基-5-吡唑酮浅黄色固体；纯度96％，收率96％。
实施例3
本实施例与实施例1相比，仅步骤(1)的反应参数有所改变，其余步骤相同。
步骤(1)具体如下：5℃下，将4.4g甲基肼(0.08mol)滴加至乙酰乙酸乙酯(10.0g，0.077mol)的乙醇溶液(20mL)中；滴加完毕，升温至78℃回流，反应8小时；反应结束后，浓缩反应液，再用无水乙醇带水，得4.3g的1,3-二甲基-5-吡唑酮浅黄色固体；纯度94％，收率51％。
实施例4
本实施例与实施例1相比，仅步骤(2)的反应参数有所改变，其余步骤相同。
步骤(2)具体如下：5℃下，将19mL三氯氧磷滴加至的18mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中；滴加完毕后，自然升至室温，加入9.1g的1,3-二甲基-5-吡唑酮(0.08mol)；加入完毕后，升温至100℃反应1小时；反应结束后，反应液降至室温并倒至冰水中；之后经过乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩等步骤得到8.2g的5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度92％，收率65％。
实施例5
本实施例与实施例1相比，仅步骤(3)的反应参数有所改变，其余步骤相同。
步骤(3)具体如下：将8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.054mol)溶于甲醇中，加入Pd/C(0.85g，0.1w/w)和MgO(0.8g，0.1w/w)；体系用氢气置换三次；在1个大气压氢气的条件下，30℃下搅拌反应24小时；反应完全后，过滤除去固体(滤饼洗涤)，滤液减压浓缩，加水溶解，并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析纯化得到4.3g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度95％，收率65％。
实施例6
本实施例与实施例1相比，仅步骤(3)的反应参数有所改变，其余步骤相同。
步骤(3)具体如下：将8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.054mol)溶于二氧六环中，加入Pd/C(0.9g，0.1w/w)和MgO(1.8g，0.2w/w)；体系用氢气置换三次；在1个大气压氢气的条件下，20℃下搅拌反应20小时；反应完全后，过滤除去固体(滤饼洗涤)，滤液减压浓缩，加水溶解，并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析纯化得到5.1g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度95％，收率78％。
实施例7
本实施例与实施例1相比，仅步骤(4)的反应参数有所改变，其余步骤相同。
步骤(4)具体如下：将6.4g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.054mol)和2.9g的异氰乙酸乙酯(0.028mol)加入30mL水中，并在空气中加热至70℃搅拌反应1小时；反应结束后，向反应液加入50％氢氧化钠水溶液混合均匀，之后用二氯甲烷萃取，除去杂质；水相调酸至pH＝2-3，过滤，滤饼洗涤，收集固体，得到4.1g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；纯度98％，收率65％。
实施例8
本实施例与实施例1相比，仅步骤(4)的反应参数有所改变，其余步骤相同。
步骤(4)具体如下：将6.4g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.054mol)和2.3g的异氰正丁烷(0.028mol)加入30mL水中，并在空气中加热至10℃搅拌反应12小时；反应结束后，向反应液加入50％氢氧化钠水溶液混合均匀，之后用二氯甲烷萃取，除去杂质；水相调酸至pH＝2-3，过滤，滤饼洗涤，收集固体，得到4.4g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；纯度97％，收率71％。
以上依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。

Claims (10)

1.1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)乙酰乙酸乙酯与甲基肼进行缩合关环反应生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；
(2)1,3-二甲基-5-吡唑酮与三氯氧磷以及N,N-二甲基甲酰胺反应得到5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；
(3)5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛还原脱氯得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；
(4)1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛经氧化得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
2.根据权利要求1所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)将乙酰乙酸乙酯溶于第一溶剂中；之后向体系中加入甲基肼；加入完毕后升温，乙酰乙酸乙酯与甲基肼缩合关环生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；
Figure FDA0003472994340000011
(2)将三氯氧磷加入N,N-二甲基甲酰胺中；之后向体系中加入1,3-二甲基-5-吡唑酮；升温，反应生成5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；
Figure FDA0003472994340000012
(3)将5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶于第二溶剂中；之后向体系加入Pd/C和MgO；之后在氢气条件下通过还原脱氯得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；
Figure FDA0003472994340000021
(4)将1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶于第三溶剂中；之后在异氰存在的条件下，在空气中通过氧化反应得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；异氰为异氰乙酸乙酯、异氰正丁烷、异氰叔丁烷中的一种；
Figure FDA0003472994340000022
3.根据权利要求2所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，甲基肼的加入温度为0-5℃；反应温度为78℃；乙酰乙酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1-3。
4.根据权利要求3所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，第一溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，三氯氧磷的加入温度为0-5℃；反应温度为80-100℃。
6.根据权利要求5所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中,1,3-二甲基-5-吡唑酮、三氯氧磷与N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1:1-10:1-10。
7.根据权利要求2所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，还原反应温度为20-30℃；5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛、Pd/C与MgO的重量比为1:0.01-0.5:0.01-0.5。
8.根据权利要求7所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，第二溶剂为醇类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的一种或几种。
9.根据权利要求2所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中，氧化反应温度为10-70℃；1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛与异氰的摩尔比为1：0.1-2。
10.根据权利要求9所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中，第三溶剂为水、醇类溶剂、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。
CN201910762880.9A 2019-08-19 2019-08-19 1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法 Active CN110372594B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910762880.9A CN110372594B (zh) 2019-08-19 2019-08-19 1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910762880.9A CN110372594B (zh) 2019-08-19 2019-08-19 1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110372594A CN110372594A (zh) 2019-10-25
CN110372594B true CN110372594B (zh) 2022-03-29

Family

ID=68259819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910762880.9A Active CN110372594B (zh) 2019-08-19 2019-08-19 1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110372594B (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
CN110372594A (zh) 2019-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7368636B2 (ja) ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体
US20170267646A1 (en) Preparation method for revaprazan hydrochloride
CN110372594B (zh) 1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法
KR101127814B1 (ko) 신규의 중간체 및 이를 이용한 실데나필 또는 그의 염의 제조방법
AU2006266713A1 (en) Method for producing 4(3H)-quinazolinone derivative
JP5506480B2 (ja) 精製３，３’，４，４’−ジフェニルエーテルテトラカルボン酸の製造方法
JPS6046104B2 (ja) ブテン誘導体の製造方法
CN114057588B (zh) 一种8-氨基-2-萘酚的合成方法
JP4162274B2 (ja) ビス（２−ヒドロキシフェニル−３−ベンゾトリアゾール）メタン類の製造方法
CN108623602A (zh) 一种制备和纯化依鲁替尼的方法
CN107021930A (zh) 合成1h,1`h‑（2,2`‑双苯并咪唑）‑5,5`‑二胺的方法
CN101781288B (zh) 一种普仑司特中间体的制备方法
CN113045574B (zh) 二氮杂䓬衍生物的制备方法及其中间体
CN108503580A (zh) 一种阿哌沙班中间体的制备方法
CN113912544B (zh) 一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法
CN111362948B (zh) 一种合成吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1H,5H)二酮衍生物的方法
CN101168532B (zh) 一种n-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法
CN110903245B (zh) 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
JP2018108978A (ja) ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法
CN106632077A (zh) 一种2‑氨基‑4‑溴嘧啶的制备方法
CN117126108A (zh) 一种Ensitrelvir中间体的制备方法
WO2006022488A1 (en) Process for purification of cilostazol
CN114853684A (zh) 一种卢美派隆中间体的纯化方法
CN107353314A (zh) 一种5-脱氧-l-阿拉伯糖的合成方法
CN113045574A (zh) 二氮杂䓬衍生物的制备方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant