CN107353314A - 一种5-脱氧-l-阿拉伯糖的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种经三步两锅制备5‑脱氧‑L‑阿拉伯糖的合成方法，采用天然产物L‑鼠李糖起始物料，经缩合、氧化一锅反应获得高纯度的氧化中间体，再经氨解反应获得高纯度5‑脱氧‑L‑阿拉伯糖水溶液。制备方法操作简单，避免强酸、恶臭等工艺缺点，工艺过程适用于产业化生产，获得高纯度的氧化中间体适用于药物合成工艺中起始物料有关物质控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于工业化生产的5-脱氧-L-阿拉伯糖合成方法
背景技术
盐酸沙丙蝶呤(二盐酸L-四氢生物喋呤)是一种治疗高苯丙氨酸血症的药物。高苯丙氨酸血症是由一种基因缺陷引起的病症，这种病症的症状包括如精神障碍的中枢神经症状、黑色素缺乏症状和异常尿气味，这些都是有异常苯丙氨酸代谢引起的。美国FDA于2007年12月16日批准BioMarin制药公司的二盐酸沙丙蝶呤片上市，用于治疗苯丙酮尿症，因此适合产业化生产的该化合物的合成方法非常必要。
沙丙蝶呤分子结构中有两个手性羟基，且其对该化合物临床活性起到关键作用。引入手性纯度以及控制该手性纯度无疑是合成工艺的关键以及难点。
现有技术记载了经多种方式引入手性中心合成目标化合物的方法。如WO2005/49614A2记载以L-阿拉伯糖为起始物料，经和苯肼反应后环合、氨基保护、末端羟基保护、脱氨基保护、2羟基保护，脱末端羟基保护甲基化，再经还原重结晶制备得到目标产物。
US20150291590A1同样记载以L-阿拉伯糖为起始物料引入手性的方法；CN102633799B记载了一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法；US20060142573A1记载了以L-鼠李糖为起始物料合成目标化合物的方法。
前述几种引入手性中心的沙丙蝶呤的合成方法中，采用大然产物引入构建羟基手性中心无疑是最优的选择。无论是采用L-阿拉伯糖或是L-鼠李糖为起始物料，均需经历合成关键中间体5-脱氧-L-阿拉伯糖，因此，适合工业化生产的5-脱氧-L-阿拉伯糖的合成方法，无疑对盐酸沙丙蝶呤的工业化生产具有重大意义。
与L-阿拉伯糖相比，以L-鼠李糖为起始物料合成5-脱氧-L-阿拉伯糖的反应路线更短，原料价格更便宜经济。但现有技术中以L-鼠李糖为起始物料合成5-脱氧-L-阿拉伯糖的工艺路线中，存在如下需要解决的技术问题：产生不可避免的杂质导致工艺过程收率降低；使用浓盐酸为溶剂对工业设备腐蚀；工艺后处理繁琐；采用如乙硫醇或丙二硫醇的工艺中进行后处理时产生恶臭气味，等等，现有技术记载的相关工艺并不适合工业化生产。
例如，US3505329或文献J.Am.Chem.soc.1976，vol.98，p.2301-2307载了如下路线：
该工艺以L-鼠李糖为起始物料和乙硫醇经缩合反应获得缩合产物中间体，经分离结晶后获得的缩合产物中间体再经氧化、氨解减碳反应获得5-脱氧-L-阿拉伯糖。该工艺过程使用的乙硫醇沸点仅为35℃，其在夏季高温时恶臭难闻，因此在第一步缩合反应后处理分离结晶过程中产生恶臭，同时在第一和第二步反应中进行分离结晶过程使得操作过程繁琐，工艺过程复杂。
CN101090907A或WO20061070862记载了如下合成路线：
该现有技术同样以L-鼠李糖为起始物料和长链烷基硫醇经缩合反应，经分离结晶后获得的缩合产物中间体后，再经氧化和氨解减碳合成目标产物。该路线虽然采用无臭味的长链烷基硫醇避免了硫醇臭味，但在缩合反应，其合成过程中不可避免产生分子内关环杂质(见路线三)，造成单元反应收率降低，同时在第一和第二步反应中进行分离结晶过程使得操作过程繁琐，工艺过程复杂。
WO2011/157388 A1记载了如下合成路线：
该现有技术同样以L-鼠李糖为起始物料，和低碳链的二硫醇，主要如1，3-丙二硫醇和1，4-丙二硫醇缩合反应，再经两步反应合成目标产物5-脱氧-L-阿拉伯糖。该路线虽然解决了长碳链硫醇溶解性低以及避免分子内关环杂质等问题，但同时，该工艺过程同样有明显缺点，如反应溶剂用浓盐酸对设备腐蚀严重，同时在第一和第二步反应中进行分离结晶过程使得操作过程繁琐，工艺过程复杂也不利于工艺产业化放大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种适合规模工业化生产的5-脱氧-L-阿拉伯糖的合成方法。
本发明所述的5-脱氧-L-阿拉伯糖的合成方法，包括如下步骤：
步骤一：L-鼠李糖和烷基硫醇或烷基二硫醇在有机溶剂中经路易斯酸催化进行缩合反应制备获得中间体缩合产物反应液；
步骤二：在上述步骤反应液中加入催化剂和氧化剂，进行氧化反应后，加入水进行结晶获得中间体氧化产物；
步骤三：上述步骤二制备获得的中间体氧化产物，在水中经氨解反应获得5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。
所述的烷基硫醇为十二烷基硫醇，所述烷基二硫醇1，3-丙二硫醇。
所述L-鼠李糖和烷基硫醇的投料摩尔比为1∶1～5，优选1∶1.5～2.5，进一步优选1∶2；所述L-鼠李糖和烷基二硫醇的投料摩尔比为0.8∶1～3，优选1∶1-1.5，进一步优选1∶1.2。
所述的路易斯酸选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸或甲磺酸，优选对甲苯磺酸；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙酸或二氯甲烷，优选乙酸。
所述路易斯酸和L-鼠李糖的投料摩尔比0.1～2.0∶1，优选为0.1～1.0∶1。
所述催化剂选自硫酸、盐酸、钨酸钠中的一种或者多种，优选硫酸和钨酸钠的组合；所述氧化剂选自过氧化氢或间氯过氧苯甲酸，优选过氧化氢。硫酸和钨酸钠的组合中硫酸和钨酸钠的投料摩尔比选自1～20∶1，优选1～10∶1
所述催化剂与L-鼠李糖的摩尔比为0.1～2.0∶1，优选为0.1～0.8∶1，进一步优选为0.1～0.4∶1。
所述氨解反应试剂为氨水，反应溶液的pH在7～10，优选pH在8～9。
所述各步骤的反应温度为室温(10～30℃)。
其中，步骤一中优选L-鼠李糖溶解于部分有机溶剂中再投入反应体系中。
本发明提供的技术方案采用缩合氧化一锅反应，减少工艺过程中间体分离步骤，简化工艺程序，同时避免去除后处理硫醇的恶臭气味；缩合反应以乙酸为溶剂，避免了工艺过程分子内关环杂质，降低终产品的杂质，提高了收率；氨解反应直接在水中进行，减少有机溶剂的使用、降低对环境的污染，同时也降低了成本。
具体而言，本发明优选的两种适合工业产业化合成5-脱氧-L-阿拉伯糖的方法如下。
(1)第一种方法：
步骤一：以L-鼠李糖为起始物料和十二烷基硫醇反应，乙酸为溶剂，对甲基苯磺酸催化得中间体缩合产物溶液；
步骤二：步骤一的产物不需分离纯化，在反应体系中直接加入催化剂硫酸和钨酸钠，滴加过氧化氢，经氧化反应完毕后，加入适量的水搅拌析出固体，即得高纯度的氧化中间体。
步骤三：步骤二制备得到的氧化中间体直接在水中氨解反应获得5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。该反应溶液可以直接用于后续反应。
其中，步骤一中L-鼠李糖为起始物料和十二烷基硫醇的当量比例为1∶1～5，优选比例为1∶2；步骤二中催化剂硫酸和钨酸钠的投料摩尔比选自1～20∶1，优选1～10∶1；步骤三中反应溶剂为水，氧化产物固体加到水中，用氨水调pH值到7-10，优选pH值8-9。反应完后过滤去除副产物获得水溶液，再用有机溶剂萃取去除有机杂质，获得高纯度的5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。
与现有技术相比，该工艺路线的第一步缩合反应后不需后处理即可直接进行第二步反应，较少了操作过程；同时溶剂乙酸的使用，减少了对设备的腐蚀，更重要的是以乙酸为溶剂抑制了分子内关环杂质，单步收率由文献报道75％提高到92％；步骤二采用催化量的钨酸钠为催化剂，有效提高反应转化率，工艺时间由2天减少到约8小时；步骤三氨解反应无需额外加入有机溶剂，直接在水中反应，减少对环境的污染，同时也降低了成本
(2)第二种方法：
步骤一：以L-鼠李糖为起始物料和1，3-丙二硫醇反应，乙酸为溶剂，用催化量的对甲基苯磺酸催化得中间体缩合产物溶液；
步骤二：步骤一的产物不需分离纯化，在反应体系中直接加入催化剂硫酸和钨酸钠，滴加过氧化氢，经氧化反应完毕后，加入适量的水搅拌析出固体，即得高纯度的氧化中间体。两步收率大于83％。
步骤三：步骤二制备得到的氧化中间体直接在水中氨解反应获得5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。该反应溶液可以直接用于后续反应。
其中，步骤一种L-鼠李糖为起始物料和丙二硫醇的当量比例为1∶0.8～3，最适比例为1：步骤二中催化剂硫酸和钨酸钠的投料摩尔比选自1～20∶1，优选1～5∶1；步骤三中反应溶剂为水，氧化产物固体加到水中，用氨水调pH值到7-10，优选pH值8-9。反应完后过滤去除副产物获得水溶液，再用有机溶剂萃取去除有机杂质，获得高纯度的5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。
与现有技术相比，该工艺用弱酸乙酸为溶剂替代了强酸浓盐酸，降低了对设备的腐蚀以及后处理中和盐酸放热问题；工艺过程不需要分离缩合中间体直接补加钨酸钠和过氧化氢，避免了氧化反应后体系恶臭气味消除，合理避免了工艺过程恶臭气味；经制备获得的氧化中间体，直接在水中氨解反应获得5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液用于后续反应，氨解反应无需额外加入有机溶剂，直接在水中反应，减少对环境的污染，同时也降低了成本。
总而言之，本发明提供的技术方案周期短、成本低、操作简单、环境污染低，适合工业化生产。
附图说明
附图-1为中间体1-1的核磁氢谱谱图
附图-2为中间体1-2的核磁氢谱谱图
附图-3为中间体2-1的核磁氢谱谱图
附图-4为中间体2-2的核磁氢谱谱图
具体实施方式
在下述一系列工艺步骤中完成按照本发明制备5-脱氧-L-阿拉伯糖的方法。
实施例1：以L-鼠李糖和十二烷基硫醇为起始物料
其合成路线如下：
取十二烷基硫醇(11.2g，55.4mmol)加入到反应瓶中，加入对甲基苯磺酸(1.7g，9.9mmol)，加入乙酸(150ml)，室温搅拌。取L-鼠李糖(5.0g，34.2mmol)用乙酸(50ml)加热溶解，降温到室温得溶液，滴加到上述反应瓶中，约30min滴加完毕，保持室温反应约2h反应完毕。在反应液中加入硫酸(0.53g，5.4mmol)和钨酸钠(0.21g，0.6mmol)，控制内温0-5℃滴加过氧化氢(31.0g，273.6mmol)滴加完后室温反应约8h，反应完毕。在反应体系中加入水(200ml)，室温搅拌30min后过滤，滤饼用水(30ml)洗涤，干燥，得白色固体。两步总收率81.8％，中间体-1-2的核磁氢谱见附图2。
取中间体-1-2白色固体(4.3g，7.0mmol)加入反应瓶中，加入水(40ml)，室温搅拌下用氨水调pH值至8-9，保持室温下反应2h，过滤去除白色固体，滤饼用水(11ml)洗涤，收集过滤母液。母液用二氯甲烷(30ml)萃洗一次，弃除有机相，得浅黄色5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。
实施例2：以L-鼠李糖和十二烷基硫醇为起始物料
取十二烷基硫醇(91.8g，454.3mmol)加入到反应瓶中，加入对甲基苯磺酸(19.7g，113mmol)，加入乙酸(180ml)，冰水浴搅拌。取L-鼠李糖(33.0g，226mmol)用乙酸(495ml)加热溶解，降温到室温得溶液，控制内温15℃流加到上述反应瓶中，约48min滴加完毕，保持室温反应约3h反应完毕。在反应液中加入硫酸(8.86g，113mmol)和钨酸钠(0.21g，22.6mmol)，控制内温10-15℃滴加过氧化氢(31.0g，273.6mmol)滴加完后室温反应约12h，反应完毕。在反应体系中加入水(800ml)，室温搅拌1.5h后过滤，滤饼用水(300ml)洗涤，干燥，得白色固体。两步总收率83.2％。
取中间体-1-2白色固体(8.7g，13.99mmol)加入反应瓶中，加入水(80ml)，控制内温10-15℃搅拌下用氨水调pH值至8-9，保持室温下反应2h，过滤去除白色固体，滤饼用水(24ml)洗涤，收集过滤母液。过滤母液用乙酸乙酯(43ml)萃洗一次，弃除有机相，得浅黄色5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。
实施例3：以L-鼠李糖和1，3-丙二硫醇为起始物料合成
其合成路线如下：
取1，3-丙二硫醇(100g，0.92mol)加入到反应瓶中，加入对甲基苯磺酸(35.85g，0.21mol)，和乙酸(200ml)，室温搅拌。取L-鼠李糖(150.0g，0.82mol)用乙酸(750ml)加热溶解，降温到室温得溶液，滴加到上述反应瓶中，约30min滴加完毕，保持室温反应约2h反应完毕。在反应体系中加硫酸(7.1g，0.072mol)和钨酸钠(18.1g，0.055mol)，控制内温0-5℃滴加过氧化氢，滴加完后室温反应大约8h，至反应完毕。加水(800ml)，室温搅拌30min后过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体，两步总收率83.5％。中间体2-2的核磁氢谱图谱见附图4。
取中间体2-2白色固体(70g，0.143mol)加入反应瓶中，加水(360ml)，室温搅拌下用氨水调pH值至8-9，保持室温下反应2.5h，过滤去除白色固体，滤饼用水洗涤，收集过滤母液。母液用二氯甲烷(30ml)萃洗一次，弃除有机相，得5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。
实施例4：以L-鼠李糖和1，3-丙二硫醇为起始物料合成
取1，3-丙二硫醇(80.0g，0.74mol)加入到反应瓶中，加入乙酸(170ml)室温搅拌，加入固体对甲基苯磺酸(35.85g，0.21mol)，室温搅拌，氮气保护。取L-鼠李糖(108.0g，0.74mol)用乙酸(600ml)加热溶解，降温到室温得溶液，滴加到上述反应瓶中，约1.5h滴加完毕，保持室温反应约3.5h反应完毕。在反应体系中加入硫酸/乙酸溶液(8.7g/23ml，0.09mol)和固体钨酸钠(12.2g，0.037mol)，控制内温0-5℃滴加过氧化氢，滴加完后室温反应大约9.5h，至反应完毕。滴加水(1300ml)，室温搅拌1.5h后过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体，两步总收率80.6％。
取中间体2-2白色固体(120g，0.38mol)加入反应瓶中，加水(600ml)，室温搅拌至基本溶清，冰水浴降温至内温10-15℃，搅拌下用氨水调pH值至8-9，快速有白色固体析出，保持室温下反应2.5h，过滤去除白色固体，滤饼用水(150ml)洗涤，收集过滤母液。母液用二氯甲烷(250ml×2)萃洗两次，弃除有机相，得5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。
Claims (10)
1.一种5-脱氧-L-阿拉伯糖的合成方法，包括如下步骤：
步骤一：L-鼠李糖和烷基硫醇或烷基二硫醇在有机溶剂中经路易斯酸催化进行缩合反应制备获得中间体缩合产物反应液；
步骤二：在上述步骤反应液中加入催化剂和氧化剂，进行氧化反应后，加入水进行结晶获得中间体氧化产物；
步骤三：上述步骤二制备获得的中间体氧化产物，在水中经氨解反应获得5-脱氧-L-阿拉伯糖水溶液。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述烷基硫醇为十二烷基硫醇，所述烷基二硫醇为1，3-丙二硫醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述L-鼠李糖和烷基硫醇的投料摩尔比为1∶1～5，优选1∶1.5～2.5，进一步优选1∶2；所述L-鼠李糖和烷基二硫醇的投料摩尔比为0.8∶1～3，优选1∶1-1.5，进一步优选1∶1.2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述路易斯酸选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸或甲磺酸，优选对甲苯磺酸；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙酸或二氯甲烷，优选乙酸。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述路易斯酸和L-鼠李糖的投料摩尔比0.1～2.0∶1，优选为0.1～1.0∶1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂选自硫酸、盐酸、钨酸钠中的一种或者多种，优选硫酸和钨酸钠的组合；所述氧化剂选自过氧化氢或间氯过氧苯甲酸，优选过氧化氢。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂与L-鼠李糖的摩尔比为0.1～2.0∶1，优选为0.1～0.8∶1，进一步优选为0.1～0.4∶1。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氨解反应试剂为氨水，反应溶液的pH在7～10，优选pH在8～9。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：各步骤的反应温度为室温。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤一中优选L-鼠李糖溶解于部分有机溶剂中再投入反应体系中。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Jiangsu fortune zinc medical science and Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Passing Preliminary Examination of the Application for Invention |
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| PB01 | Publication | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20171117 |