CN102070559A - 一种2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了药物非布司他的中间体2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法,该方法以对氰基苯酚为原料,反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺,环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,甲酰化得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,异丁基化得到2-(3-甲醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,氰基化得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。本发明所用原料易得,反应条件温和,成本较低,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及布司他的中间体2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法,属于化学药物制备的技术领域。
背景技术
非布司他(Febuxostat,结构VI),是一种新型非嘌呤类的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,由日本Teijin公司研发,2008年首次在欧盟注册,2009年3月首次在美国上市,临床用于治疗高尿酸血症。2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,是非布司他合成过程中的重要中间体,其结构(I)如下所示:
在非布司他结构中,苯环上3位氰基的引入一般有两种方法。一是使用氰化物直接取代反应(代表文献美国专利US5614520、欧盟专利EP0513379),如下所示:
二是苯环先甲酰化,后氰基化生成氰基,可不使用剧毒的氰化物,(代表文献日本专利JP1045733、美国专利US3518279),如下所示:
2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(结构IV)的合成中,甲酰化常规用Duff反应或改良的Duff反应实现,日本专利JP1994329647报道 了以乌洛托品为原料、三氟乙酸为溶剂的合成方法,日本专利JP11060552和JP1045733都报道了以乌洛托品为原料、多聚磷酸为溶剂的合成方法。但乌洛托品易燃且对生产人员易引起皮炎和湿疹,三氟乙酸对设备腐蚀较大,多聚磷酸过于粘稠且后处理中产生大量的三废物质,都极大的限制了工业化。
醛基转变为氰基的反应,日本专利JP1994329647和JP11060552都报道了用甲酸、甲酸钠、盐酸羟胺一步合成的方法,但考虑甲酸的气味和腐蚀性,也极大的限制了工业化。在重现专利的过程中发现,在N-甲基吡咯烷酮等溶剂中,不加甲酸钠,苯甲醛类也可直接与盐酸羟胺生成苯腈。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(结构I)的制备方法,该方法所用原料易得,反应条件温和,成本较低,适合工业化生产。
为了解决上述的技术问题,本发明制备方法的反应过程如下:
本发明中以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料制得结构II所示化合物,经环合、甲酰化、异丁基化、氰基化得到结构I所示化合物。
背景技术中可知,非布司他结构中苯环上3位氰基的引入,一般有两种方法。一是使用氰化物在苯环上直接取代反应;二是苯环先甲酰化,后氰基化生成氰基。从保护环境和安全生产考虑,尽量避免使用剧毒的氰化物,本发明选择第二种方法。
结构III所示化合物的甲酰化,日本专利报道多为乌洛托品和酸参与的Duff反应或改良Duff反应,其中酸常为三氟乙酸、多聚磷酸、甲磺酸。但乌洛托品易燃且对生产人员易引起皮炎和湿疹,三氟乙酸对设备腐蚀较大,多聚磷酸过于粘稠且后处理中产生大量的三废物质,甲磺酸反应的热量无法控制,都极大 限制了工业化。
本发明研究了格氏反应在甲酰化中的应用,采用无水氯化镁、三乙胺催化下,结构III所示化合物和低毒的多聚甲醛反应得到结构IV所示化合物,收率较高,易于工业化。机理如下:
此类反应中,有机溶剂一般选自一种下列溶剂:四氢呋喃、乙腈和甲基四氢呋喃。由于甲基四氢呋喃水溶性低,利于反应,且沸点相对较高,可以提高反应速度,同时降低了溶剂回收损失。优选使用甲基四氢呋喃做反应溶剂。反应温度为50~110℃,优选为60~80℃。反应时间为6~12小时,优选为7~10小时。加入无水氯化镁、三乙胺、多聚甲醛与底物摩尔量比值为(1~3)∶(1~3)∶(1~5)∶1,优选为(1.2~2)∶(1.2~2)∶(2~3)∶1。
结构IV所示化合物的氰基化,由于苯环上裸露的羟基对反应有影响,可先进行异丁基化保护羟基,然后氰基化得到结构I所示化合物。日本专利都报道了用甲酸、甲酸钠、盐酸羟胺一步合成的方法,但考虑甲酸的气味和腐蚀性,极大的限制了工业化。在实验中发现,在N-甲基吡咯烷酮、DMF、甲苯等溶剂中,不加甲酸钠,苯甲醛类也可直接与盐酸羟胺生成苯腈。由于反应在高温下收率较高,N-甲基吡咯烷酮比较稳定,利于反应。优选使用N-甲基吡咯烷酮做反应溶剂。反应温度为70~150℃,优选为80~110℃。反应时间为10~20小时,优选为12~18小时。加入盐酸羟胺与底物摩尔量比值为(1~3)∶1,优选为(1.2~2)∶1。
本发明克服了现有技术路线中反应收率低、环境危害大的缺点,所用原料易得,反应条件温和,生产成本较低,适合工业化生产。
具体实施方式
为便于阅读,统一用化合物I代表2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基 噻唑-5-甲酸乙酯,化合物II代表4-羟基硫代苯甲酰胺,化合物III代表2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,化合物IV代表2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,化合物V代表2-(3-甲醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
以下为2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物I)制备方法的实施例,实施例1-16的反应步骤中除反应步骤(3)、(5)不同外,其余反应步骤则相同。其中反应步骤(1)、(2)、(4)分别为:
(1)4-羟基硫代苯甲酰胺(化合物II)的制备
在5000mL四口瓶中,加入DMF 3000mL,通盐酸气至一定浓度,加入对氰基苯酚250g、硫代乙酰胺280g,在60℃下反应24小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,倒入水中,用碱调PH至中性,乙酸乙酯萃取两次,合并有机相浓缩,析出大量固体,过滤、干燥得黄棕色固体278g,收率86.5%。
(2)2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物III)的制备
在3000mL三口瓶中,加入化合物II 250g和乙醇1600mL,加热至50℃,滴加2-氯乙酰乙酸乙酯300g,反应回流10小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,析出大量固体,过滤、干燥得黄色固体378g,收率87.9%。
(4)2-(3-甲醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物V)的制备
在5000mL四口瓶中,加入化合物IV 300g和DMF 3500mL,搅拌,加入无水碳酸钾760g、溴代异丁烷750g、碘化钾91g,在80℃下反应18小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下倒入大量冰水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体296g,收率82.7%。
实施例1
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁39g,分批加入多聚甲醛20.5g,滴加三乙胺41.5g,在60℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体86g,收率86.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟 胺16.8g,在80℃下反应18小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体53.8g,收率77.5%。
实施例2
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁39g,分批加入多聚甲醛20.5g,滴加三乙胺41.5g,在60℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体86g,收率86.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺28g,在100℃下反应14小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体56.4g,收率81.3%。
实施例3
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁39g,分批加入多聚甲醛20.5g,滴加三乙胺41.5g,在60℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体86g,收率86.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺22.4g,在110℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体56.2g,收率80.9%。
实施例4
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁39g,分批加入多聚甲醛20.5g,滴加三乙胺41.5g,在60℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体86g,收率86.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和N-甲基吡咯烷酮180mL,搅拌,加入盐酸羟胺22.4g,在110℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体57.4g,收率82.7%。
实施例5
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁52g,分批加入多聚甲醛25.6g,滴加三乙胺55.3g,在70℃下反应9小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体90g,收率90.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺16.8g,在80℃下反应18小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体53.8g,收率77.5%。
实施例6
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁52g,分批加入多聚甲醛25.6g,滴加三乙胺55.3g,在70℃下反应9小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体90g,收率90.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺28g,在100℃下反应14小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体56.4g,收率81.3%。
实施例7
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁52g,分批加入多聚甲醛25.6g,滴加三乙胺55.3g,在70℃下反应9小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体90g,收率90.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺22.4g,在110℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体56.2g,收率80.9%。
实施例8
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁52g,分批加入多聚甲醛25.6g,滴加三乙胺55.3g,在70℃下反应9小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体90g,收率90.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和N-甲基吡咯烷酮180mL,搅拌,加入盐酸羟胺22.4g,在110℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体57.4g,收率82.7%。
实施例9
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁65g,分批加入多聚甲醛30.8g,滴加三乙胺69.2g,回流反应(80℃)7小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体91g,收率91.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺16.8g,在80℃下反应18小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体53.8g,收率77.5%。
实施例10
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁65g,分批加入多聚甲醛30.8g,滴加三乙胺69.2g,回流反应(80℃)7小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体91g,收率91.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺28g,在100℃下反应14小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体56.4g,收率81.3%。
实施例11
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁65g,分批加入多聚甲醛30.8g,滴加三乙胺69.2g,回 流反应(80℃)7小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体91g,收率91.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺22.4g,在110℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体56.2g,收率80.9%。
实施例12
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁65g,分批加入多聚甲醛30.8g,滴加三乙胺69.2g,回流反应(80℃)7小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体91g,收率91.4%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和N-甲基吡咯烷酮180mL,搅拌,加入盐酸羟胺22.4g,在110℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体57.4g,收率82.7%。
实施例13
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁65g,分批加入多聚甲醛61.3g,滴加三乙胺69.2g,回流反应(80℃)7小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体91.4g,收率91.7%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺16.8g,在80℃下反应18小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体53.8g,收率77.5%。
实施例14
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁65g,分批加入多聚甲醛61.3g,滴加三乙胺69.2g,回流反应(80℃)7小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体91.4g,收率91.7%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺28g,在100℃下反应14小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体56.4g,收率81.3%。
实施例15
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁65g,分批加入多聚甲醛61.3g,滴加三乙胺69.2g,回流反应(80℃)7小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体91.4g,收率91.7%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和DMF 180mL,搅拌,加入盐酸羟胺22.4g,在110℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体56.2g,收率80.9%。
实施例16
反应步骤(1)、(2)、(4)同上,反应步骤(3)、(5)为:
(3)2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物IV)的 制备
在1000mL三口瓶中,加入化合物III 90g和甲基四氢呋喃420mL,搅拌后,加入无水氯化镁65g,分批加入多聚甲醛61.3g,滴加三乙胺69.2g,回流反应(80℃)7小时后,TLC显示反应基本完全,浓缩掉大部分溶剂,加稀盐酸调PH至弱酸性,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体91.4g,收率91.7%。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,(化合物I)的制备
在500mL三口瓶中,加入化合物V 70g和N-甲基吡咯烷酮180mL,搅拌,加入盐酸羟胺22.4g,在110℃下反应12小时后,TLC显示反应基本完全,搅拌下降温,倒入大量水中,析出固体,过滤、干燥得黄色固体57.4g,收率82.7%。
上述实施例不以任何方式限制本发明,凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述甲酰化反应条件选自多聚甲醛体系,有机溶剂选自下列溶剂中的一种或多种:四氢呋喃、乙腈和甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述甲酰化反应的反应温度为60~80℃,反应时间为7~10小时。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述甲酰化反应中加入无水氯化镁、三乙胺、多聚甲醛与底物,其摩尔量比值为(1.2~2)∶(1.2~2)∶(2~3)∶1。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氰基化反应中的有机溶剂选自下列溶剂的一种或多种:N-甲基吡咯烷酮、DMF、甲苯。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述氰基化反应的反应温度为80~110℃,反应时间为12~18小时。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述氰基化反应中加入盐酸羟胺与底物,其摩尔量比值为(1.2~2)∶1。
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