CN113603655B - 一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法 - Google Patents

一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种4‑羟基‑2‑甲基‑3‑(苯磺酰基)噻唑烷‑2‑羧酸甲酯化合物的制备方法，以2‑((4‑甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯原料，在室温下，1,4‑二硫‑2,5‑二醇与之进行环化反应，反应时间为12h，可以方便地制得4‑羟基‑2‑甲基‑3‑(苯磺酰基)噻唑烷‑2‑羧酸甲酯化合物。本发明所用的原料价格便宜，容易获得，反应条件温和，操作简便，后处理简单，是一种制备4‑羟基‑2‑甲基‑3‑(苯磺酰基)噻唑烷‑2‑羧酸甲酯化合物的新方法，具有很好的应用前景。

Description

一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合 物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法。
背景技术
噻唑烷类化合物是杂环化合物体系中非常重要的一员，它是含有S和N的五元杂环化合物。将噻唑烷基团引入到多种结构不同的化合物中，通过进一步的结构修饰，都能增强相应化合物的有效生物活性。噻唑烷类化合物以其优良的生物活性，在农药领域得到广泛的应用，例如拜耳公司研发的噻虫啉(thiacloprid)是一种新型氯代烟碱类杀虫剂
Figure BDA0003163042040000011
日本石原产业公司研发的噻唑磷
Figure BDA0003163042040000012
也是一种高效的农药。([1]Shimo,T.；Matsuda,Y.；Iwanaga,T.；Shinmyozu,T.；Somekawa,K.Heterocycles.2007,71,1053-1058.[2]Englert,D.,Bundschuh,M.；Schulz,R.Environ Pollut.2012,167,41-46.[3]化工部农药信息总站.国外农药品种手册[M].北京:中国化工出版社.1996,122.[4]Roy,R.U.；Desai,K.R.J.Chem.Sci.2005,3,529-536.)此外由于噻唑烷类化合物具有抗炎、抗癌、抑菌等良好的药理作用，引起了许多化学家、药学家极大兴趣，具有该结构的化合物逐渐合成出来并测试了生物活性。噻唑烷类化合物也是重要的精细化工原料和精细化学品中间体，在香料、食品添加剂、染料等研究等领域发挥着重要的作用。([1]Londhe,A.；Gupta,B.；Khatri,P.J.Heterocyclic Chem.2005,15,137-140.[2]Bondock,S.；Fadaly,W.；Metwally,M.A.Euro.J.Med.Chem.2010,45,3692-3701.[3]Bharti,S.K.,Nath,G.,Tilak,R.,Singh,S.Euro.J.Med.Chem.2010,45,651-660.)
目前使用1,4-二硫-2,5二醇合成噻唑烷类化合物的相关报道比较少，一般需要用到价格昂贵的催化剂、配体，或者需要通过较为复杂的反应条件来得到相应的化合物，例如通过微波辐射的方法，用芳基异硫氰酸酯和1,4-二硫-2,5-二醇反应进行环化反应的得到噻唑烷类化合物，或者加热1,4-二硫-2,5-二醇与酰基叠氮化物得到噻唑烷类化合物。([1]Perumal,S.；Vivek Kumar,S.；Muthusubramanian,S.RSC Adv.2015,5,90451-90456.[2]Zhu,Y.；Wang,Q.；Luo,H.Synthesis 2019,51,2397-2401.)已有的制备噻唑烷类化合物的方法较为复杂，反应条件苛刻，难以进行规模化生产和制备。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法，反应简洁高效，收率高等。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法，在有机溶剂条件下，以1,4-二硫-2,5-二醇和2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯为原料，催化反应，即得到目标产物。
进一步的，催化反应中所用催化剂为三乙烯二胺。更进一步的，催化剂的用量为1,4-二硫-2,5-二醇摩尔量的6％-15％。优选的，催化剂的用量为1,4-二硫-2,5-二醇摩尔量的10％。
进一步的，催化反应的温度为室温，时间为10-14h。优选的，催化反应的时间为12h。若提高温度，会导致部分产物的分解，进而导致收率的降低。
进一步的，1,4-二硫-2,5-二醇与2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯的摩尔比为0.7～1.4:1。更进一步的，1,4-二硫-2,5-二醇与2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1。在该摩尔比的条件下，反应的收率较好，又没有造成过量的某种反应物的浪费。
进一步的，所述的有机溶剂为CH2Cl2、CHCl3、乙醚、甲苯或THF中任一种或几种。优选的，所述有机溶剂为CHCl3。若采用DMF、乙醇等等其它溶剂，则反应收率会下降。
进一步的，反应完成后，反应产物采用柱层析分离纯化。
本发明中，1,4-二硫-2,5-二醇的化学式为：
Figure BDA0003163042040000021
2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯的化学式为：
Figure BDA0003163042040000022
本发明反应式如下：
Figure BDA0003163042040000031
本发明通过商品化的1,4-二硫-2,5-二醇试剂与通过文献方法制备的2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯进行环化反应，简洁高效、高收率地制备了一类不容易获得的4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物。本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明所需原料廉价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率较高，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各实施例中，1,4-二硫-2,5-二醇来自于商业购买，2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯来自于实验室制备，其具体的方法可以参考相关的文献(Zhang,Y.-S.；Gui,H.-Z.；Wei,Y.；Shi,M.Eur.J.Org.Chem.2019,42,7179-7185)。
其余如无特别说明的原料试剂或处理技术，则表明均为本领域的常规市售产品或常规处理技术。
实施例1：
在室温下，向反应管中先加入2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯(51.0mg,0.2mmol),三乙烯二胺(2.2mg,0.02mmol),CHCl3(2mL),先搅拌10分钟，然后加入1,4-二硫-2,5-二醇(30.5mg,0.2mmol)，室温反应12h。反应结束后，转移到茄形瓶中，旋蒸，柱层析得到产物
Figure BDA0003163042040000032
63.6mg,产率96％。
1H NMR(501MHz，CHCl3)δ7.885(d,J＝8.3Hz,2H),7.312(d,J＝8.3Hz,2H),5.964(dd,J＝8.2,3.8Hz,1H),3.792(s,3H),3.536–3.465(m,1H),3.192(d,J＝8.3Hz,1H),2.893(d,J＝11.8Hz,1H),2.432(s,3H),1.911(s,3H)..；13C NMR(126MHz,CHCl3)δ171.726,143.999,138.518,129.588,127.639,87.181,77.233,71.205,53.191,38.458,25.194,21.564.HRMS(ESI)Calcd.For C13H17NO5S2(M+Na)+requires 354.0440,Found:354.0439.
对比例1：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将1,4-二硫-2,5-二醇的添加量改为0.4mmol。反应结束后，得到相同的产物产率95％。产率并未得到提升，多于的原料未得到充分利用。
对比例2：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将三乙烯二胺的添加量改为0.01mmol。产率下降至89％。
对比例3：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将反应温度调整为0℃。反应时间延长至36小时，产率下降至82％。
对比例4：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将反应温度调整为50℃。产率下降至76％。
实施例2：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了催化剂的用量为1,4-二硫-2,5-二醇摩尔量的6％，即0.012mmol。
实施例3：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了催化剂的用量为1,4-二硫-2,5-二醇摩尔量的15％，即0.03mmol。
实施例4：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了1,4-二硫-2,5-二醇的摩尔量调整为0.14mmol。
实施例5：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了1,4-二硫-2,5-二醇的摩尔量调整为0.28mmol。
以上各实施例中，所用有机溶剂CHCl3可以替换为等体积的CH2Cl2、乙醚、甲苯或THF。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂条件下，以1,4-二硫-2,5-二醇和2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯为原料，催化反应，即得到目标产物；
催化反应中所用催化剂为三乙烯二胺；
催化剂的用量为1,4-二硫-2,5-二醇摩尔量的6％-15％；催化反应的温度为室温，时间为10-14h；
1,4-二硫-2,5-二醇与2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯的摩尔比为0.7～1.4:1。
2.根据权利要求1所述的一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法，其特征在于，催化反应的时间为12h。
3.根据权利要求1所述的一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法，其特征在于，1,4-二硫-2,5-二醇与2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为CH2Cl2、CHCl3、乙醚、甲苯或THF中任一种或几种。
5.根据权利要求4所述的一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为CHCl3。
6.根据权利要求1所述的一种4-羟基-2-甲基-3-(苯磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯化合物的制备方法，其特征在于，反应完成后，反应产物采用柱层析分离纯化。
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WO2010130842A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Katholieke Universiteit Leuven Thieno [2, 3-b] pyridine derivatives as viral replication inhibitors

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