CN104163782A - 一种制备3,4-取代的硫代苯甲酰胺的方法及其在非布司他合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备3,4-取代的硫代苯甲酰胺的方法,依据该法所制备的3,4-取代的硫代苯甲酰胺可用于抗痛风新药非布司他的合成。
Description
技术领域
一种制备3,4-取代的硫代苯甲酰胺的的方法,该方法的产物可用于抗痛风新药非布司他(Febuxostat)的合成。
背景技术
非布司他(Febuxostat)最早于2008年4月获欧洲药品管理局(EMA)批准上市,用于治疗尿酸过高及引起的相关疾病,如痛风。非布司他的化学名为:2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸,化学结构式如下。
非布司他分子结构中母核部分是2-取代苯基噻唑衍生物,其合成主要是以3,4-取代的硫代苯甲酰胺(2)为原料与2-卤代的乙酰乙酸乙酯(3)环合而成,反应式如下。
按照专利EP0513379/1992的描述,化合物2与2-卤代的乙酰乙酸乙酯(3)环合成噻唑环5-甲酸酯,再经过对苯环4-位酚羟基的异丁基化、3-位硝基还原后重氮化,然后进行氰基取代,最后水解噻唑-5-甲酸酯得非布司他。
化合物2为构建非布司他噻唑环的重要原料。专利EP0513379中对4-取代和3,4-双取代的硫代苯甲酰胺(2)的合成引述J. Am. Chem. Soc.,1960,82:2656的方法。该方法的化学反应式如下。
该方法的操作步骤是将3,4-双取代的苯基腈(4)与硫代乙酰胺在氯化氢(g)饱和的DMF溶剂中加热至80℃保温反应后,加入适量水,然后用氢氧化钠溶液中和而得3,4-双取代的硫代苯甲酰胺化合物(6)。该反应是一个可逆的热力学平衡反应,依据此方法产物的收率较低,约50%~55%。
JP6-329647/1994和JP10-45733/1998的非布司他合成工艺专利中是以4-羟基硫代苯甲酰胺为原料,首先与2-卤代的乙酰乙酸乙酯(3)环合成噻唑环5-甲酸酯,然后在苯环的3-位引入甲酰基,然后转化为氰基,最后噻唑-5-甲酸酯水解得非布司他(Febuxostat)。
US2005/0027128公开了4-羟基硫代苯甲酰胺合成的改进方法,反应式如下:
该方法的操作步骤是将4-羟基苯腈与硫化氢气体以及溶剂水置于密闭高压设备中,加热至70℃发生加成反应得4-羟基硫代苯甲酰胺,本方法虽步骤短,但对反应釜要求耐高压和密闭,三废排放污染大,操作繁琐。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种所需设备要求相对较低,工艺污染小,产品收率高,操作简便适宜于工业化的制备3,4-取代的硫代苯甲酰胺的方法。
本方法的化学反应式如下:
该方法的化学反应机理是硫代乙酰胺(5)在酸性条件下水解为硫化氢和乙酰胺,硫化氢立即对化合物(7)苯环上的腈基加成而得硫代苯甲酰胺衍生物,该反应是一个不可逆的单向反应,副产物为乙酰胺。
该方法包括以下操作步骤:将3,4-取代的苯甲腈(7)和硫代乙酰胺(5)依次加入含氯化氢有机溶剂和适量水的溶液中,加热并保温搅拌,反应结束后冷却,加入水稀释,加碱水中和后析出固体,过滤即得3,4-取代的硫代苯甲酰胺。
使用该方法制得的3,4-取代的硫代苯甲酰胺可依据相关文献方法合成得到抗痛风药非布司他(Febuxostat)。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。在阅读本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
具体实施方式:
实施例1
在3000毫升的三口烧瓶中依次加入4-羟基苯腈240g(2.0mol)(化合物A)和硫代乙酰胺280g(3.7mol)(化合物C),再加入DMF(含氯化氢22%,w/w)溶液950毫升和水36毫升(2.0mol),将其加热至60℃~65℃并保温搅拌反应3.0小时,TLC检测原料反应毕,停止加热。冰水浴冷却反应液至10℃~20℃,加入水500毫升稀释,然后加入25%氢氧化钠水溶液约800毫升调pH=6~7,继续搅拌1.0小时,过滤得4-羟基硫代苯甲酰胺220g,(HPLC含量:98.2%),收率为71.8%,熔点:95~97℃。以4-羟基苯腈为原料,其他操作条件相同,变更反应溶剂和温度等因素制备4-羟基硫代苯甲酰胺的研究结果见表1。
表1 变更反应溶剂和温度等因素的研究结果
将上述方法得到的4-羟基硫代苯甲酰胺为原料参照专利JP6-329647/1994和JP10-45733/1998的方法合成得非布司他(Febuxostat)。
实施例2
在2000毫升的三口烧瓶中依次加入4-羟基-3-硝基苯腈82g(0.5mol)(化合物B)和硫代乙酰胺75g(1.0mol)(化合物C),再加入丙酮(含氯化氢20%,w/w)溶液350毫升和水9毫升(0.5mol),将其加热至50℃~60℃并保温搅拌3.0小时,TLC检测原料反应毕,停止加热,冰水浴冷却至10℃~20℃,加入水500毫升,然后加入25%氢氧化钠水溶液约250毫升调pH=6~7,继续搅拌1.0小时,过滤得4-羟基-3-硝基硫代苯甲酰胺88.5g(HPLC含量98.2%),收率为89.4%。以4-羟基-3-硝基苯腈为原料,其他操作条件相同,变更反应溶剂和温度等因素制备4-羟基-3-硝基硫代苯甲酰胺的研究结果见表2。
表2 变更反应溶剂和温度等因素的研究结果
将上述方法得到的4-羟基-3-硝基硫代苯甲酰胺作为原料,参照专利EP0513379/1992的方法合成得非布司他(Febuxostat)。
Claims (9)
1.一种制备3,4-取代的硫代苯甲酰胺的方法,化学结构如下:
其中R1表示氢或含有1-4个碳原子的烷基;R2表示氢、硝基或卤原子;
在该方法包括如下的步骤:
将3,4-取代的苯甲腈和硫代乙酰胺,加入含氯化氢的有机溶剂和适量水的溶液中,加热并保温搅拌反应,使反应液冷却并加入适量水稀释,加碱中和后析出固体,过滤即得3,4-取代的硫代苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:3,4-取代的硫代苯甲腈和硫代乙酰胺摩尔比为1 : 1~5,优选的摩尔比为:1 : 1.5~2.5。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:反应溶剂含氯化氢,氯化氢的含量范围是20%~30%(w/w)。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:反应所采用的有机溶剂包含N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、丙酮、2-戊酮、甲醇、乙醇、丙醇或它们的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:反应溶剂中含水量为3,4-取代的硫代苯甲腈与水的摩尔比为1 : 0.8~1.5,优选的摩尔比为:1 : 0.9~1.1。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:反应温度为40℃~80℃,优选45~75℃。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:反应时间为0.5h~10h,优选的反应时间为:3h~5h。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:反应结束冷却后,加人稀释水和碱水的总水量为反应液的1~10倍,优选的总水量为反应液的3~5倍。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:反应液被碱水中和至pH值5~10,优选的pH值范围是6~8。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5614520A (en) * | 1990-11-30 | 1997-03-25 | Teijin Limited | 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof |
CN1469876A (zh) * | 2000-10-20 | 2004-01-21 | �Ʒ� | α-芳基乙醇胺及其用作β-3肾上腺素能受体激动剂的用途 |
CN101412699A (zh) * | 2007-10-19 | 2009-04-22 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法 |
CN102002016A (zh) * | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 北京美迪康信医药科技有限公司 | 合成非布司他的改进方法 |
CN102070559A (zh) * | 2010-12-17 | 2011-05-25 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法 |
CN102086169A (zh) * | 2009-12-04 | 2011-06-08 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种非布司他的中间体的制备方法 |
CN103030605A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-04-10 | 贵州信邦制药股份有限公司 | 一种非布索坦原料的制备方法和检测方法 |
-
2013
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5614520A (en) * | 1990-11-30 | 1997-03-25 | Teijin Limited | 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof |
CN1469876A (zh) * | 2000-10-20 | 2004-01-21 | �Ʒ� | α-芳基乙醇胺及其用作β-3肾上腺素能受体激动剂的用途 |
CN101412699A (zh) * | 2007-10-19 | 2009-04-22 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法 |
CN102002016A (zh) * | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 北京美迪康信医药科技有限公司 | 合成非布司他的改进方法 |
CN102086169A (zh) * | 2009-12-04 | 2011-06-08 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种非布司他的中间体的制备方法 |
CN102070559A (zh) * | 2010-12-17 | 2011-05-25 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法 |
CN103030605A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-04-10 | 贵州信邦制药股份有限公司 | 一种非布索坦原料的制备方法和检测方法 |
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