CN103012311A - 一种高纯度非布司他的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度非布司他的制备方法，该方法使用2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与精馏后的溴代异丁烷成醚，然后经氰化、水解得到非布司他粗品，重结晶后得到高纯度的非布司他。按照本方法制备的非布司他中，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量小于0.10%。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域, 涉及一种高纯度非布司他的制备方法。
背景技术
痛风现已成为当今世界尤其是中老年男性的常见病,致病原因在于体内产生尿酸过多、肾脏清除能力下降，导致尿酸在体内不断积蓄，形成高尿酸血症。 体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）的作用下生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成，因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。
非布司他（结构式1），化学名为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，为新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症（包括曾经或现在出现痛风和或痛风性关节炎）。
式1
非布索坦的合成路线文献报道很多，报道较多的路线可归纳为三条：
路线一：文献US5614520报道了一种方法，2-（3-硝基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯在钯碳催化下加氢 得到的2-（3-氨基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，先重氮化再与氰化亚铜反应，得2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后者水解得到非布索坦。
合成路线如下：
路线二：文献Heterocycles， 47(2)， 857-864 (English) 报道了4-异丁氧基-1，3-苯二腈，与硫代乙酰胺反应得到3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺，后者再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合，所得的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯在碱性条件下水解得到非布索坦。
合成路线如下：
路线三：文献中国医药工业杂志 2009，40（10），726-728 报道了以2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料，在甲醇中用盐酸羟胺氰化，得到的2-（3-氰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷反应制得2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后者水解后得到非布索坦。
合成路线如下：
我们采用了以路线三为基础的合成路线，在具体研究中，我们对合成路线与工艺进行了调整，调整后的具体工艺是由2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯通过醚化、氰化、水解得到非布索坦。详细的合成路线如下：
我们在使用这条路线开发非布司他的过程中，令人沮丧的发现按照该工艺生产出来的非布司他，产品质量很难达到ICH指南的要求，产品中存在一个难以精制除去的杂质。这个杂质通过已知的溶剂，反复重结晶，仍然难以去除。
通过LC-MS和核磁等结构确证手段，我们分析出该杂质为2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，结构式如下所示，
通过对非布司他杂质的不断研究中，我们意外的发现，通过对非布司他原料溴代异丁烷的质量控制，可以有效的控制杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，进而得到高纯度的非布司他产品。经过反复筛选和试验，我们优选了92.5-93℃馏分（100kPa）的溴代异丁烷（其中1-溴丙烷的含量小于0.10%）为起始物料，制备得到的非布司他中，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸小于0.10%。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非布司他的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
上述反应过程的反应条件为：
（1）2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷溶解在溶剂DMF中，在碳酸钾的作用下，于70-80℃反应20小时得到2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
（2）2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应后，在经过氢氧化钠水解得到非布司他粗品，经丙酮重结晶后得到高纯度非布司他。
其中，步骤1中，溴代异丁烷是把市场上购买到的溴代异丁烷经过精制后得到的，精制条件为精馏，取92.5-93℃馏分，100kPa。精馏后的溴代异丁烷中1-溴丙烷的含量小于0.10%。
本发明制备得到的高纯度的非布司他中，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量小于0.10%。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
（1）溴代异丁烷的精制
将溴代异丁烷进行精馏处理，取92.5-93℃馏分，100kPa的溴代异丁烷，溴代异丁烷中1-溴丙烷含量小于0.10%；
（2）2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
在5L反应瓶中加入2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯284g， 碳酸钾 200g，DMF 1300ml，碘化钾 64.3g，搅拌，升温到70～80℃，缓缓滴加溴代异丁烷322g， 滴加完毕，70～80℃反应20h后，取样TLC监控反应终点，冷却到室温将反应液加入到3.8L水中，搅拌1小时，抽滤， 得到2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
（3）非布司他的制备
在5L反应瓶中加入274g 2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和1180ml吡咯烷酮，在加入162g盐酸羟胺和527g Na2SO4加热至130～140℃，保持24小时，取样HPLC监测反应终点，待原料反应完后，冷却到室温，反应液投入到4L水中，室温下搅拌1小时，抽滤，得到2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品；
在5L反应瓶中加入200g 2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，0.4L THF和0.4L乙醇，0.8L 1N氢氧化钠溶液，搅拌在30～35℃反应3小时，取样TLC监控反应终点，待原料反应完后，反应液冷至室温，加入到0.8L水中，保持温度在25℃以下将1N盐酸滴加到上述反应液中至pH值为2，搅拌1小时，抽滤，湿品在45℃鼓风干燥24小时，得到非布索坦粗品；
（4）非布司他的精制
向上述粗品中加入1.9L丙酮，4.3g活性碳回流搅拌1h，趁热过滤，滤液搅拌冷却至15℃以下，抽滤，所得湿品加入1.2L丙酮，加热到回流，搅拌0.5h，冷却至25℃，搅拌1小时，抽滤，所得产品在65℃鼓风干燥24小时，得到高纯度的非布索坦。
为了进一步说明本发明的有益效果，我们选用本发明精制后溴代异丁烷和未精制的溴代异丁烷为原料分别制备非布司他，比较其杂质含量。
实验结果显示，使用精制后溴代异丁烷制备的非布司他，纯度高，杂质少，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的含量为0.074%；而使用未经过精制的溴代异丁烷为原料制备的非布司他，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量比较高，达到0.361%，远远高于本发明的杂质含量（图1、2）。
本发明制备方法相对于现有技术而言还具有以下特点，操作简单，反应过程用时短，所用原料价格便宜。通过本发明方法制备得到的产品纯度高、收率高、稳定性好，质量安全、可靠。
附图说明
图1、使用精制后溴代异丁烷制备的非布司他
（RT15.107为杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，含量0.074%）
图2、使用未精制的溴代异丁烷制备的非布司他
（RT15.119为杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，含量0.361%）
具体实施方式：
通过以下方法对本发明作进一步的说明，但不作为限制。
实施例1： 2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
1.1在5L反应瓶中加入2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯284g， 碳酸钾 200g， DMF 1300ml， 碘化钾 64.3g， 搅拌，升温到70～80℃，缓缓滴加溴代异丁烷322g， 滴加完毕， 70～80℃反应20h后，取样TLC（取样加DMF稀释，展开相：乙酸乙酯：石油醚 = 1：3；固定相：GF254）监控反应终点，冷却到室温将反应液加入到3.8L水中，搅拌1小时，抽滤， 得到2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
1.2使用精馏后的溴代异丁烷（1-溴丙烷含量小于0.10%），制备2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。溴代异丁烷精馏条件：92.5-93℃（100kPa）。
实施例2： 非布司他的制备
在5L反应瓶中加入274g2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和1180ml吡咯烷酮，加入162 g盐酸羟胺，527 g Na2SO4加热至130～140℃，保持24小时，取样HPLC监测反应终点，待原料反应完后，冷却到室温，反应液投入到4L水中，室温下搅拌1小时，抽滤，得到2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品。
在5L反应瓶中加入200g2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯， 0.4LTHF和 0.4L乙醇， 0.8L1N氢氧化钠溶液，搅拌在30～35℃反应3小时，取样TLC（展开相：乙酸乙酯：石油醚= 1：3；固定相：GF254）监控反应终点， 待原料反应完后，反应液冷至室温，加入到0.8L水中，保持温度在25℃以下将1N盐酸滴加到上述反应液中至pH值为2，搅拌1小时，抽滤，湿品在45℃鼓风干燥24小时，得到非布索坦粗品，收率97%。
实施例3：非布司他的精制
向上述粗品中加入1.9L丙酮，4.3g活性碳回流搅拌1h， 趁热过滤，滤液搅拌冷却至15℃以下，抽滤，所得湿品加入1.2L丙酮，加热到回流，搅拌0.5h，冷却至25℃，搅拌1小时，抽滤，所得产品在65℃鼓风干燥24小时，得到非布索坦成品，收率63%。
Claims (4)
1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷溶解在溶剂DMF中，在碳酸钾的作用下，于70-80℃反应20小时得到2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
（2）2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应后，在经过氢氧化钠水解得到非布司他粗品，经丙酮重结晶后得到高纯度非布司他；
其中，溴代异丁烷是经过精制得到的，精制条件为精馏，取92.5-93℃馏分，100kPa。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，精馏后的溴代异丁烷，其中
1-溴丙烷的含量小于0.10%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备得到的高纯度的非布司
他中，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量小于0.10%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）溴代异丁烷的精制
将溴代异丁烷进行精馏处理，取92.5-93℃馏分，100kPa的溴代异丁烷，溴代异丁烷中1-溴丙烷含量小于0.10%；
（2）2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
在5L反应瓶中加入2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯284g， 碳酸钾 200g，DMF 1300ml，碘化钾 64.3g，搅拌，升温到70～80℃，缓缓滴加溴代异丁烷322g， 滴加完毕，70～80℃反应20h后，取样TLC监控反应终点，冷却到室温将反应液加入到3.8L水中，搅拌1小时，抽滤， 得到2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
（3）非布司他的制备
在5L反应瓶中加入274g 2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和1180ml吡咯烷酮，在加入162g盐酸羟胺和527g Na2SO4加热至130～140℃，保持24小时，取样HPLC监测反应终点，待原料反应完后，冷却到室温，反应液投入到4L水中，室温下搅拌1小时，抽滤，得到2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品；
在5L反应瓶中加入200g 2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，0.4L THF和0.4L乙醇，0.8L 1N氢氧化钠溶液，搅拌在30～35℃反应3小时，取样TLC监控反应终点，待原料反应完后，反应液冷至室温，加入到0.8L水中，保持温度在25℃以下将1N盐酸滴加到上述反应液中至pH值为2，搅拌1小时，抽滤，湿品在45℃鼓风干燥24小时，得到非布索坦粗品；
（4）非布司他的精制
向上述粗品中加入1.9L丙酮，4.3g活性碳回流搅拌1h，趁热过滤，滤液搅拌冷却至15℃以下，抽滤，所得湿品加入1.2L丙酮，加热到回流，搅拌0.5h，冷却至25℃，搅拌1小时，抽滤，所得产品在65℃鼓风干燥24小时，得到高纯度的非布索坦。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130403 |