CN108084112A - 一种非布司他同分异构体的合成方法 - Google Patents

一种非布司他同分异构体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种非布司他同分异构体的合成方法，所述方法，步骤如下：以2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯(化合物1)为原料与溴代正丁烷反应得到化合物2，(2)化合物2经过肟化、脱水得到氰基化合物3，(3)化合物3经过水解得到化合物4。

Description

一种非布司他同分异构体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物杂质的合成方法，特别涉及一种非布司他同分异构体的合成方法。
背景技术
非布司他是帝人制药株式会社开发的一种非嘌呤类的黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，在体内它可阻止嘌呤氧化从而抑制尿酸生成。2008年非布司他片获得了在欧盟的销售许可。
非布司他化学名为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸，分子量为316.37，结构式如下：
非布司他化合物1991年申请世界专利：WO9209279，与非布司他有关的中国专利有：
现有技术中，非布司他的合成主要以2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯为原料，与溴代异丁烷反应，再经过成肟，脱水，氰化，水解制得非布司他，而溴代异丁烷中往往存在少量溴代正丁烷，使用溴代异丁烷作为化学原料制备非布司他由于少量溴代正丁烷的存在在合成过程可能导致一种非布司他同分异构体的生成(化合物4)，该同分异构体化学名为：2-[4-丁氧基3-氰基苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸，分子量为316.37，结构式如下：
因非布司他同分异构体(化合物4)由溴代异丁烷引入，又因两者结构相似，很难与非布司他分离。
现有技术中，非布司他相关合成文献中并未见有报道同分异构体(化合物4)的，也未提及该异构体的来源，制备过程，去除方法及分析检测方法等。
发明内容
针对上述问题，本发明基于非布司他的制备，为控制非布司他制备过程中存在的同分异构体(化合物4)的含量，提高非布司他原料药的产品质量，本发明特提供一种非布司他同分异构体(化合物4)的合成方法，所得(化合物4)可以作为非布司他原料药质量控制的杂质对照品使用。
本发明进一步的提供一种非布司他原料药的质量控制方法和杂质(化合物4)的检测方法。
本发明还提供了非布司他同分异构体(化合物4)的分析方法及在非布司他原料药中的去除方法，从而提高非布司他原料药的纯度。
现有技术中，非布司他原料药的合成工艺方法，反应式如下：
本发明以同样的初始原料2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯为原料，通过和溴代正丁烷醚化，再经成肟，脱水，氰化，最后水解，制得非布司他同分异构体(化合物4)，
本发明的化合物4的制备方法，反应式如下：
本发明的化合物4的制备方法，步骤如下：
(1)本发明以2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(化合物1)为原料与溴代正丁烷反应得到化合物2，有机溶剂选自丙酮，乙腈，乙醇，DMF，NMP；碱性物质选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、NaHCO3优选K2CO3，反应温度60-150℃；
(2)化合物2经过肟化、脱水得到氰基化合物3，肟化、脱水溶剂选自甲酸，无水甲酸，乙腈，乙醇，羟胺的无机酸盐选自盐酸羟胺，硫酸羟胺，或硝酸羟胺，碱选自甲酸钠，乙酸钠，氢氧化钠，碳酸氢钠，三乙胺，吡啶；分子内脱水反应温度60-150℃；
(3)化合物3经过水解得到化合物4；有机溶剂选自，丙酮，乙腈，乙醇，四氢呋喃，甲醇，异丙醇，反应温度20-80℃，碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、NaLi、NaHCO3优选NaOH；
由于本发明的异构体化合物4是在非布司他原料药合成过程中由溴代异丁烷引发，而溴代异丁烷中含有少量溴代正丁烷，因此本发明进一步提供非布司他原料药中溴代正丁烷的分析方法，以检测非布司他原料药中是否含有溴代正丁烷，所述方法步骤如下：
GC法，以5％氰丙基苯基-95％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱(Agilent HP-5，30m×0.53mm，1.5μm)，起始温度为50℃，维持15分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持3分钟；进样口温度为200℃，检测器温度为250℃；载气为氮气，柱流量为2.0ml/min，分流比为20:1；保留时间7.174min为异丁醇，保留时间10.506min为溴代异丁烷，保留时间13.061min为溴代正丁烷，相关图谱见附图1。
本发明的异构体化合物4，是在非布司他原料药合成过程中由溴代异丁烷引发，属于非布司他原料药中的杂质，现有技术没有报道，属于新化合物，因此本发明进一步提供非布司他原料药中的同分异构体化合物4的分析和检测方法以及去除方法，其中，所述检测方法，步骤如下：
HPLC法，以三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)纤维素键合硅胶为填充剂(IC 250×4.6mm，5μm)；流动相为正己烷：无水乙醇：三氟乙酸(95:5:0.1)，检测波长为315nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；保留时间30.583min为化合物7，保留时间34.190min为同分异构体(化合物4)，相关图谱见附图2。
本发明化合物(4)的合成方法，操作简单，所得产物纯度高，可以用于检测过程中的杂质对照品。
为得到不含有异构体化合物4的非布司他原料药，本发明进行了以下实验研究，得到了纯化的2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物7)，所述方法，步骤如下：
将使用溴代异丁烷制备的非布司他粗品与甲醇混合，加热回流溶解，重结晶后过滤，干燥，
再次将上步结晶出的非布司他再用甲醇重结晶一次，得纯品化合物7。优选的，所述步骤如下：
将化合物7(5g，15.8mmol)；与甲醇(50ml)混合，加热至回流溶解，冷却，搅拌，过滤，干燥，得化合物7 4.8g，
再次将上步结晶出的化合物7(4.8g，15.2mmol)；与甲醇(50ml)混合，加热至回流溶解，冷却，搅拌，过滤，干燥，得化合物7 4.6g收率92％，纯度99.9％；
经过检测，采用甲醇作为重结晶试剂，可以将化合物4基本去除，其他溶剂则逊于甲醇。
用甲醇经过两次重结晶所得非布司他HPLC≥99.8％，异构体(化合物4)<0.01％；HPLC相关图谱见附图5。
附图说明
附图1、溴代异丁烷与溴代正丁烷分离GC图谱。
附图2、化合物7(2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸)与同分异构体(化合物4)分离HPLC的图谱。
附图3、2-[4-丁氧基3-氰基苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物4同分异构体)H-NMR图谱。
附图4、2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸H-NMR图谱。
附图5、化合物7(2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸)无同分异构体(化合物4)HPLC的图谱。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
制备2-[4-丁氧基-3-醛基苯基]-4-甲基噻吩-5-甲酸乙酯(化合物2)
(1)将化合物1(5g，17.2mmol)；K2CO3(7.1g，51.6mmol)DMF(40ml)，溴代正丁烷(6g，43mmol)混合，加热至80～100℃，TLC监控，需要8小时反应完毕，冷却，反应液中缓慢加入适量水，搅拌，加入二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷，得化合物2 5.3g收率88.6％。
实施例2
制备2-[4-丁氧基-3-醛基苯基]-4-甲基噻吩-5-甲酸乙酯(化合物2)
(1)将化合物1(5g，17.2mmol)；K2CO3(7.1g，51.6mmol)DMF(40ml)，溴代正丁烷(6g，43mmol)混合，加热至80～100℃，TLC监控，需要8小时反应完毕，冷却，反应液中缓慢加入适量水，搅拌，过滤，干燥，DMF高温溶解，降温，加入适量水析晶，过滤，得化合物2 5.5g收率92％。
实施例3
制备2-[4-丁氧基-3-氰基苯基]-4-甲基噻吩-5-甲酸乙酯(化合物3)
(1)将化合物2(5g，14.4mmol)；盐酸羟胺(1.2g，17.3mmol)；甲酸钠(2.5g，24.5mmol)，甲酸(50ml)混合，加热至回流，TLC监控，需要8小时反应完毕，冷却，反应液中缓慢加入适量水，搅拌，过滤，干燥，得化合物3 4.7g收率94.7％。
实施例4
2-[4-丁氧基-3-氰基苯基]-4-甲基噻吩-5-甲酸乙酯(化合物3)纯化
(1)将化合物3(5g，14.5mmol)；甲醇(80ml)回流搅拌，冷却，搅拌，过滤，干燥，得高纯度化合物3 4.7g收率94％。HPLC 99.6％，单杂≤0.15％。
实施例5
2-[4-丁氧基-3-氰基苯基]-4-甲基噻吩-5-甲酸乙酯(化合物3)纯化
(1)将化合物3(5g，14.5mmol)；乙醇(80ml)回流搅拌，冷却，搅拌，过滤，干燥，得高纯度化合物3 4.8g收率96％。HPLC 99.7％，单杂≤0.15％。
实施例6
制备2-[4-丁氧基3-氰基苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物4)
(1)将化合物3(5g，14.5mmol)；乙醇(25ml)；四氢呋喃(25ml)，1mol/L氢氧化钠水溶液(25ml)混合，加热至40～70℃，TLC监控，需要1小时反应完毕，冷却，反应液中缓慢加入适量盐酸，搅拌，再加入适量水，搅拌，过滤，干燥，得化合物4 4.4g收率96％，纯度99.9％，HNMR图谱见附图3；
实施例7
制备2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物7)
(1)将化合物6(5g，14.5mmol)；乙醇(25ml)；四氢呋喃(25ml)，1mol/L氢氧化钠水溶液(25ml)混合，加热至40～70℃，TLC监控，需要1小时反应完毕，冷却，反应液中缓慢加入适量盐酸，搅拌，再加入适量水，搅拌，过滤，干燥，得化合物7 4.0g收率87.2％；H NMR图谱见附图4；
实施例8
制备无异构体2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物7)
(1)将化合物7(5g，15.8mmol)；甲醇(50ml)混合，加热至回流溶解，冷却，搅拌，过滤，干燥，得化合物7 4.8g，再次将化合物7(4.8g，15.2mmol)；甲醇(50ml)混合，加热至回流溶解，冷却，搅拌，过滤，干燥，得化合物7 4.6g收率92％；HPLC≥99.8％，异构体(化合物4)<0.01％；HPLC相关图谱见附图5。
本发明并不局限于上述具体实施方式，本领域技术人员还可据此做出多种变化，但任何与本发明等同或者类似的变化都应涵盖在本发明权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种非布司他同分异构体化合物4的制备方法，所述方法，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，化合物2的合成步骤如下：
以化合物1，2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯为原料与溴代正丁烷反应得到化合物2，反应在有机溶剂中和碱性物质存在下进行，有机溶剂选自丙酮，乙腈，乙醇，DMF，NMP；碱性物质选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、NaHCO3，反应温度60-150℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，化合物3的合成步骤如下：
化合物2经过肟化、脱水得到氰基化合物3，肟化、脱水步骤是在溶剂中和碱性物质存在下进行，所述溶剂选自甲酸，乙腈，乙醇，羟胺的无机酸盐，碱性物质选自甲酸钠，乙酸钠，氢氧化钠，碳酸氢钠，三乙胺，吡啶；反应温度60-150℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，化合物4的合成步骤如下：
化合物3经过水解得到化合物4；所述水解步骤是在有机溶剂中和碱性物质存在下进行，有机溶剂选自，丙酮，乙腈，乙醇，四氢呋喃，甲醇，异丙醇，性物质选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、NaLi、NaHCO3反应温度20-80℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中碱性物质为K2CO3。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中碱性物质为NaOH。
7.一种纯化非布司他的方法，所述方法是将非布司他粗品用有机溶剂重结晶，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、甲醇用量为非布司他重量的8-12倍体积，溶解温度60-70℃，结晶温度0-30℃；析晶时间2-3小时，重结晶次数为1-3次。
9.一种非布司他中溴代正丁烷含量的测定方法：所述方法，步骤如下：以5％氰丙基苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度为50℃，维持15分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持3分钟；进样口温度为200℃，检测器温度为250℃；载气为氮气，柱流量为2.0ml/min，分流比为20:1。
10.一种非布司他中同分异构体化合物4含量的测定方法：所述方法，步骤如下：HPLC法，以三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)纤维素键合硅胶为填充剂；流动相为正己烷：无水乙醇：三氟乙酸(95:5:0.1)，检测波长为315nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃。
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