CN113620829A - 一种非布司他中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种非布司他中间体化合物III，本发明提供的新中间体化合物III为4‑异丁氧基间苯二甲酰胺，新中间体化合物的制备方法为4‑异丁氧基间苯二甲酸二甲酯与氨溶液反应得新中间体化合物4‑异丁氧基间苯二甲酰胺。本发明同时提供了一种利用该中间体合成非布司他重要中间体4‑异丁氧基苯‑1,3‑二腈的方法，以新化合物III为关键中间体，是通过酰胺脱水形成氰基，条件温和，避免了使用剧毒类受限制试剂，大大提高了用于工业生产的安全性和适用性，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，涉及一种非布司他中间体化合物。
背景技术
非布司他(Febuxosta)化学名称：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，是由日本帝人(Teijin)公司研发用于治疗高尿酸症的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，该药物是通过明显抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化还原酶活性而达到降低患者体内尿酸水平的效果，同时对降低尿酸的作用强大且持久，对涉及嘌呤和嘧啶代谢的其他酶的影响极小，2008年5月经欧盟批准非布司他获准上市，2009年3月获得美国FDA批准上市，非布司他CAS号为144060-53-7，分子式为C16H16N2O3S,分子量为316.37，化学结构如下所示：
从结构上看，非布司他主要由异丁氧基、氰芳基、带羧基的噻唑环等构成，有关非布司他合成方法的研究已经有较多文献报道，主要围绕异丁氧基的引入、噻唑环的构建以及氰基的生成展开，其中主要分以下几种方法：
方法一：专利US5614520报道的路线以3-硝基-4-羟基苯甲醛为原料，用盐酸羟胺将醛基转化为氰基后，引入硫代酰胺、合成噻唑环得中间化合物，再与溴代异丁烷发生Williamson反应，再经Pd/C加氢还原、重氮化及Sandmeyer反应得中间体酯，经水解和酸化得到非布司他，路线如下：
该氰基引入方法一次只能引入一个氰基，且操作复杂、条件苛刻，后续氰基化反应需使用剧毒试剂。
方法二：日本专利JP06329647和文献Heterocycles,1998,47(2):857.都报道了以4-硝基苄腈为起始原料先与氰化钾发生氰化反应，后与化合物发生醚化反应得到4-异丁氧基苯-1,3-二腈，然后与硫代乙酰胺反应得到3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺，接着与氯代乙酰乙酸乙酯发生环合反应得到前体化合物，最后在碱性条件下水解然后酸化，最终得到非布司他，合成路线如下：
该路线将引入氰基和成醚反应一锅合成使合成路线大幅缩短，但也使用了剧毒品氰化物限制了工业化应用，增大了工业生产的难度。
方法三：文献(Synthesisof N-ary-5-amino-4-eyanopyrazole Derivatives aspotent xanthine inhibitors[J].Eur.J.Med.Chem.,2008,43(4):771-780)选取3-硝基-4-氯苯甲腈作为起始原料，碱性条件下与异丁醇反应得到酚醚，收率为48％，在其对位引入硫代甲酰胺后，经关环反应、Pd/C加氢还原、重氮化及Sandmeyer反应，以54％收率得到中间体酯。最后经碱性条件下水解、酸化，得到目标产物非布司他，收率33％。此路线共有六步，总收率为8.5％，氰基的引入用了氰化钾等剧毒试剂，合成路线如下：
方法四：2-甲基苯甲醚作为初始原料，经NBS/NH3/I2体系得到2-氰基-4-溴苯甲醚，收率为71％。通过脱甲基及Williamson反应，以83％收率得到中间体芳香醚。在乙酸镍催化下，可与噻唑环对接(收率42％)，并在三氟乙酸条件下水解得到非布司他，收率为93％。此路线经NBS/NH3/I2体系一锅法实现了腈基的引入，但使用大量碘作为氧化剂，不适合大规模生产，总收率23％，路线如下：
方法五：文献《新型高效黄嘌呤氧化酶选择性抑制药非布斯坦》中国药师，2010，13(1)：133-136中以4-羟基硫代苯甲酰胺为起始原料，与2-溴乙酰乙酸乙酯环合生成噻唑化合物，以多聚磷酸(PPA)为溶剂与乌洛托品(HMTA)经Duff反应引入苯环醛基。后与盐酸羟胺、甲酸钠反应将其转化为氰基，再经醚化反应制得前体化合物，经水解反应制得非布司他。该方法特点为经Duff反应在羟基的邻位引入甲酰基，然后在盐酸羟胺、甲酸钠和甲酸的作用下，将甲酰基转化为氰基，避免了氰化钾和氰化亚铜等剧毒试剂的使用。但是Duff反应的单步反应的收率不高，且有歧化副反应，仅为60％～70％之间，且PPA酸性强烈对设备要求较高，粘度较大投料较为不方便，影响了工业化应用的前景，合成路线如下：
方法六：以对羟基苯甲酸为起始原料，首先与碘甲烷发生取代反应保护酚羟基得到芳香酸甲醚，然后在弱碱性环境下与草酰氯反应做成酰胺，之后与劳氏试剂反应生成硫代酰胺，而后与氯代乙酰乙酸乙酯发生环合反应得到噻唑，后在三氯化铝催化作用下脱掉甲基，接着与六亚甲基四胺发生Duff反应引入醛基，后醚化，与盐酸羟胺发生氰化反应，最后在碱性条件下水解然后酸化，最终得到非布司他。此路线较长，起始原料易发生分子内缩合，先引入醛基，然后使用盐酸羟胺合成氰基，反应条件苛刻，路线如下：
在上述六种合成方法中氰基主要通过以下方式引入：
1、先引入醛基，然后使用盐酸羟胺合成氰基，但一般引入醛基的条件对工业化生产不友好。
2、通过KCN或CuCN引入，但其有剧毒性，口服50～100mg即可引起猝死，需要严格控制物料，无法安全用于药品生产。
3、购买原料时带入，价格一般较高，实际生产中一般考虑通过合成引入。
4、可以通过硝基或胺转化，后续涉及氢化反应，使用亚硝酸钠和CuCN转化为氰基，步骤较长，亦需要使用剧毒试剂，不适合放大生产。
综上所述，非布司他苯环上氰基的引入方式是工艺能否实现低成本、安全工业化生产的重要影响因素；因此为氰基引入探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中非布司他制备过程中氰基引入需要使用剧毒性化学试剂氰化钠和氰化钾的问题；技术要求高、环境污染严重、生产成本高等问题，本发明提供了一种新的非布司他中间体化合物III及其制备方法，以及利用该新中间体制备4-异丁氧基苯-1,3-二腈的新方法；该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种如式III所示非布司他中间体化合物：
一种非布司他中间体化合物III的制备方法，包括如下步骤：将化合物II缓慢加入到氨溶液中，控温至反应结束，得化合物III，合成路线如下：
优选方案，所述氨溶液为氨的水溶液或氨的乙酸乙酯溶液。
优选方案，所述的化合物II、氨的投料摩尔比为1:5.0～10.0，其中特别优选1:8.0。
优选方案，所述的反应温度为20℃～60℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：将反应体系减压浓缩除去过量氨和溶剂至干得到白色固体即为非布司他中间体化合物III。
上述化合物III用于制备非布司他的用途。
所述化合物III用于制备非布司他重要中间体4-异丁氧基苯-1,3-二腈的用途，制备方法包括如下步骤：在冰浴下将化合物III、冰浴搅拌下向反应体系加入脱水剂，控温反应得非布司他重要中间体I，合成路线如下：
优选方案，所述脱水试剂选自二氯亚砜或苯磺酰氯。
优选方案，所述的化合物III、脱水剂投料摩尔比为：1:1.0～3.0，特别优选1:2.0。
优选方案，所述有机溶剂选自中的二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或组合，特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述反应温度为25℃～45℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：检测反应结束后将反应液倒入清水中中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用有机溶剂中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I；所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或其组合。
所得非布司他中间体化合物I可按照现有技术方法进一步制备得到非布司他。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种新的非布司他中间体化合物III，及该新化合物的制备方法，合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、本发明提供的新中间体化合物可以通过酰胺脱水形成氰基，条件温和，避免了传统引入氰基使用剧毒类受限制试剂，大大提高了用于工业生产的安全性和适用性。
综上所述，本发明提供了一种新的非布司他中间体化合物及该化合物制备方法，该化合物可以通过简单脱水制得氰基化合物，该方法避免使用危险化学试剂，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的新化合物结构确证：
化合物III的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝237.1120[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.39(s,2H),7.10(s,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),3.91(dd,J＝11.1,7.0Hz,1H),3.84(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),2.00(dq,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,6H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,162.1,132.3,125.7,117.1,118.5,75.8,29.6,20.7.
化合物III的制备
实施例1
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到氨的水溶液(681.20g，20％wt)中，在45℃下搅拌反应，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III，收率82.5％，HPLC纯度98.92％。
实施例2
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到氨的水溶液(425.75g，20％wt)中，在20℃下搅拌反应，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III，收率78.2％，HPLC纯度98.32％。
实施例3
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到氨的水溶液(851.50g，20％wt)中，在60℃下搅拌反应，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和水至干得到白色固体III，收率77.6％，HPLC纯度97.89％。
实施例4
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到氨的乙酸乙酯溶液(340.60g，20％wt)中，在15℃下搅拌反应，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III，收率73.2％，HPLC纯度96.75％。
实施例5
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到氨的乙酸乙酯溶液(936.65g，20％wt)中，在65℃下搅拌反应，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III，收率72.6％，HPLC纯度96.32％。
化合物I的制备
实施例6
在冰浴下将化合物III(236.12g，1.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中，在冰浴搅拌下向反应体系滴加二氯亚砜(237.94g,2.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率85.5％，HPLC纯度99.62％。
实施例7
在冰浴下将化合物III(236.12g，1.0mol)加到三氯甲烷(5.0L)中，在冰浴搅拌下向反应体系滴加二氯亚砜(359.91g,3.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至45℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用乙酸乙酯(2.5L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率76.9％，HPLC纯度98.92％。
实施例8
在冰浴下将化合物III(236.12g，1.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中，在冰浴搅拌下向反应体系滴加二氯亚砜(118.97g,1.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率75.8％，HPLC纯度98.91％。
实施例9
在冰浴下将化合物III(236.12g，1.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中，在冰浴搅拌下向反应体系滴加苯磺酰氯(353.24g,2.0mol)，滴加完成后反应体系控温至25℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用异丙醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率86.8％，HPLC纯度99.83％。
实施例10
在冰浴下将化合物III(236.12g，1.0mol)加到四氢呋喃(5.0L)中，在冰浴搅拌下向反应体系滴加苯磺酰氯(176.62g,1.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至50℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率80.7％，HPLC纯度99.24％。
实施例11
在冰浴下将化合物III(236.12g，1.0mol)加到乙腈(5.0L)中，在冰浴搅拌下向反应体系滴加三氟乙酸酐苯磺酰氯(529.89g,3.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用乙醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率79.5％，HPLC纯度98.93％。
实施例12
在冰浴下将化合物III(236.12g，1.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中，在冰浴搅拌下向反应体系滴加苯磺酰氯(618.17g,3.5mol)，滴加完成后反应体系控温至20℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率70.5％，HPLC纯度98.24％。
Claims (10)
1.一种如式III所示的非布司他中间体化合物：
2.根据权利要求1所述的中间体化合物III的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：将化合物II缓慢加入到氨溶液中，控温至反应结束，得化合物III，合成路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨溶液为氨的水溶液或氨的乙酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II、氨的投料摩尔比为1:5.0～10.0。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为20℃～50℃。
6.权利要求1所述的化合物III用于制备非布司他的用途。
7.所述化合物III用于制备非布司他中间体4-异丁氧基苯-1,3-二腈的用途，具体制备方法包括如下步骤：在冰浴下将化合物III加到有机溶剂中，冰浴搅拌下向反应体系加入脱水剂，控温反应得非布司他重要中间体I，合成路线如下：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述脱水试剂为二氯亚砜或苯磺酰氯。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物III、脱水剂投料摩尔比为：1:1.0～3.0。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或组合；所述反应温度为25℃～45℃。
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