CN1649865A - 杂多环化合物及其在亲代谢的谷氨酸受体拮抗剂中的应用 - Google Patents

杂多环化合物及其在亲代谢的谷氨酸受体拮抗剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供作为亲代谢的谷氨酸受体拮抗剂，并用于治疗神经系统疾病及失调的化合物和药物成分。同时公开了制备化合物的方法。

Description

杂多环化合物及其在亲代谢的谷氨酸受体拮抗剂中的应用 与有关的专利申请相互参考
本申请对序列号为60/269,849的美国临时申请(2001年2月21日申请)要求优先权。
                            发明领域
本发明提供对亲代谢的谷氨酸受体起作用的化合物，具体是作为亲代谢的谷氨酸受体，尤其是mGluR5谷氨酸受体拮抗剂的化合物。
                            发明背景
对亲代谢的谷氨酸受体的神经生理学作用的最新研究进展表明，这些受体有望成为治疗急、慢性神经性和精神性紊乱和疾病的药物靶体。然而实现这种可能的主要难点在于开发出亲代谢的谷氨酸受体亚型选择性的化合物。
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过与细胞表面受体结合进而活化细胞表面受体来对中枢神经产生作用。根据受体蛋白质的结构特点以及受体进入细胞的转导信号及其药理学情况，这些受体分为两种主要类型：亲离子的谷氨酸受体和亲代谢的谷氨酸受体。
亲代谢的谷氨酸受体(mGluRs)是G蛋白偶联受体，与谷氨酸结合后可活化多种细胞内第二信使系统。活化完整的哺乳动物的神经细胞中的mGluRs会引起下列一种或多种反应：活化磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)水解；释放细胞内的钙；活化磷脂酶D；活化或抑制腺苷酸环化酶；增加或减少环腺苷酸(cAMP)的形成；活化鸟苷酰环化酶：增加环鸟苷酸(cGMP)的形成；活化磷脂酶A2；增加花生四烯酸的释放；增加或减少电压导入及配位体导入的离子通道的活性。(Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.，14：13(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；Pin等，Neuropharmacology，34：1(1995))。
通过分子克隆已鉴别出有八种截然不同的mGluR亚型，以mGluR1至mGluR8命名。参考文献见Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。通过特定mGluR亚型的可变剪接形式可进一步体现受体的多样性(Pin等，PNAS89：10331(1992)；Minakami等，BBRC 199：1136(1994)；Joly等，J.Neuosci.15：3970(1995))。
根据氨基酸序列的同源性、受体所使用的第二信使系统和受体的药理学特征，可将亲代谢的谷氨酸受体亚型分为三族：I族mGluRs、II族mGluRs和III族mGluRs(Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等，Neuropharmacology34：1(1995)；Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995))。
I族mGluRs包括mGluR1、mGluR5及其可变剪接变型。这些受体与兴奋剂结合导致磷脂酶C活化并引发细胞内钙的移动。这些反应可利用电生理学测定来显示。例如，非洲蟾蜍的卵母细胞显示重组mGluR1受体的情况。参考文献见Masu等，Nature 349：760(1991)；Pin等，PNAS 89：10331(1992)。同样可利用卵母细胞显示重组mGluR5受体的情况(Abe等，J.Biol.Chem.267：13361(1992)；Minakami等，BBRC 199：1136(1994)；Joly等，J.Neuosci.15：3970(1995))。此外，经标准生化化验测定，兴奋剂活化重组mGluR1受体在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表现为刺激PI水解、cAMP形成及花生四烯酸释放(Aramori等，Neuron8：757(1992))。
比较而言，活化mGluR5受体在CHO细胞中表现为刺激PI水解并进而引起细胞内钙瞬时移动，但没有发现对cAMP的形成及花生四烯酸的释放有刺激作用(Abe等，J.Biol.Chem.267：13361(1992))。然而mGluR5受体活化在LLC-PK1细胞内表现为引起PI水解，增加cAMP形成(Joly等，J.Neuoscl.15：3970(1995))。兴奋剂对I族mGluRs的效价为使君子氨酸＞谷氨酸＝鹅膏蕈氨酸＞(2S，1’S，2’S)-2-羧基环丙酸甘氨酸(L-CCG-1)＞(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。与II族mGluRs和III族mGluRs相比较，使君子氨酸对I族mGluRs的选择性相对较强，但使君子氨酸也是亲离子的AMPA受体的有效的活化剂(Pin等，Neuropharmacology 34：1；Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995))。
由于缺乏mGluR亚型特异性的兴奋剂和拮抗剂，很难阐明特定mGluRs的生理作用，而影响中枢神经系统的与mGluR相关的病理生理过程尚不能说清楚。但是，同II族mGluRs和III族mGluRs相比较，对一些有用的非特异性兴奋剂和拮抗剂的研究对I族mGluRs有了一些大体的深入了解。
对I族mGluRs生理作用的研究工作表明活化这些受体会引起神经细胞兴奋。多项研究表明使用ACPD能使海马、大脑皮层、小脑、丘脑及其它脑部区域的神经细胞产生突触后兴奋。有证据表明这种兴奋是由直接活化突触后mGluRs引起的，但也有证据表明，活化突触前mGluRs会增加神经递质的释放(Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15：92(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995))。
药理学试验表明I族mGluRs在这种兴奋机制中起介质作用。在亲离子的谷氨酸受体的拮抗剂存在的情况下，低浓度的使君子氨酸可以重现ACPD的作用(Hu等，Brain Res.568：339(1991)；Greene等，Eur.J.Pharmacol.226：279(1992))。已知有两种可活化mGluR1的苯甘氨酸化合物，即(S)-3-羟苯甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羟苯甘氨酸((S)-DHPG)也能产生兴奋(Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994))。此外，mGluR1的拮抗剂化合物(S)-4-羧苯甘氨酸((S)-4CPG)、(S)-4-羧基-3-羟苯甘氨酸((S)-4C3HPG)和(+)-α-甲基-4-羧苯甘氨酸((+)-MCPG)能阻断这种兴奋(Eaton等，Eur.J.Pharmacol.244：195(1993)；Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15：333(1994))。
研究表明亲代谢的谷氨酸受体影响哺乳动物中枢神经系统的大量正常活动。诱导海马神经的长期增强作用及小脑神经的长期抑制作用需要活化mGluRs(Bashir等，Nature 363：347(1993)；Bortolotto等，Nature 368：740(1994)；Aiba等，Cell 79：365(1994)；Aiba等，Cell 79：377(1994))。活化mGluR在痛觉和痛觉缺失中所起的作用都有报道(Meller等，Neuroreport 4：879(1993))。另外，活化mGluR能对其他多种正常生理活动起调节作用，这些活动包括突触传递、神经细胞发育、神经细胞凋亡、突触成形性、空间学习、嗅觉记忆、心脏搏动的中枢控制、苏醒、运动控制、前庭眼反应控制。参见Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等，Neuropharmacology 34：1；Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。
亲代谢的谷氨酸受体还对影响中枢神经的多种病理生理过程及疾病起作用。这些疾病包括中风、头部损伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、癫痫及诸如早老性痴呆等神经变性疾病(Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)；Cunningham等，Life Sci.54：135(1994)；Hollman等，Ann.Rev.Neurosci.17：31(1994)；Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995))。上述情况中有许多在病理学上认为是由于谷氨酸过度诱导CNS细胞兴奋所引起的。因为I族mGluRs看来能通过突触后机制和突触前的谷氨酸加强释放来增加谷氨酸介导的神经细胞兴奋，I族mGluRs的活化可能会引起病变。因此，I族mGluR受体的选择性拮抗剂可能有益于治疗，尤其可以作为神经保护剂、止痛剂或抗惊厥药物。
有关评价现有的mGluR兴奋剂和拮抗剂的治疗效果的初步研究得出了看似矛盾的结果。例如，有报道说对海马神经细胞使用ACPD会引起癫痫发作和神经细胞损伤(Sacaan等，Neurosci.Lett.139：77(1992)；Lipparti等，Life Sci.52：85(1993))。但是，其他研究表明，ACPD抑制癫痫样的活动，还能呈现出神经保护特性(Taschenberger等，Neuroreport 3：629(1992)；Sheardown，Neuroreport3：916(1992)；Koh等，Ptoc.Natl.Acad.Sci.USA 88：9431(1991)；Chiamulera等，Eur.J.Pharmacol.2165：335(1992)；Siliprandi等，Eur.J.Pharmacol.219：173(1992)；Pizzi等，J.Neurochem.61：683(1993))。
这些矛盾的结果可能是因为ACPD缺乏选择性，从而导致几种不同的mGluR亚型活化。在发现神经细胞损伤的研究中，可能活化了I族mGluRs，从而增强了不合需要的兴奋性神经传递。在显示神经保护的研究中，可能活化了II族和/或III族mGluRs，从而抑制了突触前谷氨酸的释放，减少了兴奋性神经传递。
这种解释与下述观察结果是一致的：作为I族mGluR拮抗剂兼II族mGluR兴奋剂的(S)-4C3HPG可防止DBA/2鼠因高频声音而引发癫痫，而II族mGluR的选择性兴奋剂DCG-IV和L-CCG-I能保护神经细胞不受NMDA和KA诱导的毒性损害(Thomsen等，J.Neurochem.62：2492(1994)；Bruno等，Eur.J.Pharmacol.256：109(1994)；Pizzi等，J.Neurochem.61：683(1993))。
根据前面所述，可以清楚地看出，目前使用的mGluR兴奋剂和拮抗剂由于缺乏效力和选择性而使其使用价值受到限制。另外，最常用的化合物是生物利用率有限的氨基酸或氨基酸衍生物，因而阻碍了对评价mGluR生理学、药理学和治疗效果的体内研究。另一方面，选择性抑制亲代谢的谷氨酸受体I族亚型活化的化合物可以治疗神经性紊乱和疾病，如老年痴呆、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、亨廷顿舞蹈病、疼痛、癫痫、头部损伤、缺氧性和缺血性损伤以及诸如焦虑、精神分裂症和抑郁等精神错乱。
因此，有必要寻找对某种mGluR亚型，尤其是对I族受体亚型具有高度选择性的有效的mGluR兴奋剂和拮抗剂。
                            发明概述
本发明提供作用于亲代谢的谷氨酸受体的化合物，这些化合物对单个亲代谢的谷氨酸受体亚型具有高度的效力和选择性。本发明还提供制备这些化合物的方法。
此外，本发明提供含有对单个亲代谢的谷氨酸受体亚型具有高度的效力和选择性的化合物的药物成分。本发明还提供制备这些药物成分的方法。
本发明的另一方面是提供抑制I族mGluR受体，尤其是mGluR5活化的方法。与亲代谢的谷氨酸受体有关的疾病具体包括：中风、头部损伤、缺氧性损伤、缺血性损伤、低血糖、癫痫、疼痛、偏头痛、帕金森氏症、老年痴呆、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏症。
本发明提供治疗兴奋性活化I族mGluR受体引起的疾病的方法和抑制由兴奋性活化I族mGluR受体，尤其当该I族mGluR受体为mGluR5时所引起的神经损伤的方法。最后，本发明提供I族mGluRs，尤其是mGluR5的有效拮抗剂。
根据本发明的第一个方面，这些拮抗剂可以由下列通式化合物表示：
                        Ar1-L-Ar2
其中Ar1是任意取代的芳香杂环部分，Ar2是任意取代的苯环。L部分是一个基团，该基团不仅以共价键与Ar1和Ar2部分结合，促进Ar1和Ar2采取正确的空间方向定位，而且该基团本身可以同蛋白质相互作用，以影响受体的结合。
在本发明的一个实施例中，L选自下列基团：-NH-、-S-、-O-、-CO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-、-CNHNHCH2-、C＝NO-CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NHCNHNH-、-NHCONH-、环戊烷、环戊二烯、呋喃、噻吩、吡咯烷、吡咯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、咪唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、2-噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、1，2，4-噁噻唑、1，3，4-噁噻唑、1，4，2-二噁唑、1，4，2-噁噻唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1H-四唑、环己烷、哌啶、四氢吡啶、1，4-二氢吡啶、吡啶、苯、四氢吡喃、3，4-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、3，4-二氢-2H-噻喃、2H-thiin、4H-噻喃、吗啉、噻吗啉、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪。
在本发明的另一个实施例中，Ar1选自下列基团：苯基、苄基、萘基、芴基、蒽烯基、茚基、菲基和苯并萘次甲基。Ar2选自下列基团：噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、噌啉基、异噻唑基、喹喔啉基、中氮茚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基和色烯基。
根据本发明的第二个方面，这些拮抗剂可以由结构式I的化合物来表示：
Figure A0280841600211
其中， 代表一个双键或单键；
X、Y和Z独立地选自下列基团：N、O、S和CR1且X、Y和Z中至少有一个为杂原子。
其中R1可从下列基团中进行选择：H、烷基、-CF3、-OR2、-SR2、-NR2R3、＝O、＝S、＝NR2、＝CR2R3，
其中R2和R3可独立地从下列基团中进行选择：H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基胺、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤代芳基、羟基烷基芳基、链烯基芳基、链烯氧基芳基和卤代杂芳基；
Ar1和Ar2独立地选自下列基团：芳基和杂芳基，且Ar1和Ar2中至少有一个被至少一个G取代基取代；
其中G选自下列基团：卤代烷基、杂芳基、环烯烃、链烯基、炔基、A-链烯基、A-炔基、羟基烷基、A-羟基烷基、-R2OR3、-R2OC(O)R3、(CH2)m-NR2R3、-OCH2CH(Cl)CH2Cl和取代芳基，其中芳基的取代基为R4，
其中A是从下列基团中选择的连接基团：CH2、O、NH、S、SO、SO2、
NSO2、OSO2和-C(NR2)NR3；
m是0或1；
R4是选自下列基团：卤素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
Ar1和Ar2和G取代基可进一步被一个或多个取代基任意取代，该取代基可以是R2或R4。
本发明的另一个方面是提供结构式II表示的拮抗剂。
Figure A0280841600221
其中， 代表一个双键或单键；
X2可从N和C中进行选择，Y2可从N、O、S、CR5中进行选择，且X2和Y2中至少有一个是杂原子。
其中，R5选自下列基团：H、烷基、-CF3、-OR6、-SR6、NR6R7、＝O、＝S、＝NR6、＝CR6R7，
其中R6和R7可单独从以下基团进行选择：H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基胺、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤代芳基、羟基烷基芳基、链烯基芳基、链烯氧基芳基和卤代杂芳基；
Ar3和Ar4可单独从以下基团进行选择：芳基、杂芳基，且Ar3和Ar4中的一个或两个可任意被一个或多个G2取代基所取代；
其中G2选自下列基团：卤代烷基、杂芳基、环烯烃、链烯基、炔基、A-链烯基、A-炔基、羟基烷基、A-羟基烷基、-R6OR7、-R6OC(O)R7、(CH2)m-NR6R7、-OCH2CH(Cl)CH2Cl和取代芳基，其中芳基取代基为R8，
其中A是从下列基团中选择的连接基团：CH2、O、NH、S、SO、SO2、NSO2、OSO2和-C(NR6)NR7；
m是0或1；
R8选自下列基团：卤素、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-R6OR7、-R6SR7、-OCOR6、-OCONR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R7、-CN、-NO2、-C(NR6)NR7、-CO2R6R7、-CONR6R7、-C(O)R6、-CH(OR6)R7、-CH2(OR6)、-A-(CH2)m-NR6R7、NR6R7、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
Ar3和Ar4和取代基G2可进一步被一个或多个取代基任意取代，该取代基可以是R6或R8。
本发明的另一个方面是提供制备本发明化合物的方法。
本发明进一步的一个方面是提供抑制I族mGluR受体，尤其是mGluR5活化的方法，该方法包含用有效剂量的本发明化合物治疗含有所说的I族mGluR受体的细胞。
而本发明的另一个方面是提供抑制由兴奋性活化I族mGluR受体，尤其活化mGluR5时所引起的神经损伤的方法。该方法包含用有效剂量的本发明化合物治疗神经细胞。
本发明进一步的一个方面是提供治疗与I族mGluR活化有关或可用I族mGluR的拮抗剂治疗的疾病，例如与谷氨酸诱导的神经细胞损伤相关的疾病。该方法包括给诸如正罹患所说的疾病的病人或对所说的疾病有罹患风险的病人等需要治疗的病人使用有效治疗且无毒的剂量的本发明化合物。本发明的一个具体方面是本发明化合物的有效治疗用量应是对I族mGluR受体，尤其是mGluR5受体有选择性颉抗的用量。
其它方面，本发明的特征和优点可以从下面的详细描述中明显显现。然而应该理解的是，下面的详细描述和代表本发明的优选实施例的特定例子，只是通过例子来给出的，因为对于熟悉本行业的人员来说，根据下面的详细描述显然可以在本发明的本质和范围之内作出各种变化和修改。
                              定义
术语“烷基”在这里指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基等等。
术语“芳基”在这里指单环芳基，如苯基等，或苯并稠合的芳基，如2，3-二氢化茚基、萘基、芴基等等。
术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子的芳族化合物，如吡啶基、呋喃基、噻吩基等等，或含有一个或多个杂原子的苯并稠合的芳基，如吲哚基、喹啉基等等。
术语“杂原子”在这里指氮、氧、硫等非碳原子。
术语“环烷基”在这里指含有3、4、5、6、7或8个碳原子的碳环，包括环丙基、环己基等等。
术语“杂环烷基”在这里指含有1、2或3个杂原子(氮、硫或氧)的三元环、四元环、五元环、六元环、七元环或八元环，包括哌啶、哌嗪、吡喃等等。
术语“卤代”在这里指卤素基团氟、氯、溴、碘。
术语“卤代烷基”在这里指被一个或多个卤素取代的烷基，如溴乙基、氯甲基、三氯甲基等等。
术语“烷氧基”在这里指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等等。
术语“羟基烷基”在这里指被一个羟基取代的烷基，如羟乙基、羟丙基等等。
术语“链烯基”在这里指含有一个或多个双键的直链或支链烷基，如丙烯基、乙烯基等等。
术语“芳基烷基”在这里指被一个芳基取代的烷基，如苄基、苯乙基等等。
术语“烷基胺”在这里指被一个胺取代的烷基，如氨甲基、二甲基氨乙基等等。
术语“烷基芳基”在这里指被一个烷基取代的芳基，如甲苯基、异丙基萘基等等。
术语“烷基杂芳基”在这里指被一个烷基取代的杂芳基。典型的例子包括甲基吡啶、乙基呋喃等等。
术语“炔基”在这里指含有一个或多个双键的直链或支链烷基，如乙炔基、丙炔基、乙烯基等等。
术语“卤代芳基”在这里指被一个卤素取代的芳基，如溴苯基、氯苯基等等。
术语“羟基烷基芳基”在这里指被一个羟基烷基取代的芳基，如羟乙基苯基等等。
术语“链烯氧基芳基”在这里指被一个链烯氧基取代的芳基，如羟丙烯基苯基等等。
术语“卤代杂芳基”在这里指被一个卤素取代的杂芳基。一个典型的例子为4-氯吡啶。
术语“环烯烃”在这里指含有一个或多个双键的三元环、四元环、五元环、六元环、七元环或八元环，可能含有杂原子。典型的例子包括环己烯、四氯吡啶等等。
术语“烯芳基”在这里指被一个链烯基取代的芳基。个典型的例子为乙烯基苯。
                        本发明的详细描述
本发明提供作为mGluR5的有效和选择性拮抗剂的化合物。本发明所关注的化合物可由下列通式表示：
                            Ar1-L-Ar2
其中Ar1是任意取代的芳香杂环部分，Ar2是任意取代的碳环。G部分是一个基团，该基团不仅以共价键与Ar1和Ar2部分结合，促进Ar1和Ar2采取正确的空间方向定位，而且该基团本身可以同蛋白质相互作用，以影响受体的结合。
Ar1部分一般定义为杂环部分，Ar2部分一般定义为碳环部分。Ar1和Ar2可以是单环基团或稠合双环基团。Ar2优选定义为芳基或烷基芳基部分。Ar1优选定义为杂环、杂芳基、或杂芳基烷基部分。Ar1所含有的环状系统最多可以包括四个杂原子，各自从N、S、O中进行选择。当Ar1为一个杂芳环或杂芳环状系统时，优选含有一个或两个杂原子。杂原子中至少有一个优选氮(N)。杂环或稠合杂环部分从下列基团中进行优选，喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡唑基。
单环的Ar1基团包括但不仅限于噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基。单环的Ar2基团包括但不仅限于苯基和苄基。稠合双环的Ar2基团包括但不仅限于萘基、芴基、蒽烯基、茚基、菲基和苯并萘次甲基。稠合双环的Ar1基团包括但不仅限于苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、噌啉基、异噻唑基、喹喔啉基、中氮茚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基和色烯基部分。Ar1优选2-吡啶基部分。Ar2优选取代苯基部分。
Ar1和Ar2部分单独地被一个或多个基团任意取代，取代基从下列基团中进行选择：卤素、C1-C3烷基、C1-C3O-烷基、-OH、-OCF3、-COOR、-COR、-SOR、-SO2NRR’、-NRR’、-CN、-CF3、-CO-NRR’、-A-(CH2)n-NRR’，其中A为C、O、N、SO、SO2，R和R’单独从下列基团进行选择：C1-C3烷基、氢、环烷基、杂环烷基、芳基，n为1、2、3或4。
L部分通常由1-14个原子组成。L可单独从下列基团进行选择：C、H、N、O和S。
因此L部分可由非环部分组成，例如-NH-(胺)、-S-(硫醚)、-O-(醚)、-CO-(酮)、-CONH-(酰胺)、-CONHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-(脒)、-CNHNHCH2-、-C＝NO-CH2-(甲肟)、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NHCNHNH-(胍)和-NHCONH-(脲)。
L部分中的原子也可以排列形成五元环。例如环戊烷、环戊二烯、呋喃、噻吩、吡咯烷、吡咯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、咪唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、2-噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、1，2，4-噁噻唑、1，3，4-噁噻唑、1，4，2-二噁唑、1，4，2-噁噻唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1H-四唑。最优选1，2，4-噁二唑。
L部分中的原子排列也可以形成六元环。例如环己烷、哌啶、四氢吡啶、1，4-二氢吡啶、吡啶、苯、四氢吡喃、3，4-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、3，4-二氢-2H-噻喃、2H-thiin、4H-噻喃、吗啉、噻吗啉、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪。
L部分中的原子也可以排列形成含有一个或多个羰基的五元环或六元环。例如2-氮杂环丁烷酮、1，2-二氮杂环丁烷-3-酮、环戊酮、2-环戊烯酮、2-吡咯烷酮、3-吡咯啉-2-酮、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、3-吡唑烷酮、2-咪唑酮4-咪唑啉-2-酮、2H-咪唑-2-酮、4-咪唑啉酮、3-吡唑啉-5-酮、乙内酰脲、1H-咪唑-2，5-二酮、2-噁唑啉-4-酮、2-噁唑烷酮、3-噁唑啉-5-酮、3(2H)-异噁唑酮、2，4-噁唑啉二酮、1，2，4-三唑啉-3，5-二酮、2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮、2H-吡喃-2-酮、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、4(3H)-嘧啶酮、3，4-二氢嘧啶-4-酮、戊二酰亚胺、4，6-(1H，5H)-嘧啶二酮、1，3，5-三嗪-2(1H)-酮和氰脲酸。
在一优选实施例中，L含有五元杂环系统。优选地，L为噁唑环或1，2，4-噁二唑环。根据Ar1和Ar2基团，L部分可以取两种可能定位中的任一种，因而例如本发明优选具有4-(Ar1)-2-(Ar2)-噁唑结构的化合物或有3-(Ar1)-5(Ar2)-1，2，4-噁二唑结构的化合物。
根据本发明的一个方面，提供结构式I的化合物。
结构式I为含有三个可变量X、Y、Z的五元环。在这个五元环上连有两个取代基Ar1和Ar2。该五元环可以含有0、1或2个双键(在结构式I中以虚线表示)。本发明的一个优选实施例中，五元环含有两个双键。
在本发明的实施例中，可变量X、Y和Z独立从N、O、S和取代碳(以CR1表示)中进行选择，其中R1的定义如前文。X、Y和Z中至少有一个必须为杂原子。在本发明的一个优选实施例中X、Y和Z中的杂原子超过一个。本发明的一个方面中，X、Y和Z中有两个是杂原子。而在本发明的另一个方面中，X、Y和Z三个全部为杂原子。在本发明的一个优选实施例中X、Y和Z中至少有一个是N。在本发明的更为优选的实施例中X、Y和Z中有两个是N。本发明的进一步优选实施例中，X是N、Y是N和Z是O。
根据本发明的另一个方面，基团Ar1和Ar2可单独选择为芳基或杂芳基。本发明的具体实施例包括那些Ar1和Ar2单独选择为五元或六元的芳香环或杂芳环化合物。在本发明的一个更为具体的实施例中Ar1和Ar2可选用六元的芳香环或杂芳环。在本发明的一个进一步具体的实施例中Ar1和Ar2可单独选自下列基团：苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基。在本发明的一个优选实施例中，Ar1选为苯基或吡啶基。在本发明的一个更优选实施例中，Ar1选为吡啶基。在更进一步优选实施例中，Ar1选为2-吡啶基。在另一个优选实施例中，Ar2选为苯基或吡啶基。在适当的实施例中，Ar2为苯基。在另一个适当的实施例中，Ar2为3-吡啶基。
根据本发明的另一个方面，Ar1和Ar2中至少有一个被至少一个G取代基取代。在本发明的优选实施例中，Ar2被G取代。本发明的适当的实施例包括那些G从下列基团进行选择的化合物：卤代烷基、杂芳基、环烯烃、链烯基、炔基、A-链烯基、A-炔基、羟基烷基、A-羟基烷基、R2OR3、-R2OC(O)R3、(CH2)m-NR2R3、-OCH2CH(Cl)CH2Cl和取代芳基，其中R2和R3的定义如前文所述。
在本发明的一个实施例中，G是卤代烷基。
在本发明的另一个实施例中，G是杂芳基，其中杂芳基从下列基团进行选择：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基。在本发明的优选实施例中，G可选择为吡啶基或呋喃基或噻吩基或嘧啶基。在本发明的更优选实施例中，G从下列基团进行选择：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噻吩基、5-嘧啶基和3-呋喃基。
而在本发明的另一个优选实施例中，G为环稀烃。在本发明的优选实施例中，G可选择为含有一个或多个双键的五元或六元的碳环或杂环。在本发明的更优选的实施例中，G为含有一个双键的六元杂环。在进一步优选的实施例中，G为3-(1，2，5，6-四氢吡啶基)。在适当的实施例中G为N-取代的3-(1，4，5，6-四氢吡啶基)，例如3-N-苄基-(1，2，5，6-四氢吡啶基)。
根据本发明的另一个方面，G是链烯基。在本发明的更具体的实施例中，G可选为乙烯基或2-甲基乙烯基或丙烯基或丁烯基。
根据本发明的另一个方面，G是炔基。在本发明的更具体的实施例中，G可选为炔丙基、丁炔基。
根据本发明的另一个方面，G可选为A-链烯基或A-炔基，其中链烯基或炔基分别通过A与A1和A2相连。在本发明的具体实施例中，A从下列基团进行选择：CH2、O、NH、S、SO、SO2、NSO2、OSO2和-C(NR2)NR3。在本发明的更具体的实施例中A选为O或NH。在本发明的另一更具体的实施例中G为-OHCH2CH＝CH2。
在本发明的另一更具体的实施例中，G选为羟基烷基或A-羟基烷基，其中羟基烷基为被一个羟基取代的直链或支链烷基，A为连接基团。在本发明更具体的实施例中羟基烷基通过A与A1和A2相连。A从下列基团进行选择：CH2、O、NH、S、SO、SO2、NSO2、OSO2和-C(NR2)NR3。在本发明的更具体的实施例中A选为O，羟基烷基选取羟甲基、羟乙基和羟丙基。在更具体的实施例中G是-OCH2CH2CH2OH。
在本发明的另一个实施例中，G是R2OCOR3。在本发明的具体实施例中，G是烷基酯，其中酯通过烷基与A1或A2相连。在本发明的更具体的实施例中，G是-CH2OC(O)H。
本发明的另一个实施例中，G是(CH2)m-NR2R3，其中m为0或1。在本发明的具体实施例中，G是(CH2)m-NR2R3，R2和R3可独立地从下列基团中进行选择：H、烷基、羟基烷基、烷基胺、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤代芳基、羟基烷基芳基、链烯基芳基、链烯氧基芳基和卤代杂芳基。在本发明的更具体的实施例中，R2和R3可单独选为H或烷基。在本发明的进一步的实施例中，R2和R3可单独选为H或甲基。
根据本发明的另一个方面，G是被取代基R4取代的芳基。特别地，芳基可选取苯基、萘基、蒽烯基或芴基。取代基R4选自下列基团：卤素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-OH、-R2OH、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3’、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。在一优选的实施例中，芳基为苯基。在更优选的实施例中，R4选为卤素、NR2R3、烷氧基或CN。在本发明的进一步优选的实施例中，R4选为F、NH2或甲氧基。
根据本发明的另一个方面，Ar1和Ar2和G可进一步被一个或多个取代基任意取代，该取代基可以是R2或R4。在本发明的优选实施例中，Ar1可被从下列基团中选择的取代基进一步取代：H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基胺、卤素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤代芳基、羟基烷基芳基、链烯基芳基、链烯氧基芳基和卤代杂芳基。在本发明的更优选实施例中，Ar1可被卤素或氰基进一步取代。
本发明的另一个方面就是Ar1是2-吡啶基，进一步的取代基位于Ar1的5-位上。在本发明的具体实施例中，Ar1是5-氟-2-吡啶基。在本发明的另一个实施例中，Ar1是5-氰基-2-吡啶基。
根据本发明的进一步方面，Ar2可以被一个或多个取代基进一步取代，这些取代基从下列基团中选择：H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基胺、卤素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤代芳基、羟基烷氧芳基、链烯基芳基、链烯氧基芳基和卤代杂芳基。在本发明的优选实施例中，Ar2可以用以下基团中一个或多个基团取代，即：烷基、烷氧基、羟基烷基、羟基、卤素、氰基和硝基。在Ar2发明的优选例中，可以用以下基团中一个或多个基团取代，即：氰基、氟、氯、溴、碘和甲氧基。
在本发明更优选实施例中，Ar2是苯基或3-吡啶基，而且可以用G基团在间位取代甚至在其他间位进一步取代。
在本发明的另一个实施例中，取代基G可以被从下列基团中选择的一个或多个基团进一步任意取代，即：H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基胺、卤素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤代芳基、羟基烷基芳基、链烯基芳基、链烯氧基芳基和卤代杂芳基。在本发明的更优选实施例中，G基团可任意地被从下列基团中选择的一个或多个基团进一步取代，即：烷基、烷氧基、链烯基、卤素和氰基。特别是G为-OCH2CH2CH2OH，被氯进一步取代成为-OCH2CH(Cl)CH2OH。
在本发明的一个方面中，结构式I表示的具体化合物包括：
3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B1)
3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B2)
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B3)
3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B5)
3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B6)
3-(2-吡啶基)-5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(B9)
3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑(B10)
3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑(B11)
3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B16)
3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B17)
3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B18)
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B21)
3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B23)
3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B25)
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B26)
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B27)
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B28)
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B29)
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B30)
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B31)
3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B32)
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B33)
3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B34)
3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B35)
3-(3-氯5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B36)
3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B37)
3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑(B39)
3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B42)
3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B45)
3-(2-吡啶基)-5-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(B19)
3-(2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B22)，及其对应的制药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，结构式I的具体化合物包括：
2-(3，5-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑(B50)，
2-(3-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(2-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-甲基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(1-萘基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-三氟甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(2，3-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑(B52)，
2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(2，3-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-氟-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-氯-5-氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-氰基苯基)-4-(5-氯吡啶-2-基)-1，3-噁唑，
2-(3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑，
2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑，
2-(3-氰基苯基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑，
2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑，
2-(3-氰基苯基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-噁唑，
2-(3-氰基苯基)-4-(2-喹啉基)-1，3-噁唑，
2-(3-氰基苯基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-1，3-噁唑，
2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(2-氯-5-甲硫基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-氯苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑，
2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-硝基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-溴苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑(B51)，及其对应的制药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，结构式I表示的化合物包括：
3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B77)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-N，N-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑(B82)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B101)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B102)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B103)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B104)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B105)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B106)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B107)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B108)，
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B109)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-吡啶基-吡啶-3-基)-)-1，2，4-噁二唑(B111)，
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(3-吡啶基-吡啶-3-基)-)-1，2，4-噁二唑(B110)，
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B112)，
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B113)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B124)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B125)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B126)，
3-(2-吡啶基)-5-((3-(3-氟苯基)-5-氟苯基))-1，2，4-噁二唑(B114)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-噻吩)苯基))-1，2，4-噁二唑(B115)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-噻吩基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B116)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-呋喃基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B117)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-甲氧基苯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B119)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(5-嘧啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B120)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氨基苯基)苯基))-1，2，4-噁二唑(B121)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基))-1，2，4-噁二唑(B122)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-(5-嘧啶基)-吡啶-3-基))-1，2，4-噁二唑(B123)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氨甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B127)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-((2-丙烯基)-吡啶-3-基))-1，2，4-噁二唑(B128)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑(B129)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羟乙基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B130)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，3-二氯丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B131)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-羰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B135)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B136)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-(3-羟丙炔-1-基)苯基))-1，2，4-噁二唑(B142)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-N-甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑(B144)和
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-N-苄基-1，2，5，6四氢吡啶)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B143)及其对应的制药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供结构式I表示的下列化合物：
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B57)，
3-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B58)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B62)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B63)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B64)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B65)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B66)，
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B67)，
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B68)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-硫甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B69)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B70)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B72)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B73)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B74)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B75)，
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B76)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-(甲苯酯))-1，2，4-噁二唑(B78)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B79)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B80)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑(B81)，
3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B59)，
3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B60)，
3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B61)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B97)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B98)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B99)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B100)，
3-(2-吡啶基)-5-(5-苯基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B118)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B134)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(B137)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B141)，
2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑(B146)，
2-(3-溴-5-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑(B147)，
2-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(B148)，
2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑(B149)，
2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-三唑(B150)，
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B83)，
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B84)，
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B85)，
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B86)，
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B87)，
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B88)，
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B89)，
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B90)，
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B91)，
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B92)，
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B93)，
3-(3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B94)，
3-(3-(5-二甲氨基戊氧基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B95)和
3-(3-(6-二甲氨基己氧基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B96)。
本发明也提供mGluR5的有效的和选择性的拮抗剂，可以由结构式II表示。
Figure A0280841600351
根据本发明的另一方面，该化合物为含有两个可变量X2和Y2的五元环。该五元环上连接有两个取代基，即Ar3和Ar4，该五元环可以含有0，1或2个双键(在结构式II中由虚线表示)。在本发明的优选实施例中，该五元环有两个双键。
本发明的实施例中，可变量X2可从N和C中进行选择，可变量Y2可从N、O、S、CR5中进行选择，且X2和Y2中至少有一个是杂原子。当Y2为CR5时，R5选自下列基团：H、烷基、-CF3、-OR6、-SR6、NR6R7、-C(O)、-C(S)、-C＝NR6、＝CR6R7，其中R6和R7可单独从以下基团进行选择：H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基胺、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤代芳基、羟基烷基芳基、链烯基芳基、链烯氧基芳基和卤代杂芳基。在本发明的优选实施例中，X2和Y2均为杂原子。在本发明的更优选实施例中X2为N。在本发明另一更优选实施例中，Y2为N。在本发明的更优选实施例中X2和Y2均为N。
根据本发明的另一方面，Ar3和Ar4可单独从芳基和杂芳基中进行选择。本发明的具体实施例包括那些Ar3和Ar4独立地从五元或六元的芳香环或杂芳环中进行选择。在本发明的更具体的实施例中，Ar3和Ar4从六元芳香环和六元杂芳环中进行选择。本发明的进一步具体的实施例中，Ar3和Ar4独立地从下列基团进行选择：苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和噻唑基。在本发明的优选实施例中，Ar3和Ar4单独选取苯基和吡啶基。在本发明的更优选实施例中，Ar3和Ar4中一个为苯基，另一个则为吡啶基。
根据本发明的另一个实施例，Ar3和Ar4可任意被一个或多个G2取代基所取代，其中G2选自下列基团：卤代烷基、杂芳基、环烯烃、链烯基、炔基、A-链烯基、A-炔基、羟基烷基、A-羟基烷基、-R6OR7、-R6OC(O)R7、(CH2)m-NR6R7、-OCH2CH(Cl)CH2Cl和取代芳基，其中芳基取代基为R8。在具体的实施例中Ar3和Ar4中至少有一个被G2取代，G2从A-链烯基、炔基和A-羟基烷基中进行选择。A选自下列基团：CH2、O、NH、S、SO、SO2、OSO2、NSO2和-C(NR6)NR7。在更具体的实施例中G2是(CH2)m-NR6R7。在本发明的实施例中，G2是取代芳基，取代基R8从下列基团进行选择：卤素、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-R6OR7、-R6SR7、-OCOR6、-OCONR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R7、-CN、-NO2、-C(NR6)NR7、-CO2R6R7、-CONR6R7、-C(O)R6、-CH(OR6)R7、-CH2(OR6)、-A-(CH2)m-NR6R7、NR6R7、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
在本发明的另一实施例中，Ar3、Ar4和G2各自单独被R6或R8或R6及R8进一步取代。在本发明的优选实施例中，Ar3和Ar4分别被选自下列基团的一个或多个取代基进一步取代：H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基胺、卤素、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR6R6、-R6OR7、-R6SR7、-OCOR6、-OCONR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R7、-CN、-NO2、-C(NR6)NR7、-CO2R6R7、-CONR6R7、-C(O)R6、-CH(OR6)R7、-CH2(OR6)、-A-(CH2)m-NR6R7、-NR6R7、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤代芳基、羟基烷基芳基、链烯基芳基、链烯氧基芳基和卤代杂芳基。
根据本发明的另一方面，Ar3和Ar4单独被卤素或氰基取代。
本发明的具体实施例中，结构式II的化合物包括：
4-(3-氰基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑(B151)
1-(3-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1H-咪唑(B152)
                对化合物进行I族mGluR拮抗剂活性测试
本发明化合物的药理学特性可以用功能活性的标准测试方法来分析。谷氨酸受体的测试例子在技术界已为人们所熟悉，例如可以参见Aramori等，Neuron8：757(1992)；Tanabe等，Neuron 8：169(1992)；Miller等，J.Neuroscience15：6103(1995)；Balazs等，J.Neurochemistry 69：151(1997)。这里所提及的是将上述出版物描述的方法结合在一起的内容。
方便起见，可以通过测定细胞内钙流动(用细胞内[Ca2+]i来显示能与化合物结合的mGluR5)的试验方式来研究本发明化合物。Miller等在J.Neuroscience15：6103(1995)中描述了适用于该方法的熟知的细胞系，该文献的内容在这里被结合参考。试验表明，将老鼠的星形细胞暴露在生长因子、基础纤维原细胞生长因子、EGF或转化生长因子-α中，显著提高了蛋白质表达及内源mGluR5的功能活性(Miller等，J.Neuroscience 15(9)：6103-6109，1995)。
概要地说，用Miller等提出的方法的改进方法从3-5日龄的Sprague-Dawley老鼠幼仔中制备出原始的星形细胞培养物，涂于含有牛胎血清(FCS)的Dulbecco’s改进的Eagle’s介质(DMEM)，并涂有聚-L-赖氨酸的烧瓶中。进行试管分析，瓶中的培养物用生长因子进行正向调节3-5天，然后采集培养物，按照前面所述的方法(Nemeth等，1998)测定[Ca2+]i的流动。
进行FLIPR分析，将细胞接种在聚-D-赖氨酸涂底的带黑边的96孔板上，用生长因子正向调节3天后对[Ca2+]i的流动进行分析。
进行FLIPR试验时，用激光设定0.800W和0.4秒CCD相机快门速度。每次FLIPR试验都以向细胞板的各个孔加入180μL的缓冲剂开始。在向微孔加入化合物后，在1秒钟的间隔内提取荧光信号50次，然后在5秒钟的间隔内提取荧光信号3次。在提取信号期间测定反应峰高作为反应值。
通过重复两次的8点浓度反应曲线(CRC)试验所得到的数据来确定EC50和IC50。通过测定微孔板所观察到的所有最大反应点来绘制兴奋剂CRC。拮抗剂对兴奋剂攻击性的阻断以在同一块板上的14个控制孔受兴奋剂攻击的平均反应来标定。下面的实施例6中将给出试验本发明化合物的详细方案。
含有mGluR拮抗剂的药物成分的制备及其在治疗神经系统紊乱中的应用
本发明化合物可用来治疗神经系统紊乱或疾病。该化合物主要用于治疗病人，同时也可以用作治疗相似或相同病症的兽药。
本发明化合物用于治疗及/或诊断时，可根据多种用药模式进行配制，用药模式包括全身用药或局部用药。有关技术和配制方法可以参照REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES(18th ed.)，Mack Publishing Co.(1990)。
本发明化合物有宽泛的有效剂量范围。例如，治疗成人每日所使用的剂量约为0.01-1000mg，优选0.5-100mg左右，最优选2-70mg左右。确切剂量则取决于用药途径、化合物使用的形式、治疗的对象、治疗对象的体重及主治医师的偏爱与经验。
制药学上可接受的盐类通常为本专业普通技术人员所熟知种类，可以包括，但不局限于下列例子：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴化物、氢氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐或8-氯茶碱盐。还包括其他的药理学上可接受的盐类，例如可参见前面提到的REMINGTON’S PHARMACEUTICALSCIENCES(18th ed.)。
优选的制药学上可接受的盐类包括醋酸盐、苯磺酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴化物、氢氯化物、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
根据特定的治疗条件，上述试剂可配成液体剂型或固体剂型，进行全身使用或局部使用。试剂可以诸如定时释放或持续释放等本行业的熟练人员了解的形式释放。有关的配制技术和用药技术可参见前面提到的REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES(18th ed.)。
合适的给药途径包括口服给药、颊部给药、舌下给药、直肠给药、经皮给药、阴道给药、经粘膜给药、鼻腔给药、肠道给药。肠胃外的给药方式包括肌肉注射、皮下注射、髓内注射、鞘内注射、心室内直接注射、静脉注射、腹腔注射、鼻内注射、眼内注射及其他注射方式。
注射给药时，本发明化合物可配制成水溶液，优选配制成生理学适合的缓冲液，如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液。进行粘膜给药时，配方中应使用适于透过屏障的渗透剂。此类渗透剂为本行业所知晓的。
利用制药学上可接受的载体将本发明化合物配制成适于全身使用的剂型也属于本发明范围。在正确选择载体和采用适当生产方式的条件下，本发明药物成分尤其在配制成溶液时，可在肠胃外使用，如静脉注射。化合物可以用业内熟知的制药学上可接受的载体配制成适于口服使用的剂型。此类载体可将本发明化合物配制成片剂、丸剂、胶囊、药液、凝胶、糖浆、淤浆、悬浮液等等以便受治病人口服摄取。
适合本发明用途的药物成分包括含有有效含量的活性成分以达到其使用目的的药物成分。本行业熟练人员有能力很好地确定有效含量，根据这里所详细公开的内容尤其能做到这一点。
除了活性成分以外，这些药物成分可以包含适当的制药学上可接受的载体(包括赋形剂和辅助剂)，该载体有助于将活性化合物加工成药用制剂。口服使用时，该制剂可配制成片剂、糖丸、胶囊或口服液等形式。
口服使用的药物制剂可通过将活性化合物与固体赋形剂混合获得，也可以随机地将混合物碾碎，加入适当的辅剂后制成颗粒，如果需要也可以制成片剂或糖丸核。适当的赋形剂(尤其是糖等填充剂)包括乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果需要，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或褐藻酸盐(如褐藻酸钠)。
糖丸核外包适当的包衣。为此，可以使用浓缩糖液，其中可随机含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯胶、聚乙烯乙二醇(PEG)及/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以在片剂或糖丸包衣中加入染料或色素以便识别，或区分含不同活性化合物剂量的组合物。
可用于口服的药物制剂包括明胶制成的push-fit胶囊、明胶和诸如甘油、山梨醇等增塑剂制成的软性密封胶囊。push-fit胶囊可包含活性成分和与之混合的乳糖等填充剂，淀粉等粘合剂及/或滑石粉、硬脂酸镁等润滑剂、稳定剂(可选)。软性胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于适当的液体中，如油脂、液体石蜡或液体聚乙烯乙二醇(PEGs)。此外还可以加入稳定剂。
下述实施例能更容易地理解本发明，下述实施例用于举例说明本发明，但不限于本发明。
表1、2和3概括了本发明化合物的具体示例。
表1
Figure A0280841600391
Figure A0280841600411
表2
Figure A0280841600431
Figure A0280841600441
Figure A0280841600461
Figure A0280841600471
表3
Figure A0280841600481
Figure A0280841600491
Figure A0280841600501
Figure A0280841600521
Figure A0280841600531
Figure A0280841600541
I族mGluR拮抗剂的制备
制备本发明化合物的许多起始物质可从诸如Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)等商业渠道购得。此外，利用业内熟知的直接转化方法，可将购得的前体物质容易地制备成本发明化合物。根据本发明，I族mGluR拮抗剂可通过众所周知的方法制备，熟练的技术工人能利用广泛的有机化学识别技术来识别该拮抗剂。适当的反应可见有机化学的标准课本中的描述，如参见March，ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY，2d ed.，McGraw Hill(1977)。
更具体地，本发明化合物通常可以通过生成含有适当的Ar1和Ar2部分的两个前体化合物之间的G部分来制备。当连接基团含有1，2，4-噁二唑时，杂环可以用已知的技术来制备，如通过偕胺肟和酰基氯反应或通过偕胺肟和酰基咪唑反应来制备。下面的实施例4和5将对此种转化进行说明。
偕胺肟可用已知的技术，即通过腈取代的Ar1和羟胺反应制备。实施例1将对此转化进行说明。
在大多数情况下，Ar2前体酰基氯很容易得到，或可以用简单的有机化学技术制备。例如羧酸可以通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应，转化成相应的酰基氯。
当连接基团含有1，3-噁唑时，化合物可用与Kelly等在J.Org.Chem.61，4623-4633(1996)中提出的类似的方法来制备。因此，3，5-二取代-1，3-噁唑的制备方法是将卤代酮和酰胺在回流甲苯中混合3天，冷却混合物至室温，去除溶剂并纯化残渣。
图1说明了合成本发明化合物的一种方法。图1所表示的方法尤其适用于制备如下示例化合物：B77-B81、B86、B89、B101、B108、B115、B120-122、B124、B129-141。
图2说明了合成本发明化合物的另一种方法。图2所表示的方法尤其适用于制备示例化合物B144。
Figure A0280841600561
图3说明了合成本发明化合物的又一种方法。图3所表示的方法尤其适用于制备如下示例化合物B57-B76、B82-B85、B87、B88、B90、B91、B93-B100、B102-B107、B109-B114、B116-B119、B123、B125-B128、B142、B143。
对于熟练的技术人员来说，可以修改上述各图所示例的反应来制备本发明的其它化合物。
                             实施例
一般的试验方法
使用Hewlett-Packard(HP)5890 II气相色谱仪及其连接的HP5971系列质量选择检测器来获得毛细管气相色谱数据和质谱数据。气相色谱采用Ultra-2超性能毛细管柱(交联的5％PhMe硅氧烷)，柱长25m；柱子内径0.20mm；氦气流速：60mL/min；注射温度：250℃；温度程序为：以20℃/min的速度升温10分钟，使温度从125℃升至325℃，然后保持325℃6分钟。薄层色谱使用AnaltechUniplate250-μm硅胶HF TLC板。有时紫外线和茚三酮及Dregendorff喷显剂(Sigma化学公司)配合使用以检测TLC板上的化合物。反应所使用的大部分试剂可从下列公司购得：Aldrich化学公司(Saint Louis，MO)、Sigma化学公司(Milwaukee，WI)、Fluka化学公司(Milwaukee，WI)、FisherScientific(Pittsburgh，PA)、TCI America(Portland，OR)、LancasterSynthesis(Windham，NH)。
实施例1偕胺肟中间体的制备
                      吡啶-2-基-偕胺肟
Figure A0280841600571
用Shine等在J.Heterocyclic Chem.(1989)26：125-128中提出的一般方法步骤制备，将溶于100毫升乙醇的7.65克盐酸羟胺(110毫摩尔)与11毫升10N的氢氧化钠溶液(110毫摩尔)反应。很快生成沉淀，室温下搅拌反应混合物30分钟。过滤无机沉淀物并用100毫升乙醇洗涤。合并滤液和乙醇洗涤液，与10.4克2-氰基吡啶(100毫摩尔)反应。然后将反应混合物加热回流20小时。冷却后真空去除挥发物，得到13.3克(97％)的吡啶-2-基-偕胺肟。
                      5-甲基-2-基-偕胺肟
Figure A0280841600572
在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入2.001克2-溴-5-甲基吡啶(11.63毫摩尔)、830毫克氰化锌(7毫摩尔)、35毫克锌粉(0.53毫摩尔)以及192.5毫克[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷复合物(1∶1)(0.24毫摩尔)，将混合物加热回流16小时。冷却后反应液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水萃取。有机溶液过滤通过一段硅胶，用二氯甲烷洗涤。真空去除溶剂，得到770毫克(56％)的5-甲基-2-氰基-吡啶。
用合成偕胺肟的一般方法步骤，将770毫克5-甲基-2-氰基-吡啶(6.5毫摩尔)、溶于10毫升乙醇的5M盐酸羟胺(1.5毫升，7.5毫摩尔)和0.75毫升10N的氢氧化钠溶液(7.5毫摩尔)反应，反应混合物加热回流18小时。经标准后处理得到594毫克(60％)的5-甲基-2-基-偕胺肟。
                      5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟
采用类似的制备方式，在10毫升乙醇中加入740毫克2，5-二氰基吡啶(5.74毫摩尔)、1.15毫升5M盐酸羟胺(5.75毫摩尔)和5.74毫升1M氢氧化钠(5.74毫摩尔)，将混合物在80℃加热5分钟。过滤收集沉淀物得到555毫克(60％)的5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟。
                    5-氟吡啶-2-基-偕胺肟
Figure A0280841600581
在25毫升1-甲基-2吡咯烷酮中加入1克2-氰基-5-氯吡啶(7.22毫摩尔)和1.26克氟化钾(21.68毫摩尔)，将混合物加热回流18小时。反应液冷却后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水萃取。然后真空去除有机溶剂。硅胶层析纯化残渣得到425毫克(48％)的2-氰基-5-氟吡啶。
用合成偕胺肟的一般方法步骤，将425毫克2-氰基-5-氟吡啶(3.48毫摩尔)、溶于5毫升乙醇的5M盐酸羟胺(0.79毫升，3.95毫摩尔)和0.398毫升10N的氢氧化钠溶液(3.98毫摩尔)反应，反应混合物加热回流24小时。经标准后处理得到330毫克(61％)的5-氟吡啶-2-基-偕胺肟。
               5-叔-丁氧基羰基-吡啶-2-基-偕胺肟
Figure A0280841600582
在0℃下，将含有535毫克6-氰基烟酸(3.6毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)悬浮液与3.6毫升2M草酰氯(7.2毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液2小时。真空去除溶剂，残渣用10毫升二氯甲烷溶解。将所得的溶液与2毫升吡啶及0.8毫升叔丁醇反应，室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用200毫升二氯甲烷稀释，先后用50毫升饱和碳酸氢钠溶液和50毫升盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤、真空去除溶剂。以使用5％-10％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱液的硅胶层析纯化残渣，得到623毫克(84％)的5-叔-丁氧基羰基-2氰基-吡啶黄色固体。
用合成偕胺肟的一般方法步骤，将623毫克5-叔-丁氧基羰基-2氰基-吡啶(3.05毫摩尔)、溶于7毫升乙醇的5M盐酸羟胺(0.69毫升，3.4毫摩尔)和0.34毫升10N的氢氧化钠溶液(3.4毫摩尔)反应，反应混合物加热回流18小时。经标准后处理得到570毫克(79％)的5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟。
               3-氰基-5-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟
Figure A0280841600591
在120毫升丙酮中加入6克二甲基-5-羟基异苯二甲酸酯(28.6毫摩尔)和9克碳酸钾(65.4毫摩尔)，制成溶液。向该溶液中加入4毫升甲基碘(63.7毫摩尔)，室温下搅拌反应液过夜。将反应混合物过滤，然后浓缩。残渣用乙酸乙酯溶解并用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。定量分离出6.4克二甲基-5-甲氧基-异苯二甲酸酯白色固体。
将2.5克溶于四氢呋喃/甲醇(56毫升/20毫升)的二甲基-5-甲氧基-异苯二甲酸酯(11.1毫摩尔)与12毫升2.0N的氢氧化钠(25毫摩尔)反应。室温下搅拌反应液15小时。浓缩溶液后，用水溶解固体，并用2.0N盐酸进行酸化。沉淀物用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂后，定量分离得到2.5克5-甲氧基-异苯二甲酸。
将溶于20毫升二氯甲烷的5-甲氧基-异苯二甲酸(2.5克，13.8毫摩尔)与38毫升2M草酰氯(76.6毫摩尔)及几滴DMF反应。搅拌17小时后，真空浓缩反应液，然后将所得到的褐色油移入冷的、搅拌均匀的含有少量二氯甲烷的氢氧化铵的乙酸乙酯溶液(70毫升/200毫升)中。持续反应1小时后有沉淀物生成。将100毫升水、1500毫升乙酸乙酯与反应液合并置于分液漏斗中，收集有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤水层中剩余的固体，并用水洗涤、干燥。过滤、浓缩有机层，然后用己烷研碎。定量分离得到2.5克5-甲氧基异苯二酰胺。
在0℃下，将含有3.1克5-甲氧基异苯二酰胺(16毫摩尔)的二氯甲烷(27毫升)悬浮液与5.2毫升吡啶(65摩尔)反应，然后滴加5.4毫升三氟乙酰酐(39毫摩尔)。0℃搅拌反应液20分钟，然后在室温下搅拌反应液过夜。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。经使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷为洗脱液的硅胶层析纯化，得到940毫克(46％)的5-甲氧基异苯二甲腈白色固体。
用合成偕胺肟的一般方法步骤，将600毫克5-甲氧基异苯二甲腈(3.8毫摩尔)、溶于6毫升乙醇的5M盐酸羟胺(0.76毫升，3.8毫摩尔)和3.8毫升1N的氢氧化钠溶液(3.8毫摩尔)加热回流3小时。经标准后处理，然后以使用30％-40％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液的柱层析纯化，得到329毫克(45％)的3-氰基-5-甲氧苯基-偕胺肟。
                    3-氰基-5-氟苯基偕胺肟
Figure A0280841600601
将730毫克5-氟-异邻苯二甲腈(5毫摩尔)、溶于10毫升乙醇的5M盐酸羟胺(1毫升，5毫摩尔)和5毫升1N的氢氧化钠溶液(5毫摩尔)加热回流30分钟。经标准后处理，随后以柱层析纯化，得到473毫克(52.8％)的3-氰基-5-氟苯基偕胺肟。
                     5-溴吡啶-3-基-偕胺肟
Figure A0280841600602
将982毫克5-溴烟酰腈(5.4毫摩尔)、溶于5毫升乙醇的5M盐酸羟胺(1.098毫升，5.4毫摩尔)和5.4毫升1N的氢氧化钠溶液(5.4毫摩尔)加热回流5分钟。经标准后处理得到925毫克(79.3％)的5-溴吡啶-3-基-偕胺肟。
                   3-氰基-5-甲基苯基偕胺肟
将1000毫克3，5-二氰甲苯(7.04毫摩尔)、溶于5毫升乙醇的5M盐酸羟胺(1.4毫升，7.04毫摩尔)和7.04毫升1N的氢氧化钠溶液(7.04毫摩尔)加热回流12分钟。经标准后处理，随后以柱层析纯化，得到215毫克(17.4％)的3-氰基-5-甲基苯基偕胺肟。
                      3-氰基苯基偕胺肟
将640毫克异苯二甲腈(5毫摩尔)、溶于5毫升乙醇的5M盐酸羟胺(1毫升，5毫摩尔)和5毫升1N的氢氧化钠溶液(5毫摩尔)加热回流2.5小时。经标准后处理，随后以柱层析纯化，得到650毫克(80.7％)的3-氰基苯基偕胺肟。
                       3-碘苯基偕胺肟
Figure A0280841600612
将1145毫克3-碘苄腈(5毫摩尔)、溶于5毫升乙醇的5M盐酸羟胺(1毫升，5毫摩尔)和5毫升1N的氢氧化钠溶液(5毫摩尔)加热回流2.5小时。经标准后处理，随后以柱层析纯化，得到920毫克(70.2％)的3-碘苯基偕胺肟。
                 3-氰基-5-二甲氨基苯基偕胺肟
Figure A0280841600613
将856毫克5-二甲氨基异苯二甲腈(5毫摩尔)、溶于10毫升乙醇的5M盐酸羟胺(1毫升，5毫摩尔)和5毫升1N的氢氧化钠溶液(5毫摩尔)加热回流30分钟。经标准后处理，随后以柱层析纯化，得到280毫克(27.4％)的3-氰基-5-二甲氨基苯基偕胺肟。
                   6-氰基-吡啶-2-基-偕胺肟
将3.87克2，6-二氰基吡啶(30毫摩尔)、溶于50毫升乙醇的5M盐酸羟胺(6毫升，30毫摩尔)和30毫升1N的氢氧化钠溶液(30毫摩尔)加热回流10分钟。经标准后处理，随后以柱层析纯化，得到2.87克(59％)的6-氰基-吡啶-2-基-偕胺肟。
                    3-溴-5-氟苯基偕胺肟
将1.9克3-溴-5氟苄腈(9.5毫摩尔)、溶于20毫升乙醇的5M盐酸羟胺(4毫升，20毫摩尔)和20毫升1N的氢氧化钠溶液(20毫摩尔)加热回流1小时。经标准后处理，随后以柱层析纯化，得到721毫克(32.6％)的3-溴-5-氟苯基偕胺肟。
                  3-氟-5-甲氧基苯基偕胺肟
Figure A0280841600623
将379毫克3-氟-5-甲氧基苄腈(2.5毫摩尔)、溶于2.5毫升乙醇的5M盐酸羟胺(0.5毫升，2.5毫摩尔)和2.5毫升1N的氢氧化钠溶液(2.5毫摩尔)加热回流1小时。经标准后处理得到431毫克(93.4％)的3-氟-5-甲氧基苯基偕胺肟。
                   5-氟-3-(硫甲基)苯甲酸
将1.00克1-溴-3，5-二氟苯(5.18毫摩尔)溶于10毫升无水DMF中。溶液用冰浴冷却，加入0.36克NaSMe(5.18毫摩尔)。30分钟后将反应混合物倾入100毫升水中并用己烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、浓缩得到无色油状的题述化合物。该粗产品直接用于下一步骤。用标准的氰化操作步骤，制备得到黄色油状的5-氰基-3-氟-1-(硫甲基)苯。该粗产品直接用于下一步骤。用标准的皂化操作步骤，制备得到0.60克(3步骤的得率为63％)无色固体状的题述化合物。
                 3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸
将1.00克1-溴-3，5-二氟苯(5.18毫摩尔)溶于10毫升无水DMF中。溶液用冰浴冷却，加入0.36克咪唑(5.18毫摩尔)和0.72克碳酸钾(5.18毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌16小时，80℃下搅拌24小时。将反应混合物倾入100毫升水中并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、浓缩。中间体3-氟-5-溴-(1H-咪唑-1-基)-苯直接用于下一步骤。用标准的氰化操作步骤，制备得到3-氟-5-氰基-(1H-咪唑-1-基)-苯无色固体。该粗产品直接用于下一步骤。用标准的皂化操作步骤，制备得到题述化合物无色固体。该粗产品直接用于下一步骤。
                    3-碘-5-三氟甲基苯甲酸
Figure A0280841600641
题述产品根据文献方法(Fujiki，Kanji；Kashiwagi，Mitsuyoshi；Miyamoto，Hideyuki；Sonoda，Akinari；Ichikawa，Junji；等J.Fluorine Chem.1992，57，307-321)制备。在30毫升30％发烟硫酸中加入7.3毫升3，5-双(三氟甲基)苯(47毫摩尔)和11.95克碘(47毫摩尔)，使之在55℃反应15小时。用冰淬冷后，粗产品在乙醚中萃取，先后用1M亚硫酸钠溶液和水洗涤水层。在粗制的乙醚溶液中加入150毫升1N氢氧化钠溶液，直到PH呈碱性。分离各层后，水层用约10毫升12N盐酸酸化(直至PH呈酸性)。用乙醚萃取后，经硫酸镁干燥，制得4.3克(29％)粗酸。该粗酸的纯度还不符合使用要求，所以该产品还要用溶于甲醇的乙酰氯进行酯化，用快速层析纯化(硅胶，20％二氯甲烷己烷溶液为洗脱液)并用溶于甲醇的氢氧化钠进行水解，得到2.95克(69％)的纯3-碘-5-三氟甲基苯甲酸。
                   3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸
将含有5.5毫克3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(23毫摩尔)的亚硫酰氯(30毫升)悬浮液加热回流2小时。真空去除过量的亚硫酰氯，用25毫升二氯甲烷溶解中间体酰基氯。溶液冷却至0℃后，与溶于100毫升1，4-二噁烷的0.5M氨反应，让反应液回温至室温。搅拌2小时后，真空去除溶剂，残渣用水研碎。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥得到5.0克(92％)的3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯白色固体。
在0℃下，将含有5.0克3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯(21毫摩尔)的二氯甲烷(70毫升)悬浮液与3.5毫升吡啶(43毫摩尔)反应，然后滴加3.6毫升三氟乙酰酐(25毫摩尔)。在0℃搅拌反应液20分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用10％的乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶层析纯化得到3.8克(81％)的3-(烯丙氧基)-5-氰基苯甲酸甲酯白色固体。
将溶有1.5克3-(烯丙氧基)-5-氰基苯甲酸甲酯(6.9毫摩尔)的甲醇-四氢呋喃(1∶2，30毫升)溶液与17毫升0.5N氢氧化锂(8.3毫摩尔)反应。在70℃搅拌反应液30分钟，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，，然后加入2N盐酸进行酸化(pH达到4左右)。收集沉淀物，干燥得到1.0克(74％)的3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸白色固体。
                   3-氰基-5-丙氧基苯甲酸
将含有5.5毫克3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(23毫摩尔)的亚硫酰氯(30毫升)悬浮液加热回流2小时。真空去除过量的亚硫酰氯，用25毫升二氯甲烷溶解中间体酰基氯。溶液冷却至0℃后，与溶于100毫升1，4-二噁烷的0.5M氨反应，让反应液回温至室温。搅拌2小时后，真空去除溶剂，残渣用水研碎。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥得到5.0克(92％)的3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯白色固体。
在氩气保护下，向装有2.0克3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯(8.5毫摩尔)和200毫克钯(以10wt.％吸附于活性碳上)的圆底烧瓶中加入20毫升甲醇和20毫升二氯甲烷。用水泵将烧瓶抽空，然后通过气球使烧瓶充满氢气。充氢气的气球连在烧瓶上，同时搅拌反应液2小时。通过硅藻土(celite)过滤去除吸附于活性碳上的钯。用旋转蒸发仪去除溶剂，真空干燥样品得到2.0克(97％)的3-(氨基羰基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯白色固体。
在0℃下，将含有2.0克3-(氨基羰基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯(8.2毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)悬浮液与1.3毫升吡啶(17毫摩尔)反应，然后滴加1.4毫升三氟乙酰酐(9.9毫摩尔)。0℃下搅拌反应液20分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用40％二氯甲烷的己烷溶液的硅胶层析纯化，得到1.5克(84％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯白色固体。
将溶有1.5克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯(6.8毫摩尔)的甲醇-四氢呋喃(1∶2，30毫升)溶液与16毫升0.5N氢氧化锂(8.2毫摩尔)反应。在70℃搅拌反应液30分钟后，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，然后加入2N盐酸进行酸化(pH达到4左右)。收集沉淀物，干燥得到1.2克(86％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸。
                     3-氰基-5硝基苯甲酸
用制备3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸同样的方法制备，可用5.0克5-硝基异苯二甲酸甲酯(22毫摩尔)制备2.0克3-氰基-5硝基苯甲酸(10.7毫摩尔)。
                  3-氰基-5-二甲氨基苯甲酸
在100毫升甲醇中加入6.0克3-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯(29毫摩尔)和26克氯化锡(II)二水合物(12毫摩尔)，加热回流3小时。将反应混合物转入带有搅拌棒，内装有冰的1升锥形烧瓶中。边搅拌反应混合物边加入1N氢氧化钠，直至pH为4-5左右。在此反应点上加入固体碳酸氢钠直至pH达到8左右。将反应混合物转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化得到2.4克(47％)的3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯浅褐色固体。
在溶有500毫克3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯(2.8毫摩尔)的乙腈(10毫升)中加入4.3毫升37wt.％甲醛水溶液(57毫摩尔)、752毫克固体氰基氢硼化钠(11毫摩尔)和909微升乙酸(16毫摩尔)。室温下搅拌5小时后，将反应混合物转移至分液漏斗，然后加入乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用15％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化得到390毫克(55％)的3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯。
将溶有318毫克3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯(1.6毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液与3.7毫升0.5N氢氧化锂(1.9毫摩尔)反应。70℃下搅拌反应液30分钟，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，然后滴加2N盐酸进行酸化直至不再生成白色沉淀物。用二乙醚萃取水层之后，有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，定量得到308毫克的3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸。
               3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
在38毫升二氯甲烷中加入1.5克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸甲酯(6.9毫摩尔)和2.8克碘化四丁基铵(7.6毫摩尔)，在氩气保护下，-78℃条件下，将混合物与24毫升1M三氯化硼的二氯甲烷(24毫摩尔)溶液反应。在-78℃搅拌反应混合物5分钟，然后室温下搅拌1小时。用冰水使反应熄灭，继续搅拌30分钟。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用20-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化得到811毫克(67％)的3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯浅黄色固体。
在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入302毫克3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.7毫摩尔)、471毫克碳酸钾(3.4毫摩尔)及309微升2-氯乙基甲醚(3.4毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在140℃加热15分钟。反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用二氯甲烷洗脱液的硅胶过滤得到375毫克(93％)的3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯。
将溶有375毫克3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(1.6毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)溶液与3.8毫升0.5N氢氧化锂(1.9毫摩尔)反应。在70℃搅拌反应液30分钟，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，然后用2N盐酸进行酸化直至pH为2左右。用乙酸乙酯萃取水层之后，有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到343毫克(97％)的3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸。
             3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸
Figure A0280841600672
在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入500毫克3-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.4毫摩尔)、388毫克碳酸钾(2.8毫摩尔)及96毫克咪唑(1.4毫摩尔)，在70℃加热混合物3小时。反应混合物冷却后，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用100％乙酸乙酯洗脱液的硅胶层析纯化得到242毫克(51％)的3-(咪唑-1-基-甲基)-5-碘苯甲酸甲酯白色固体。
向溶有242毫克3-(咪唑-1-基-甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(0.70毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中通入氩气气泡5分钟，加入90毫克氰化锌(0.77毫摩尔)和80毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.070毫摩尔)。在氩气保护下，在80℃加热反应混合物30分钟。反应混合物冷却后，用乙酸乙酯稀释，然后过滤去除所生成的沉淀物。滤液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。残渣用20％二乙醚的己烷溶液研碎，过滤、真空干燥得到150毫克(89％)的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸酯白色固体。
将溶有150毫克3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸酯(0.62毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液与1.5毫升0.5N氢氧化锂(0.75毫摩尔)反应。70℃下搅拌反应液10分钟，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，然后用2N盐酸进行酸化直至pH为4左右。收集沉淀物，干燥，定量得到140毫克的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸。
                 3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸
Figure A0280841600681
在甲醇/四氢呋喃(5毫升/5毫升)中加入400毫克3-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.1毫摩尔)及311毫克碳酸钾(2.3毫摩尔)，将混合物在55℃加热1小时。反应混合物冷却后，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。真空干燥，分离得到325毫克(94％)的3-(甲氧基甲基)-5-碘苯甲酸甲酯白色固体。
向溶有316毫克3-(甲氧基甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.03毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中通入氩气气泡5分钟，加入133毫克氰化锌(1.13毫摩尔)和119毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.010毫摩尔)。在氩气保护下，在80℃加热反应混合物15分钟。反应混合物冷却后，用乙酸乙酯稀释，然后过滤去除所生成的沉淀物。滤液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用10-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化得到184毫克(86％)无色油状的3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯。
将溶有184毫克3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(0.75毫摩尔)的四氢呋喃(2.1毫升)溶液与1.8毫升0.5N氢氧化锂(0.90毫摩尔)反应。70℃下搅拌反应液30分钟，冷却后真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，然后用2N盐酸进行酸化直至pH达到2-3左右。用乙酸乙酯萃取水层之后，有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，定量得到145毫克的3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸。
                     3-氰基-5-乙氧基苯甲酸
Figure A0280841600691
在5.5毫升丙酮中加入270毫克3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.5毫摩尔)和482毫克碳酸钾(3.4毫摩尔)制成溶液。向该溶液中加入272微升乙基碘(3.4毫摩尔)，在52℃加热反应液2.5小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和饱和盐水洗涤。收集有机溶剂层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。分离得到321毫克(99％)的3-氰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯浅褐色固体。
按照前文所描述的方法，水解312毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(1.5毫摩尔)，定量得到290毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸白色固体。
                     3-氰基-5-丙氧基苯甲酸
Figure A0280841600692
在4.0毫升丙酮中加入200毫克3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.3毫摩尔)和357毫克碳酸钾(2.6毫摩尔)制成溶液。向该溶液中加入245微升丙基碘(2.5毫摩尔)，在50℃加热反应液5小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和饱和盐水洗涤。收集有机溶剂层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。分离得到222毫克(90％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯浅褐色固体。
按照前文所描述的方法，水解222毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯(1.0毫摩尔)，得到169毫克(80％)3-氰基-5-丙氧基苯甲酸白色固体。
                     3-氰基-5-己氧基苯甲酸
在4.0毫升丙酮中加入170毫克3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(0.95毫摩尔)和304毫克碳酸钾(2.2毫摩尔)制成溶液。向该溶液中加入300微升1-溴己烷(2.1毫摩尔)，在50℃加热反应液过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和饱和盐水洗涤。收集有机溶剂层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用己烷研碎，定量得到250毫克的3-氰基-5-己氧基苯甲酸甲酯浅褐色固体。
按照前文所描述的方法，水解250毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸甲酯(0.95毫摩尔)，定量得到247毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸白色固体。
               4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸
室温下，向溶有5克4-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸(22.6毫摩尔)的乙酸(50毫升)溶液中滴加溶有3.98克溴(24.9毫摩尔)的乙酸(10毫升)。持续搅拌反应混合物1小时，然后向混合物中加入水。过滤并用水洗涤固体，得到3.9克(54.9％)的4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸。
                   3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸
Figure A0280841600703
将1.5克4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸(5毫摩尔)与15毫升乙醇在0℃混合，然后加入2.26克浓缩硫酸(10.2毫摩尔)。0℃下滴加1.2毫升溶有0.38克亚硝酸钠(5.5毫摩尔)的水溶液1小时。待反应混合物回温至室温后，加热回流45分钟，加水。用二氯甲烷萃取混合物。干燥、浓缩二氯甲烷层。残渣用1M氢氧化钠溶解，用乙醚萃取。水溶液用2M的盐酸进行酸化，直至pH达到2，得到1.08克(75.5％)的3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸。
                 3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸
在溶有1.08克3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸(3.79毫摩尔)的乙醚溶液中加入三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物，室温下搅拌10分钟。用甲醇使反应液熄灭，通过以2％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液的柱子，得到0.84克无色油。在氩气保护下，将该无色油与0.33克氰化锌(2.8毫摩尔)和溶有467毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.404毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)在85℃混合过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。干燥、浓缩二氯甲烷层。室温下，将残渣与8毫升1M氢氧化钠及4毫升甲醇搅拌2小时。混合物用1M盐酸进行酸化，直至pH达到1-2，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，浓缩。残渣通过以2％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液的柱子，得到145毫克(16.6％)3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸，其中含有3-[亚氨基(甲氧基)甲基]-5-三氟甲氧基苯甲酸(3∶1)。
                   3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸
Figure A0280841600712
将溶有2.00克3-溴-5氟苯甲酸(9.13毫摩尔)的亚硫酰氯(16毫升)溶液和0.4毫升二甲基甲酰胺在80℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，用15毫升甲醇溶解残渣，室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用50毫升乙酸乙酯溶解残渣。有机相依次用50毫升水、50毫升饱和碳酸氢钠水溶液、50毫升水和50毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩，得到1.97克(92％)的黄色油状题述化合物。
向溶有1.97克3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(8.44毫摩尔)的甲苯(40毫升)溶液中依次加入1.79克吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇酯(7.63毫摩尔)、11.66克碳酸钾(84.4毫摩尔)和0.49克四(三苯基膦基)钯(O)(0.42毫摩尔)。在氩气保护下，在120℃加热褐黄色反应混合物过夜。待反应混合物冷却至室温，过滤通过硅藻土(celite)层并真空浓缩。残渣以使用1％甲醇的二氯甲烷洗脱液的硅胶进行纯化，分离得到0.92克(47％)题述化合物黄色固体。
取一只装有搅拌棒的100毫升圆底烧瓶，加入0.92克3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(3.93毫摩尔)、10毫升甲醇和5.89毫升1N氢氧化钠水溶液(5.89毫摩尔)。在50℃搅拌反应混合物2小时。待反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用20甲醇溶解残渣。在该混合物中滴加1N盐酸的二乙醚溶液，在室温下搅拌10分钟。真空浓缩反应混合物，用二乙醚研碎残渣，得到1.00克白色固体状的题述化合物的盐酸盐粗品。
                   3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸
Figure A0280841600721
室温下，将溶有5.00克3-溴-5碘苯甲酸(15.3毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液和15.3毫升1N盐酸的二乙醚溶液(15.3毫摩尔)搅拌48小时。真空浓缩反应混合物，用100毫升二氯甲烷溶解残渣。有机相依次用100毫升1N氢氧化钠水溶液、100毫升水和100毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩。粗制残渣用100毫升含10％乙酸乙酯的己烷溶解，过滤通过硅胶层。真空浓缩，分离得到4.98克(95％)黄白色固体状的甲酯。
向溶有2.00克3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(5.87毫摩尔)的甲苯(50毫升)溶液中依次加入1.24克吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇酯(7.63毫摩尔)、8.11克碳酸钾(58.7毫摩尔)和0.34克四(三苯基膦基)钯(O)(0.29毫摩尔)。在氩气保护下，在80℃加热褐黄色反应混合物10小时。待反应混合物冷却至室温，过滤通过硅藻土(celite)层并真空干燥。残渣以使用3％甲醇的二氯甲烷洗脱液的硅胶进行纯化，分离得到1.16克(67％)3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯黄色固体。
取一只装有搅拌棒的100毫升圆底烧瓶，加入1.16克3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(3.96毫摩尔)、15毫升甲醇和5.94毫升1N氢氧化钠水溶液(5.94毫摩尔)。在50℃搅拌反应混合物2小时。待反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用20毫升甲醇溶解残渣。在该混合物中滴加1N盐酸的二乙醚溶液，在室温下搅拌10分钟。真空浓缩反应混合物，用二乙醚研碎残渣，得到1.50克白色固体状的题述化合物的盐酸盐粗品。
                     3-氟-5-甲氧基苯甲酸
Figure A0280841600731
取一只装有搅拌棒的250毫升圆底烧瓶，加入4.2克3，5-二氟苯甲腈(30.4毫摩尔)、10.4毫升含25％甲醇钠的甲醇(45.6毫摩尔)和40毫升二甲基甲酰胺。室温下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩反应混合物，用200毫升二氯甲烷溶解残渣。有机相依次用150毫升水和150毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗制的残渣以使用10％二乙醚的己烷洗脱液的硅胶进行纯化，分离得到1.63克3-氟-5-甲氧基苯甲腈白色固体。
取一只装有搅拌棒和回流浓缩器的50毫升圆底烧瓶，加入0.62克3-氟-5-甲氧基苯甲腈(4.10毫摩尔)、6.2毫升甲醇和6.2毫升6N氢氧化钠水溶液。在100℃搅拌反应混合物过夜。待反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用100毫升二氯甲烷溶解残渣，并用1N的盐酸水溶液进行酸化。分离有机相，依次用100毫升水和100毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到0.64克(91％)题述化合物白色固体。
                     3-氰基-5-硫甲基苯甲酸
用20毫升二乙醚溶解519.6毫克3-溴-5-硫甲基苯甲酸(2.1毫摩尔)。向此苯甲酸溶液中加入溶有重氮甲烷的二乙醚，直至混合物停止鼓气泡，持续呈黄色。向该溶液中滴加冰醋酸直至黄色消失。反应液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，得到537毫克(98％)的无色油状3-溴-5-硫代甲酯。在氩气保护下，用5毫升无水N，N-二甲基甲酰胺溶解536毫克3-溴-5-硫代甲酯(2.05毫摩尔)。向反应混合物中加入42毫克氰化锌(0.36毫摩尔)和41毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.356毫摩尔)，80℃下搅拌10小时。待反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。化合物以硅胶柱层析进行纯化，得到356毫克(85％)的3-氰基-5-硫甲酯白色固体。
用22毫升无水四氢呋喃溶解360毫克3-氰基-5-硫甲酯(1.74毫摩尔)，加入21.6毫升0.5M氢氧化锂水溶液和11毫升甲醇。反应液回流45分钟。冷却反应液，真空去除溶剂。混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。然后水层用1M盐酸酸化至pH为1，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，得到330毫克(98％)的3-氰基-5-硫甲基苯甲酸白色固体。
                     5-氟-3-硫甲基苯甲酸
将溶有1.0克3，5-二氟溴苯(5.18毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷却至0℃，加入363毫克硫代甲醇钠(5.18毫摩尔)。搅拌反应混合物30分钟，然后用水稀释，用己烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，产品通过使用己烷的SPE管(10克)洗脱，得到618毫克(54％)的无色油。
用6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解618毫克5-氟-3-硫甲基溴苯(2.80毫摩尔)，向溶液中加入329毫克氰化锌(2.80毫摩尔)和324毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.28毫摩尔)。在80℃搅拌反应液12小时。待反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。以使用5％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到430毫克(92％)的5-氟-3-氰基硫甲苯白色固体。
用6.0毫升水溶解430毫克5-氟-3-氰基硫甲苯(2.57毫摩尔)，加入6.0毫升6M氢氧化钠水溶液，回流12小时。反应混合物酸化至pH为3，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，得到470毫克(98％)的题述化合物白色固体。
                      5-氟-3-硫乙基苯甲酸
将溶有1.0克3，5-二氟溴苯(5.18毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷却至0℃，加入436毫克硫代乙醇钠(5.18毫摩尔)。搅拌反应混合物30分钟，然后用水稀释，用己烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，产品通过使用己烷的SPE管(10克)洗脱，得到366毫克(30％)的无色油。
用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解365毫克5-氟-3-硫乙基溴苯(1.55毫摩尔)，向溶液中加入182毫克氰化锌(1.55毫摩尔)和179毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.16毫摩尔)。在80℃搅拌反应液3小时。待反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。以使用5％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到241毫克(86％)的白色固体。用3.0毫升水溶解240毫克5-氟-3-氰基硫乙苯(1.32毫摩尔)，加入3.0毫升6M氢氧化钠水溶液，回流12小时。反应混合物酸化至pH为3，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，得到274毫克(103％)的白色固体。
                    3，5-二甲氧基苯基偕胺肟
将228毫克3，5-二甲氧基苄腈(1.4毫摩尔)、溶于2毫升乙醇的5M盐酸羟胺(0.336毫升，1.68毫摩尔)和1.68毫升1N氢氧化钠(1.68毫摩尔)加热回流过夜。经标准后处理得到250毫克(91％)的3，5-二甲氧基苯基偕胺肟。
                3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基-偕胺肟
Figure A0280841600761
将950毫克3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苄腈(5.08毫摩尔)、溶于5毫升乙醇的5M盐酸羟胺(1.02毫升，5.08毫摩尔)和5.08毫升1N氢氧化钠(5.08毫摩尔)加热回流1小时20分钟。标准后处理法得到901毫克(81.4％)的3-溴-5-氟苯基偕胺肟。
                6-氰基-4-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟
将2.01克白屈氨酸一水合物(10毫摩尔)与20毫升1M盐酸乙醚溶液(20毫摩尔)在50毫升乙醇中混合，在85℃加热24小时。真空去除溶剂，与乙酸乙酯及水混合。干燥并浓缩乙酸乙酯层。用己烷和乙醚研碎残渣，得到1.6克(66％)的4-羟基-2，6-吡啶二羧酸二乙酯。
在氩气保护下，在室温下，在7.5毫升60％氢化钠(0.351克，8.77毫摩尔)的二甲基甲酰胺悬浮液中滴加9毫升溶有1.4克4-羟基-2，6-吡啶二羧酸二乙酯(5.85毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液，搅拌反应混合物5分钟。加入1.245克甲基碘(8.77毫摩尔)，室温下搅拌反应液20小时。将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取。干燥二氯甲烷层，浓缩得到1.45克(97.8％)4-甲氧基-2，6-吡啶二羧酸二乙酯。
室温下，将1.45克4-甲氧基-2，6-吡啶二羧酸二乙酯(5.73毫摩尔)与40毫升浓缩氨一起搅拌10分钟。过滤沉淀物，得到0.93克(83％)的4-甲氧吡啶-2，6-二酰胺。将900毫克4-甲氧吡啶-2，6-二酰胺(4.6毫摩尔)与2.32克三氟乙酐(11.1毫摩尔)及溶有1.6克吡啶(20.2毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)混合，室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。以标准后处理得到461毫克的2，6-二氰基-4-甲氧吡啶。室温下，将460毫克2，6-二氰基-4-甲氧吡啶(2.89毫摩尔)、5M盐酸羟胺(0.578毫升，2.89毫摩尔)的乙醇(3毫升)溶液和2.89毫升1N氢氧化钠(2.89毫摩尔)搅拌过夜。以标准后处理得到180毫克(32.4％)的6-氰基-4-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟。
                        3-甲氧基苄胺肟
Figure A0280841600771
用合成偕胺肟的通用方法步骤制备，用7.56克盐酸羟胺(110毫摩尔)、11毫升10N氢氧化钠(110毫摩尔)和12.2毫升3-甲氧基苄腈(100毫摩尔)制备出9.9克(60％)的3-甲氧基苄胺肟。
                     5-氯吡啶-2-基-偕胺肟
在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入1.48克2，5-二氯吡啶(10毫摩尔)、705毫克氰化锌(6毫摩尔)、29毫克锌粉(0.45毫摩尔)、0.18克[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1复合物(0.22亳摩尔)，将混合物加热回流5小时。冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水萃取。用硅胶层析纯化得到735毫克(53％)的2-氰基-5-氯吡啶。
根据合成偕胺肟的通用方法步骤，将735毫克2-氰基-5-氯吡啶(5.3毫摩尔)、溶有1.2毫升5M盐酸羟胺(6毫摩尔)的乙醇(7毫升)溶液及0.61毫升10N氢氧化钠(6.1毫摩尔)加热回流24小时。标准后处理得到707毫克(77％)的5-氯吡啶-2-基-偕胺肟。
                   5-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟
将溶有0.65克2-氰基-5-氟吡啶(5.3毫摩尔)的甲醇钠(1.83毫升，25％wt.的甲醇溶液，7.95毫摩尔)溶液在0℃搅拌1.5小时，室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。真空去除溶剂，得到304毫克(43％)的2-氰基-5-甲氧吡啶。
用合成偕胺肟的通用方法步骤，将270毫克2-氰基-5-甲氧吡啶(2.01毫摩尔)、溶有0.457毫升5M盐酸羟胺(2.28毫摩尔)的乙醇(4毫升)溶液及0.230毫升10N氢氧化钠(2.30毫摩尔)加热回流24小时。标准后处理得到79毫克(24％)的5-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟。
                    3-氟吡啶-2-基-偕胺肟
Figure A0280841600781
在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入1.48克2，3-二氯吡啶(10毫摩尔)、705毫克氰化锌(6毫摩尔)、29毫克锌粉(0.45毫摩尔)及0.18克[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的1；1复合物(0.22毫摩尔)，将混合物加热回流5小时。冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水萃取。去除溶剂，用硅胶层析纯化得到1.05克(76％)的2-氰基-3-氯吡啶。
将溶有1克2-氰基-3-氯吡啶(7.22毫摩尔)的1-甲基-2-吡咯烷酮(25毫升)溶液与1.26克氟化钾(21.68毫摩尔)反应，加热回流18小时。冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水萃取。经硅胶色谱纯化，得到442毫克(50％)的2-氰基-3-氟吡啶。
用合成偕胺肟的通用方法步骤，将442毫克2-氰基-3-氟吡啶(3.62毫摩尔)、溶于5毫升乙醇的5M盐酸羟胺(0.82毫升，4.1毫摩尔)及0.415毫升10N氢氧化钠(4.15毫摩尔)加热回流24小时。标准后处理得到368毫克(66％)的3-氟吡啶-2-基-偕胺肟。
                     喹啉-2-基-偕胺肟
用合成偕胺肟的通用方法步骤，将1.02克2-喹啉腈(6.6毫摩尔)、溶于10毫升乙醇的5N盐酸羟胺(1.44毫升，7.2毫摩尔)及0.72毫升10N氢氧化钠(7.2毫摩尔)加热回流18小时。经标准后处理得到990毫克(80％)的喹啉-2-基-偕胺肟。
实施例2：羧酸中间体的制备
                5-烯丙氧基-3-(甲氧羰基)苯甲酸
Figure A0280841600791
搅拌含有5.0克5-羟基异苯二甲酸二甲酯(23.8毫摩尔)和7.5克碳酸钟(54.5毫摩尔)的丙酮(120毫升)悬浮液，与4.6毫升烯丙基溴(53.0毫摩尔)反应。室温下搅拌反应混合物3天。然后过滤、浓缩反应混合物。残渣用乙酸乙酯溶解并用水和饱和盐水洗涤，剩下的有机溶液经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用己烷研碎，得到5.0克(84％)的5-烯丙氧基-异苯二甲酸二甲酯。
在75毫升甲醇中加入3.7克5-烯丙氧基-异苯二甲酸二甲酯(14.9毫摩尔)，所得到的混合物与13.4毫升1M氢氧化钠(13.4毫摩尔)反应，室温下搅拌反应液16小时。真空浓缩混合物，用水溶解所得到的残渣。水层用乙酸乙酯洗涤3次，然后加盐酸水溶液进行酸化至pH为1。然后用乙酸乙酯萃取水溶液。有机萃取层经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到2.6克(74％)的3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸。
                  3-甲氧基羰基-5-甲氧基苯甲酸
Figure A0280841600792
按照相似的方法步骤，以1.0克5-羟基异苯二甲酸二甲酯(4.8毫摩尔)、1.5毫克碳酸钾(10.9毫摩尔)和0.7毫升甲基碘(10.6毫摩尔)在25毫升丙酮中反应制备出1.1克(99％)的5-甲氧基异苯二甲酸二甲酯。经过水解和标准后处理得到0.7克(68％)的3-甲氧基羰基-5-甲氧基苯甲酸。
                       3-溴-5-氰基苯甲酸
Figure A0280841600801
在40毫升甲醇中加入9.0克3-溴-5-碘苯甲酸，将混合物与27.5毫升1M盐酸的二乙醚溶液反应。在40℃加热反应液过夜。然后真空去除溶剂，用乙酸乙酯溶解残渣。有机溶液用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到8.8克(94％)的3-溴-5-碘苯甲酸甲酯。
将溶有4.5克3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(13.2毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(36毫升)溶液与1.7克氰化锌(14.5毫摩尔)及1.5克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，1.3毫摩尔)反应。在氩气保护下，在80℃加热反应混合物1小时。混合物冷却后用乙酸乙酯稀释。所得到的有机溶液用水洗涤3次，盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩。以使用0-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到1.9克(61％)的3-溴-5-氰基苯甲酸甲酯。
用8.0毫升1M氢氧化钠(8.0毫摩尔)水解溶于20毫升甲醇的1.9克甲酯(8.0毫摩尔)，经标准后处理，得到1.6克(88％)的3-溴-5-氰基苯甲酸。
                   3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酸
按照相似的方式，用12.6毫升1M氢氧化钠(12.6毫摩尔)水解溶于60毫升甲醇的4.5克5碘异苯二甲酸二甲酯(14.058毫摩尔)，经标准后处理后得到3.43克(80％)的3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酸。
                      3-氰基-5-碘苯甲酸
将溶有3克3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酸(10毫摩尔)的亚硫酰氯(2毫升)溶液在60℃加热2小时。反应混合物冷却后真空浓缩。然后用10毫升四氢呋喃稀释中间产物酰基氯并冷却至0℃。然后将混合物与20毫升2M氨溶液(40毫摩尔，溶剂为甲醇)反应，在0℃搅拌反应液1小时。过滤混合物，真空去除溶剂。从甲醇中重结晶得到2.5克(82％)的3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酰胺白色固体。
在2毫升亚硫酰氯中加入2.5克3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酰胺(8.2毫摩尔)，将混合物在90℃加热2小时。冷却并真空浓缩反应混合物。用硅胶层析纯化得到670毫克(29％)的3-氰基-5-碘苯甲酸甲酯白色固体。
将溶有640毫克3-氰基-5-碘苯甲酸甲酯(2.3毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)溶液与5.5毫升0.5M氢氧化锂(2.75毫摩尔)及甲醇反应。加热回流反应混合物1小时。真空浓缩溶剂，将混合物与1N盐酸反应。过滤所得到的白色沉淀物，用二氯甲烷萃取滤液。合并残渣和萃取的滤液，真空浓缩得到590毫克(94％)的3-氰基-5-碘苯甲酸白色固体。
                     5-氟-3-(硫甲基)苯甲酸
用10毫升无水DMF溶解1.00克1-溴-3，5-二氟苯(5.18毫摩尔)。用冰浴冷却溶液，加入0.36克NaSMe(5.18毫摩尔)。30分钟后，将反应混合物倾入100毫升水中，用己烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得到无色油状的题述化合物。粗产品直接用于下一步骤。用标准氰化操作步骤，制备5-氰基-3-氟-1-(硫甲基)苯黄色油。粗产品直接用于下一步骤。用标准皂化操作步骤，制备0.60克(3步骤得率63％)题述化合物无色固体。
                 3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸
Figure A0280841600812
将1.00克1-溴-3，5-二氟苯(5.18毫摩尔)溶于10毫升无水DMF中。溶液用冰浴冷却，加入0.36克咪唑(5.18毫摩尔)和0.72克碳酸钾(5.18毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌16小时，在80℃搅拌24小时。将反应混合物倾入100毫升水中并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、浓缩。中间体3-氟-5-溴-(1H-咪唑-1-基)-苯直接用于下一步骤。用标准的氰化操作步骤，制备得到3-氟-5-氰基-(1H-咪唑-1-基)-苯无色固体。该粗产品直接用于下一步骤。用标准的皂化操作步骤，制备得到题述化合物无色固体。该粗产品直接用于下一步骤。
                      3-碘-5-三氟甲基苯甲酸
Figure A0280841600821
题述产品根据文献方法(Fujiki，Kanji；Kashiwagi，Mitsuyoshi；Miyamoto，Hideyuki；Sonoda，Akinari；Ichikawa，Junji；等J.Fluorine Chem.1992，57，307-321)制备。在30毫升30％发烟硫酸中加入7.3毫升3，5-双(三氟甲基)苯(47毫摩尔)和11.95克碘(47毫摩尔)，使之在55℃反应15小时。反应液用冰熄灭后，粗产品在乙醚中萃取，先后用1M亚硫酸钠溶液和水洗涤水层。在粗制的乙醚溶液中加入约150毫升1N氢氧化钠溶液，直到PH呈碱性。分离各层，水层用约10毫升12N盐酸酸化(直至PH呈酸性)。用乙醚萃取后，经硫酸镁干燥，制得4.3克(29％)粗酸。该粗酸的纯度还不符合使用要求，所以该产品还要用溶于甲醇的乙酰氯进行酯化，用快速层析纯化(硅胶，20％二氯甲烷己烷溶液为洗脱液)并用溶于甲醇的氢氧化钠进行水解，得到2.95克(69％)的纯3-碘-5-三氟甲基苯甲酸。
                     3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸
将含有5.5毫克3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(23毫摩尔)的亚硫酰氯(30毫升)悬浮液加热回流2小时。真空去除过量的亚硫酰氯，用25毫升二氯甲烷溶解中间体酰基氯。溶液冷却至0℃后，与溶于100毫升1，4-二噁烷的0.5M氨反应，让反应液回温至室温。搅拌2小时后，真空去除溶剂，残渣用水研碎。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥得到5.0克(92％)的3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯白色固体。
在0℃下，将含有5.0克3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯(21毫摩尔)的二氯甲烷(70毫升)悬浮液与3.5毫升吡啶(43毫摩尔)反应，然后滴加3.6毫升三氟乙酰酐(25毫摩尔)。在0℃搅拌反应液20分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用10％的乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶层析纯化得到3.8克(81％)的3-(烯丙氧基)-5-氰基苯甲酸甲酯白色固体。
将溶有1.5克3-(烯丙氧基)-5-氰基苯甲酸甲酯(6.9毫摩尔)的甲醇-四氢呋喃(1∶2，30毫升)溶液与17毫升0.5N氢氧化锂(8.3毫摩尔)反应。在70℃搅拌反应液30分钟，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，，然后加入2N盐酸进行酸化(pH达到4左右)。收集沉淀物，干燥得到1.0克(74％)的3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸白色固体。
                    3-氰基-5-丙氧基苯甲酸
Figure A0280841600831
将含有5.5毫克3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(23毫摩尔)的亚硫酰氯(30毫升)悬浮液加热回流2小时。真空去除过量的亚硫酰氯，用25毫升二氯甲烷溶解中间体酰基氯。溶液冷却至0℃后，与溶于100毫升1，4-二噁烷的0.5M氨反应，让反应液回温至室温。搅拌2小时后，真空去除溶剂，残渣用水研碎。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥得到5.0克(92％)的3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯白色固体。
在氩气保护下，向装有2.0克3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯(8.5毫摩尔)和200毫克钯(以10wt.％吸附于活性碳上)的圆底烧瓶中加入20毫升甲醇和20毫升二氯甲烷。用水泵将烧瓶抽空，然后通过气球使烧瓶充满氢气。充氢气的气球连在烧瓶上，同时搅拌反应液2小时。通过硅藻土(celite)过滤去除吸附于活性碳上的钯。用旋转蒸发仪去除溶剂，真空干燥样品得到2.0克(97％)的3-(氨基羰基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯白色固体。
在0℃下，将含有2.0克3-(氨基羰基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯(8.2毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)悬浮液与1.3毫升吡啶(17毫摩尔)反应，然后滴加1.4毫升三氟乙酰酐(9.9毫摩尔)。在0℃搅拌反应液20分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用40％二氯甲烷的己烷溶液的硅胶层析纯化，得到1.5克(84％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯白色固体。
将溶有1.5克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯(6.8毫摩尔)的甲醇-四氢呋喃(1∶2，30毫升)溶液与16毫升0.5N氢氧化锂(8.2毫摩尔)反应。在70℃搅拌反应液30分钟，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，，然后加入2N盐酸进行酸化(pH达到4左右)。收集沉淀物，干燥得到1.2克(86％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸。
                     3-氰基-5硝基苯甲酸
用制备3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸同样的方法制备，可用5.0克5-硝基异苯二甲酸甲酯(22毫摩尔)制备2.0克3-氰基-5硝基苯甲酸(10.7毫摩尔)。
                   3-氰基-5-二甲氨基苯甲酸
在100毫升甲醇中加入6.0克3-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯(29毫摩尔)和26克氯化锡(II)二水合物(12毫摩尔)，加热回流3小时。将反应混合物转入带有搅拌棒，内装有冰的1升锥形烧瓶中。边搅拌反应混合物边加入1N氢氧化钠，直至pH为4-5左右。在此反应点上加入固体碳酸氢钠直至pH达到8左右。将反应混合物转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化得到2.4克(47％)的3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯浅褐色固体。
在溶有500毫克3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯(2.8毫摩尔)的乙腈(10毫升)中加入4.3毫升37wt.％甲醛水溶液(57毫摩尔)、752毫克固体氰基氢硼化钠(11毫摩尔)和909微升乙酸(16毫摩尔)。室温下搅拌5小时后，将反应混合物转移至分液漏斗，然后加入乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用15％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化得到390毫克(55％)的3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯。
将溶有318毫克3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯(1.6毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液与3.7毫升0.5N氢氧化锂(1.9毫摩尔)反应。在70℃搅拌反应液30分钟，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，然后滴加2N盐酸进行酸化直至不再生成白色沉淀物。用二乙醚萃取水层之后，有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，定量得到308毫克的3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸。
              3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
Figure A0280841600851
在38毫升二氯甲烷中加入1.5克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸甲酯(6.9毫摩尔)和2.8克碘化四丁基铵(7.6毫摩尔)，在氩气保护下，-78℃条件下，将混合物与24毫升1M三氯化硼的二氯甲烷(24毫摩尔)溶液反应。在-78℃搅拌反应混合物5分钟，然后室温下搅拌1小时。用冰水使反应液熄灭，继续搅拌30分钟。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用20-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化得到811毫克(67％)的3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯浅黄色固体。
4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入302毫克3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.7毫摩尔)、471毫克碳酸钾(3.4毫摩尔)及309微升2-氯乙基甲醚(3.4毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在140℃加热15分钟。反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用二氯甲烷洗脱液的硅胶过滤得到375毫克(93％)的3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯。
将溶有375毫克3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(1.6毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)溶液与3.8毫升0.5N氢氧化锂(1.9毫摩尔)反应。在70℃搅拌反应液30分钟，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，然后用2N盐酸进行酸化直至pH为2左右。用乙酸乙酯萃取水层之后，有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到343毫克(97％)的3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸。
              3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸
Figure A0280841600852
在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入500毫克3-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.4毫摩尔)、388毫克碳酸钾(2.8毫摩尔)及96毫克咪唑(1.4毫摩尔)，在70℃加热混合物3小时。反应混合物冷却后，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用100％乙酸乙酯洗脱液的硅胶层析纯化得到242毫克(51％)的3-(咪唑-1-基-甲基)-5-碘苯甲酸甲酯白色固体。
向溶有242毫克3-(咪唑-1-基-甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(0.70毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中通入氩气气泡5分钟，加入90毫克氰化锌(0.77毫摩尔)和80毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.070毫摩尔)。在氩气保护下，在80℃加热反应混合物30分钟。反应混合物冷却后，用乙酸乙酯稀释，然后过滤去除所生成的沉淀物。滤液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。残渣用20％二乙醚的己烷溶液研碎，过滤、真空干燥得到150毫克(89％)的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸酯白色固体。
将溶有150毫克3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸酯(0.62毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液与1.5毫升0.5N氢氧化锂(0.75毫摩尔)反应。在70℃搅拌反应液10分钟，真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，然后用2N盐酸进行酸化直至pH为4左右。收集沉淀物，干燥，定量得到140毫克的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸。
                 3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸
Figure A0280841600861
在甲醇/四氢呋喃(5毫升/5毫升)中加入400毫克3-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.1毫摩尔)及311毫克碳酸钾(2.3毫摩尔)，将混合物在55℃加热1小时。反应混合物冷却后，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。真空干燥，分离得到325毫克(94％)的3-(甲氧基甲基)-5-碘苯甲酸甲酯白色固体。
向溶有316毫克3-(甲氧基甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.03毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中通入氩气气泡5分钟，加入133毫克氰化锌(1.13毫摩尔)和119毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.010毫摩尔)。在氩气保护下，在80℃加热反应混合物15分钟。反应混合物冷却后，用乙酸乙酯稀释，然后过滤去除所生成的沉淀物。滤液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用10-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化得到184毫克(86％)无色油状的3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯。
将溶有184毫克3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(0.75毫摩尔)的四氢呋喃(2.1毫升)溶液与1.8毫升0.5N氢氧化锂(0.90毫摩尔)反应。70℃下搅拌反应液30分钟，冷却后真空去除溶剂。残渣用少量的水溶解，然后用2N盐酸进行酸化直至pH达到2-3左右。用乙酸乙酯萃取水层之后，有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，定量得到145毫克的3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸。
                     3-氰基-5-乙氧基苯甲酸
在5.5毫升丙酮中加入270毫克3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.5毫摩尔)和482毫克碳酸钾(3.4毫摩尔)制成溶液。向该溶液中加入272微升乙基碘(3.4毫摩尔)，在52℃加热反应液2.5小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和饱和盐水洗涤。收集有机溶剂层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。分离得到321毫克(99％)的3-氰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯浅褐色固体。
按照前文所描述的方法，水解312毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(1.5毫摩尔)，定量得到290毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸白色固体。
                     3-氰基-5-丙氧基苯甲酸
Figure A0280841600872
在4.0毫升丙酮中加入200毫克3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.3毫摩尔)和357毫克碳酸钾(2.6毫摩尔)制成溶液。向该溶液中加入245微升丙基碘(2.5毫摩尔)，在50℃加热反应液5小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和饱和盐水洗涤。收集有机溶剂层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。分离得到222毫克(90％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯浅褐色固体。
按照前文所描述的方法，水解222毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯(1.0毫摩尔)，得到169毫克(80％)3-氰基-5-丙氧基苯甲酸白色固体。
                  3-氰基-5-己氧基苯甲酸
Figure A0280841600881
在4.0毫升丙酮中加入170毫克3-氰基-5-羟基苯甲酸甲酯(0.95毫摩尔)和304毫克碳酸钾(2.2毫摩尔)制成溶液。向该溶液中加入300微升1-溴己烷(2.1毫摩尔)，在50℃加热反应液过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和饱和盐水洗涤。收集有机溶剂层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用己烷研碎，定量得到250毫克的3-氰基-5-己氧基苯甲酸甲酯浅褐色固体。
按照前文所描述的方法，水解250毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸甲酯(0.95毫摩尔)，定量得到247毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸白色固体。
             4-氨基-3-溴-5-三氰甲氧基苯甲酸
Figure A0280841600882
室温下，向溶有5克4-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸(22.6毫摩尔)的乙酸(50毫升)溶液中滴加溶有3.98克溴(24.9毫摩尔)的乙酸(10毫升)。持续搅拌反应混合物1小时，然后向混合物中加入水。过滤并用水洗涤固体，得到3.9克(54.9％)的4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸。
                 3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸
Figure A0280841600883
将1.5克4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸(5毫摩尔)与15毫升乙醇在0℃混合，然后加入2.26克浓缩硫酸(10.2毫摩尔)。0℃下滴加1.2毫升溶有0.38克亚硝酸钠(5.5毫摩尔)的水溶液1小时。待反应混合物回温至室温后，加热回流45分钟，加水。用二氯甲烷萃取混合物。干燥、浓缩二氯甲烷层。残渣用1M氢氧化钠溶解，用乙醚萃取。水溶液用2M的盐酸进行酸化，直至pH达到2，得到1.08克(75.5％)的3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸。
                  3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸
在溶有1.08克3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸(3.79毫摩尔)的乙醚溶液中加入三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物，室温下搅拌10分钟。用甲醇使反应液熄灭，反应液通过以2％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液的柱子，得到0.84克无色油。在氩气保护下，将该无色油与0.33克氰化锌(2.8毫摩尔)和溶有467毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.404毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)在85℃混合过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。干燥、浓缩二氯甲烷层。室温下，将残渣与8毫升1M氢氧化钠及4毫升甲醇搅拌2小时。混合物用1M盐酸进行酸化，直至pH达到1-2，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，浓缩。残渣通过以2％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液的柱子，得到145毫克(16.6％)3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸，其中含有3-[亚氨基(甲氧基)甲基]-5-三氟甲氧基苯甲酸(3∶1)。
                    3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸
将溶有2.00克3-溴-5氟苯甲酸(9.13毫摩尔)的亚硫酰氯(16毫升)溶液和0.4毫升二甲基甲酰胺在80℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，用15毫升甲醇溶解残渣，室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用50毫升乙酸乙酯溶解残渣。有机相依次用50毫升水、50毫升饱和碳酸氢钠水溶液、50毫升水和50毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩，得到1.97克(92％)的黄色油状题述化合物。
向溶有1.97克3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(8.44毫摩尔)的甲苯(40毫升)溶液中依次加入1.79克吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇酯(7.63毫摩尔)、11.66克碳酸钾(84.4毫摩尔)和0.49克四(三苯基膦基)钯(O)(0.42毫摩尔)。在氩气保护下，在120℃加热褐黄色反应混合物过夜。待反应混合物冷却至室温，过滤通过硅藻土(celite)层并真空干燥。残渣以使用1％甲醇的二氯甲烷洗脱液的硅胶进行纯化，分离得到0.92克(47％)题述化合物黄色固体。
取一只装有搅拌棒的100毫升圆底烧瓶，加入0.92克3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(3.93毫摩尔)、10毫升甲醇和5.89毫升1N氢氧化钠水溶液(5.89毫摩尔)。50℃下，搅拌反应混合物2小时。待反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用20甲醇溶解残渣。在该混合物中滴加1N盐酸的二乙醚溶液，在室温下搅拌10分钟。真空浓缩反应混合物，用二乙醚研磨残渣，得到1.00克白色固体状的题述化合物的盐酸盐粗品。
                  3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸
Figure A0280841600901
室温下，将溶有5.00克3-溴-5碘苯甲酸(15.3毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液和15.3毫升1N盐酸的二乙醚溶液(15.3毫摩尔)搅拌48小时。真空浓缩反应混合物，用100毫升二氯甲烷溶解残渣。有机相依次用100毫升1N氢氧化钠水溶液、100毫升水和100毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩。粗制残渣用100毫升含10％乙酸乙酯的己烷溶解，过滤通过硅胶层。真空浓缩，分离得到4.98克(95％)黄白色固体状的甲酯。
向溶有2.00克3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(5.87毫摩尔)的甲苯(50毫升)溶液中依次加入1.24克吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇酯(7.63毫摩尔)、8.11克碳酸钾(58.7毫摩尔)和0.34克四(三苯基膦基)钯(O)(0.29毫摩尔)。在氩气保护下，在80℃加热褐黄色反应混合物10小时。待反应混合物冷却至室温，过滤通过硅藻土(celite)层并真空干燥。残渣以使用3％甲醇的二氯甲烷洗脱液的硅胶进行纯化，分离得到1.16克(67％)3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯黄色固体。
取一只装有搅拌棒的100毫升圆底烧瓶，加入1.16克3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(3.96毫摩尔)、15毫升甲醇和5.94毫升1N氢氧化钠水溶液(5.94毫摩尔)。在50℃搅拌反应混合物2小时。待反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用20毫升甲醇溶解残渣。在该混合物中滴加1N盐酸的二乙醚溶液，在室温下搅拌10分钟。真空浓缩反应混合物，用二乙醚研碎残渣，得到1.50克白色固体状的题述化合物的盐酸盐粗品。
                     3-氟-5-甲氧基苯甲酸
取一只装有搅拌棒的250毫升圆底烧瓶，加入4.2克3，5-二氟苯甲腈(30.4毫摩尔)、10.4毫升含25％甲醇钠的甲醇(45.6毫摩尔)和40毫升二甲基甲酰胺。室温下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩反应混合物，用200毫升二氯甲烷溶解残渣。有机相依次用150毫升水和150毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗制的残渣以使用10％二乙醚的己烷洗脱液的硅胶进行纯化，分离得到1.63克3-氟-5-甲氧基苯甲腈白色固体。
取一只装有搅拌棒和回流浓缩器的50毫升圆底烧瓶，加入0.62克3-氟-5-甲氧基苯甲腈(4.10毫摩尔)、6.2毫升甲醇和6.2毫升6N氢氧化钠水溶液。在100℃搅拌反应混合物过夜。待反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用100毫升二氯甲烷溶解残渣，并用1N的盐酸水溶液进行酸化。分离有机相，依次用100毫升水和100毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到0.64克(91％)题述化合物白色固体。
                     3-氰基-5-硫甲基苯甲酸
用20毫升二乙醚溶解519.6毫克3-溴-5-硫甲基苯甲酸(2.1毫摩尔)。向此苯甲酸溶液中加入溶有重氮甲烷的二乙醚，直至混合物停止鼓气泡，持续呈黄色。向该溶液中滴加冰醋酸直至黄色消失。反应液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，得到537毫克(98％)的无色油状3-溴-5-硫代甲酯。在氩气保护下，用5毫升无水N，N-二甲基甲酰胺溶解536毫克3-溴-5-硫代甲酯(2.05毫摩尔)。向反应混合物中加入42毫克氰化锌(0.36毫摩尔)和41毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.356毫摩尔)，80℃下搅拌10小时。待反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。化合物以硅胶柱层析进行纯化，得到356毫克(85％)的3-氰基-5-硫甲酯白色固体。
用22毫升无水四氢呋喃溶解360毫克3-氰基-5-硫甲酯(1.74毫摩尔)，加入21.6毫升0.5M氢氧化锂水溶液和11毫升甲醇。反应液回流45分钟。冷却反应液，真空去除溶剂。混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。然后水层用1M盐酸酸化至pH为1，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，得到330毫克(98％)的3-氰基-5-硫甲基苯甲酸白色固体。
                      5-氟-3-硫甲基苯甲酸
将溶有1.0克3，5-二氟溴苯(5.18毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷却至0℃，加入363毫克硫代甲醇钠(5.18毫摩尔)。搅拌反应混合物30分钟，然后用水稀释，用己烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，产品通过使用己烷的SPE管(10克)洗脱，得到618毫克(54％)的无色油。
用6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解618毫克5-氟-3-硫甲基溴苯(2.80毫摩尔)，向溶液中加入329毫克氰化锌(2.80毫摩尔)和324毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.28毫摩尔)。在80℃搅拌反应液12小时。待反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。以使用5％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析进行纯化，得到430毫克(92％)的5-氟-3-氰基硫甲苯白色固体。
用6.0毫升水溶解430毫克5-氟-3-氰基硫甲苯(2.57毫摩尔)，加入6.0毫升6M氢氧化钠水溶液，回流12小时。反应混合物酸化至pH为3，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，得到470毫克(98％)的题述化合物白色固体。
                      5-氟-3-硫乙基苯甲酸
将溶有1.0克3，5-二氟溴苯(5.18毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷却至0℃，加入436毫克硫代乙醇钠(5.18毫摩尔)。搅拌反应混合物30分钟，然后用水稀释，用己烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，产品通过使用己烷的SPE管(10克)洗脱，得到366毫克(30％)的无色油。
用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解365毫克5-氟-3-硫乙基溴苯(1.55毫摩尔)，向溶液中加入182毫克氰化锌(1.55毫摩尔)和179毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.16毫摩尔)。在80℃搅拌反应液3小时。待反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。以使用5％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析进行纯化，得到241毫克(86％)的白色固体。用3.0毫升水溶解240毫克5-氟-3-氰基硫乙苯(1.32毫摩尔)，加入3.0毫升6M氢氧化钠水溶液，回流12小时。反应混合物酸化至pH为3，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，得到274毫克(103％)的白色固体。
                      3-氯-5氰基苯甲酸
Figure A0280841600932
在70毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入14.66克3，5-二氯苯甲酸盐(71.5毫摩尔)、5.04克氰化锌(42.9毫摩尔)、0.21克锌粉(3.21毫摩尔)、1.3克1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1复合物(1.57毫摩尔)将混合物加热回流5小时。冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水萃取。用硅胶层析纯化得到2.34克(17％)的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯。
将中间体酯与溶于50毫升甲醇的4N氢氧化钠(7.5毫升，30毫摩尔)反应，室温下搅拌18小时。真空去除溶剂，用乙酸乙酯溶解残渣。有机溶液用5％盐酸和盐水洗涤。去除溶剂得到1.8克(83％)的3-氯-5氰基苯甲酸。
                       3-氯-5-氟苯甲酸
Figure A0280841600941
在70毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入25.0克1-溴-3-氯-5-氟苯(120毫摩尔)、8.45克氰化锌(72毫摩尔)、235毫克锌粉(3.6毫摩尔)、1.5克1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1复合物(1.8毫摩尔)，将混合物加热回流1小时。冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水萃取。用硅胶色谱纯化得到15.9克(85％)的3-氯-5-氟苄腈。
将中间体腈与溶于100毫升水的10N氢氧化钠溶液(100毫升，1毫摩尔)反应，加热回流2小时。冷却反应液，并用浓缩盐酸进行酸化。用二氯甲烷萃取，蒸发溶剂，得到15.14克(85％)的3-氯-5-氟苯甲酸。
                       3-氟-5-氰基苯甲酸
Figure A0280841600942
将13.74克3-氯-5-氟苯甲酸(78.7毫摩尔)与50毫升亚硫酰氯反应，加热回流2小时。真空去除过剩的亚硫酰氯，用100毫升无水甲醇处理残渣，得到13.6克(92％)的3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯。
在70毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯、8.46克氰化锌(72.3毫摩尔)、235毫克锌粉(3.6毫摩尔)、1.5克1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1复合物(1.8毫摩尔)，将混合物加热回流1小时。冷却至室温后，反应液用乙酸乙酯稀释。有机溶液用水和盐水萃取，真空浓缩，得到3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯粗品。
3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯粗品与溶于350毫升甲醇的4N氢氧化钠(45毫升，180毫摩尔)在室温下反应4小时。真空去除溶剂，用乙酸乙酯溶解残渣。有机溶液用5％盐酸和盐水洗涤。以硅胶层析纯化，得到7.0克(54％)的3-氟-5-氰基苯甲酸。
实施例3用于合成三唑的3-氯苯酰肼的合成
                           3-氯苯酰肼
Figure A0280841600951
在乙醇中加入0.5克3-氯苯甲酸(3.19毫摩尔)、0.72克1，3-二环己基碳化二亚胺(3.51毫摩尔)和0.04克4-二甲胺吡啶(0.32毫摩尔)，在室温下搅拌混合物1.5小时。滤除白色固体，用100毫升二氯甲烷稀释滤液。有机溶液用100毫升1N硫酸氢钠、100毫升饱和碳酸氢钠、100毫升水和100毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥、过滤。真空浓缩滤液。粗制的残渣用15毫升乙醇溶解，与0.46毫升一水合肼(9.58毫摩尔)反应。所生成的澄清溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩至干。以使用3％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液的硅胶层析纯化残渣，得到0.29克(53％)的3-氯苯酰肼白色固体。
实施例4
          3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841600952
在5毫升吡啶中加入2.1克3，5-二氯苯甲酰氯(10毫摩尔)和1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在190℃加热2小时。然后在反应混合物中加入冰冷的水以噁二唑沉淀出来。过滤收集固体，用水洗涤，然后从乙醇中重结晶，得到2.1克(72％)的3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：162-166℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)291(M+，38)，293(25)，261(1)，173(6)，145(13)，120(100)，90(20)，78(28)，51(15)。
            3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841600953
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入127微升3-氯苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，加热回流4小时。经标准后处理，得到156毫克(61％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：136-140℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)257(M+，64)，259(21)，227(3)，120(100)，111(22)，90(24)，78(32)，75(26)，51(20)。
         3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入151微升3-甲氧苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，加热回流4小时。经标准后处理，得到200毫克(79％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：96-99℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)253(M+，100)，223(3)，179(3)，135(74)，133(90)，92(27)，78(29)，77(32)，64(23)，63(23)。
           3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841600962
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入127微升2-氯苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，加热回流4小时。经标准后处理，得到157毫克(61％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：93-94℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)257(M+，76)，259(26)，227(4)，139(11)，120(100)，111(21)，90(27)，78(35)，75(29)，51(21)。
       3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入151微升3-(三氟甲基)苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，加热回流16小时。经标准后处理，得到233毫克(80％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：116-118℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)291(M+，81)，272(7)，173(6)，145(25)，120(100)，90(20)，78(23)，51(11)。
           3-(2-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B7
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入122微升3-氟苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，加热回流16小时。经标准后处理，得到176毫克(73％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：88-98℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)241(M+，95)，211(5)，120(100)，107(13)，95(30)，90(21)，78(27)，75(19)，51(15)。
           3-(2-吡啶基)-5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入264微升3-甲苯酰氯(2毫摩尔)和274毫克吡啶-2-基-偕胺肟(2毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在200℃加热2小时。经标准后处理，得到387毫克(82％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-甲苯酰)-1，2，4-噁二唑：熔点：127-128℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)237(M+，100)，222(2)，207(8)，120(68)，117(24)，91(29)，90(29)，78(32)，65(26)，51(23)。
            3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841600973
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入150微升1-萘酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在200℃加热回流3小时。经标准后处理，得到50毫克(18％)的3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑：熔点：132-136℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)273(M+，75)，195(5)，169(88)，153(100)，139(12)，127(66)，126(29)，105(23)，78(14)，51(14)。
      3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                             B11
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入220毫克3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在200℃加热3小时。经标准后处理，得到175毫克(57％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：86-88℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)307(M+，73)，277(3)，222(3)，189(6)，161(5)，120(100)，78(21)，69(17)，51(10)。
          3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841600982
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入124微升2，3-二氟苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在100℃加热16小时。经标准后处理，得到158毫克(61％)的3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：120-121℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)259(M+，97)，229(5)，228(4)，141(11)，120(100)，113(26)，90(27)，78(34)，51(17)。
          3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841600983
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入124微升2，5-二氟苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在100℃加热16小时。经标准后处理，得到3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：120-126℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)259(M+，91)，229(5)，228(4)，141(13)，120(100)，113(25)，90(23)，78(27)，51(14)。
         3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在5毫升吡啶中加入1.25毫升3，5-二氟苯甲酰氯(10毫摩尔)和1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在200℃加热4小时。经标准后处理，得到1.2克(46％)的3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：115-119℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)259(M+，100)，229(4)，228(5)，141(9)，125(13)，113(30)，90(19)，78(27)，63(23)，51(15)。
           3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入165毫克3-氰基苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在100℃加热72小时。经标准后处理，得到158毫克(64％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：148-149℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)248(M+，85)，218(5)，130(6)，120(100)，114(9)，102(28)，90(26)，78(37)，75(19)，51(30)。
        3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入200毫克3，5-二甲氧基苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在100℃加热72小时。经标准后处理，得到210毫克(74％)的3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：145-148℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)283(M+，100)，253(3)，165(69)，163(19)，137(36)，122(33)，107(17)，90(10)，78(25)，63(19)，51(19)。
          3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601001
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入209毫克2，3-二氯苯甲酰氯(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在100℃加热48小时。经标准后处理，得到236毫克(81％)的3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑：熔点：128-133℃。GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)291(M+，66)，293(43)，256(6)，173(10)，145(11)，120(100)，90(19)，78(27)，51(14)。
         3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
将0.82克3-氯-5-氰基苯甲酸(4.97毫摩尔)与10毫升2.5M草酰氯的二氯甲烷溶液(25毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液2.5小时。真空去除过量的草酰氯，得到3-氯-5-氰基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在5毫升吡啶中加入3-氯-5-氰基苯甲酰氯和682毫克吡啶-2-基-偕胺肟(5毫摩尔，1当量)，将混合物置于密封管中，在175℃加热4小时。通过标准后处理和从2-丙醇中重结晶，得到250毫克(19％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)282(M+，100)，283(18)，284(34)，251(4)，136(10)，120(53)，100(10)，78(15)，51(6)。
       3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
                             B27
将2.5克3-氟-5-氰基苯甲酸(15.14毫摩尔)与30毫升2.5M草酰氯的二氯甲烷溶液(75毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液2.5小时。真空去除过量的草酰氯，得到3-氟-5-氰基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在5毫升吡啶中加入3-氟-5-氰基苯甲酰氯和2.076克吡啶-2-基-偕胺肟(15.15毫摩尔，1当量)，将混合物置于密封管中，在175℃加热4小时。通过标准后处理和从2-丙醇中重结晶，得到1.5克(37％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)266(M+，81)，267(13)，235(5)，132(12)，120(100)，100(18)，90(18)，78(35)，51(20)。
        3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
将400毫克3-氯-5-氟苯甲酸(2.3毫摩尔)与4.6毫升2.5M草酰氯的二氯甲烷溶液(11.5毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液2.5小时。真空去除过量的草酰氯，得到3-氯-5-氟苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在5毫升吡啶中加入3-氯-5-氟苯甲酰氯和314毫克吡啶-2-基-偕胺肟(2.3毫摩尔，1当量)，将混合物置于密封管中，在175℃加热4小时。通过标准后处理和从2-丙醇中重结晶，得到250毫克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑：GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)275(M+，89)，276(14)，277(29)，129(26)，120(100)，109(7)，90(20)，78(31)，51(14)。
       3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
                             B29
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在5毫升吡啶中加入675毫克3-氰基苯甲酰氯(4毫摩尔)和686毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(4毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在175℃加热4小时。通过标准后处理和从2-丙醇中重结晶，得到357毫克(32％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)282(M+，85)，283(14)，284(27)，156(31)，154(100)，112(19)，102(30)，76(28)，64(13)。
       3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601022
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在5毫升吡啶中加入0.534克3-氰基苯甲酰氯(3.2毫摩尔)和0.5克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(3.2毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在175℃加热4小时。通过标准后处理和从2-丙醇中重结晶，得到370毫克(43％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)266(M+，100)，267(10)，138(80)，114(8)，102(19)，96(22)，76(17)，57(8)。
    3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
将1.0克3-氟-5-氰基苯甲酸(6毫摩尔)与12毫升2.5M草酰氯的二氯甲烷溶液(30毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液2.5小时。真空去除过量的草酰氯，得到3-氟-5-氰基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在5毫升吡啶中加入1.1克3-氟-5-氰基苯甲酰氯(6毫摩尔)和0.93克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(6毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在175℃加热4小时。通过标准后处理和从2-丙醇中重结晶，得到0.41克(24％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑：GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)284(M+，100)，285(16)，253(2)，138(99)，120(23)，108(16)，96(25)，82(15)，57(11)。
        3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在5毫升吡啶中加入107毫克3-氰基苯甲酰氯(0.64毫摩尔)和0.1克3-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.64毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在175℃加热4小时。通过标准后处理，硅胶层析纯化和从2-丙醇中重结晶，得到32毫克(19％)的3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)266(M+，75)，267(12)，138(100)，114(11)，102(19)，96(17)，76(16)，57(5)，51(5)。
    3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601032
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在3毫升吡啶中加入0.1克3，5-二甲氧基苯甲酰氯(0.5毫摩尔)和78毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.5毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在175℃加热4小时。通过标准后处理，硅胶层析纯化和从2-丙醇中重结晶，得到94毫克(62％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)301(M+，100)，302(17)，165(41)，137(23)，122(27)，96(15)，77(11)，63(12)。
      3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601033
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在2.5毫升吡啶中加入79毫克3-氰基苯甲酰氯(0.47毫摩尔)和79毫克5-甲氧基吡啶-2-基-偕胺肟(0.47毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在175℃加热4小时。通过标准后处理，硅胶层析纯化和从2-丙醇中重结晶，得到59毫克(45％)的3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)278(M+，100)，279(16)，150(56)，128(7)，107(21)，102(17)，80(12)，64(5)。
            3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在0.5毫升吡啶中加入68毫克3-氰基苯甲酰氯(0.41毫摩尔)和75.9毫克喹啉-2-基-偕胺肟(0.405毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在165℃加热22小时。通过标准后处理，从乙醇中重结晶和固相萃取(SPE)，得到23.7毫克(20％)的3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.62(s，1H)，8.54(d，1H)，8.36(d，2H)，8.28(d，1H)，7.90(d，2H)，7.80(t，1H)，7.72(t，1H)，7.64(t，1H)。
    3-(3-氯5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601042
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在0.5毫升吡啶中加入66毫克3-氰基苯甲酰氯(0.40毫摩尔)和96.5毫克3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基-偕胺肟(0.403毫摩尔)，将混合物置于密封管中，在165℃加热22小时。通过标准后处理和固相萃取(SPE)，得到45.9毫克(33％)的3-(3-氯5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.99(s，1H)，8.57(s，1H)，8.49(d，1H)，8.19(s，1H)，7.92(d，1H)，7.72(t，1H)。
        3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
                                B37
Figure A0280841601051
将187毫克5-氯-邻-对甲氧基苯甲酸(1毫摩尔)与1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液2小时。真空去除过量的草酰氯，得到5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在115℃加热17小时。通过标准后处理和硅胶层析纯化，得到49毫克(17％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.00(s，3H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.50(dd，J＝8.9Hz，2.8Hz，1H)，7.87(ddd，J＝1.4Hz，7.4Hz，8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(m，1H)。
       3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601052
将182毫克2，3-二甲氧基苯甲酸(1毫摩尔)与1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液2小时。真空去除过量的草酰氯，得到2，3-二甲氧基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入2，3-二甲氧基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在115℃加热17小时。通过标准后处理和硅胶层析纯化，得到120毫克(42％)的3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
       3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601053
将182毫克2-氯-5-甲硫基苯甲酸(1毫摩尔)与1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液2小时。真空去除过量的草酰氯，得到2-氯-5-甲硫基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入2-氯-5-甲硫基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在115℃加热17小时。通过标准后处理和硅胶层析纯化，得到250毫克(82％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.37(dd，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.89(ddd，J＝1.4Hz，7.4Hz，8.2Hz，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.2Hz，8.0Hz，1xH)，8.85(m，1H)。
        3-(2-吡啶基)-5-(3-苯氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601061
将214毫克3-苯氧基苯甲酸(1.0毫摩尔)与1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液过夜。真空去除过量的草酰氯，得到3-苯氧基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入3-苯氧基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在110℃加热过夜。通过标准后处理，得到118毫克(37％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-苯氧基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。
       3-(2-吡啶基)-5-(3-苯甲酰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601062
将溶于1.5毫升二氯甲烷的226毫克3-苯甲酰基苯甲酸(1.0毫摩尔)与1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液过夜。真空去除过量的草酰氯，得到3-苯甲酰基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入3-苯甲酰基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在110℃加热过夜。通过标准后处理和硅胶过滤(使用二氯甲烷)，得到200毫克(61％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-苯甲酰基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(d，1H)，8.68(m，1H)，8.53(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.07(m，1H)，7.88(m，3H)，7.70(m，2H)，7.49(m，3H)。
      3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
将溶于1.5毫升二氯甲烷的231毫克2-溴-5-甲氧基苯甲酸(1.0毫摩尔)与1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液过夜。真空去除过量的草酰氯，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在110℃加热过夜。通过标准后处理和硅胶过滤(使用二氯甲烷)，得到147毫克(44％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(d，1H)，8.24(d，1H)，7.89(m，1H)，7.65(m，2H)，7.47(m，1H)，6.99(m，1H)，3.89(s，3H)。
     3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601072
将溶于1.5毫升二氯甲烷的224毫克2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0毫摩尔)与1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液过夜。真空去除过量的草酰氯，得到2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在110℃加热过夜。通过标准后处理和硅胶过滤(使用二氯甲烷)，得到136毫克(42％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑浅褐色固体：1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.87(d，1H)，8.56(s，1H)，8.25(d，1H)，7.89(m，1H)，7.78(m，2H)，7.50(m，1H)。
       3-(2-吡啶基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601081
将溶于1.5毫升二氯甲烷的0.176克3，4，5-三氟苯甲酸(1.0毫摩尔)与1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液过夜。真空去除过量的草酰氯，得到3，4，5-三氟苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步骤制备，在1毫升吡啶中加入3，4，5-三氟苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在110℃加热过夜。通过标准后处理，以使用10-30％的乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到15毫克(5％)的3-(2-吡啶基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。
       3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601082
将176毫克2，5，6-三氟苯甲酸(1毫摩尔)与1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩尔)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液16小时。真空去除过量的草酰氯，得到2，5，6-三氟苯甲酰氯。
将溶有中间体2，5，6三氟苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)的二氯甲烷溶液在室温下搅拌0.5小时。通过硅胶层析纯化，得到151毫克(51％)的N-[(2，5，6-三氟苯甲酰基)氧]吡啶-2-carboximidamide。
将溶有50毫克N-[(2，5，6-三氟苯甲酰基)氧]吡啶-2-carboximidamide(0.169毫摩尔)的吡啶(0.3毫升)溶液在115℃加热17小时。通过标准后处理和硅胶层析纯化，得到9.5毫克(20％)的3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
          3-(3-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
                               B8
使用Shine等在J.Heterocyclic Chem.(1989)26：125-128中报道的方法的改进方法制备。将溶有123毫克吡啶甲酸(1毫摩尔)的吡啶(1毫升)溶液与162毫克1，1’-羰基二咪唑(1毫摩尔)反应。室温下搅拌反应液直至停止产生二氧化碳(30分钟)。然后将中间体酰基咪唑与166毫克3-甲氧苯基偕胺肟(1毫摩尔)反应，加热回流反应液1小时。向反应混合物中加入冰冷的水以沉淀析出噁二唑。过滤收集固体，水洗、干燥后得到80毫克(32％)的3-(3-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑：熔点90-94℃；GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)253(M+，100)，254(17)，179(2)，175(2)，149(77)，133(33)，119(4)，106(29)，78(45)，51(18)。
           3-(吡啶-2-基)-5-(2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑
用Korbonits等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1982)759-766中报道的方法制备。在12毫升乙醇中加入200毫克水杨酸乙酯(1.2毫摩尔)、82.5毫克吡啶-2-基-偕胺肟(0.6毫摩尔)和19.4毫升21％乙氧基钠(6毫摩尔)，将混合物加热回流16小时。待反应混合物冷却后，用50毫升二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。从二乙醚中重结晶，得到15毫克(5％)的3-(吡啶-2-基)-5-(2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑。
         3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑
用类似的方式制备，在20毫升乙醇中加入372毫克5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(2毫摩尔)、137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)和32.4毫升21％乙氧基钠(10毫摩尔)，将混合物加热回流16小时。通过后处理和从二乙醚中重结晶，得到14.2毫克(5％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑。
         3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601101
使用Nagahara等在Chem.Pharm.Bull.，(1975)23：3178-3183中报道的方法的改进方法制备。在1毫升吡啶中加入163毫克靛红酸酐(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在115℃加热混合物17小时。待反应混合物冷却后，用50毫升二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，硅胶过滤，真空浓缩。从二乙醚中重结晶，得到45.6毫克(19％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。
         3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
用类似的方式制备，在1毫升吡啶中加入197毫克5-氯靛红酸酐(1毫摩尔)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，在115℃加热17小时。通过后处理得到138毫克(51％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。
            2-(3-氯苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑
用Kelly等在J.Org.Chem.，(1996)61：4623-4633中报道的方法制备。将溶有120毫克2-溴乙酰基吡啶(0.6毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液与300毫克3-氯苯甲酰胺(1.9毫摩尔)反应，混合物置于密封瓶中，加热回流60小时。待反应混合物冷却后，真空去除溶剂。以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱液的硅胶层析进行纯化，得到38毫克(9％)的2-(3-氯苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.62(d，1H)，8.35(s，1H)，8.15(m，1H)，8.00(m，2H)，7.80(td，1H)，7.42(m，2H)，7.23(m，1H)。
          2-(3-溴苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑
用类似的方式制备，在10毫升甲苯中加入500毫克2-溴乙酰基吡啶(2.5毫摩尔)与1.2克3-氯苯甲酰胺(6毫摩尔)，混合物置于密封瓶中，加热回流60小时。通过后处理，以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱液的硅胶层析进行纯化，得到50毫克(7％)的2-(3-溴苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑白色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.60(d，1H)，8.34(s，1H)，8.30(t，1H)，8.00(m，2H)，7.80(td，1H)，7.60(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.23(m，1H)。
         2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑
Figure A0280841601112
在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入23毫克2-(3-溴苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑(0.076毫摩尔)和112毫克氰化锌(0.96毫摩尔)，将混合物与74毫克Pd(PPh3)4(0.064毫摩尔)反应，在80℃加热过夜。通过标准后处理和层析方法，得到6毫克(32％)的2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑白色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.61(d，1H)，8.45(s，1H)，8.38(s，1H)，8.36(m，1H)，8.00(d，1H)，7.80(m，2H)，7.61(t，1H)，7.23(m，1H)。
         5-(3-羟基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑
Figure A0280841601113
在10毫升1∶1的THF/CH2Cl2混合液中加入300毫克吡啶-2-carbohydroximoyl chloride(1.9毫摩尔)和760毫克3-羟基苯基乙炔(6.4毫摩尔)，搅拌所得的溶液，并在0℃与2毫升三乙胺(1.45克，15毫摩尔)反应。混合物回温至室温过夜。真空去除溶剂。残渣用二氯甲烷溶解，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，用10％乙酸乙酯的己烷溶液研碎纯化，得到200毫克(44％)的5-(3-羟基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑浅褐色固体。
         5-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑
                            B54
Figure A0280841601121
在1毫升乙腈中加入98毫克5-(3-三氟甲基磺酰基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑(0.26毫摩尔)、230毫克氰化钾(4毫摩尔)、52.4毫克NiBr2(PPh3)2(0.07毫摩尔)和42毫克PPh3(0.16毫摩尔)，将混合物与20毫克锌粉(0.3毫摩尔)反应，在60℃加热混合物过夜。以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱液的硅胶层析对所得的混合物进行纯化，得到15毫克(23％)的5-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑白色固体。
           3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-三唑
Figure A0280841601122
用Browne等在Aust.J.Chem.，(1975)28：2543-2546中报道的方法制备。将溶有0.1毫升2-氰基吡啶(1.00毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液与6.9毫克金属钠(0.30毫摩尔)反应，室温下搅拌1小时。然后加入溶于5毫升甲醇的0.17克3-氯苯酰肼(1.0毫摩尔)，加热回流反应溶液3小时。真空浓缩反应混合物，所得到的100毫克黄色固体用2毫升甲苯溶解。175℃加热混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，以使用1％甲醇的二氯甲烷洗脱液的硅胶层析进行纯化，得到29毫克(11％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-三唑白色固体。
           3-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，2，4-三唑
用类似的方式制备，将0.15毫升2-氰基吡啶(1.53毫摩尔)、10.5毫克金属钠(0.46毫摩尔)和0.40克3-碘苯酰肼(1.53毫摩尔)反应，通过后处理和层析纯化，得到210毫克(40％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，2，4-三唑白色固体。
实施例5
    3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
                            B57
将含有449.5毫克5-甲基吡啶-2-基偕胺肟(2.97毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)悬浮液与495毫克3-氰基苯甲酰氯(2.99毫摩尔)反应，搅拌混合物30分钟。真空去除溶剂，用15毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中间体。在氩气保护下，在120℃加热反应液20小时。然后冷却反应混合物，真空去除溶剂。以使用20％-75％乙酸乙酯的己烷梯度溶液为洗脱液的硅胶层析纯化，得到674毫克(86％)3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(s，1H)，8.60(s，1H)，8.51(d，1H)，8.12(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(t，2H)。
      3-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601132
方法A：用类似的方式制备，将溶有89.5毫克5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.38毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液与64.9毫克3-氰基苯甲酰氯(0.39毫摩尔)反应，室温下搅拌2分钟。加入1毫升饱和碳酸氢钠，剧烈搅拌所得的混合物30分钟。使混合物通过3毫升的EX-TUBE，用25毫升二氯甲烷洗脱产品。真空浓缩有机洗脱液，用2.5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中间体。溶液置于密封管中，在120℃加热21小时。然后将反应混合物加入冰冷的水中，收集并干燥粗制的噁二唑。以使用10％-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到1 14.2毫克(87％)的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
方法B：在二氯甲烷中加入95毫克3-(5-氰基吡啶基)偕胺肟(0.586毫摩尔)、96毫克3-氰基苯甲酰氯(0.586毫摩尔)和175毫克三乙胺(1.74毫摩尔)，搅拌所得的混合物5分钟。然后在反应混合物中加入1毫升DMF。在120℃加热混合物16小时。冷却后，将混合物倾入水中。固体经过滤、水洗，然后用乙醚研碎，得到125毫克(78％)的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
在6毫升甲酸(98％)中加入114毫克3-(5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.33毫摩尔)，在45℃加热所得的混合物2天。再次加入6毫升甲酸(96％)，在45℃加热1天以使反应完全。使用甲苯协助溶剂进行真空蒸发，得到103.6毫克3-(5-羟基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。
将含有49.7毫克3-(5-羟基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.17毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)悬浮液与0.19毫升2M草酰氯(0.38毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌反应液1小时。真空去除溶剂。用5毫升二氯甲烷溶解酰基氯，并与1毫升浓氢氧化铵反应1小时。去除水层，与乙醇共沸条件下，真空蒸发剩余的有机溶剂。
在80℃加热溶于1.5毫升亚硫酰氯的粗品胺4.5小时。冷却后，真空去除过量的亚硫酰氯，用二氯甲烷溶解残渣。有机溶液用碳酸钠水溶液洗涤，通过EX-TUBE干燥。以使用20％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到22.2毫克(47％)的3-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.11(s，1H)，8.59(s，1H)，8.51(d，1H)，8.37(d，1H)，8.20(d d，1H)，7.94(d，1H)，7.75(t，1H)。
       3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601141
在10毫升二氯甲烷中加入0.17毫升3-溴苯甲酰氯(1.28毫摩尔)和302毫克5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟(1.27毫摩尔)，室温下搅拌所得的混合物30分钟。真空去除溶剂。中间体用7.5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解，置于密封管中，在120℃加热23小时。然后真空去除溶剂，以使用5％-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到329毫克(64％)的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑。
在6毫升甲酸(98％)中加入100毫克3-(5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(0.25毫摩尔)，在45℃加热混合物23小时。真空蒸发溶剂，用二氯甲烷研碎纯化，得到65.4毫克(76％)的3-(5-羟基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。
在15毫升二氯甲烷中加入269.4毫克3-(5-羟基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(0.78毫摩尔)，将所得的混合物与0.90毫升2M草酰氯(1.8毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌所得的混合物1.5小时。真空去除溶剂和过量的草酰氯。用5毫升二氯甲烷溶解酰基氯，并与450毫克固体氯化铵(8.4毫摩尔)及1.5毫升吡啶(18.5毫摩尔)反应。室温下，剧烈搅拌混合物15小时，然后与5毫升2M氨(10毫摩尔，溶剂为甲醇)反应。真空去除溶剂，用水处理残渣。过滤收集沉淀物，得到3-(5-氨基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑粗品。
在80℃加热溶有该酰胺中间体的亚硫酰氯(5毫升)溶液6小时。冷却后，真空去除过量的亚硫酰氯，残渣用二氯甲烷溶解，用碳酸钠水溶液洗涤，通过EX-TUBE干燥。以使用5％-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到130.8毫克(51％)的3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.10(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(d，1H)，8.18(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.47(t，1H)。
     3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601151
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用106毫克3-氰基-5-氟苯甲酸(0.63毫摩尔)制备3-氰基-5-苯甲酰氯。将溶于2.5毫升二氯甲烷的酰基氯与149毫克5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.63毫摩尔)反应。室温下搅拌混合物2小时，真空去除溶剂。中间体用2.5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解，置于密封管中，在120℃加热13小时。冷却后，加入水，过滤收集产品。以使用10％-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到71.2毫克(31％)的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
在3.5毫升甲酸(98％)中加入69毫克3-(5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.19毫摩尔)，40℃下加热混合物17小时。真空蒸发溶剂，得到白色固体状的3-(5-羟基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑粗品。
将溶有3-(5-羟基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑粗品的二氯甲烷(5毫升)溶液与0.25毫升2M草酰氯(0.5毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物1.5小时。真空去除溶剂和过量的草酰氯。用5毫升二氯甲烷溶解粗产品，并与2毫升0.5M氨(1毫摩尔，溶剂为二噁烷)反应。室温下，搅拌混合物1小时，真空去除溶剂。将溶于2毫升二氯甲烷及0.10毫升吡啶(1.23毫摩尔)的粗品酰胺与0.09毫升三氟乙酐(0.64毫摩尔)反应。室温下搅拌混合物12小时，用二氯甲烷稀释。有机溶液用稀的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，硅胶过滤。真空去除溶剂，得到粗产品。以使用20％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到48.8毫克(88％)的3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.10(s，1H)，8.37(m，2H)，8.22(m，2H)，7.64(m，1H)。
      3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601161
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用554毫克3-溴-5-氟苯甲酸氯化物(2.52毫摩尔)制备3-溴-5-氟苯甲酰氯。将溶于10毫升二氯甲烷的酰基氯与601毫克5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟(2.53毫摩尔)反应。室温下搅拌混合物30分钟，真空去除溶剂。用15毫升DMF溶解中间体，置于密封管中，在120℃加热13小时。冷却后，真空去除溶剂。以使用5％-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到556毫克粗制的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
在20毫升甲酸(98％)中加入该粗制中间体，在40℃加热混合物17小时。真空蒸发溶剂，得到3-(5-羟基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。
将溶于20毫升二氯甲烷的粗品酸与1.4毫升2M草酰氯(2.8毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。用25毫升二氯甲烷溶解粗产品，并与10毫升0.5M氨(5毫摩尔，溶剂为二噁烷)反应。室温下，搅拌混合物1小时，真空去除溶剂，得到粗品酰胺。
在7.5毫升二氯甲烷及0.46毫升吡啶(5.6毫摩尔)混合液中加入粗品酰胺，与0.44毫升三氟乙酐(3.1毫摩尔)反应。室温下搅拌混合物12小时，用乙酸乙酯稀释。有机溶液用稀的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，硅胶过滤。真空去除溶剂，得到粗产品。以使用10％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液的硅胶层析纯化，得到22毫克(6％)的3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.10(s，1H)，8.36(d，1H)，8.25(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.53(dd，1H)。
    3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
在10毫升二氯甲烷中加入1.49克5-溴-2-甲氧基苯甲酸(6.45毫摩尔)，将混合物与9.7毫升2M草酰氯(19.4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及3滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物4小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于10毫升二氯甲烷的884毫克吡啶-2-基-偕胺肟(6.45毫摩尔)及1.95克三乙胺反应。在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热2小时。通过标准后处理，得到1.2克(67％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601172
用类似的方式制备，用2.19克5-溴-2-氟苯甲酸(10毫摩尔)制备5-溴-2-氟苯甲酰氯。将酰基氯与溶于20毫升二氯甲烷的1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩尔)及3.03克三乙胺(30毫摩尔)反应，随后加入20毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热2小时，得到3.2克(100％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601173
用类似的方式制备，用185毫克5-氰基-2-氟苯甲酸(1.12毫摩尔)制备5-氰基-2-氟苯甲酰氯。将酰基氯与溶于3毫升二氯甲烷的1.153克吡啶-2-基-偕胺肟(1.12毫摩尔)及340毫克三乙胺(3.36毫摩尔)反应，随后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热16小时，得到17毫克(6％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(2-吡啶基)-5-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
                            B65
Figure A0280841601181
用类似的方式制备，用2.02克5-溴烟酸(10毫摩尔)制备5-溴烟酰氯。将酰基氯与溶于20毫升二氯甲烷的1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩尔)及4.04克三乙胺(40毫摩尔)反应，随后加入20毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热16小时。然后加入水，收集并干燥沉淀物。过滤通过使用二氯甲烷为洗脱液的硅胶，用己烷研碎，得到2.58克(85％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
        3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
用类似的方式制备，用157毫克5-氯烟酸(1毫摩尔)制备5-氯烟酰氯。将酰基氯与溶于2毫升二氯甲烷的137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)及404毫克三乙胺(4毫摩尔)反应，随后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热3小时，得到149毫克(58％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(149毫克，57.6％)。
     3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
用类似的方式制备，用262.6毫克5-溴烟酸(1.3毫摩尔)制备5-溴烟酰氯。将酰基氯与溶于2毫升二氯甲烷的162毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)及404毫克三乙胺(4毫摩尔)反应，随后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热16小时，得到230毫克(70％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
                              B68
Figure A0280841601191
用类似的方式制备，用202毫克5-溴烟酸(1毫摩尔)制备5-溴烟酰氯。将酰基氯与溶于2毫升二氯甲烷的155.13毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)及404毫克三乙胺(4毫摩尔)反应，随后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热3小时，得到216.5毫克(67％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(2-吡啶基)-5-(2-硫甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
用类似的方式制备，用169毫克2-硫甲氧基烟酸(1毫摩尔)制备2-硫甲氧基烟酰氯。将酰基氯与溶于2毫升二氯甲烷的137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)及404毫克三乙胺(4毫摩尔)反应，随后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热16小时，得到20毫克(7％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-硫甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
       3-(2-吡啶基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
用类似的方式制备，用548毫克5-甲基烟酸(4毫摩尔)制备5-甲基烟酰氯。将酰基氯与溶于6毫升二氯甲烷的822毫克吡啶-2-基-偕胺肟(6毫摩尔)及1.2克三乙胺(12毫摩尔)反应，随后加入6毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热2.5小时，得到448毫克(47％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
       3-(2-吡啶基)-5-(5-羟基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601194
用类似的方式制备，用水解1.53克5-羟基烟酸甲酯(10毫摩尔)所得到的5-羟基烟酸盐酸盐制备5-羟基烟酰氯。将酰基氯与溶于10毫升二氯甲烷的1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩尔)及4.04克三乙胺(40毫摩尔)反应，随后加入20毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热2小时，得到497毫克(21％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-羟基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(2-吡啶基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601201
用类似的方式制备，用112.7毫克5-甲氧基烟酸盐酸盐(0.59毫摩尔)制备5-甲氧基烟酰氯。将酰基氯与溶于2毫升二氯甲烷的80.8毫克吡啶-2-基-偕胺肟(0.59毫摩尔)及0.3毫升三乙胺反应，随后加入1毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热2.5小时，得到25毫克(17％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601202
64℃下，在溶有1.0克5-甲基间苯二腈(7.03毫摩尔)的甲醇(9毫升)溶液中滴加0.78克20％氢氧化钠溶液(19.5毫摩尔)。在此温度下搅拌反应液14小时。通过后处理和硅胶层析纯化，得到0.420克(37％)的3-氰基-5-甲基苯甲酰胺。将0.110克中间体酰胺(0.69毫摩尔)与3.75毫升70wt.％硫酸及0.071克亚硝酸钠(1.03毫摩尔)反应，在40℃搅拌混合物1小时。反应物冷却后，收集沉淀物得到0.0447克(42％)的3-甲基-5-氰基苯甲酸。
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用0.0447克3-甲基-5-氰基苯甲酸(0.28毫摩尔)制备3-甲基-5-氰基苯甲酰氯。在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入酰基氯与0.038克吡啶-2-基-偕胺肟(0.28毫摩尔)，置于密封管中，在120℃加热12小时，通过后处理和硅胶层析纯化，得到0.480克(80％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(d，1H)，8.36(d，2H)，8.22(d，1H)，7.89(t，1H)，7.70(s，1H)，7.48(t，1H)，2.52(s，3H)。
        3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑
                                 B74
Figure A0280841601211
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用300毫克3-氟-5-溴苯甲酸(1.369毫摩尔)制备3-氟-5-溴苯甲酰氯。将酰基氯与溶于2毫升吡啶的187.7毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1.369毫摩尔)反应，混合物置于密封管中，在130℃加热16小时，冷却后，反应物中加入水，过滤收集固体。从乙醇中重结晶得到168.3毫克(38％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.82(d，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，1H)，7.92(td，2H)，7.50(m，2H)。
        3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用1.0克3-碘-5-溴苯甲酸(3.058毫摩尔)制备3-碘-5-溴苯甲酰氯。将酰基氯与溶于5毫升吡啶的419.3毫克吡啶-2-基-偕胺肟(3.058毫摩尔)反应，混合物置于密封管中，在130℃加热16小时，冷却后，反应物中加入水，过滤收集固体。从乙醇中重结晶得到140毫克(10.7％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.84(d，1H)，8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(dd，1H)，8.10(s，1H)，7.90(t，1H)，7.49(td，1H)。
     3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用350毫克3-氟-5-溴苯甲酸(1.598毫摩尔)制备3-氟-5-溴苯甲酰氯。将酰基氯与溶于5毫升二甲基甲酰胺的223毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.438毫摩尔)反应，混合物置于密封管中，在130℃加热16小时，冷却后，反应物中加入水，过滤收集固体。从乙醇中重结晶得到218毫克(45％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.70(d，1H)，8.28(s，1H)，8.27(dd，1H)，7.93(td，1H)，7.61(td，1H)，7.53(td，1H)。
  3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用3.24克3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(13.7毫摩尔)制备3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酰氯。在0℃将溶有酰基氯的二氯甲烷(20毫升)溶液与1.9克吡啶-2-基-偕胺肟(13.9毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌2小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用50毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃下加热16小时，通过标准后处理和使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)为洗脱液的硅胶层析纯化，得到1.8克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑：1H NMR(DMSO)，δ-8.81(d，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，1H)，8.07(t，1H)，7.94(s，1H)，7.76(s，1H)，7.66(m，2H)，6.09(m，1H)，5.47(dd，1H)，5.33(dd，1H)，4.81(d，2H)，3.93(s，3H)。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用1.7克3-碘-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(5.554毫摩尔)制备3-碘-5-(甲氧基羰基)苯甲酰氯。将酰基氯与溶于10毫升二甲基甲酰胺的0.685克吡啶-2-基-偕胺肟(4.998毫摩尔)反应，混合物置于密封管中，在130℃加热16小时，冷却后，反应物中加入水，过滤收集固体。从乙醇中重结晶得到357毫克(17.8％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(s，1H)，8.84(m，1H)，8.82(m，1H)，8.60(s，1H)，8.25(dd，1H)，7.91(td，1H)，7.50(dd，1H)，4.05(s，3H)。
   3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B79
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用400毫克3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.9毫摩尔)制备3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酰氯。在0℃将溶于20毫升二氯甲烷的酰基氯与261毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1.9毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌混合物1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用4毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在110℃加热过夜，通过标准后处理和使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液为洗脱液的硅胶层析纯化，得到191.3毫克(32％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑：1H NMR(CDCl3)：δ-8.86(d，1H)，8.55(s，1H)，8.25(d，1H)，7.99(m，1H)，7.90(t，1H)，7.82(s，1H)，7.47(m，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)。
        3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601232
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用1.6克3-溴-5-氰基苯甲酸(7.0毫摩尔)制备3-溴-5-氰基苯甲酰氯。在0℃将溶于20毫升二氯甲烷的酰基氯与965毫克吡啶-2-基-偕胺肟(7.0毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用30毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在110℃加热过夜，通过标准后处理和使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液为洗脱液的硅胶层析纯化，得到739克(32％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑：1H NMR(CDCl3)：δ-8.87(d，1H)，8.70(s，1H)，8.52(s，1H)，8.23(d，1H)，8.03(s，1H)，7.92(t，1H)，7.51(m，1H)。
        3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601233
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用570毫克3-氰基-5-碘苯甲酸(2.1毫摩尔)制备3-氰基-5-碘苯甲酰氯。将溶于5毫升二氯甲烷的酰基氯与287毫克吡啶-2-基-偕胺肟(2.1毫摩尔)及1毫升三乙胺反应，在室温下搅拌混合物1小时。真空去除溶剂，用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热混合物过夜，真空去除溶剂，用20％乙酸乙酯的己烷溶液研碎纯化，得到250毫克(32％得率)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑：1H-NMR(CDCl3)，δppm：8.85(m，2H)，8.54(s，1H)，8.22(d，1H)，8.20(s，1H)，7.90(t，1H)，7.45(m，1H)。GC/EI-MS给出m/z 374(M+)
     3-(2-吡啶基)-5-(3-N，N-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601241
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用632毫克3-二甲氨基苯甲酸(3.1毫摩尔)制备3-二甲氨基苯甲酰氯。0℃下将溶于20毫升二氯甲烷的酰基氯与430毫克吡啶-2-基-偕胺肟(3.1毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌混合物2小时。经标准后处理得到的残渣用15毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解，在110℃下加热过夜。冷却后，真空去除溶剂。残渣用二氯甲烷溶解，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液为洗脱液的硅胶层析纯化后用10％二乙醚的己烷溶液研碎纯化，得到27毫克(3％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-N，N-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑：1H NMR(CDCl3)：δ-8.86(d，1H)，8.24(d，1H)，7.88(t，1H)，7.60(m，2H)，7.46(m，1H)，7.37(m，1H)，6.95(d，1H)，3.06(s，6H)。
      3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601242
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用0.10克3-氰基-5-氟苯甲酸(0.6毫摩尔)制备3-氰基-5-氟苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与0.103克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.6毫摩尔)反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗产品。通过标准后处理、硅胶层析纯化及重结晶纯化，得到30毫克(16％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601251
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用0.10克3-氰基-5-氯苯甲酸(0.55毫摩尔)制备3-氰基-5-氯苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与0.094克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.55毫摩尔)反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗产品。通过标准后处理、硅胶层析纯化及重结晶纯化，得到4.5毫克(2.6％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3-氯-5-氟苯甲酸反应制备3-氯-5-氟苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的5-氯吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗产品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶或研碎)，得到纯品3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
   3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601253
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3-氰基-5-甲氧基苯甲酸反应制备3-氰基-5-甲氧基苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的5-氯吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗产品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶或研碎)，得到纯品3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用0.10克3-氰基-5-氯苯甲酸(0.55毫摩尔)制备3-氰基-5-氯苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与0.086克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.55毫摩尔)反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、硅胶层析纯化及重结晶纯化，得到1.8毫克(1％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601262
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3-氯-5-氟苯甲酸反应制备3-氯-5-氟苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的5-氟吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶或研碎)，得到纯品3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
    3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601263
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3-氰基-5-甲氧基苯甲酸反应制备3-氰基-5-甲氧基苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的5-氟吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶或研碎)，得到纯品3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601271
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用0.10克3-氰基-5-氯苯甲酸(0.55毫摩尔)制备3-氰基-5-氯苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与0.099克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.55毫摩尔)反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、硅胶层析纯化及重结晶纯化，得到1.1毫克(0.65％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601272
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3-氯-5-氟苯甲酸反应制备3-氯-5-氟苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶或研碎)，得到纯品3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
   3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601273
用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与氰基-5-甲氧基苯甲酸反应。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶或研碎)，得到纯品3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601281
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3，5-二氰基苯甲酸反应制备3，5-二氰基苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的5-氟吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶或研碎)，得到纯品3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601282
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3-氰基-5-氟苯甲酸反应制备3-氰基-5-氟苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶、研碎及反相高效液相色谱(RP-HPLC))，得到纯品3-(3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
或者，将3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑与溶于N，N-二甲基甲酰胺的4-二甲氨基丁氧钾及催化量的1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠(醚)-6)反应。在110℃加热，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶、研碎及反相高效液相色谱(RP-HPLC))，得到纯品3-(3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(3-(5-二甲氨基戊氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
                                 B95
Figure A0280841601291
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3-氰基-5-氟苯甲酸反应制备3-氰基-5-氟苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的3-(5-二甲氨基戊氧基)吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶、研碎及反相高效液相色谱(RP-HPLC))，得到纯品3-(3-(5-二甲氨基戊氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
或者，将3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑与溶于N，N-二甲基甲酰胺的5-二甲氨基戊氧钾及催化量的1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠(醚)-6)反应。在110℃加热，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶、研碎及反相高效液相色谱(RP-HPLC))，得到纯品3-(3-(5-二甲氨基戊氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(3-(6-二甲氨基己氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601292
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3-氰基-5-氟苯甲酸反应制备3-氰基-5-氟苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的3-(6-二甲氨基己氧基)吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶、研碎及反相高效液相色谱(RP-HPLC))，得到纯品3-(3-(6-二甲氨基己氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
或者，将3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑与溶于N，N-二甲基甲酰胺的6-二甲氨基己氧钾及催化量的1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠(醚)-6)反应。在110℃加热，得到粗品。通过标准后处理、一种或多种方法纯化(包括硅胶层析、重结晶、研碎及反相高效液相色谱(RP-HPLC))，得到纯品3-(3-(6-二甲氨基己氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
  3-(5-氟吡啶-吡啶-2-基)-5-(5-氟-3-(硫甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601301
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与5-氟-3-(硫甲基)苯甲酸反应制备5-氟-3-(硫甲基)苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的5-氟吡啶-吡啶-2-基-偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、硅胶层析纯化，得到52毫克(64％)的纯品题述化合物无色固体。
    5-(2-吡啶基)-3-[3-(1H)咪唑-1-基)-5-氟苯基]-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺与3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸反应制备3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰氯。将溶于二氯甲烷的中间体酰基氯与1当量的2-吡啶基偕胺肟反应，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加热过夜，得到粗品。通过标准后处理、硅胶层析及制备性反相HPLC纯化，得到6.9毫克(4步得率为5％)的纯品题述化合物无色固体。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B155
Figure A0280841601311
在氩气保护下，向溶有99.3毫克吡啶基偕胺肟(0.73毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中滴加0.11毫升3-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(0.73毫摩尔)。室温下搅拌反应混合物10分钟，真空去除溶剂。向油状残渣中加入4毫升DMF，氩气保护下，在120℃搅拌所得的溶液16小时。待反应混合物冷却至室温后，真空去除溶剂。以使用15％-20％的乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到150毫克(66.9％，GC/MS测定产品的保留时间为7.59分钟，98％纯度)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(d，1H)，8.40(s，1H)，8.24(d，1H)，8.18(d，1H)，7.90(dt，1H)，7.59(d，1H)，7.49(m，1H)。
  3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601312
向溶有102.9毫克5-氟吡啶基偕胺肟(0.66毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入0.10毫升3-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(0.65毫摩尔)。室温下搅拌溶液10分钟，真空去除溶剂。向残渣中加入4毫升DMF，氩气保护下，在120℃搅拌所得的溶液16小时。待反应混合物冷却至室温后，真空去除溶剂。以使用含10％-20％的乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到131.1毫克(62.5％，GC/MS测定产品的保留时间为7.34分钟，96％纯度)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.70(d，1H)，8.38(s，1H)，8.28(dd，1H)，8.17(d，1H)，7.60(dt，2H)。
  3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601313
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用203毫克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸(1.0毫摩尔)制备3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酰氯。在0℃将溶于2毫升二氯甲烷的中间体酰基氯与162毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩尔)及418微升三乙胺(3.0毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)洗脱液的硅胶层析纯化，得到131毫克(40％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.11(d，1H)，8.39(d，1H)，8.22(s，1H)，8.21(d，1H)，8.01(s，1H)，7.42(s，1H)，6.05(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.69(d，2H)。
   3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用203毫克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸(1.0毫摩尔)制备3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酰氯。在0℃将溶于2毫升二氯甲烷的中间体酰基氯与155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩尔)及418微升三乙胺(3.0毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)洗脱液的硅胶层析纯化，得到59毫克(1 8％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.70(d，1H)，8.27(m，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62(m，1H)，7.41(s，1H)，6.04(m，1H)，5.48(dd，1H)，5.34(dd，1H)，4.69(d，2H)。
   3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601322
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用205毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸(1.0毫摩尔)制备3-氰基-5-丙氧基苯甲酰氯。在0℃将溶于2毫升二氯甲烷的中间体酰基氯与162毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩尔)及418微升三乙胺(3.0毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.7∶0.3∶4)洗脱液的硅胶层析纯化，得到65毫克(20％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.11(s，1H)，8.39(d，1H)，8.22(d，1H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.42(s，1H)，4.06(t，2H)，1.89(m，2H)，1.09(s，3H)。
    3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601331
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用205毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸(1.0毫摩尔)制备3-氰基-5-丙氧基苯甲酰氯。在0℃将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯与155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩尔)及418微升三乙胺(3.0毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.7∶0.3∶4)洗脱液的硅胶层析纯化，得到120毫克(37％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.70(d，1H)，8.27(m，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.62(m，1H)，7.39(s，1H)，4.06(t，2H)，1.88(m，2H)，1.08(s，3H)。
      3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601332
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用1.0克3-氰基-5-硝基苯甲酸(5.1毫摩尔)制备3-氰基-5-硝基苯甲酰氯。在0℃将溶于5毫升二氯甲烷的酰基氯与700毫克吡啶-2-基-偕胺肟(5.1毫摩尔)及2.1毫升三乙胺(15.3毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在110℃加热4小时。通过标准后处理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)洗脱液的硅胶层析纯化，得到149毫克(50％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.35(d，1H)，8.91(s，1H)，8.89(d，1H)，8.75(s，1H)，8.26(d，1H)，7.94(m，1H)，7.53(m，1H)。
    3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601341
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用1.0克3-氰基-5-硝基苯甲酸(5.1毫摩尔)制备3-氰基-5-硝基苯甲酰氯。将溶于5毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与791毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(5.1毫摩尔)及2.1毫升三乙胺(15.3毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在110℃加热4小时。通过标准后处理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)洗脱液的硅胶层析纯化，得到131毫克(8％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.34(s，1H)，8.89(s，1H)，8.74(d，2H)，8.30(m，1H)，7.66(m，1H)。
   3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用190毫克3-氰基-5-二甲氨基苯甲酸(1.0毫摩尔)制备3-氰基-5-二甲氨基苯甲酰氯。将溶于3毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩尔)697微升三乙胺(5.0毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。冷却后在反应混合物中加入水，收集并干燥沉淀物。过滤通过使用二氯甲烷溶液的硅胶，随后用二氯甲烷研碎纯化，得到14毫克(5％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.70(d，1H)，8.27(m，1H)，7.81(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(m，1H)，7.08(s，1H)，3.11(s，6H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                                B164
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用221毫克3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(1.0毫摩尔)制备3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩尔)及418微升三乙胺(3.0毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。冷却后在反应混合物中加入水，收集并干燥沉淀物。以使用40％乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶层析纯化，然后用二乙醚研碎纯化，得到169毫克(50％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.70(d，1H)，8.27(m，1H)，8.15(s，1H)，8.03(s，1H)，7.62(m，1H)，7.44(s，1H)，4.27(t，2H)，3.81(t，2H)，3.48(s，3H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用140毫克3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸(0.62毫摩尔)制备3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与96毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.62毫摩尔)及258微升三乙胺(1.9毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。冷却后在反应混合物中加入水，收集并干燥沉淀物。以使用40％乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶层析纯化，然后用二乙醚研碎纯化，得到4毫克(2％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.71(d，1H)，8.53(s，1H)，8.33(s，1H)，8.28(m，1H)，7.63(m，3H)，7.21(s，1H)，6.97(s，1H)，5.30(s，2H)。
   3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B166
Figure A0280841601361
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用157毫克3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸(0.82毫摩尔)制备3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与113毫克吡啶-2-基-偕胺肟(0.82毫摩尔)及343微升三乙胺(2.5毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。冷却后在反应混合物中加入水，收集并干燥所生成的沉淀物。用二氯甲烷溶解固体，向溶液中加入硅胶以除去黑色。然后滤除硅胶，浓缩滤液至干，残渣用二乙醚研碎纯化，得到44毫克(18％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.87(d，1H)，8.50(s，2H)，8.23(d，1H)，7.94(m，1H)，7.89(s，1H)，7.50(m，1H)，4.59(s，2H)，3.49(s，3H)。
     3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用300毫克吡啶甲酸(2.4毫摩尔)制备吡啶甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与100毫克3-氰基-5-甲氧苯基-偕胺肟(0.52毫摩尔)及1.0毫升三乙胺(7.2毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理，以使用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用己烷研碎纯化，得到10毫克(7％)的3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.13(s，1H)，7.98(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.31(s，1H)，3.94(s，3H)。
   3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
                               B168
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用177毫克5-氟-吡啶甲酸盐酸盐(1.0毫摩尔)制备5-氟-吡啶甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与100毫克3-氰基-5-甲氧苯基-偕胺肟(0.52毫摩尔)及418微升三乙胺(3.0毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理，以使用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用二乙醚/己烷研碎纯化，得到20毫克(19％)的3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.75(s，1H)，8.40(dd，1H)，8.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.68(m，1H)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)。
    3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601372
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用145毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸(0.75毫摩尔)制备3-氰基-5-乙氧基苯甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与117毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.75毫摩尔)及315微升三乙胺(2.26毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理，以使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用二乙醚研碎纯化，得到54毫克(23％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.60(m，1H)，7.38(s，1H)，4.16(q，2H)，1.49(t，3H)。
   3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B170
Figure A0280841601381
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用145毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸(0.75毫摩尔)制备3-氰基-5-乙氧基苯甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与122毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.75毫摩尔)及315微升三乙胺(2.3毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理，以使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用二乙醚研碎纯化，得到85毫克(35％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.11(s，1H)，8.38(d，1H)，8.20(dd，1H)，8.13(s，1H)，7.98(d，1H)，7.40(s，1H)，4.17(q，2H)，1.50(t，3H)。
   3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601382
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用279毫克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸(1.4毫摩尔)制备3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酰氯。将溶于3毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与231毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(1.4毫摩尔)及574微升三乙胺(4.1毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用3毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理，以使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用二乙醚研碎纯化，得到192毫克(42％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.79(d，1H)，8.18(d，1H)，8.14(m，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，1H)，7.40(s，1H)，6.07(m，1H)，5.40(m，2H)，4.67(d，2H)。
    3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B172
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用93毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸(0.45毫摩尔)制备3-氰基-5-丙氧基苯甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与76毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.45毫摩尔)及188微升三乙胺(1.4毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理，以使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到7毫克(4％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.80(d，1H)，8.18(d，1H)，8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.39(s，1H)，4.05(t，2H)，1.87(m，2H)，1.08(t，3H)。
    3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用189毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸(0.94毫摩尔)制备3-氰基-5-乙氧基苯甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与159毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.94毫摩尔)及399微升三乙胺(2.9毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。冷却后在反应混合物中加入水，收集并干燥沉淀物。过滤通过使用二氯甲烷洗脱液的硅胶，然后用二乙醚研碎纯化，得到193毫克(62％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.79(d，1H)，8.18(d，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.38(s，1H)，4.16(q，2H)，1.49(t，3H)。
    3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-己氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B174
Figure A0280841601401
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用247毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸(0.96毫摩尔)制备3-氰基-5-己氧基苯甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与149毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.96毫摩尔)及399微升三乙胺(2.9毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。通过标准后处理，过滤通过使用二氯甲烷洗脱液的硅胶，然后用二乙醚研碎纯化，得到75毫克(21％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-己氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.27(dd，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(m，1H)，7.39(s，1H)，4.09(t，2H)，1.84(m，2H)，1.49(m，2H)，1.37(m，4H)，0.93(t，3H)。
   3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用143毫克3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸(0.75毫摩尔)制备3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酰氯。将溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃与123毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.75毫摩尔)及313微升三乙胺(2.2毫摩尔)反应，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解残渣，在120℃加热16小时。冷却后在反应混合物中加入水，收集并干燥所生成的沉淀物。用二氯甲烷溶解固体，向溶液中加入硅胶以除去黑色。然后滤除硅胶，浓缩滤液至干，残渣用二乙醚研碎纯化，得到60毫克(25％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.48(s，2H)，8.27(dd，1H)，7.89(s，1H)，7.62(m，1H)，4.59(s，2H)，3.49(s，3H)。
   3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
                                B176
在2毫升二氯甲烷中加入1.77毫克5-氰基-2-甲氧基苯甲酸(1毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及1滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于10毫升二氯甲烷的155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)及404毫克三乙胺(4毫摩尔)反应。然后加入1毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热混合物3小时。通过标准后处理，得到75毫克(25.3％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.59(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.19(d，1H)，4.10(s，3H)。
   5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升二氯甲烷中加入1.77毫克5-氰基-2-甲氧基苯甲酸(1毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及1滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的162毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)及404毫克三乙胺(4毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热3小时。通过标准后处理，得到67毫克(22％)的5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.10(s，1H)，8.58(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.19(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.20(d，1H)，4.11(s，3H)。
          3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑
室温下，在2毫升溶有155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)和404毫克三乙胺(4毫摩尔)的二氯甲烷溶液中加入1.77毫克3-溴苯甲酰氯(1毫摩尔)。在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加热混合物40分钟。通过标准后处理，得到225毫克(70.3％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑。
     5-(3-氯-5-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601421
在15毫升二氯甲烷中加入1.71克2-氯-6-甲基异烟酸(10毫摩尔)，将混合物与15毫升2M草酰氯(30毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及3滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于15毫升二氯甲烷的1.37克2-吡啶基偕胺肟(10毫摩尔)及3.03克三乙胺(30毫摩尔)反应。然后在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热1小时。通过标准后处理，得到1.63克(60％)的5-(3-氯-5-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。
    5-(3-氯-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
在15毫升二氯甲烷中加入1.87克2-氯-6-甲氧基异烟酸(10毫摩尔)，将混合物与15毫升2M草酰氯(30毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及3滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于15毫升二氯甲烷的1.37克2-吡啶基偕胺肟(10毫摩尔)及3.03克三乙胺(30毫摩尔)反应。然后在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热1小时。通过标准后处理，得到1.63克(60％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-甲氧基-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑。
        3-(3-氰基-5-甲苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601431
在2毫升二氯甲烷中加入123毫克吡啶甲酸(1毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的80毫克3-氰基-5-甲苯基-偕胺肟(0.457毫摩尔)及303毫克三乙胺(3毫摩尔)反应。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热1小时。通过标准后处理，得到5.8毫克(4.8％)的3-(3-氰基-5-甲苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.89(d，1H)，8.30(s，m，3H)，7.96(dt，1H)，7.60(s，dd，2H)，2.50(s，3H)。
       3-(5-溴-吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升二氯甲烷中加入123毫克吡啶甲酸(1毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的216毫克5-溴吡啶-3-基-偕胺肟(1毫摩尔)及303毫克三乙胺(3毫摩尔)反应。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热1小时。通过标准后处理，得到103毫克(34％)的3-(5-溴-吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.36(d，1H)，8.90(d，1H)，8.84(d，1H)，8.68(t，1H)，8.32(d，1H)，7.98(d t，1H)，7.58(dd，1H)。
       3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
                               B183
Figure A0280841601441
在2毫升二氯甲烷中加入184.6毫克吡啶甲酸(1.5毫摩尔)，将混合物与3毫升2M草酰氯(6毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物过夜。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的100毫克3-氰基-5-氟苯基-偕胺肟(0.558毫摩尔)及558毫克三乙胺(5.58毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热1小时。通过标准后处理，得到43毫克(28.9％)的3-(5-氰基-3-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.89(d，1H)，8.34(s，d，3H)，8.10(d，1H)，7.59(m，2H)。
         3-(3-碘苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升二氯甲烷中加入300毫克吡啶甲酸(2.4毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物5小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的263毫克3-碘苯基-偕胺肟(1毫摩尔)及303毫克三乙胺(3毫摩尔)反应。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加热1小时。通过标准后处理，得到64.5毫克(18.5％)的3-(3-碘苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.88(d，1H)，8.61(s，1H)，8.31(d，1H)，8.20(d，1H)，7.96(t，1H)，7.87(d，1H)，7.56(m，1H)，7.25(m，1H)。
        3-(3-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601443
在2毫升二氯甲烷中加入300毫克吡啶甲酸(2.4毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物5小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的161毫克3-碘苯基-偕胺肟(1毫摩尔)及303毫克三乙胺(3毫摩尔)反应。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加热1小时。通过标准后处理，得到21.1毫克(8.5％)的3-(3-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.89(d，1H)，8.55(s，1H)，8.47(d，1H)，8.32(d，1H)，7.97(t，1H)，7.82(d，1H)，7.65(t，1H)，7.58(m，1H)。
   3-(3-氰基-5-二甲氨基-苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601451
在2毫升二氯甲烷中加入300毫克吡啶甲酸(2.4毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物5小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的100毫克3-氰基-5-二甲氨基苯基-偕胺肟(0.5毫摩尔)及303毫克三乙胺(3毫摩尔)反应。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加热1小时。通过标准后处理，得到11.8毫克(8.1％)的3-(3-氰基-5-二甲氨基-苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.88(d，1H)，8.32(d，1H)，7.97(t，1H)，7.81(s，1H)，7.69(s，1H)，7.57(m，1H)，7.01(s，1H)，3.08(s，6H)。
   3-(3-氰基-5-甲苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升二氯甲烷中加入177毫克5-氟-吡啶甲酸盐酸盐(1毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的90毫克3-氰基-5-甲苯基-偕胺肟(0.5毫摩尔)及303毫克三乙胺(3毫摩尔)反应。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热1小时。通过标准后处理，得到37.4毫克(26.7％)的3-(3-氰基-5-甲苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.73(d，1H)，8.36(m，1H)，8.32(s，1H)，8.27(s，1H)，7.69(m，1H)，7.62(s，1H)，2.50(s，3H)。
     3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升二氯甲烷中加入177毫克5-氟-吡啶甲酸盐酸盐(1毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的120毫克3-氰基-5-氟苯基-偕胺肟(0.67毫摩尔)及303毫克三乙胺(3毫摩尔)反应。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热1小时。通过标准后处理，得到33毫克(17.3％)的3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.73(d，1H)，8.36(m，2H)，8.18(dd，1H)，7.69(dt，1H)，7.53(d，1H)。
      5-(4-氰基苯基)-3-(6-氰基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601462
在室温下，在1毫升溶有81毫克6-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.5毫摩尔)和202毫克三乙胺(2毫摩尔)的二氯甲烷溶液中，加入91毫克4-氰基苯甲酰氯(0.55毫摩尔)。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加热2小时。通过标准后处理，得到63.4毫克(46.4％)的5-(4-氰基苯基)-3-(6-氰基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.24(m，3H)，8.06(t，1H)，7.92(d，3H)。
   5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601471
在1毫升二氯甲烷中加入50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸与3-(亚氨基(甲氧基)甲基)-5-三氟甲氧基苯甲酸的3∶1的混合酸(0.2165毫摩尔)，将混合物与0.433毫升2M草酰氯(0.866毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物3小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于1毫升二氯甲烷的29.7毫克2-吡啶基-偕胺肟(0.216毫摩尔)及87毫克三乙胺(0.866毫摩尔)反应。然后在混合物中加入0.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热3小时。通过标准后处理，经制备性HPLC(C18柱，CH3CN∶H2O＝60∶40)纯化，得到3.2毫克(4.5％)的5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(w，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，8.24(d，1H)，7.92(t，1H)，7.72(s，1H)，7.73(m，1H)。
 5-(3-甲氧基羰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601472
在1毫升二氯甲烷中加入50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸与3-(亚氨基(甲氧基)甲基)-5-三氟甲氧基苯甲酸的3∶1的混合酸(0.2165毫摩尔)，将混合物与0.433毫升2M草酰氯(0.866毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物3小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于1毫升二氯甲烷的29.7毫克2-吡啶基-偕胺肟(0.216毫摩尔)及87毫克三乙胺(0.866毫摩尔)反应。然后在混合物中加入0.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热3小时。通过标准后处理，经制备性HPLC(C18柱，CH3CN∶H2O＝60∶40)纯化，得到1.2毫克(1.5％)的5-(3-甲氧基羰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(d，w，2H)，8.36(s，1H)，8.25(d，1H)，8.15(s，1H)，7.90(t，1H)，7.51(m，1H)，4.01(s，3H)。
 5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
在1毫升二氯甲烷中加入50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸与3-(亚氨基(甲氧基)甲基)-5-三氟甲氧基苯甲酸的3∶1的混合酸(0.2165毫摩尔)，将混合物与0.433毫升2M草酰氯(0.866毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物3小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于1毫升二氯甲烷的33.6毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.216毫摩尔)及87毫克三乙胺(0.866毫摩尔)反应。然后在混合物中加入0.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热3小时。通过标准后处理，经制备性HPLC(C18柱，CH3CN∶H2O＝60∶40)纯化，得到14.9毫克(19.6％)的5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.25(m，1H)，7.78(s，1H)，7.61(m，1H)。
3-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
在1毫升二氯甲烷中加入50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸与3-(亚氨基(甲氧基)甲基)-5-三氟甲氧基苯甲酸的3∶1的混合酸(0.2165毫摩尔)，将混合物与0.433毫升2M草酰氯(0.866毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物3小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于1毫升二氯甲烷的33.6毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.216毫摩尔)及87毫克三乙胺(0.866毫摩尔)反应。然后在混合物中加入0.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热3小时。通过标准后处理，经制备性HPLC(C18柱，CH3CN∶H2O＝60∶40)纯化，得到18毫克(22.2％)的5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.12(d，1H)，8.50(s，1H)，8.38(s，d，2H)，8.20(d，1H)，7.79(s，1H)。
  3-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601491
在2毫升二氯甲烷中加入177.5毫克5-氟-吡啶甲酸(1毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的102毫克3-氰基-5-二甲氨基苯基-偕胺肟(0.5毫摩尔)及404毫克三乙胺(4毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热1小时。通过标准后处理，得到24毫克(15.5％)的3-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.72(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.68(dt，2H)，7.02(d，1H)，3.10(s，6H)。
  5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯-吡啶甲酸盐酸盐(0.4毫摩尔)，将混合物与0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物过夜。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的40.8毫克3-氰基-5-二甲氨基苯基-偕胺肟(0.2毫摩尔)及162毫克三乙胺(1.6毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到3.8毫克(5.8％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.82(d，1H)，8.27(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.66(d，1H)，7.01(d，1H)，3.06(s，6H)。
   5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯-吡啶甲酸盐酸盐(0.4毫摩尔)，将混合物与0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物过夜。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的76毫克3-氰基-5-甲氧基苯基-偕胺肟(0.4毫摩尔)及162毫克三乙胺(1.6毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到45.8毫克(36.6％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(d，1H)，8.27(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95(m，2H)，7.12(d，1H)，3.92(s，3H)。
5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(6-氰基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601502
在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯-吡啶甲酸盐酸盐(0.4毫摩尔)，将混合物与0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物过夜。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的38.4毫克6-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基-偕胺肟(0.2毫摩尔)及162毫克三乙胺(1.6毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到1.9毫克(3％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(6-氰基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(d，1H)，8.36(d，1H)，7.97(m，2H)，7.38(d，1H)，4.03(s，3H)。
  5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(6-氰基-4-羟基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601511
在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸盐酸盐(0.4毫摩尔)，将混合物与0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物过夜。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的38.4毫克6-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基-偕胺肟(0.2毫摩尔)及162毫克三乙胺(1.6毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到2.2毫克(3.67％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(6-氰基-4-羟基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.87(d，1H)，8.43(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.57(d，1H)。
  5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601512
在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸盐酸盐(0.4毫摩尔)，将混合物与0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物过夜。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的68.6毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯基-偕胺肟(0.28毫摩尔)及162毫克三乙胺(1.6毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到17.4毫克(16.9％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.84(d，1H)，8.46(s，1H)，8.30(m，2H)，7.96(dd，1H)，7.68(d，1H)。
      5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601521
在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸盐酸盐(0.4毫摩尔)，将混合物与0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物过夜。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的64.4毫克3-氰基苯基-偕胺肟(0.4毫摩尔)及162毫克三乙胺(1.6毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到24.5毫克(21.7％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.84(d，1H)，8.53(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.66(t，1H)。
   5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601522
在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸盐酸盐(0.4毫摩尔)，将混合物与0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物过夜。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的24毫克3-氰基-5-甲基苯基-偕胺肟(0.137毫摩尔)及162毫克三乙胺(1.6毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到21.2毫克(52％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.84(d，1H)，8.28(m，3H)，7.9d(dd，1H)，7.62(s，1H)，2.48(s，3H)。
    5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
                              B203
在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸盐酸盐(0.4毫摩尔)，将混合物与0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物过夜。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的71.6毫克3-氰基-5-氟苯基-偕胺肟(0.4毫摩尔)及162毫克三乙胺(1.6毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到70.4毫克(58.5％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.82(d，1H)，8.34(d，1H)，8.27(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.97(dd，1H)，7.52(dd，1H)。
   3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601532
在2毫升四氢呋喃中加入123毫克吡啶甲酸(1毫摩尔)和404毫克三乙胺(4毫摩尔)，将混合物在室温下与0.118毫升氯甲酸异丁酯(1.1毫摩尔)反应。搅拌混合物1.5小时，与50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯基-偕胺肟(0.204毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到7.1毫克(10.5％)的3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.90(d，1H)，8.50(s，1H)，8.34(m，2H)，8.00(dt，1H)，7.66(s，1H)，7.60(dd，1H)。
      3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
                              B205
在2毫升四氢呋喃中加入123毫克吡啶甲酸(1毫摩尔)和404毫克三乙胺(4毫摩尔)，将混合物在室温下与0.118毫升氯甲酸异丁酯(1.1毫摩尔)反应。搅拌混合物1.5小时，与73.8毫克3-氟-5-甲氧基苯基-偕胺肟(0.4毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热4小时。通过标准后处理，得到40.1毫克(37％)的3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.90(d，1H)，8.30(d，1H)，7.95(dt，1H)，7.56(m，3H)，6.80(dd，1H)，3.73(s，3H)。
       3-(3-氰基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601542
在1毫升二氯甲烷中加入45.8毫克5-氟吡啶甲酸盐酸盐(0.3毫摩尔)，将混合物与0.6毫升2M草酰氯(1.2毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物3小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于1毫升二氯甲烷的24.2毫克3-氰基苯基-偕胺肟(0.15毫摩尔)及121毫克三乙胺(1.2毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热6小时。通过标准后处理，得到10.6毫克(26.5％)的3-(3-氰基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.72(d，1H)，8.53(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.37(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.68(m，2H)。
 3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
                               B207
Figure A0280841601551
在1毫升二氯甲烷中加入45.8毫克5-氟吡啶甲酸盐酸盐(0.3毫摩尔)，将混合物与0.6毫升2M草酰氯(1.2毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物3小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于1毫升二氯甲烷的36.5毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯基-偕胺肟(0.15毫摩尔)及121毫克三乙胺(1.2毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热6小时。通过标准后处理，得到7.2毫克(14.4％)的3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.74(d，1H)，8.49(s，1H)，8.38(dd，1H)，8.30(s，1H)，7.70(m，2H)。
     3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601552
在1毫升二氯甲烷中加入45.8毫克5-氟吡啶甲酸盐酸盐(0.3毫摩尔)，将混合物与0.6毫升2M草酰氯(1.2毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物3小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于1毫升二氯甲烷的27.7毫克3-氟-5-甲氧基苯基-偕胺肟(0.15毫摩尔)及121毫克三乙胺(1.2毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热6小时。通过标准后处理，得到9.0毫克(20％)的3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.73(d，1H)，8.35(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，2H)，6.80(dd，1H)，3.92(s，3H)。
     3-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
                                 B209
Figure A0280841601561
在1毫升二氯甲烷中加入45.8毫克5-氟吡啶甲酸盐酸盐(0.3毫摩尔)，将混合物与0.6毫升2M草酰氯(1.2毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物3小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于1毫升二氯甲烷的29.4毫克3，5-二甲氧基苯基-偕胺肟(0.15毫摩尔)及121毫克三乙胺(1.2毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热6小时。通过标准后处理，得到12毫克(26.6％)的3-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.71(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.64(dt，1H)，7.37(s，2H)，6.61(s，1H)，3.87(s，6H)。
   3-(3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
在1毫升四氢呋喃中加入62毫克吡啶甲酸(0.5毫摩尔)和202毫克三乙胺(2毫摩尔)，将混合物在室温下与0.059毫升氯甲酸异丁酯(0.55毫摩尔)反应。搅拌混合物2小时，与100毫克3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基-偕胺肟(0.45毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热过夜。通过标准后处理，得到24.4毫克(17.6％)的3-(3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.10(s，1H)，7.7.98(m，3H)，7.58(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.29(m，2H)。
  3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                             B211
Figure A0280841601571
在10毫升二氯甲烷中加入1.00克3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸盐酸盐(3.93毫摩尔)，将混合物与5.9毫升2M草酰氯(11.8毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)和3滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物4小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于10毫升二氯甲烷的0.61克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(3.93毫摩尔)及1.64毫升三乙胺(11.8毫摩尔)反应。然后在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热过夜。通过标准后处理，然后用二乙醚研碎纯化得到452毫克的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑淡黄色固体。
   3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601572
在10毫升二氯甲烷中加入1.50克3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸盐酸盐(4.78毫摩尔)，将混合物与7.2毫升2M草酰氯(14.3毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)和3滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物4小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于10毫升二氯甲烷的0.74克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(4.78毫摩尔)及2.0毫升三乙胺(14.3毫摩尔)反应。然后在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热过夜。通过标准后处理，然后用二乙醚研碎纯化得到457毫克的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.91(s，1H)，8.70(s，2H)，8.42(d，2H)，8.27(dd，1H)，7.94(m，2H)，7.61(dt，1H)，7.44(dd，1H)。
     3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
                                 B213
Figure A0280841601581
在2.5毫升二氯甲烷中加入0.20克3-氟-5-甲氧基苯甲酸(1.18毫摩尔)，将混合物与1.76毫升2M草酰氯(3.53毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)和3滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物4小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2.5毫升二氯甲烷的182毫克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(1.18毫摩尔)及0.49毫升三乙胺(3.53毫摩尔)反应。然后在混合物中加入2.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热过夜。通过标准后处理，以使用20％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶纯化得到43.1毫克(13％)的题述化合物浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.26(dd，2H)，7.60(m，3H)，6.87(m，1H)。
      3-(吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用330毫克3-氰基-5-硫甲基苯甲酸(1.71毫摩尔)制备3-氰基-5-硫甲基苯甲酰氯。将含有123毫克吡啶-2-基-偕胺肟(0.9毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)悬浮液与190毫克3-氰基-5-硫甲基苯甲酰氯(0.9毫摩尔)反应，搅拌混合物30分钟。真空去除溶剂，用8毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中间体。氩气保护下，在120℃加热反应物20小时。冷却反应混合物，真空去除溶剂。以使用0％-10％乙酸乙酯的二氯甲烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到159毫克(60％)的3-(吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。1H-NMR(CDCl3，1H)，7.49(t，1H)，2.61(s，3H)。
     3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
                                 B215
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用330毫克3-氰基-5-硫甲基苯甲酸(1.71毫摩尔)制备3-氰基-5-硫甲基苯甲酰氯。将含有161毫克5-氟-吡啶-2-基-偕胺肟(1.04毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)悬浮液与220毫克3-氰基-5-硫甲基苯甲酰氯(1.04毫摩尔)反应，搅拌混合物30分钟。真空去除溶剂，用8毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中间体。氩气保护下，在120℃加热反应物20小时。冷却反应混合物，真空去除溶剂。以使用5％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到不够纯的产品。将产品从己烷和甲醇中重结晶，得到78毫克(24％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.70(s，1H)，8.27(t，3H)，7.62(m，2H)，2.61(s，3H)。
       3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用470毫克5-氟-3-硫甲基苯甲酸(2.52毫摩尔)制备5-氟-3-硫甲基苯甲酰氯。将含有346毫克吡啶-2-基-偕胺肟(2.52毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)悬浮液与5-氟-3-硫甲基苯甲酰氯反应，搅拌混合物3小时。真空去除溶剂，用10毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中间体。氩气保护下，在120℃加热反应物4小时。冷却反应混合物，真空去除溶剂。以使用0％-4％乙酸乙酯的二氯甲烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到567毫克(78％)的3-(吡啶-2-基)-5-(5-氟-3-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(t，1H)，8.21(d，1H)，7.89(m，2H)，7.72(m，1H)，7.47(m，1H)，7.15(m，1H)，2.57(s，3H)。
      3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫甲亚砜苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B217
Figure A0280841601601
在氩气保护下，在-78℃用二氯甲烷溶解50毫克3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.17毫摩尔)，加入溶有30毫克间-氯代过氧苯甲酸(0.17毫摩尔)的二氯甲烷溶液。10分钟后，使反应液回温至0℃，用碳酸氢钠水溶液熄灭。反应液用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。以使用5％甲醇的二氯甲烷洗脱液的柱层析纯化，得到31毫克(59％)的3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫甲亚砜苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.83(d，1H)，8.20(t，2H)，8.06(m，1H)，7.89(m，1H)，7.73(m，1H)，7.47(m，1H)，2.82(s，3H)。
        3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫乙基苯基)-1，2，4-噁二唑
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用274毫克5-氟-3-硫乙基苯甲酸(1.37毫摩尔)制备5-氟-3-硫乙基苯甲酰氯。将含有188毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1.37毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)悬浮液与5-氟-3-硫乙基苯甲酰氯反应。搅拌混合物3小时。真空去除溶剂，用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中间体。氩气保护下，在120℃加热反应物12小时。冷却反应混合物，真空去除溶剂。以使用0％-4％乙酸乙酯的二氯甲烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到245毫克(59％)的3-(吡啶-2-基)-5-(5-氟-3-硫乙基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.76(t，1H)，8.12(d，1H)，7.83(t，1H)，7.77(m，1H)，7.65(m，1H)，7.39(m，1H)，7.12(m，1H)，2.96(q，2H)，1.28(t，3H)。
       3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫乙基苯基)-1，2，4-噁二唑
                                B219
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用274毫克5-氟-3-硫乙基苯甲酸(1.20毫摩尔)制备5-氟-3-硫乙基苯甲酰氯。将含有165毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1.20毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)悬浮液与5-氟-3-硫叔丁基苯甲酰氯反应。搅拌混合物3小时。真空去除溶剂，用6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中间体。氩气保护下，在120℃加热反应物12小时。冷却反应混合物，真空去除溶剂。以使用二氯甲烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到31毫克(8％)的3-(吡啶-2-基)-5-(5-氟-3-硫叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(t，1H)，8.24(d，1H)，7.97(m，1H)，7.89(m，1H)，7.48(m，1H)，1.34(t，9H)。
   (a)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
在5毫升二氯甲烷中加入80毫克3-氰基-5-甲基苯甲酸(0.5毫摩尔)、1毫升2M草酰氯(2毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)，在混合物中加入几滴DMF(1吸液管的滴量)，在室温下搅拌混合物3小时，真空去除溶剂。用5毫升二氯甲烷溶解残渣，然后加入78毫克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(0.5毫摩尔)和0.2毫升三乙胺，继续搅拌1小时。真空去除溶剂得到粗品残渣，用5毫升DMF溶解。所得的溶液在120℃加热过夜，真空去除溶剂，残渣用20％乙酸乙酯/己烷溶液研碎纯化，得到21毫克(得率15％)的白色固体产品。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：8.70(d，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.60(dt，1H)，2.50(s，3H)。
  (b)3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B221
在5毫升二氯甲烷中加入81毫克3-氰基-5-甲基苯甲酸(0.5毫摩尔)、1毫升2M草酰氯(2毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)，在混合物中加入几滴DMF(1吸液管的滴量)，在室温下搅拌混合物3小时，真空去除溶剂。用5毫升二氯甲烷溶解残渣，然后加入78毫克5-氰基-2-吡啶基偕胺肟(0.5毫摩尔)和0.2毫升三乙胺，继续搅拌1小时。真空去除溶剂得到粗品残渣，用5毫升DMF溶解。所得的溶液在120℃下加热过夜，真空去除溶剂，残渣用20％乙酸乙酯/己烷溶液研碎纯化，得到10毫克(得率7％)的白色固体产品。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：9.10(d，1H)，8.39(d，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.75(s，1H)，2.60(s，3H)。
    (c)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(4-氰基-2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601622
在5毫升二氯甲烷中加入70毫克4-氰基-2-噻吩羧酸(0.46毫摩尔)、1毫升2M草酰氯(2毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)，在混合物中加入几滴DMF(1吸液管的滴量)，在室温下搅拌混合物3小时，真空去除溶剂。用5毫升二氯甲烷溶解残渣，然后加入71毫克5-氰基-2-吡啶基偕胺肟(0.46毫摩尔)和0.2毫升三乙胺，继续搅拌1小时。真空去除溶剂得到粗品残渣，用2毫升DMF溶解。所得的溶液在120℃下加热过夜，真空去除溶剂，残渣用20％乙酸乙酯/己烷溶液研碎纯化，得到20毫克(得率16％)的白色固体产品。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：8.68(d，1H)，8.25(d，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，7.61(s，1H)。
实施例6
      3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B97
Figure A0280841601631
在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入66.4毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.2毫摩尔)、35.1毫克氰化锌(0.3毫摩尔)和23.1毫克四(三苯基膦基)钯(Pd(PPh3)4，0.02毫摩尔)，在氩气保护下，在80℃加热混合物16小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取粗产品。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到6.9毫克(12％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(2-吡啶基)-5-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601632
用相似的方式制备，在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入33.2毫克3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.1毫摩尔)、17.6毫克氰化锌(0.15毫摩尔)和11.5毫克Pd(PPh3)4(0.01毫摩尔)，在氩气保护下，在80℃加热混合物16小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取粗产品。以使用50％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到1.1毫克(4％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
        3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601633
用相似的方式制备，在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入90.9毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-(5-溴-吡啶基))-1，2，4-噁二唑(0.3毫摩尔)、24.6毫克氰化锌(0.21毫摩尔)和34.7毫克Pd(PPh3)4(0.03毫摩尔)，在氩气保护下，在80℃搅拌混合物16小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取粗产品。以硅胶层析纯化，得到16毫克(21％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
   3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601641
用相似的方式制备，将溶有50毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(0.122毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液与22.5毫克氰化锌(0.191毫摩尔)和14毫克Pd(PPh3)4(0.012毫摩尔)反应。在氩气保护下，将混合物在80℃加热2小时。然后将反应混合物用25毫升乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次(每次5毫升)，用盐水洗涤3次(每次5毫升)。有机溶液经无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到29.2毫克(78％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.19(s，1H)，8.89(d，1H)，8.80(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25(d，1H)，7.95(t，1H)，7.50(m，1H)，4.09(s，3H)。
      3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601642
根据制备酰基氯的一般方法步骤，用711毫克3-碘-5-三氟甲基苯甲酸(4.46毫摩尔)制备3-碘-5-三氟甲基苯甲酰氯。在10毫升溶有酰基氯的二氯甲烷溶液中加入217.7毫克吡啶基偕胺肟(1.588毫摩尔)。室温下搅拌溶液10分钟，然后真空浓缩。在残渣中加入8毫升DMF，氩气保护下，在120℃搅拌所得的溶液16小时。待冷反应混合物却至室温后，真空去除溶剂。以使用10-20％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到439毫克(66％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。将100.8毫克该中间体(241.6毫摩尔)、34.7毫克氰化锌(296毫摩尔)和30.5毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.026毫摩尔)混合，并用氩气保护。加入1毫升DMF，将所得的溶液在80℃搅拌2小时。待冷反应混合物却至室温后，过滤通过硅藻土(celite)，用50毫升乙酸乙酯洗涤。粗制的混合物用100毫升乙酸乙酯萃取，先后用水洗涤3次(每次50毫升)，50毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。以使用50％乙酸乙酯的己烷洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到53毫克(69％，GC/MS纯度为97％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.87(d，1H)，8.80(s，1H)，8.78(s，1H)，8.24(d，1H)，8.15(s，1H)，7.92(m，1H)，7.51(m，1H)。
   3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601651
用相似的方式制备，用118.2毫克3-碘-5-三氟甲基苯甲酸(0.374毫摩尔)制备3-碘-5-三氟甲基苯甲酰氯。在2毫升溶有酰基氯的二氯甲烷溶液中加入124.4毫克5-氟吡啶基偕胺肟(0.3861毫摩尔)。室温下搅拌溶液10分钟，然后真空浓缩。在残渣中加入8毫升DMF，氩气保护下，在120℃搅拌所得的溶液16小时。待冷反应混合物却至室温后，真空去除溶剂。以使用10-20％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到38.6毫克(24.4％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-碘-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。将38.6毫克该中间体(0.089毫摩尔)、16.8毫克氰化锌(0.143毫摩尔)和11.8毫克Pd(PPh3)4(0.01毫摩尔)混合，并用氩气保护。加入2毫升DMF，将所得的溶液在80℃下下搅拌1小时。待冷反应混合物却至室温后，过滤通过硅藻土(celite)，用50毫升乙酸乙酯洗涤。粗制的混合物用300毫升乙酸乙酯萃取，先后用水洗涤6次(每次50毫升)，50毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。固体用乙醚研碎纯化，得到7.5毫克(26％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.78(s，1H)，8.75(s，1H)，8.72(s，1H)，8.27(m，1H)，8.16(s，1H)，7.63(m，1H)。
实施例7
      3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                                 B101
在含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸钠的溶液中加入70毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.21毫摩尔)、53毫克4-吡啶基硼酸(0.43毫摩尔)和25毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.021毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热并剧烈搅拌1小时。冷却反应液，用三氯甲烷稀释。有机溶液用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。残渣以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用5％乙酸乙酯的二乙醚溶液研碎纯化，得到6毫克(9％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)：δ-8.88(d，1H)，8.78(m，3H)，8.64(s，1H)，8.26(d，1H)，8.15(s，1H)，7.93(t，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)。
    3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601662
用相似的方式制备，在含2毫升2M碳酸钠及2毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入66.4毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.2毫摩尔)、48.8毫克4-吡啶基硼酸(0.4毫摩尔)和23毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩尔)，在105℃加热过夜。经标准后处理，得到6.6毫克(10％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601663
用相似的方式制备，在含4毫升2M碳酸钠及4毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入100毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.312毫摩尔)、76.7毫克4-吡啶基硼酸(0.6265毫摩尔)和36.1毫克Pd(PPh3)4(0.03123毫摩尔)，在105℃加热过夜。经标准后处理，得到4.1毫克(4％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
      3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601671
用相似的方式制备，在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸钠的溶液中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.093毫摩尔)、17.1毫克吡啶-4-硼酸(0.093毫摩尔)和10.4毫克Pd(PPh3)4(0.0093毫摩尔)，置于密封瓶中，在100℃加热1小时。经标准后处理，以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到2毫克(7％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.88(d，1H)，8.79(d，2H)，8.40(s，1H)，8.25(d，1H)，8.06(md，1H)，7.90(td，1H)，7.60(m，3H)，7.50(ddd，1H)。
      3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸钠的溶液中加入100毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.312毫摩尔)、102毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.624毫摩尔)和35.8毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.031毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热1小时。冷却反应液，用三氯甲烷稀释。用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到19毫克(19％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.92(s，1H)，8.84(d，1H)，8.70(d，1H)8.39(s，1H)，8.25(d，1H)，8.00(m，2H)，7.90(td，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，2H)。
      3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601681
用相似的方式制备，在含4毫升2M碳酸钠及4毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入100毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.312毫摩尔)、101.8毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.625毫摩尔)和36.1毫克Pd(PPh3)4(0.0312毫摩尔)，在105℃加热过夜。经标准后处理，得到8.7毫克(9％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
    3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601682
用相似的方式制备，在含2毫升2M碳酸钠及2毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入66.4毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.2毫摩尔)、65毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.4毫摩尔)和23毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩尔)，在105℃加热过夜。经标准后处理，得到21毫克(32％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                                B108
Figure A0280841601691
用相似的方式制备，在含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸钠的溶液中加入71毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.22毫摩尔)、70毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.43毫摩尔)和25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩尔)，置于密封瓶中，在100℃加热1小时。经标准后处理，以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用5％乙酸乙酯的二乙醚溶液研碎纯化，得到16毫克(22％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)：δ-8.94(d，1H)，8.88(d，1H)，8.74(m，2H)，8.61(s，1H)，8.25(d，1H)，8.00(s，1H)，7.98(m，1H)，7.93(m，1H)，7.50(m，2H)。
    3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
用相似的方式制备，在含2毫升乙二醇二甲醚及2毫升2M碳酸钠的溶液中加入60毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.154毫摩尔)、50.4毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.309毫摩尔)和17.8毫克Pd(PPh3)4(0.015毫摩尔)，置于密封瓶中，在100℃加热1小时。经标准后处理，以使用50％-70％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到24.7毫克(48％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.92(d，1H)，8.71(m，2H)，8.31(s，1H)，8.30(dd，1H)，8.00(m，2H)，7.62(td，1H)，7.57(td，1H)，7.45(dd，1H)。
   3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
                               B110
用相似的方式制备，在含2.5毫升2M碳酸钠及2.5毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入164毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.5毫摩尔)、163.0毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(1毫摩尔)和57.8毫克Pd(PPh3)4(0.05毫摩尔)，在105℃加热1小时。经标准后处理，得到57毫克(18％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601702
用相似的方式制备，在含2毫升2M碳酸钠及2毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入60.6毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.2毫摩尔)、48.9毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.3毫摩尔)和34.65毫克Pd(PPh3)4(0.03毫摩尔)，在105℃加热过夜。经标准后处理，得到21毫克(35％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
    3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601703
用相似的方式制备，在含2毫升乙二醇二甲醚及2毫升2M碳酸钠的溶液中加入50毫克3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩尔)、50.5毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.31毫摩尔)和24毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩尔)，置于密封管中，在90℃加热45分钟。经标准后处理，以使用20％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后以二乙醚对盐酸盐研碎纯化，得到11.7毫克(42％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑二盐酸盐。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.15(s，1H)，9.00(s，1H)，8.80(s，1H)，8.66(d，1H)，8.52(s，1H)，8.34(m，2H)，8.17(dd，1H)，8.02(m，1H)，7.95(d，1H)，7.75(t，1H)。
   3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601711
用相似的方式制备，在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸钠的溶液中加入16.7毫克3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.048毫摩尔)、24毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.15毫摩尔)和12毫克Pd(PPh3)4(0.01毫摩尔)，置于密封管中，在90℃加热1小时。经标准后处理，以使用20％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后以二氯甲烷对盐酸盐研碎纯化，得到4.9毫克(24％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑二盐酸盐。1H-NMR(CD3OD/CDCl3)，δ(ppm)：9.36(s，1H)，9.10(s，2H)，9.06(d，1H)，8.95(d，1H)，8.55(s，1H)，8.45(m，2H)，8.27(t，1H)，8.20(d，1H)，8.01(d，1H)。
      3-(2-吡啶基)-5-[(3-(3-氟苯基)-5-氟苯基)]-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601712
在含1.5毫升二甲氧基乙烷及1.5毫升2M碳酸钠的溶液中加入55.5毫克3-(2-吡啶基)-5-[(3-溴-5-氟苯基)]-1，2，4-噁二唑(0.173毫摩尔)、48.4毫克3-氟苯基硼酸(0.346毫摩尔)和20毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.017毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热过夜。冷却后，反应混合物用水处理，产品用二氯甲烷萃取3次。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化粗产品，得到21.2毫克(37％)的3-(2-吡啶基)-5-[(3-(3-氟苯基)-5-氟苯基)]-1，2，4-噁二唑。熔点：146-150℃。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-噻吩)苯基)-1，2，4-噁二唑
用相似的方式制备，在含3毫升2M碳酸钠及3毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入70毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.21毫摩尔)、55毫克3-噻吩硼酸(0.43毫摩尔)和25毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩尔)，在100℃加热1小时。经标准后处理，以使用10％-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到22毫克(31％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-噻吩)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)：δ-8.87(d，1H)，8.71(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(s，1H)，7.92(t，1H)，7.69(s，1H)，7.50(m，3H)。
     3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-噻吩基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
用相似的方式制备，在含1.5毫升2M碳酸钠及1.5毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入42毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.1385毫摩尔)、26.6毫克3-噻吩硼酸(0.208毫摩尔)和24.0毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩尔)，在105℃加热过夜。经标准后处理，得到3.2毫克(8％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-噻吩基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-呋喃基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
                              B117
Figure A0280841601731
用相似的方式制备，在含3毫升2M碳酸钠及3毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入152毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.5毫摩尔)、111.9毫克3-呋喃硼酸(1.0毫摩尔)和57.8毫克Pd(PPh3)4(0.05毫摩尔)，在105℃加热过夜。经标准后处理，得到47毫克(32％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-呋喃基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
        3-(2-吡啶基)-5-(5-苯基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
用相似的方式制备，在含3毫升2M碳酸钠及3毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入152毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.5毫摩尔)、121.9毫克苯基硼酸(1.0毫摩尔)和57.8毫克Pd(PPh3)4(0.05毫摩尔)，在105℃加热过夜。经标准后处理，得到45毫克的3-(2-吡啶基)-5-(5-苯基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
   3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-甲氧基苯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601733
用相似的方式制备，在含1毫升2M碳酸钠及1毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入45毫克3-(2-吡啶基)-5-[3-(5-溴-吡啶基)]-1，2，4-噁二唑(0.148毫摩尔)、45毫克3-甲氧基苯基硼酸(0.296毫摩尔)和25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩尔)，在105℃加热2小时。经标准后处理，得到14.8毫克的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-甲氧基苯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(5-嘧啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601741
用相似的方式制备，在含3毫升2M碳酸钠及3毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入71毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.22毫摩尔)、89毫克嘧啶基-5-硼酸邻二叔醇盐(0.43毫摩尔)和25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩尔)，置于密封瓶中，在100℃加热1小时。经标准后处理，以使用30％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用乙酸乙酯研碎纯化，得到4毫克(6％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(5-嘧啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)：δ-9.37(s，1H)，9.07(s，2H)，8.89(d，1H)，8.76(s，1H)，8.67(s，1H)，8.26(d，1H)，8.11(s，1H)，7.94(t，1H)，7.52(m，1H)。
    3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氨基苯基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601742
用相似的方式制备，在含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸钠的溶液中加入70毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.21毫摩尔)、66毫克3-氨基苯基硼酸(0.43毫摩尔)和25毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩尔)，置于密封瓶中，在100℃加热1小时。经标准后处理，以使用30％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液研碎纯化，得到32毫克(45％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氨基苯基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)：δ-8.82(d，1H)，8.57(s，2H)，8.40(s，1H)，8.22(d，1H)，8.08(t，1H)，7.66(m，1H)，7.20(t，1H)，7.00(m，2H)，6.69(d，1H)。
    3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                                B122
用相似的方式制备，在含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸钠的溶液中加入70毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.21毫摩尔)、60毫克3-氟苯基硼酸(0.43毫摩尔)和25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩尔)，置于密封瓶中，在100℃加热1小时。经标准后处理，以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合洗脱液的硅胶层析纯化，然后用二乙醚研碎纯化，得到27毫克(36％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)：δ-8.86(d，1H)，8.70(s，1H)，8.55(s，1H)，8.24(d，1H)，8.07(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，3H)，7.40(m，1H)，7.19(m，1H)。
     3-(2-吡啶基)-5-(5-(5-嘧啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601752
用相似的方式制备，在含1.5毫升2M碳酸钠及1.5毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入42毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.1385毫摩尔)、26.6毫克5-嘧啶基硼酸(0.208毫摩尔)和23.99毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩尔)，在105℃加热过夜。经标准后处理，得到3.2毫克(8％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(5-嘧啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(3.2毫克，7.6％)。
     3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
在含2毫升乙二醇二甲醚及2毫升2M碳酸钠的溶液中加入100毫克3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(0.313毫摩尔)、102毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.624毫摩尔)和50.8毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.044毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在110℃加热1小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到50毫克(50.2％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.91(d，1H)，8.69(d，1H)，8.64(d，1H)，8.49(s，1H)，8.28(m，2H)，8.00(m，1H)，7.84(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.60(td，1H)，7.44(dd，1H)。
   5-(3-甲基-5-(3-吡啶基)-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸钠的溶液中加入75毫克5-(3-氯-5-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(0.275毫摩尔)、75毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.46毫摩尔)和30毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.026毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热1小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用40％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到5.4毫克(7.4％)的5-(3-甲基-5-(3-吡啶基)-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.32(s，1H)，8.87(d，1H)，8.70(d，1H)，8.30(m，2H)，8.25(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.47(m，2H)，2.77(s，3H)。
 5-(3-甲氧基-5-(3-吡啶基)-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
                                B227
Figure A0280841601771
在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸钠的溶液中加入75毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-甲氧基-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑(0.260毫摩尔)、75毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.46毫摩尔)和30毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.026毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热1小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用40％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到3.5毫克(4.1％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基-5-(3-吡啶基)-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.39(s，1H)，8.91(d，1H)，8.72(d，1H)，8.42(d，1H)，8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，7.92(dt，1H)，7.63(dd，1H)，7.50(m，2H)，4.12(s，3H)。
     5-(2-吡啶基)-3-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601772
在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸钠的溶液中加入30.3毫克3-(5-溴-吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(0.1毫摩尔)、32.5毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.2毫摩尔)和15毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.013毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热1小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到13毫克(43.2％)的5-(2-吡啶基)-3-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.49(d，1H)，9.01(d，1H)，8.93(dd，2H)，8.72(t，2H)，8.35(d，2H)，8.00(dt，1H)，7.59(m，1H)，7.47(dd，1H)。
       5-(2-吡啶基)-3-(3-(3-吡啶基)-苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B229
在含1.5毫升乙二醇二甲醚及1.5毫升2M碳酸钠的溶液中加入55毫克3-(3-碘苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(0.158毫摩尔)、51.4毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.3152毫摩尔)和25毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.0216毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热1小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用40％-60％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用0.2毫升1M盐酸处理，得到29.4毫克(55.45％)的5-(2-吡啶基)-3-(3-(3-吡啶基)-苯基)-1，2，4-噁二唑盐酸盐。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.34(s，1H)，8.88(m，3H)，8.54(s，1H)，8.40(d，1H)，8.28(d，1H)，8.16(d，1H)，8.00(m，3H)，7.82(m，2H)。
  5-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(3-吡啶基)-苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601782
在2毫升二氯甲烷中加入177.5毫克5-氟-吡啶甲酸盐酸盐(1毫摩尔)，将混合物与2毫升2M草酰氯(4毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)反应。室温下搅拌混合物2小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶于2毫升二氯甲烷的102毫克3-溴-5-氟苯基-偕胺肟(0.5毫摩尔)及404毫克三乙胺(4毫摩尔)反应。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加热1小时。经标准后处理，得到80毫克(47％)的3-(3-溴-5-氟苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。
在含1.5毫升乙二醇二甲醚及1.5毫升2M碳酸钠的溶液中加入80毫克3-(3-溴-5-氟苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑(0.236毫摩尔)、80毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.49毫摩尔)和40毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.0346毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热1小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到14毫克(17.7％)的5-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(3-吡啶基)-苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.95(s，1H)，8.76(d，1H)，8.66(d，1H)，8.37(dd，2H)，8.25(s，1H)，7.95(d，2H)，7.43(m，2H)。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升四氢呋喃中加入101毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.31毫摩尔)、25毫克四(三苯基膦基)钯(O)(Pd(PPh3)4，0.021毫摩尔)和三-正-丁基(2-吡啶基)锡，在100℃加热混合物过夜。反应混合物冷却后，直接转移到快速硅胶柱上，用比例为3∶1∶4至2.5∶1∶4的己烷∶乙酸乙酯∶三氯甲烷混合液进行梯度洗脱，然后用己烷的二氯甲烷溶液研碎纯化，得到22毫克(22％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)：δ-9.12(s，1H)，8.88(d，1H)，8.78(d，1H)，8.64(s，1H)，8.61(s，1H)，8.26(d，1H)，7.89(m，3H)，7.51(m，1H)，7.40(m，1H)。
    3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
用相似的方式制备，在1毫升四氢呋喃中加入110毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.331毫摩尔)、138.8毫克吡啶-2-三丁基锡(0.663毫摩尔)和38.5毫克Pd(PPh3)4(0.0333毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热过夜。经标准后处理，得到13.9毫克(13％)3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
    3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
用相似的方式制备，在1毫升四氢呋喃中加入100毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.312毫摩尔)、172毫克吡啶-2-三丁基锡(0.468毫摩尔)和36.1毫克Pd(PPh3)4(0.0312毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热过夜。经标准后处理，得到11.3毫克(11％)3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
    3-(2-吡啶基)-5-(3-氨基甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601802
在25毫升四氯化碳中加入0.5克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(1.91毫摩尔)、0.339克N-溴丁二酰亚胺(1.91毫摩尔)和0.0010克过氧化苯甲酰(0.04毫摩尔)，将混合物在80℃加热18小时。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释。有机溶液用水和饱和盐水洗涤，得到0.595克(91％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-溴甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
将溶有0.5克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(1.91毫摩尔)的二氯甲烷(1.5毫升)溶液与1.5毫升0.5M氨(1.5毫摩尔，溶剂为二噁烷)反应，在50℃加热90分钟。然后冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释。有机溶液用水和饱和盐水洗涤。用硅胶层析对粗产品进行纯化，得到3.5毫克(5.5％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氨基甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(2-吡啶基)-5-(5-(2-丙烯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
                               B128
Figure A0280841601811
氩气保护下，在-78℃下，在溶有1.01克5-溴烟酸(5毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中滴加6.99毫升1.6M正-丁基锂(11毫摩尔，溶剂为己烷)溶液。搅拌反应混合物15分钟后，加入1毫升丙酮。反应混合物回温至室温，用1N盐酸使反应熄灭。然后真空浓缩溶液。残渣与过量的亚硫酰氯(10毫升)反应，在80℃加热10分钟。然后去除过量的亚硫酰氯。用10毫升二氯甲烷溶解酰基氯，与0.685克吡啶-2-基-偕胺肟(5毫摩尔)及2.02克三乙胺(20毫摩尔)反应，室温下搅拌15分钟。然后加入10毫升N，N-二甲基甲酰胺，在120℃加热反应混合物16小时。加入水使反应熄灭，收集并干燥沉淀物。以使用20％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析进行纯化，得到153毫克(12％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(2-丙烯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑
在10毫升四氢呋喃中加入1.005克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(3.21毫摩尔)和369毫克Pd(PPh3)4(0.32毫摩尔)，将混合物与0.985毫升乙烯基三丁基锡(3.36毫摩尔)反应。将反应混合物置于密封管中，在85℃加热18小时。冷却后，混合物用二氯甲烷和水稀释。有机层过滤通过EX-TUBE而干燥。经硅胶层析纯化，得到691毫克(78％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：(s，1H)，8.52(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(d，1H)，7.90(m，2H)，7.48(m，1H)，6.78(dd，1H)，5.98(d，1H)，5.55(d，1H)。
  3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羟基乙基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                              B130
Figure A0280841601821
在2毫升二氯甲烷中加入83毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.30毫摩尔)，将所得的混合物与40毫克9-BBN二聚物(0.16毫摩尔)反应，室温下搅拌反应混合物4小时。加入157毫克过硼酸钠四水合物(1.02毫摩尔)和1毫升水，将所得的两相混合物剧烈搅拌18小时。混合物用二氯甲烷和水稀释，有机层过滤通过EX-TUBE而干燥。以使用20％-75％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，然后用10％乙酸乙酯的己烷溶液研碎纯化，得到3.4毫克(3.7％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羟基乙基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(d，1H)，8.43(s，2H)，8.22(d，1H)，7.90(t，1H)，7.80(s，1H)，7.48(m，1H)，3.99(m，2H)，3.02(t，2H)。
   3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，3-二氯丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601822
搅拌含有160毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(0.47毫摩尔)的甲醇(5毫升)悬浮液，在室温下与0.8毫升1M氢氧化钠(0.80毫摩尔)反应。搅拌反应液16小时，真空去除溶剂。残渣用少量水溶解，然后用1N盐酸酸化。水相用二氯甲烷萃取，真空浓缩，得到104.5毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(羟基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
将104.5毫克羧酸(0.32毫摩尔)与过量的亚硫酰氯(2.5毫升)反应，加热回流所得的混合物2小时。然后真空去除亚硫酰氯，用2.5毫升三氯甲烷溶解酰基氯。溶液冷却至0℃，与2M氨的甲醇溶液反应。然后在室温下搅拌反应混合物2小时。过滤、浓缩反应液，得到86毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(酰胺)苯基)-1，2，4-噁二唑粗品。
将86毫克中间体苯甲酰胺与2毫升亚硫酰氯反应，置于密封瓶中，加热16小时。然后真空去除亚硫酰氯。残渣用水溶解，加入10％碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取粗产品。以使用30-40％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到15.4毫克(9％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，3-二氯丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)：δ-8.87(d，1H)，8.30(m，2H)，8.10(s，1H)，7.89(m，1H)，7.50(m，2H)，4.50(m，3H)，3.91(m，2H)。
      3-(2-吡啶基)-5-(3-羧基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601831
在10毫升1∶1的甲醇-四氢呋喃混合液中加入191.3毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基羰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.62毫摩尔)，搅拌该悬浮液，与1.5毫升1M氢氧化钠(1.5毫摩尔)反应。在50℃搅拌反应液5小时，真空去除溶剂。残渣用少量水溶解，然后用2N盐酸酸化至pH达到4-5。收集并干燥沉淀物，得到131.8毫克(72％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-羧基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(DMSO)：δ-8.81(d，1H)，8.28(s，1H)，8.21(d，1H)，8.06(t，1H)，7.88(s，2H)，7.74(s，1H)，7.65(m，1H)，3.95(s，3H)。
    3-(2-吡啶基)-5-(3-(酰胺基)-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601832
将溶有131.8毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-羧基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.44毫摩尔)的亚硫酰氯(2毫升)溶液与催化量的N，N-二甲基甲酰胺加热回流2小时。真空去除过量的亚硫酰氯，用2毫升三氯甲烷溶解中间体酰基氯。溶液冷却至0℃后，与2毫升2M氨的甲醇溶液反应。室温下搅拌反应混合物30分钟。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥。以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析对该物质进行纯化，得到106.7毫克(81％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-(酰胺基)-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(DMSO)：δ-8.81(d，1H)，8.31(s，2H)，8.22(d，1H)，8.08(t，1H)，7.80(d，2H)，7.66(t，2H)，3.95(s，3H)。
      3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
将溶有56.3毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-(酰胺基)-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑的亚硫酰氯(1.5毫升)溶液加热回流3小时。真空去除过量的亚硫酰氯，经标准后处理，以使用己烷、乙酸乙酯及二氯甲烷混合液(3.5∶0.5∶4)的硅胶层析纯化，得到12.1毫克(23％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)：δ-8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(t，1H)，7.50(t，1H)，7.40(s，1H)，4.04(s，3H)。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-羧基苯基)-1，2，4-噁二唑
搅拌含有1.8克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(5.28毫摩尔)的甲醇(40毫升)悬浮液，与7.9毫升1M氢氧化钠(7.9毫摩尔)反应。室温下搅拌反应液36小时，真空去除溶剂。残渣用30毫升水溶解，然后用2N盐酸酸化，直至pH达到4-5。收集并干燥所得的沉淀物，得到1.6克(94％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-羧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(DMSO)：δ-8.81(d，1H)，8.29(s，1H)，8.22(d，1H)，8.05(m，1H)，7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(m，1H)，6.09(m，1H)，5.47(dd，1H)，5.33(dd，1H)，4.80(d，2H)。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
                             B136
Figure A0280841601851
将溶有1.2克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(羧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(3.7毫摩尔)的亚硫酰氯(24毫升)溶液与催化量的N，N-二甲基甲酰胺加热回流1.5小时。真空去除亚硫酰氯，用20毫升三氯甲烷溶解酰基氯。溶液冷却至0℃后，与22毫升0.5M氨的二噁烷溶液反应。室温下搅拌反应混合物30分钟。收集并干燥所得的沉淀物，得到1.1克的3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(酰胺)苯基)-1，2，4-噁二唑。
在0℃将含有1.1克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(酰胺)苯基)-1，2，4-噁二唑(3.6毫摩尔)的二氯甲烷悬浮液与0.6毫升吡啶(7.6毫摩尔)反应，然后加入0.636毫升三氟乙酐(4.5毫摩尔)。在0℃搅拌反应液20分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用己烷、乙酸乙酯及二氯甲烷混合液(3.5∶0.5∶1)的硅胶层析纯化，得到1.0克(91％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)：δ-8.87(d，1H)，8.23(d，1H)，8.16(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(t，1H)，7.50(m，1H)，7.41(s，1H)，6.06(m，1H)，5.48(dd，1H)，5.38(dd，1H)，4.68(d，2H)。
        3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601852
在18毫升二氯甲烷中加入1.0克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(3.4毫摩尔)和1.4克四丁铵化碘(3.8毫摩尔)，氩气保护下，在-78℃将混合物与22毫升1M三氯化硼的二氯甲烷(22毫摩尔)溶液反应。在-78℃搅拌反应混合物5分钟后，室温下搅拌1小时。用冰水使反应熄灭，搅拌30分钟。然后混合物用饱和碳酸氢钠洗涤，用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用10％-80％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到460毫克(51％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3/MeOD)：δ-8.81(d，1H)，8.23(d，1H)，8.01(s，1H)，7.95(m，1H)，7.92(m，1H)，7.54(m，1H)，7.35(m，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-N，N-二甲氨基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601861
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩尔)、374毫克碳酸钾(2.7毫摩尔)及46毫克2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(0.32毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在150℃加热5分钟。反应液冷却后，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用1％-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到24毫克(53％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-二甲氨基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)：δ-8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，1H)，7.43(s，1H)，4.20(t，2H)，2.80(t，2H)，2.37(s，6H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(N，N-二甲氨基丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601862
用相似的方式制备，在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入31毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.12毫摩尔)、381毫克碳酸钾(2.8毫摩尔)及51毫克2-二甲氨基丙基氯盐酸盐(0.32毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在150℃加热5分钟。经标准后处理和层析纯化，得到10毫克(24％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(二甲氨基丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)：δ-8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，1H)，7.41(s，1H)，4.17(t，2H)，2.49(t，2H)，2.28(s，6H)，2.02(q，2H)。
   3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-氨基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
用相似的方式制备，在2毫升四氢呋喃中加入63毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.24毫摩尔)、100毫克三苯膦(0.38毫摩尔)及60毫克N-(叔-丁氧基羰基)乙醇胺(0.37毫摩尔)，在混合物中滴加0.060毫升偶氮二羧酸二乙酯(0.38毫摩尔)，搅拌反应混合物过夜。经标准后处理和层析纯化，得到Boc保护的中间体。
在0℃将溶有Boc保护的中间体的二氯甲烷(2毫升)溶液与1毫升三氟乙酸反应。搅拌1.5小时后，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠，粗产品用二氯甲烷萃取。以使用1％-10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱液的硅胶柱层析纯化，得到27毫克(37％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-氨基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3/MeOD)：δ-8.85(d，1H)，8.23(d，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(t，1H)，7.49(m，1H)，7.44(s，1H)，4.17(t，2H)，3.17(m，2H)。
       3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入20毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.077毫摩尔)、107毫克碳酸钾(0.77毫摩尔)及0.023毫升丙基碘(0.23毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在150℃加热5分钟。反应液冷却后，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷混合液(3.5∶0.5∶4)的硅胶层析纯化，然后用二乙醚和己烷研碎纯化，得到9毫克(40％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)：δ-8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.14(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，1H)，7.39(s，1H)，4.06(t，2H)，1.88(m，2H)，1.08(t，3H)。
  3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-(3-羟基丙炔-1-基)苯基)-1，2，4-噁二唑
在3毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入140毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑(0.374毫摩尔)、10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩尔)和30毫克Cul(0.158毫摩尔)，将混合物与1毫升三乙胺(726毫克，7毫摩尔)反应。反应混合物冷却至0℃，与56毫克炔丙基醇(1毫摩尔)反应。室温下搅拌混合物5小时，然后过滤通过硅胶短柱，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩有机溶液。用硅胶层析纯化，得到20毫克(18％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-(3-羟基丙炔-1-基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(MeOH-d4)，δppm：8.80(d，1H)，8.60(s，1H)，8.58(s，1H)，8.30(d，1H)，8.10(m，2H)，7.60(m，1H)，4.5(s，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-N-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601882
在氩气保护下，将含有1.01克5-溴烟酸(5毫摩尔)和10毫升四氢呋喃的混合物冷却至-78℃，滴加6.99毫升1.6M正-丁基锂(11毫摩尔，溶剂为己烷)溶液。在-78℃搅拌反应混合物15分钟后，加入1.89毫克N-苄基-3-哌啶酮(10毫摩尔)。反应混合物回温至室温，加入1N盐酸使混合物熄灭。然后真空浓缩反应混合物至干。残渣用10毫升亚硫酰氯处理，在80℃加热混合物10分钟。真空去除过量的亚硫酰氯。残渣与乙醇反应，以使用1％甲醇的二氯甲烷洗脱液的硅胶层析进行纯化，得到120毫克(8％)的烟酸乙酯中间体。用1毫升1N氢氧化钠和2毫升甲醇将酯水解成相应的酸。
中间体酸用草酰氯活化后与溶于10毫升二氯甲烷的吡啶-2-基-偕胺肟(120毫克，0.876毫摩尔)及三乙胺(0.404克，4毫摩尔)反应，然后加入2毫升N，N-二甲基甲酰胺，在120℃加热4小时。经标准后处理，得到14.5毫克(10％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
         3-(2-吡啶基)-5-(2-N-甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升甲苯中加入177.2毫克N-甲基-靛红酸酐(1毫摩尔)和137.14毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩尔)，将混合物在120℃加热5小时。冷却后，过滤固体，用1毫升乙二醇溶解，在125℃加热6小时。将溶液倾入水中。过滤收集固体，得到54毫克(21％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-N-甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。
   3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羟基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601892
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入40毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩尔)、42毫克碳酸钾(0.30毫摩尔)和30毫克溴乙烷(0.23毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中在100℃加热2小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用2％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶层析纯化，得到18毫克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羟基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3/MeOD)，δ(ppm)：8.80(d，1H)，8.27(d，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(t，1H)，7.58(m，1H)，7.53(s，1H)，4.24(t，2H)，3.99(t，2H)。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
                              B232
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.12毫摩尔)、32毫克碳酸钾(0.23毫摩尔)和17微升碘丙烷(0.17毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中在90℃加热2小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅胶层析纯化，得到24毫克(68％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(m，1H)，7.49(m，1H)，7.36(s，1H)，4.71(m，1H)，1.41(m，6H)。
       3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601902
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入25毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.095毫摩尔)、26毫克碳酸钾(0.19毫摩尔)和11微升碘乙烷(0.14毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中在70℃加热1小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅胶层析纯化残渣，然后用二乙醚研碎纯化，得到11毫克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.14(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(m，1H)，7.49(m，1H)，7.38(s，1H)，4.17(q，2H)，1.49(t，3H)。
 3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B234
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入25毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.095毫摩尔)、53毫克碳酸钾(0.38毫摩尔)和28微升2-碘-1，1，1-三氟乙烷(0.28毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中在150℃加热5分钟。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅胶层析纯化残渣，得到9毫克(27％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.87(d，1H)，8.27(s，1H)，8.24(d，1H)，8.08(s，1H)，7.92(t，1H)，7.50(m，2H)，4.53(q，2H)。
     3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-环丙基甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入25毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.095毫摩尔)、26毫克碳酸钾(0.19毫摩尔)和14微升(溴甲基)环丙烷(0.14毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中在90℃加热2小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅胶层析纯化残渣，然后用二乙醚研碎纯化，得到12毫克(41％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-环丙基甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.14(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(t，1H)，7.50(m，1H)，7.40(s，1H)，3.95(d，2H)，1.21(m，1H)，0.72(m，2H)，0.41(m，2H)。
      3-(2-吡啶基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
                              B236
Figure A0280841601921
在1毫升乙醇中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.10毫摩尔)和115毫克二水合氯化锡(II)(0.51毫摩尔)，将混合物置于密封玻璃瓶中，在78℃加热2小时。冷却反应液，在反应混合物中加入二氯甲烷。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3∶4)混合液的硅胶层析纯化残渣，然后用甲醇重结晶，得到2.8毫克(10％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(d，1H)，8.22(d，1H)，7.91(m，2H)，7.78(s，1H)，7.48(m，1H)，7.11(s，1H)，4.17(bs，2H)。
      3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601922
在1毫升乙醇中加入30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.096毫摩尔)和109毫克二水合氯化锡(II)(0.48毫摩尔)，将混合物置于密封玻璃瓶中，在78℃加热2小时。冷却反应液，在反应混合物中加入二氯甲烷。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3∶4)混合液的硅胶层析纯化残渣，然后用甲醇重结晶，得到6.3毫克(23％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.25(m，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(m，1H)，7.11(s，1H)，4.17(bs，2H)。
  3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
在氩气保护下，在装有溶于1毫升二氯甲烷的30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩尔)的瓶中加入22.9微升三氟甲磺酸酐(0.14毫摩尔)和23.7微升三乙胺(0.17毫摩尔)。然后将该瓶子密封，室温下搅拌反应液过夜。将反应混合物直接置于快速色谱柱上，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液洗脱纯化，得到11毫克(25％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.88(d，1H)，8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.24(d，1H)，7.93(t，1H)，7.83(s，1H)，7.52(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩尔)、31毫克碳酸钾(0.23毫摩尔)和16微升溴乙酸甲酯(0.17毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在100℃加热2小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅胶层析纯化，然后用二乙醚研碎纯化，得到10毫克(26％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.87(d，1H)，8.23(d，1H)，8.22(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(t，1H)，7.50(t，1H)，7.42(s，1H)，4.81(s，2H)，3.86(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601932
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入80毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.30毫摩尔)、84毫克碳酸钾(0.61毫摩尔)和67微升叔-溴乙酸丁酯(0.46毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在90℃加热1小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅胶层析纯化，得到62毫克(62％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.21(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(t，1H)，7.50(t，1H)，7.28(s，1H)，5.30(s，2H)，1.52(s，9H)。
   3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601941
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩尔)、31毫克碳酸钾(0.23毫摩尔)和26微升氯甲基甲醚(0.34毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在70℃加热2小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用20-30％己烷/乙酸乙酯梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到19毫克(54％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(d，1H)，8.24(d，1H)，8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，7.91(t，1H)，7.56(s，1H)，7.49(m，1H)，5.31(s，2H)，3.52(s，3H)。
  3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601942
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入40毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩尔)、42毫克碳酸钾(0.30毫摩尔)和83微升2-氯乙基甲醚(0.91毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在150℃加热5分钟。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1∶2)混合液的硅胶层析纯化，然后用二乙醚研碎纯化，得到24毫克(50％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.87(d，1H)，8.23(d，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，1H)，7.45(s，1H)，4.27(t，2H)，3.81(t，2H)，3.48(s，3H)。
    3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-环戊氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601951
在4毫升乙酸中加入30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩尔)、24微升环戊酮(0.26毫摩尔)和128微升1.0M氰基氢硼化钠的四氢呋喃溶液(0.12毫摩尔)，将混合物在60℃加热1小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤2次，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。以使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到15毫克(39％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-环戊氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.25(m，1H)，7.79(s，1H)，7.61(m，2H)，6.99(s，1H)，4.17(d，1H)，3.88(m，1H)，2.10(m，1H)，1.74(s，2H)，1.50(m，1H)，1.27(m，2H)，0.87(m，2H)。
        3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-己氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入31毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.12毫摩尔)、32毫克碳酸钾(0.24毫摩尔)和25微升溴己烷(0.18毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在90℃加热35分钟。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用2％甲醇的二氯甲烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到18毫克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-己氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.13(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.38(s，1H)，4.09(t，2H)，1.84(m，2H)，1.49(m，2H)，1.37(m，4H)，0.93(t，3H)。
   3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(二甲氨基)羰基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601961
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入39毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩尔)、32毫克碳酸钾(0.30毫摩尔)和27微升二甲基氨基甲酰氯(0.30毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在140℃加热2小时。冷却反应液，用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅胶层析纯化，得到3毫克(29％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(二甲氨基)羰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(d，1H)，8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(d，1H)，7.89(m，1H)，7.73(s，1H)，7.48(dd，1H)，3.14(s，3H)，3.06(s，3H)。
     3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601962
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩尔)、29毫克碳酸钾(0.21毫摩尔)和98微升碘乙烷(1.2毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在140℃加热2小时。冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液的硅胶层析纯化，得到6毫克(38％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.61(m，2H)，6.99(s，1H)，4.12(br，s，1H)，3.26(q，2H)，1.32(t，3H)。
    3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-二乙氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩尔)、29毫克碳酸钾(0.21毫摩尔)和98微升碘乙烷(1.2毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在140℃加热2小时。冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，用饱和盐水洗涤，过滤、浓缩。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液的硅胶层析纯化，得到3毫克(20％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-二乙氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.60(m，2H)，7.04(s，1H)，3.45(q，4H)，1.23(t，6H)。
  3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601972
在10℃下，在0.45毫升2M三甲基铝(0.9毫摩尔，溶剂为甲苯)及1毫升甲苯的混合物中加入0.119毫升叠氮化三甲基硅烷(0.9毫摩尔)，然后加入5-(3-氰基-5-氟苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。在80℃加热反应液2小时，然后用2毫升6N盐酸使之熄灭，过滤收集固体。产品从二甲基甲酰胺中重结晶，得到59毫克(36％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.83(d，1H)，8.70(s，1H)，8.31(m，1H)，8.10(m，2H)，8.04(dt，1H)。
5-(3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑
                                B249
Figure A0280841601981
在溶有30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基)-1，2，4-噁二唑(0.092毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液中加入1毫升0.5M重氮甲烷(0.5毫摩尔，溶剂为乙醚)。用水使反应液熄灭，用二氯甲烷萃取。产品以使用20％乙酸乙酯的己烷溶液的柱层析纯化，得到6.7毫克(21.4％)的5-(3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.87(s，1H)，8.70(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.10(m，2H)，7.62(dt，1H)，4.46(s，3H)。3-(5-氟-2吡啶基)-5-(3-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841601982
取一只带有搅拌棒的螺帽瓶，加入100毫克3-(5-氟-2-吡啶基)5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(0.3毫摩尔)、2毫升乙腈和0.05毫升苄基溴(0.39毫摩尔)。在90℃搅拌所得的混合物4小时。冷却混合物至室温，真空浓缩，用30％乙酸乙酯的己烷溶液研碎残渣以分离季胺盐类。所分离的固体用2毫升甲醇溶解，在0℃与22.6毫克硼氢化钠(0.60毫摩尔)反应。室温下搅拌亮黄色反应混合物2小时。真空浓缩反应混合物，用20毫升二氯甲烷溶解残渣。有机相先后用20毫升水和20毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩。粗制残渣以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化，分离得到10.1毫克(8％)黄色油状的题述化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.69(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.02(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.60(dt，1H)，7.32(m，6H)，6.34(m，1H)，3.73(s，2H)，3.40(bs，2H)，2.63(t，2H)，2.39(m，2H)。
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(1H-咪唑-4-基)苯基)-1，2，4-噁二唑
在5毫升二氯甲烷中加入0.41克3-溴-5-氟苯甲酸，将混合物与2.8毫升2M草酰氯(5.60毫摩尔，溶剂为二氯甲烷)及3滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌混合物4小时。真空去除溶剂和过量的试剂。残渣与溶有0.29克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(1.87毫摩尔)和0.78毫升三乙胺(5.60毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)反应。然后在混合物中加入5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加热过夜。经标准后处理，然后以使用20％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到150毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
在溶有106毫克4-三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.18毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中先后加入50.0毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩尔)和17.1毫克四(三苯基膦基)钯(O)(0.01毫摩尔)。在氩气保护下，将所得的褐黄色反应混合物在100℃加热过夜。冷却反应混合物至室温，真空浓缩。残渣以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化，分离得到20.0毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
在溶有20.0毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1，2，4-噁二唑(0.04毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液中加入0.14毫升2N盐酸水溶液。加热回流所得的混合物45分钟。冷却反应混合物至室温，用30毫升乙酸乙酯稀释，先后用30毫升1N氢氧化钠水溶液、30毫升水及30毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩。所分离的残渣以使用5％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶层析纯化，得到1.7毫克题述化合物浅褐色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.64(bs，1H)，8.69(d，1H)，8.44(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.81(m，3H)，7.61(dt，1H)，7.54(s，1H)。
         1-(3-氰基苯基)-4-(5-氟-2-吡啶基)-1H-咪唑
Figure A0280841602001
在溶有5.0克4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(11.6毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入4.6毫升3M溴化乙基镁(13.9毫摩尔，溶剂为二乙醚)。在氩气保护下，室温下搅拌反应液1小时。在反应混合物中加入4.1毫升氯化三丁基锡(13.9毫摩尔)，室温下搅拌所得的混合物过夜。反应混合物用100毫升二氯甲烷稀释，先后用100毫升饱和氯化铵、100毫升水及100毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，得到2.35克4-三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑白色腊状固体。
在溶有1.00克4-三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑(1.67毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中先后加入0.31克2-氯-5-氟吡啶(2.38毫摩尔)和0.19克四(三苯基膦基)钯(O)(0.17毫摩尔)。在氩气保护下，将所得的褐黄色反应混合物加热回流过夜。冷却反应混合物至室温，真空浓缩。残渣以使用30％二乙醚的己烷溶液的硅胶层析纯化，分离得到0.23克4-(5-氟-2-吡啶基)-1-三苯甲基-1H-咪唑澄清油。
在溶有0.23克4-(5-氟-2-吡啶基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.56毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)溶液中加入2.4毫升2N盐酸水溶液。加热回流所得的混合物45分钟。冷却反应混合物至室温，真空浓缩。所分离的残渣用二乙醚研碎纯化，得到0.06克4-(5-氟-2-吡啶基)咪唑盐酸盐。
取一只螺帽瓶，加入0.06克4-(5-氟-2-吡啶基)咪唑(0.30毫摩尔)、0.04毫升3-氟苄腈(0.36毫摩尔)、0.21克碳酸钾(1.5毫摩尔)和1毫升二甲基甲酰胺。在110℃搅拌所得的反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温，用50毫升三氯甲烷稀释，先后用50毫升水和50毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩。粗制残渣用10％二乙醚的己烷溶液研碎纯化，得到45毫克题述化合物暗黄色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.43(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.93(dd，2H)，7.70(m，4H)，7.48(dt，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-硫甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
                               B253
取一只带有搅拌棒的螺帽瓶，加入20毫克3-(2-吡啶基)5-(3-氟-5-硫代甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.07毫摩尔)、17.5毫克碳酸钾(0.13毫摩尔)、4.3毫克咪唑(0.06毫摩尔)和1毫升二甲基甲酰胺。在150℃搅拌所得的混合物4天。反应混合物用30毫升三氯甲烷稀释，用30毫升水洗涤。水相用30毫升三氯甲烷反萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩。粗制残渣以使用2％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶层析纯化，分离得到所需要的化合物的游离碱。将该游离碱转化成4.5毫克盐酸盐黄色固体。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)：9.64(bs，1H)，8.83(d，1H)，8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(m，4H)，7.86(bs，1H)，7.70(dt，1H)。
   3-(3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
Figure A0280841602012
取一只带有搅拌棒的螺帽瓶，加入20毫克3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(0.08毫摩尔)、20.8毫克碳酸钾(0.15毫摩尔)、7.7毫克咪唑(0.11毫摩尔)和1毫升二甲基甲酰胺。在120℃搅拌所得的混合物2小时。反应混合物用30毫升三氯甲烷稀释，用30毫升水洗涤。水相用30毫升三氯甲烷反萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩。粗制残渣以使用1％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶层析纯化，分离得到所需要的化合物的游离碱白色固体。将该游离碱转化成11.7毫克盐酸盐白色固体。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)：9.81(s，1H)，8.83(m，4H)，8.42(m，2H)，8.19(dt，1H)，7.92(s，1H)，7.80(dd，1H)。
  3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1，2，4-噁二唑
                             B255
取一只带有搅拌棒的螺帽瓶，加入20毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.08毫摩尔)、20.8毫克碳酸钾(0.15毫摩尔)、7.7毫克咪唑(0.11毫摩尔)和1毫升二甲基甲酰胺。在120℃搅拌所得的混合物2小时。反应混合物用30毫升三氯甲烷稀释，用30毫升水洗涤。水相用30毫升三氯甲烷反萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩。粗制残渣以使用2％甲醇的二氯甲烷洗脱液的硅胶层析纯化，分离得到所需要的化合物的游离碱白色固体。将该游离碱转化成10.0毫克盐酸盐白色固体。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)：9.85(s，1H)，8.86(m，4H)，8.49(s，1H)，8.23(d，1H)，8.13(t，1H)，7.95(s，1H)，7.73(dd，1H)。
实施例8
             2-(3-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑
Figure A0280841602022
在30毫升二氯甲烷中加入4.04克3-碘苯甲酸(16.2毫摩尔)，将所得的悬浮液与16毫升2M草酰氯(32毫摩尔，溶剂为己烷)及2滴N，N-二甲基甲酰胺反应。室温下搅拌2小时。然后真空去除溶剂。残渣用30毫升四氢呋喃溶解。将溶液冷却至0℃，与20毫升2M氨(40毫摩尔，溶剂为甲醇)反应，搅拌混合物30分钟。然后过滤混合物，真空去除溶剂。残渣从甲醇中重结晶，得到3.5克(87％)3-碘苯甲酰胺白色固体。
将500毫克3-碘苯甲酰胺(2.0毫摩尔)与5毫升甲苯的混合物与404毫克Lawesson’s试剂(1毫摩尔)反应，加热回流混合物16小时。冷却后，通过硅胶层析纯化，得到260毫克(得率99％)的3-碘硫代苯甲酰胺黄色固体。
将溶有400毫克2-溴乙酰吡啶(2.0毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液与1.2克3-碘硫代苯甲酰胺(6毫摩尔)反应，加热回流混合物16小时。冷却后真空浓缩混合物。残渣以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到302毫克(55％)的2-(3-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑白色固体。
          2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑
Figure A0280841602031
在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入130毫克2-(3-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑(0.36毫摩尔)、117毫克氰化锌(1.0毫摩尔)和10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩尔)，将混合物在80℃加热过夜。冷却混合物，用5毫升甲苯稀释。有机溶液用2N氢氧化铵洗涤2次(每次10毫升)。然后用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤有机萃取物。有机溶液经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩。用硅胶层析纯化得到28毫克(30％)的2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.65(d，1H)，8.38(s，1H)，8.25(m，2H)，8.15(s，1H)，7.85(m，1H)，7.72(m，1H)，7.6(t，1H)，7.28(m，1H)。GC/EI-MS给出m/z263(M+)。
           2-(3-溴-5-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑
将溶有1.0克2-溴乙酰吡啶(5毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液与2.0克3-溴-5-碘苯甲酰胺(6毫摩尔)反应，加热回流混合物60小时。然后冷却混合物，真空去除溶剂。以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱液的硅胶层析纯化，得到10毫克(1％)的2-(3-溴-5-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.62(d，1H)，8.42(m，1H)，8.38(s，1H)，8.24(m，1H)，8.00(t，1H)，7.95(d，1H)，7.8(m，1H)，7.27(m，1H)。
           2-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑
                               B148
Figure A0280841602041
在10毫升二氯甲烷中加入0.47克吡啶甲酸(3.82毫摩尔)、1.00克3-碘苯酰肼(3.82毫摩尔)、0.80克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.20毫摩尔)和0.05克4-二甲氨基吡啶(0.38毫摩尔)，室温下将混合物搅拌过夜。用200毫升二氯甲烷稀释混合物。有机溶液先后用100毫升水、150毫升饱和碳酸氢钠、100毫升水和100毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，得到0.33克中间体二酰基酰肼。
将0.15克中间体二酰基酰肼(0.41毫摩尔)与2毫升氧氯化磷反应，在110℃加热40分钟。反应液冷却后用10毫升二氯甲烷稀释。有机溶液先后用10毫升10氢氧化钠、100毫升水和100毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩。以使用30％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶层析纯化，得到0.03克(22％)的2-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑。
          2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑
Figure A0280841602042
氩气保护下，在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入0.03克2-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(0.08毫摩尔)、0.01克氰化锌(0.12毫摩尔)和9.1毫克Pd(PPh3)4(0.01毫摩尔)，将混合物在80℃加热2.5小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释。先后用水洗涤3次(每次50毫升)，用50毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩。粗产品从5％乙酸乙酯的己烷溶液中重结晶，得到5.8毫克(30％)的2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑。
           2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-三唑
                              B150
Figure A0280841602051
在0℃将溶有1.0克3-氰基苯甲酸(6.80毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液与2.84毫升三乙胺(20.4毫摩尔)及0.78毫升氯甲酸乙酯(8.16毫摩尔)反应，在0℃搅拌1小时。过滤去除所得的白色沉淀物，将滤液冷却至0℃。加入1.00毫升肼一水合物(20.4毫摩尔)，室温下搅拌混合物3.5小时。将反应混合物真空浓缩至干，用150毫升二氯甲烷溶解残渣。有机相先后用100毫升水、100毫升1N氢氧化钠、100毫升水和100毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩。以使用3％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶层析纯化，得到0.32克(30％)的3-氰基苯酰肼。
将溶有0.18毫升2-氰基吡啶(1.86毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液与12.8毫克金属钠(0.56毫摩尔)反应，室温下搅拌1小时。然后反应混合物与溶有0.30克3-氰基苯酰肼(1.86毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液反应，加热回流3小时。然后真空浓缩反应混合物。用2毫升甲苯溶解所得的黄色固体，在175℃加热过夜。真空浓缩反应混合物。以使用2％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶层析纯化，得到0.12克(26％)的2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-三唑。
             4-(3-氰基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑
在含2毫升乙二醇二甲醚及2毫升2M碳酸钠的溶液中加入在0.2克4-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.51毫摩尔)、0.11克3-氰基苯基硼酸(0.77毫摩尔)和0.06克Pd(PPh3)4(0.05毫摩尔)，将混合物置于密封瓶中，在120℃加热过夜。冷却后，反应混合物用30毫升二氯甲烷稀释，用50毫升水及30毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，粗制残渣以使用2％乙酸乙酯的己烷洗脱液的硅胶层析纯化，得到0.07克(34％)白色泡沫状的4-(3-氰基苯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑。
在溶有0.07克4-(3-氰基苯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.17毫摩尔)的四氢呋喃(1.36毫升)溶液中加入0.68毫升2N盐酸(0.68毫摩尔)。加热回流所得的混合物45分钟。冷却后，真空浓缩反应混合物，用20毫升二氯甲烷溶解残渣。有机相先后用10毫升1N氢氧化钠、20毫升水和20毫升盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩。残渣以使用3％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶层析纯化，得到0.02克(72％)的4-(3-氰基苯基)咪唑白色固体。
将溶有0.02克4-(3-氰基苯基)咪唑(0.11毫摩尔)的N-甲基吡咯烷酮(0.5毫升)溶液与1.05毫升2-溴吡啶(11.1毫摩尔)反应，在160℃加热反应混合物过夜。冷却后，反应混合物用40毫升二氯甲烷稀释，有机相先后用水洗涤10次(每次50毫升)，用50毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，以使用30％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶层析纯化，得到2.5毫克(9％)的4-(3-氰基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑白色固体。
              4-(2-吡啶基)-1-(3-氰基苯基)-1H-咪唑
在氩气保护下，将溶有1.00克4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(2.29毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液与2.75毫升1M溴代异丙基镁(2.75毫摩尔，溶剂为四氢呋喃)反应，室温下搅拌1小时。然后，将反应液与0.81毫升氯化三丁基锡(2.98毫摩尔)反应，室温下搅拌所得的混合物过夜。反应混合物用50毫升二氯甲烷稀释，先后用50毫升饱和氯化铵、50毫升水和50毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，得到1.37克4-三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑粗品。
在溶有1.37克4-三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑粗品的甲苯(10毫升)溶液中先后加入0.33毫升2-溴吡啶(3.43毫摩尔)和0.26克Pd(PPh3)4(0.23毫摩尔)。在氩气保护下，加热回流反应混合物4小时。冷却后，真空浓缩反应混合物。残渣用50毫升三氯甲烷溶解，先后用75毫升饱和氟化钾水溶液、75毫升水和100毫升盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，得到0.69克4-(2-吡啶基)-1-三苯甲基-1H-咪唑粗品。
在溶有0.69克4-(2-吡啶基)-1-三苯甲基-1H-咪唑粗品的四氢呋喃(14毫升)溶液中加入7.2毫升2N盐酸，加热回流45分钟。冷却后，真空浓缩反应混合物。用20毫升二氯甲烷溶解残渣。有机溶液先后用10毫升1N氢氧化钠水溶液、20毫升水和20毫升盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，得到0.12克粗制4-(2-吡啶基)咪唑白色棍状固体。
取一只烤干的，经氩气保护的带螺帽瓶子，内装有0.01克三氟甲磺酸铜(I)、苯复合物(0.03毫摩尔)、0.10克1，10-菲咯啉(0.54毫摩尔)、0.01克反式-二亚苄基丙酮(0.03毫摩尔)和0.20克碳酸铯(0.60毫摩尔)，向该瓶子中加入溶有0.08克4-(2-吡啶基)咪唑(0.54毫摩尔)和0.19克3-碘苄腈(0.82毫摩尔)的邻二甲苯(2毫升)溶液。在120℃加热所得的黑褐色反应混合物过夜。冷却后，反应混合物用20毫升二氯甲烷稀释，先后用20毫升饱和氯化铵和20毫升盐水洗涤。然后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩。粗制残渣以使用1％甲醇(2M氨溶液)的二氯甲烷溶液的硅胶层析纯化，得到11毫克的4-(2-吡啶基)-1-(3-氰基苯基)-1H-咪唑白色固体。
实施例9
             3-(2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃
在-78℃下，在溶有1.43毫升四氢-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(10.0毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中滴加6.8毫升1.6M正-丁基锂的己烷溶液(11.0毫摩尔)，在-50℃搅拌反应混合物30分钟，然后在-78℃滴加1.44毫升3-氰基苯甲醛(11.0毫摩尔)。在-78℃搅拌所得的混合物30分钟。待反应混合物回温至室温后，倾入冰中使之熄灭。粗产品在450毫升乙酸乙酯和1M硫酸氢钠水溶液中进行分配。有机层先后用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，得到2.87克(100％)的粗产品。
在0℃下，将溶有该粗产品的二氯甲烷(5毫升)溶液加入经机械搅拌的含9.660克二氧化锰(4.42毫摩尔)和25毫升二氯甲烷的杂相混合物中，在该温度下搅拌1小时。反应混合物过滤通过硫酸镁，真空去除溶剂，得到粗制的炔酮。在溶有粗制炔酮的乙醇(25毫升)溶液中加入220.0毫克p-甲苯磺酸吡啶盐。在50℃搅拌所得的混合物4小时。待混合物冷却至室温后，用80毫升乙酸乙酯稀释，先后用水洗涤3次(每次50毫升)，用50毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂后，以使用10％-20％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到793.1毫克(经2步操作的得率为30％)去保护醇粗品。
0℃下，在含793.1毫克去保护乙醇(4.28毫摩尔)和3毫升二氯甲烷的搅拌溶液中滴加1.69毫升30％氢溴酸(溶剂为乙酸)。在0℃搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物用50毫升乙酸乙酯稀释，然后倾入冰、乙醚和碳酸氢钠，使之熄灭。然后将粗产品移入300毫升乙酸乙酯，先后用水、亚硫酸钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，以使用0％-5％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到1.5098克(得率100％)的3-溴-2-(3-氰基苯基)-呋喃。不经过进一步纯化，就将该油状物用于下一步骤。
在5毫升无水甲苯中加入112毫克3-溴-2-(3-氰基苯基)-呋喃(0.45毫摩尔)、240毫克吡啶基-2-三甲基锡烷(0.996毫摩尔)和20毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩尔)，在110℃搅拌所得的溶液3天。冷却至室温后，产品过滤通过1克的SPE管，用50毫升二氯甲烷洗涤，真空去除溶剂。以使用15％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到32.4毫克(42％，GC/MS测定保留时间为9.209分钟，纯度100％)的3-(2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.61(d，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(m，1H)，7.71(m，1H)，7.53(m，3H)，7.27(s，1H)，7.19(m，1H)。
             3-(5-氟-2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃
Figure A0280841602081
用相似的方式制备，在5毫升无水甲苯中加入110毫克3-溴-2-(3-氰基苯基)-呋喃(0.44毫摩尔)、172毫克5-氟-吡啶基-2-三甲基锡烷(0.66毫摩尔)和20毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩尔)，在110℃搅拌所得的溶液3天。冷却至室温后，产品过滤通过1克的SPE管，用50毫升二氯甲烷洗涤，真空去除溶剂。以使用10％乙酸乙酯的己烷洗脱液的5克硅胶SPE管层析纯化，得到29.3毫克(35％，GC/MS测定保留时间为9.029分钟，纯度97％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.47(d，1H)，8.05(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.40-7.57(m，5H)，7.21(s，1H)。
             3-(5-氯-2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃
                             B258
Figure A0280841602091
用相似的方式制备，在5毫升无水甲苯中加入98.04毫克3-溴-2-(3-氰基苯基)-呋喃(0.395毫摩尔)、170毫克5-氯-吡啶基-2-三甲基锡烷(0.35毫摩尔)和20毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩尔)，在110℃搅拌所得的溶液3天。冷却至室温后，产品过滤通过1克的SPE管，用50毫升二氯甲烷洗涤，真空去除溶剂。以使用10％乙酸乙酯的己烷洗脱液的5克硅胶SPE管层析纯化，得到5.9毫克(7.3％，GC/MS测定保留时间为9.876分钟，纯度100％)的3-(5-氯-2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，1H)，8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92(d，1H)，7.57(dAB，1H)，7.53(dAB，1H)，7.46(d，1H)，7.23(s，1H)。
         2-(2-吡啶基)-5-(5-氟-3-(1-咪唑基)苯基)呋喃
Figure A0280841602092
中间体：5-溴-2-(2-吡啶基)-呋喃
氩气保护下，在溶有150毫克2-吡啶基-2-呋喃(1.03毫摩尔)的苯(12.5毫升)溶液中加入187毫克N-溴丁二酰亚胺(1.05毫摩尔)和11毫克对-甲苯磺酸。在80℃搅拌所得的溶液2小时。冷却至室温后，产品先后用亚硫酸钠水溶液洗涤3次(每次5毫升)，用5毫升水和5毫升盐水洗涤，通过3毫升的EX-TUBE干燥，用二氯甲烷溶剂冲洗。以使用70-100％二氯甲烷的己烷梯度洗脱液的5克硅胶SPE管层析纯化，得到180毫克(69％，基于GC/MS的纯度为88％)浅褐色油状的5-溴-2-(2-吡啶基)-呋喃。1-(3-溴-5-氟-苯基)-1H-咪唑：在溶有1.07克咪唑(15.7毫摩尔)和2.2克碳酸钾(15.9毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中加入1.78毫升1-溴-3，5-二氟苯(15.5毫摩尔)。在110℃搅拌所得的混合物36小时。冷却至室温后，加入75毫升水，产品用乙酸乙酯萃取3次(每次150毫升)。有机层用水洗涤3次(每次100毫升)，然后用100毫升盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，得到2.35克粗产品，该粗产品中含有5-溴-1，3-二(1-咪唑基)苯杂质。将320毫克产品经使用1-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱液的5克硅胶SPE管层析纯化，得到193.6毫克(38％)的1-(3-溴-5-氟-苯基)-1H-咪唑。
题述化合物的合成：在2毫升甲苯中加入169毫克六甲基二锡(0.52毫摩尔)和90毫克5-溴-2-(2-吡啶基)-呋喃(纯度为88％，0.36毫摩尔)。氩气保护下，在所得的溶液中加入10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩尔)，在80℃搅拌所得的溶液19小时。冷却至室温后，再加入10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩尔)和86毫克1-(3-溴-5-氟-苯基)-1H-咪唑(0.36毫摩尔)，在110℃搅拌所得的溶液36小时。冷却至室温后，真空去除溶剂。以使用溶于1∶1的三氯甲烷与乙酸乙酯混合液的0-3％甲醇梯度洗脱液的5克硅胶SPE管层析纯化，得到72.3毫克(66％)的2-(2-吡啶基)-5-(5-氟-3-(1-咪唑基)苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.63(d，1H)，7.93(s，1H)，7.78(m，2H)，7.57(s，1H)，7.45(m，1H)，7.35(s，1H)，7.23(m，3H)，7.03(m，1H)，6.91(d，1H)。
                3-(5-(2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈
Figure A0280841602101
相似地，在2毫升甲苯中加入35毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-苄腈(0.14毫摩尔)和71毫克2-三丁基甲锡烷基吡啶(0.19毫摩尔)，氩气保护下，在所得的溶液中加入22毫克Pd(PPh3)4(0.019毫摩尔)。以相似的方式，在2毫升甲苯中加入35毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-苄腈(0.14毫摩尔)和75毫克2-三丁基甲锡烷基吡啶(0.20毫摩尔)，氩气保护下，在所得的溶液中加入10.5毫克苄基二(三苯基膦基)氯化钯(II)(0.014毫摩尔)。将这两种溶液分别在110℃搅拌18小时。由于TLC检测表明这两种反应产物是相同的，因此冷却至室温后，合并这两种混合物。真空去除合并产品中的溶剂。以使用二氯甲烷的5克硅胶SPE管层析纯化，然后用10％乙酸乙酯的己烷溶液研碎纯化，得到26.2毫克(38％)的3-(5-(2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.63(d，1H)，8.05(s，1H)，7.96(d，1H)，7.77(m，3H)，7.54(m，2H)，7.20(m，1H)，6.89(d，1H)。
             3-(5-(5-氯-2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈
                             B261
在1毫升甲苯中加入160毫克六甲基二锡(0.49毫摩尔)和76毫克5-氯-2-溴吡啶(0.395毫摩尔)，氩气保护下，在所得的溶液中加入5毫克Pd(PPh3)4(0.004毫摩尔)。在80℃搅拌所得的溶液16小时。冷却至室温后，再加入20毫克Pd(PPh3)4(0.019毫摩尔)和79毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-苄腈(0.32毫摩尔)，在110℃搅拌所得的溶液14小时。冷却至室温后，真空去除溶剂。以使用25-50％三氯甲烷的己烷溶液至2％的溶于1∶1的三氯甲烷与己烷混合液的乙酸乙酯梯度洗脱液的5克硅胶SPE管层析纯化，然后用己烷溶液研碎，用使用90％二氯甲烷的己烷溶液的制备性TLC纯化，得到15.7毫克(17％，)的3-(5-(5-氯-2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈(GC/MS测出的纯度为97.5％，含2.5％二聚物杂质)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55(d，1H)，8.03(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.73(s，2H)，7.54(m，12)，7.16(d，1H)，6.88(d，1H)。
            3-(5-(5-氰基-2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈
Figure A0280841602112
用相似的方式制备，在1毫升甲苯中加入22.7毫克2-三甲基甲锡烷基-5-氰基-吡啶(0.085毫摩尔)和31毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-苄腈(0.125毫摩尔)，氩气保护下，在所得的溶液中加入10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩尔)。在110℃搅拌所得的溶液15小时。冷却至室温后，真空去除溶剂。以使用50％三氯甲烷的己烷溶液至溶于1∶1的三氯甲烷与己烷混合液的20％乙酸乙酯梯度洗脱液的5克硅胶SPE管层析纯化，然后用50％二氯甲烷的己烷溶液研碎纯化，得到5.3毫克(23％，)的3-(5-(5-氰基-2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈(GC/MS测出的纯度为91％，含9％二聚物杂质)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.85(s，1H)，7.87-8.05(m，5H)，7.52-7.63(m，3H)，7.36(d，1H)，6.95(d，1H)，二聚物杂质导致在8.00、7.92、7.49-7.57的区域内峰强度增加，另有2个峰恰与纯的二聚物的峰部分重叠在δ(ppm)：6.87(d)&6.80(d)。
            3-(5-(5-氟-2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈
                            B263
Figure A0280841602121
用相似的方式制备，在4毫升甲苯中加入163毫克六甲基二锡(0.50毫摩尔)和87毫克5-氟-2-溴吡啶(0.49毫摩尔)，氩气保护下，在所得的溶液中加入25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩尔)。在80℃搅拌所得的溶液15小时。冷却至室温后，再加入25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩尔)和105毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-苄腈(0.42毫摩尔)，在110℃搅拌所得的溶液48小时。冷却至室温后，混合物用二氯甲烷稀释，通过使用二氯甲烷的1克的硅胶SPE管洗脱产品。以使用50-100％二氯甲烷的己烷梯度洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到48.4毫克(43％)的3-(5-(5-氟-2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈(GC/MS测定产品纯)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.48(d，1H)，8.03(s，1H)，7.95(m，1H)，7.81(m，1H)，7.51(m，3H)，7.11(d，1H)，6.87(d，1H)。
            3-氟-5-(5-(2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈
Figure A0280841602122
3-(5-溴呋喃-2-基)-5-氟-苄腈中间体：用相似的方式制备，在10毫升苯中加入123毫克N-溴丁二酰亚胺(0.69毫摩尔)、8毫克对-甲苯磺酸和128毫克3-呋喃-2-基-苄腈(0.68毫摩尔)，使之在80℃下反应2.5小时。经标准后处理，使用2.5-5％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的5克硅胶SPE管层析纯化，得到181毫克(86％，GC/MS测定纯度为86％)的3-(5-溴呋喃-2-基)-5-氟-苄腈。
在2.5毫升甲苯中加入180毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-5-氟-苄腈(纯度为86％，0.59毫摩尔)和193毫克2-三甲基甲锡烷基吡啶(0.80毫摩尔)，氩气保护下，在所得的溶液中加入10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩尔)。在110℃搅拌所得的溶液48小时。冷却至室温后，真空去除溶剂。以使用35-100％二氯甲烷的己烷梯度洗脱液的快速硅胶层析纯化，得到67.7毫克(43％，)的3-氟-5-(5-(2-吡啶基)-2-呋喃基)-苄腈。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(d，1H)，7.76-7.83(m，3H)，7.66(m，1H)，7.24(m，2H)，7.19(d，1H)，6.92(d，1H)。
实施例10
                    由噁唑酮中间体制备噁唑
合成3-氰基-5-取代的苯甲酰胺的通用方法：
0℃下在1∶5混合的氢氧化铵水溶液和乙酸乙酯的混合物中缓慢加入苯甲酰氯(也可由酸和草酰氯制备)。室温下搅拌混合物15分钟，然后分离乙酸乙酯层。水层用乙酸乙酯有力萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到产品。
合成2-芳基噁唑酮的通用方法：
在苯甲酰胺的1，2-二氯乙烷溶液中加入4-5当量的草酰氯，加热回流混合物18小时。真空去除溶剂，用无水乙醚溶解粗制的酰基异氰酸盐，用滴液漏斗十分缓慢地加入溶于乙醚的重氮甲烷(由N-甲基-N-亚硝基脲和50％氢氧化钾水溶液制备)，直至停止鼓气泡。然后过滤混合物得到2-芳基噁唑酮。
合成2-芳基4-三氟甲磺酰氧基-1，3-噁唑的通用方法：
0℃下在含2-芳基噁唑酮和2，6-二甲基吡啶(2当量)的二氯甲烷溶液中滴加1.5当量的三氟甲磺酸酐(15分钟以上完成)。混合物回温至室温，搅拌过夜。真空去除溶剂，然后以使用二氯甲烷洗脱液的快速硅胶柱层析纯化。
合成2-芳基4-吡啶-2-基-1，3-噁唑的通用方法：
在二噁烷中加入2-芳基4-三氟甲磺酰氧基-1，3-噁唑、氯化锂和2-三甲基甲锡烷基吡啶，氩气保护下，在所得的混合物中加入Pd(PPh3)4，在100℃加热混合物过夜。冷却至室温后，真空去除溶剂，残渣用快速硅胶柱层析纯化，得到最终产品。
因而，用由噁唑酮中间体制备噁唑的通用方法制备的化合物包括如下：
         2-(3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑
Figure A0280841602131
2-(3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固体，180毫克，得率72％)；1H NMR(CDCl3)：8.48(d，1H)，8.41(s，1H)，8.35(m，1H)，8.30(m，1H)，8.00(dd，1H)，7.75(m，1H)，7.62(t，1H)，7.52(dt，1H)。
      2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑
                             B266
Figure A0280841602141
2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固体，65毫克，得率55％)；1H NMR(CDCl3)：8.48(d，1H)，8.31(s，1H)，8.23(d，1H)，8.07(m，1H)，8.00(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.46(m，1H)。
          2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑
2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑(白色固体，75毫克，得率65％)；1H NMR(CDCl3)：8.62(d，1H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.07(m，1H)，8.00(d，1H)，7.80(dt，1H)，7.46(m，1H)，7.24(m，1H)。
    2-(5-烯丙氧基-3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑
Figure A0280841602143
2-(5-烯丙氧基-3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固体，11毫克，得率15％)；1H NMR(CDCl3)：8.47(d，1H)，8.28(s，1H)，7.99(m，2H)，7.86(s，1H)，7.51(m，1H)，7.24(s，1H)，6.05(m，1H)，5.40(m，2H)，4.65(d，2H)。
     2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑
                          B269
Figure A0280841602151
2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固体，600毫克，得率65％)；1H NMR(CDCl3)：8.62(d，1H)，8.34(s，1H)，7.92(m，2H)，7.84(s，1H)，7.78(m，1H)，7.78(t，1H)，7.25(t，1H)，3.94(s，3H)。
      2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑
2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固体，35毫克，得率35％)；1H NMR(CDCl3)：8.47(d，1H)，8.29(s，1H)，8.02(d，1H)，7.99(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50(m，1H)，7.24(s，1H)，3.93(s，3H)。
    2-(3-氰基-5-正-丙氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑
Figure A0280841602153
2-(3-氰基-5-正-丙氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固体，430毫克，得率55％)；1H NMR(CDCl3)：8.46(d，1H)，8.27(s，1H)，8.00(m，1H)，7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.50(m，1H)，7.23(s，1H)，4.02(t，3H)，1.85(m，1H)，1.07(t，3H)。
     2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-5-氯-1，3-噁唑
在溶有52毫克2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(5-吡啶-2-基)-1，3-噁唑(0.19毫摩尔)的四氯化碳(2毫升)溶液中加入32毫克N-氯代丁二酰亚胺(0.24毫摩尔)和4.6毫克过氧化苯甲酰(0.019毫摩尔)。在80℃加热反应液4小时。真空去除溶剂，化合物通过使用5-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液的5克的SPE管进行洗脱纯化。得到30毫克(得率51％)的2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-5-氯-1，3-噁唑白色固体。1H NMR(CDCl3)：8.75(d，1H)，8.03(d，1H)，7.97(s，1H)，7.82(m，2H)，7.29(d，2H)，3.93(s，3H)。
实施例11 I族受体拮抗剂的活性测试
用Miller等提出的方法(Miller等，J.Neuroscience 15(9)：6103-6109，1995)的改进方法从3-5日龄的Sprague-Dawley老鼠幼仔中制备出原始的星形细胞培养物。概要地说，将原始的培养物置于含有牛胎血清(FCS)的Dulbecco’s改进的Eagle’s介质(DMEM)并含有聚-L-赖氨酸的烧瓶中。6天以后，细胞培养物以280rpm的速度摇晃过夜，然后转移至星形细胞-特定的介质(ADM)中，该介质含有正向调节mGluR5表达的生长因子(Miller等，1995)。进行试管检测时，瓶中的培养物用生长因子进行正向调节3-5天，然后采集细胞，按照前面所述的方法(Nemeth等，1998)测定[Ca2+]i的流动。
进行FLIPR分析，将细胞接种在聚-D-赖氨酸涂底的带黑边的96孔板上，用生长因子正向调节3天后对[Ca2+]i的流动进行分析。96孔板中的细胞培养物中加入溶于0.01％pluronic的4μM乙酸基甲酯形式的荧光钙指示剂fluo-3(MolecularProbes，Eugene，Oregon)溶液。所有的测试均在缓冲液中进行，缓冲液包含：127mM氯化钠、5mM氯化钾、2mM氯化镁、0.7mM磷酸二氢钠、2mM氯化钙、0.422mg/ml碳酸氢钠、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA FractionIV。pH为7.4。
进行FLIPR试验时，用激光设定0.800W和0.4秒CCD相机快门速度。每次FLIPR试验都以向细胞板的各个孔加入180μL的缓冲剂开始。向微孔中加入50μL兴奋剂，然后加入20μL拮抗剂。每次加药后，在1秒钟的间隔内提取荧光信号50次，然后在5秒钟的间隔内提取荧光信号3次。在提取信号期间测定反应峰高度作为反应值。
通过重复两次的8点浓度反应曲线(CRC)试验所得到的数据来确定EC50和IC50。通过测定微孔板所观察到的所有最大反应点来制成兴奋剂CRC。拮抗剂对兴奋剂攻击性的阻断以在同一块板上的14个控制孔受兴奋剂攻击的平均反应来规定。本发明mGiuR5拮抗剂化合物的IC50值在11-9140nM范围内。
上面描述的代表性的实施例中已对本发明进行了广泛的公开和说明。本行业技术人员可以意识到，在不违背本发明的本质和范围的情况下，可对本发明进行各种修改。

Claims (14)

1、一种化合物或其在制药学上可接受的盐，从下表列出的化合物中进行选择：
Figure A028084160005C1
Figure A028084160007C1
2、一种药物成分，包括具治疗有效且无毒的剂量的权利要求1所述化合物及制药学上可接受的载体。
3、一种治疗I族mGluR活化相关的疾病的方法，包括对需要使用权利要求2所述药物成分进行治疗的病人的用药措施。
4、根据权利要求3所述的方法，其中该疾病是mGluR活化相关的疾病。
5、根据权利要求4所述的方法，其中该疾病是神经系统疾病。
6、根据权利要求4所述的方法，其中该疾精神系统疾病。
7、根据权利要求4所述的方法，其中该疾病是中风、头部损伤、缺氧性损伤、缺血性损伤、低血糖、癫痫、疼痛、偏头痛、帕金森氏症、老年痴呆症、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默氏症。
8、一种化合物或其在制药学上可接受的盐，从下表列出的化合物中进行选择：
Figure A028084160009C1
Figure A028084160010C1
Figure A028084160012C1
Figure A028084160013C1
Figure A028084160014C1
Figure A028084160015C1
9、一种药物成分，包括具治疗有效且无毒的剂量的权利要求8所述化合物及制药学上可接受的载体。
10、一种治疗I族mGluR活化相关的疾病的方法，包括对需要使用权利要求9所述药物成分进行治疗的病人的用药措施。
11、根据权利要求10所述的方法，其中该疾病是mGluR活化相关的疾病。
12、根据权利要求11所述的方法，其中该疾病是神经系统疾病。
13、根据权利要求11所述的方法，其中该疾精神系统疾病。
14、根据权利要求11所述的方法，其中该疾病是中风、头部损伤、缺氧性损伤、缺血性损伤、低血糖、癫痫、疼痛、偏头痛、帕金森氏症、老年痴呆症、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默氏症。
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