JP2006182789A - ヘテロ多環式化合物およびその代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents

ヘテロ多環式化合物およびその代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしての使用 Download PDF

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Abstract

【課題】代謝型グルタミン酸受容体におけるアンタゴニストとして作用し、神経学的疾病および障害の治療に有用な化合物および医薬組成物を提供する。
【解決手段】ｍＧｌｕＲ５グルタミン酸受容体においてアンタゴニストとして活性な、窒素原子を有する６員環であるピリジン、キノリンとその他の非縮合ヘテロ５員環とを含有する化合物を応用する。
【選択図】なし

Description

関連特許出願の相互参照
本出願は、2001年2月21日に出願された米国仮出願第60/269,847号についての優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体において活性な化合物、特に代謝型グルタミン酸受容体、より特定的にはmGluR5グルタミン酸受容体においてアンタゴニストとして活性な化合物を提供する。
最近の代謝型グルタミン酸受容体の神経生理学的役割の解明の進展により、これらの受容体が急性および慢性の神経学的および精神医学的障害および疾病の治療における薬物の標的であることが立証されてきた。しかしながら、この立証の実現のための主な試みは、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプに選択的な化合物の開発であった。
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系(CNS)における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面受容体に結合してこれを活性化することにより中枢神経にその効果を生じさせる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体が細胞の中に信号を導入する手段、および薬理学的特性に基づいて、二つの主なクラス、すなわちイオン型および代謝型グルタミン酸受容体に分けられる。
代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、グルタミン酸の結合に続いてさまざまな細胞内のセカンドメッセンジャー系を活性化するGタンパク質共役型受容体である。インタクトな哺乳類ニューロンにおけるmGluRの活性化は、次の反応のうちの1つ以上を引き起こす。すなわち、ホスホリパーゼCの活性化、ホスホイノシチド(PI)の加水分解の増加、細胞内カルシウム放出、ホスホリパーゼDの活性化、アデニルシクラーゼの活性化または阻害、サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)の形成の増加または減少、グアニリルシクラーゼの活性化、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の形成の増加、ホスホリパーゼA2の活性化、アラキドン酸放出の増加、ならびに電位開閉型-およびリガンド開閉型-イオンチャンネルの活性の増加または減少である。Schoeppら、Trends Pharmacol. Sci. 14:13(1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439(1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1(1995)。
分子クローニングによりmGluR1からmGluR8と呼ばれる8種類の異なるmGluRサブタイプが同定されている。たとえば、Nakanishi, Neuron 13:1031(1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1(1995); Knopfelら、J.Med.Chem. 38:1417(1995)を参照されたい。さらなる受容体の多様性は、ある種のmGluRサブタイプの選択的スプライシング型の発現により生じる。Pinら、PNAS 89:10331(1992); Minakamiら、BBRC 199: 1136(1994); Jolyら、J. Neurosci. 15:3970(1995)。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列の相同性、受容体により利用されるセカンドメッセンジャー系、およびこれらの薬理学的特性に基づいて、グループI、グループII、およびグループIII mGluRの3つのグループに分類される。Nakanishi, Neuron 13:1031(1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1(1995); Knopfelら、J. Med. Chem. 38:1417(1995)。
グループI mGluRは、mGluR1、mGluR5およびこれらの選択的スプライシングによる変異体からなる。これらの受容体にアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼCの活性化、およびそれに続く細胞内カルシウムの動態化が起こる。これらの効果を証明するために、たとえば、組換えmGluR1受容体を発現するアフリカツメガエル卵母細胞における電気生理学的測定が用いられた。たとえば、Masuら、Nature 349:760(1991); Pinら、PNAS 89:10331(1992)を参照されたい。組換えmGluR5受容体を発現する卵母細胞によっても、同様の結果が得られている。Abeら、J. Biol. Chem. 267:13361(1992); Minakamiら、BBRC 199:1136(1994); Jolyら、J. Neurosci. 15:3970(1995)。あるいは、標準的な生化学的アッセイにより測定すると、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に発現された組換えmGluR1受容体のアゴニストによる活性化は、PIの加水分解、cAMPの形成、およびアラキドン酸の放出を促進する。Aramoriら、Neuron 8:757(1992)。
これに比べて、CHO細胞に発現されたmGluR5受容体の活性化は、PIの加水分解およびそれに続く細胞内カルシウム過渡応答(transients)を促進するが、cAMPの形成またはアラキドン酸の放出の促進は観察されなかった。Abeら、J. Biol. Chem. 267:13361(1992)。けれども、LLC-PK1細胞に発現されたmGluR5受容体の活性化は、PIの加水分解およびcAMPの形成の増加をもたらす。Jolyら、J. Neurosci. 15:3970(1995)。グループI mGluRのアゴニストの効力プロファイルは、キスカル酸＞グルタミン酸＝イボテン酸＞(2S,1´S,2´S)-2-カルボキシシクロプロピル)グリシン(L-CCG-I)＞(1S,3R)-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸(ACPD)である。キスカル酸は、グループIIおよびグループIII mGluRと比較して、グループI受容体により選択的であるが、これはまた、イオン型AMPA受容体の効力の高い活性化剤でもある。Pinら、Neuropharmacology 34:1, Knopfelら、J. Med. Chem. 38:1417(1995)。
サブタイプ特異的mGluRアゴニストおよびアンタゴニストがないために、特定のmGluRの生理学的役割の解明が遅れており、また、CNSに影響を与えるmGluRが関連する病態生理学的過程はまだ明確にされていない。けれども、利用可能な非特異的アゴニストおよびアンタゴニストを用いた研究により、グループI mGluRについてのグループIIおよびグループIII mGluRと比較したいくつかの一般的な識見が得られた。
グループI mGluRの生理的役割を解明する試みの結果、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を引き起こすことが示された。さまざまな研究により、ACPDは、海馬、大脳皮質、小脳、および視床、ならびに脳の他の領域のニューロンに適用した場合にシナプス後興奮を起こし得ることが証明された。この興奮はシナプス後mGluRの直接の活性化によることを示す証拠があるが、シナプス前mGluRの活性化も起こり、その結果、神経伝達物質の放出が増加することが示唆された。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92(1992); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439(1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1(1995)。
薬理実験により、グループI mGluRはこの興奮メカニズムの仲介物として関与することが示された。ACPDの効果は、イオン型GluRアンタゴニストの存在下で低濃度のキスカル酸により再現することができる。Huら、Brain Res. 568:339(1991); Greeneら、Eur. J. Pharmacol. 226:279(1992)。mGluR1を活性化することが知られている2つのフェニルグリシン化合物、すなわち、(S)-3-ヒドロキシフェニルグリシン((S)-3HPG)および(S)-3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン((S)-DHPG)もまた興奮を起こす。Watkinsら、Trends Pharmacol. Sci, 15:33(1994)。さらに、mGluR1アンタゴニストであることが知られている化合物である(S)-4-カルボキシフェニルグリシン((S)-4CPG)、(S)-4-カルボキシ-3-ヒドロキシフェニルグリシン((S)-4C3HPG)、および(+)-α-メチル-4-カルボキシフェニルグリシン((+)-MCPG)により興奮を阻害することができる。Eatonら、Eur. J. Pharmacol. 244:195(1993); Watkinsら、Trends Pharmacol. Sci. 15:333(1994)。
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳類CNSにおける数多くの正常なプロセスに関与することが示されている。mGluRの活性化は、海馬の長期の強化および小脳の長期の抑制の誘導に必要であることが示されている。Bashirら、Nature 363:347(1993); Bortolottoら、Nature 368:740(1994); Aibaら、Cell 79:365(1994); Aibaら、Cell 79:377(1994)。また、侵害受容および痛覚脱失におけるmGluR活性化の役割も証明されている。Mellerら、Neuroreport 4:879(1993)。さらに、mGluR活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスによるニューロンの死、シナプスの柔軟性、空間の学習、臭覚の記憶、心臓活動の中枢制御、歩行、運動制御、および前庭眼反射の制御を含む、他のさまざまな正常なプロセスを調節する役割を果たしていると言われている。一般的に、Nakanishi, Neuron 13:1031(1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1; Knopfelら、J. Med. Chem. 38:1417(1995)を参照されたい。
また、代謝型グルタミン酸受容体は、CNSに影響を与えるさまざまな病態生理学的プロセスおよび疾病の状態に役割を果たしていると言われている。これらには、発作、頭部外傷、無酸素および虚血性損傷、低血糖、てんかん、およびアルツハイマー病のような神経変性疾患が含まれる。Schoeppら、Trends Pharmacol. Sci. 14:13(1993); Cunninghamら、Life Sci. 54:135(1994); Hollmanら、Ann. Rev. Neurosci. 17:31(1994); Pinら、Neuropharmacology 34:1(1995); Knopfelら、J. Med. Chem. 38:1417(1995)。これらの状態における病理の多くは、CNSニューロンの過剰なグルタミン酸誘導性興奮によるものと考えられている。グループI mGluRはシナプス後メカニズムおよびシナプス前グルタミン酸放出の増加によるグルタミン酸仲介ニューロン興奮を増大させるようなので、おそらくこれらの活性化が病理に寄与しているのであろう。したがって、グループI mGluR受容体の選択的アンタゴニストは、特に神経保護薬、鎮痛薬、または鎮痙薬として、治療上有益である可能性がある。
利用可能なmGluRアゴニストおよびアンタゴニストの治療効力を評価する予備研究は、一見矛盾する結果を与えた。たとえば、ACPDを海馬ニューロンに適用すると発作およびニューロンの損傷が起こることが報告された(Sacaanら、Neurosci. Lett. 139:77(1992); Lippartiら、Life Sci. 52:85(1993))。一方、他の研究によれば、ACPDはてんかん様活性を阻害し、また、神経を保護する特性を示し得ることが示された。Taschenbergerら、Neuroreport 3:629(1992); Sheardown, Neuroreport 3:916(1992); Kohら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9431(1991); Chiamuleraら、Eur. J. Pharmacol. 216:335(1992); Siliprandiら、Eur. J. Pharmacol. 219:173(1992); Pizziら、J. Neurochem. 61:683(1993)。
これらの相反する結果は、ACPDの選択性が欠如しており、いくつかの異なるmGluRサブタイプの活性化を起こすためであると思われる。ニューロンの損傷が見出される研究においては、グループI mGluRが活性化され、それにより望まれない興奮性の神経伝達が増加すると思われる。ニューロン保護効果を示す研究においては、グループIIおよび/またはグループIII mGluRの活性化が起こり、シナプス前グルタミン酸放出を阻害し、興奮性の神経伝達を減少させると思われる。
この説明は、グループI mGluRアンタゴニストおよびグループII mGluRアゴニストである(S)-4C3HPGがDBA/2マウスの聴原性発作を防ぐのに対して、グループII mGluR選択的アゴニストのDCG-IVおよびL-CCG-IはニューロンをNMDA-およびKA-誘導毒性から保護するという観察と一致する。Thomsenら、J. Neurochem. 62:2492(1994); Brunoら、Eur. J. Pharmacol. 256:109(1994); Pizziら、J. Neurochem. 61:683(1993)。
上に述べたことに基づくと、現在利用できるmGluRアゴニストおよびアンタゴニストの価値には、効力および選択性の欠如による限界があることは明らかである。さらに、最近の利用できる化合物のほとんどは、限られたバイオアベイラビリティーを有するアミノ酸またはアミノ酸誘導体であるために、mGluRの生理学、薬理学および治療効力を評価するためのin vivoの研究の妨げになっている。一方、代謝型グルタミン酸受容体のグループIサブタイプの活性を選択的に阻害する化合物は、老年痴呆、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、痛み、てんかん、頭部外傷、無酸素性および虚血性損傷、および不安、統合失調症およびうつ病のような精神障害を含む神経の障害および疾病の治療に適用される。
したがって、mGluRサブタイプ、特にグループI受容体サブタイプに高い選択性を示す効力の高いmGluRアゴニストおよびアンタゴニストが必要とされている。
本発明は、個々の代謝型グルタミン酸受容体サブタイプに対して高い効力と選択性を示す代謝型グルタミン酸受容体−活性化合物、およびこれらの化合物の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、個々の代謝型グルタミン酸受容体のサブタイプに対して高い効力と選択性を示す化合物を含む医薬組成物、およびこれらの医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明の別の側面は、mGluRグループI 受容体、特にmGluR5の活性を阻害する方法を提供する。特に代謝型グルタミン酸受容体に関連する医学的状態としては、卒中、頭部外傷、無酸素性損傷、虚血性損傷、低血糖症、てんかん、痛み、片頭痛、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、およびアルツハイマー病が挙げられる。
本発明は、mGluRグループI受容体の興奮性活性に関連する疾病の処置方法、およびmGluRグループI受容体の興奮性活性化に関連した疾病の治療方法、具体的に言うと、mGluRグループI受容体がmGluR5である場合にその興奮性活性化によって引き起こされるニューロン損傷の抑制方法を提供する。最終的に、本発明は、グループI mGluR、具体的に言うとmGluR5の強力なアンタゴニストを提供する。
本発明の第一の側面によると、これらのアンタゴニストは、次の一般式：
Ar1-L-Ar2
（式中、Ar1は場合によっては置換されているヘテロ芳香族基であり、Ar2は場合によっては置換されているベンゼン環である。）
の化合物により表される。L基は共有結合によりAr1部分およびAr2部分に結合し、Ar1およびAr2の正しい空間的配向の選定を容易にするばかりでなく、それ自体タンパク質と相互作用し、受容体の結合をもたらすことができる。
本発明の一実施形態においては、Lは、-NH-、-S-、-O-、-CO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-、-CNHNHCH2-、-C=NO-CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NHCNHNH-、-NHCONH-、シクロペンタン、シクロペンタジエン、フラン、チオフラン、ピロリジン、ピロール、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、4-イミダゾリン、イミダゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、2-オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1H-1,2,4-トリアゾール、1H-1,2,3-トリアゾール、1,2,4-オキサチアゾール、1,3,4-オキサチアゾール、1,4,2-ジオキサゾール、1,4,2-オキサチアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,4-チオジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1H-テトラゾール、シクロヘキサン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロピラン、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、2H-ピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、3,4-ジヒドロ-2H-チオピラン、2H-チイン、4H-チオピラン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4-トリアジン、1,2,3-トリアジン、1,3,5-トリアジン、および1,2,4,5-テトラジンから成る群より選ばれる。
本発明の別の実施形態においては、Ar1は、フェニル、ベンジル、ナフチル、フルオレニル、アントラニル、インデニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニルから成る群より選ばれ、Ar2は、チアゾイル、フリル、ピラニル、2H-ピロリル、チエニル、ピロイル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、3H-インドリル、インドリル、インダゾイル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタリジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソチアゾリル、キノキサリニルインドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、およびクロメニルから成る群より選ばれる。
本発明の第二の側面によれば、これらのアンタゴニストは、式I：
Figure 2006182789
（式中、
Figure 2006182789
は、二重結合あるいは単結合を表し、
X、Y、およびZは、独立して、N；O；S；およびCR1から成る群から選ばれ、X、Y、およびZの少なくとも一つはヘテロ原子であり、
ここで、R1はH；アルキル；-CF3-；-OR2；-SR2；-NR2R3；=O；=S；=NR2；および=CR2R3から成る群より選ばれ、
ここで、R2とR3は独立して、H；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルアミン；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ハロアリール；アルキルオキシアリール；アルケニルアリール；アルケニルオキシアリール；およびハロヘテロアリールから成る群より選ばれ、
Ar1とAr2は独立して、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選ばれ、Ar1およびAr2のうちの少なくとも一つは、少なくとも一つの置換基Gで置換されており、
ここで、Gはハロアルキル；ヘテロアリール；シクロアルケン；アルケニル；アルキニル；A-アルケニル；A-アルキニル；アルキルオキシ；A-アルキルオキシ；-R2OR3；-R2OC(O)R3；(CH2)m-NR2R3；-OCH2CH(Cl)CH2Cl；および置換アリール（ここでアリール置換基はR4である）から成る群より選ばれ、
ここで、AはCH2；O；NH；S；SO；SO2；NSO2；OSO2；および-C(NR2)NR3から成る群より選ばれるリンカーであり、
ｍは0および1から選ばれ、
R4はハロゲン；-OR2；-SR2；-SOR2；-SO2R2；-SO2NR2R3；-R2OR3；-R2SR3；-OCOR2；-OCONR2R3；-NR2COR3；-NR2CO2R3；-CN；-NO2；-C(NR2)NR3；-CO2R2R3；-CONR2R3；-C(O)R2；-CH(OR2)R3；-CH2(OR2)；-A-(CH2)m-NR2R3；NR2R3；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；およびヘテロアラルキルから成る群より選ばれ、
そして、Ar1、Ar2、および置換基Gは、場合によっては、R2およびR4から成る群より独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されている。）
の化合物により表される。
本発明の別の側面においては、式IIで表されるアンタゴニストが提供される。
Figure 2006182789
（式中、
Figure 2006182789
は、二重結合あるいは単結合を表し、
X2はNおよびCから選ばれ、Y2はN；O；S；およびCR5から成る群より選ばれ、X2およびY2のうちの少なくとも一つはヘテロ原子であり、
ここで、R5はH；アルキル；-CF3；-OR6；-SR6；NR6R7；=O；=S；=NR6；および=CR6R7から成る群より選ばれ、
ここで、R6とR7は独立して、H；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルアミン；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ハロアリール；アルキルオキシアリール；アルケニルアリール；アルケニルオキシアリール；およびハロヘテロアリールから成る群から選ばれ、
そして、Ar3とAr4は独立して、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選ばれ、Ar3とAr4のいずれか一方、あるいは両方は、場合によっては、一つまたはそれ以上の置換基G2で置換されており、
ここで、G2はハロアルキル；ヘテロアリール；シクロアルケン；アルケニル；アルキニル；A-アルケニル；A-アルキニル；アルキルオキシ；A-アルキルオキシ；-R6OR7；-R6OC(O)R7；(CH2)m-NR6R7；-OCH2CH(Cl)CH2Cl；および置換アリール（ここでアリール置換基はR8である）から成る群より選ばれ、
ここで、AはCH2；O；NH；S；SO；SO2；NSO2；OSO2；および-C(NR6)NR7から成る群より選ばれるリンカーであり、
ｍは0および1から選ばれ、
R8はハロゲン；-OR6；-SR6；-SOR6；-SO2R6；-SO2NR6R7；-R6OR7R6SR7；-OCOR6；-OCONR6R7；-NR6COR7；-NR6CO2R7；-CN；-NO2；-C(NR6)NR7；-CO2R6R7；-CONR6R7；-C(O)R6；-CH(OR6)R7；-CH2(OR6)；-A-(CH2)m-NR6NR7；NR6R7；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；およびヘテロアラルキルから成る群より選ばれ、
Ar3、Ar4、および置換基G2は、場合によっては、R6およびR8から成る群より独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されている。）
本発明の別の側面は、本発明の化合物の製造方法を提供することである。
本発明のさらなる側面は、mGluR グループI受容体、具体的に言うとmGluR5の活性化を阻害する方法であって、前記mGluR グループI受容体を含む細胞を有効な量の本発明の化合物で処理することを含む方法を提供することである。
本発明のさらに別の側面は、mGluR グループI受容体、特にmGluR5の興奮性活性化により引き起こされるニューロンの損傷を抑制する方法であって、ニューロンを有効な量の本発明の化合物により処理することを含む方法を提供することである。
本発明のさらなる側面は、グループI mGluR活性化に関連した疾病またはmGluR グループIのアンタゴニストによる治療的処置に応答する疾病、例えばグルタミン酸により誘起されるニューロン損傷に関連した疾病の治療方法を提供することであり、この方法は、そのような治療を必要とする患者、例えば、前記疾病に罹患した患者または前記疾病に罹患する危険のある患者に、治療上有効な毒性のない量の本発明の化合物を投与するステップを含む。本発明の特定的な側面においては、本発明における治療上有効な量とは、mGluR グループI 受容体、特にmGluR5受容体に選択的に拮抗する量である。
本発明の別の側面、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明白になるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施形態は、本発明の好ましい実施の形態を示すものではあるが、本発明の精神および範囲内での様々な変形や修飾が、この詳細な説明から当業者にとって明白になるので、説明のみを目的として与えられたことを理解すべきである。
定義
本明細書で使われる「アルキル」という用語は、1、2、3、4、5、あるいは6個の炭素原子を含む直鎖あるいは分枝アルキル基のことを指し、メチル、エチル等が含まれる。
本明細書で使われる「アリール」という用語は、フェニル等の単環式芳香族基、あるいはインダニル、ナフチル、フルオレニル等のベンゼンが縮合した芳香族基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、ピリジル、フリル、チエニル等のような一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族化合物か、あるいはインドリル、キノリニル等のような一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むベンゾ縮合芳香族を指す。
本明細書で使われる「ヘテロ原子」という用語は、N、O、S等のような炭素でない原子を指す。
本明細書で使われる「シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、あるいは8個の炭素を含む炭素環を指し、シクロプロピル、シクロヘキシル等が含まれる。
本明細書で使われる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、S、およびOから成る群より選ばれるヘテロ原子を1、2、あるいは3個含む3、4、5、6、7、あるいは8員環を指し、ピペリジン、ピペリジン、ピラン等が含まれる。
本明細書で使われる「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのようなハロゲン基を指す。
本明細書で使われる「ハロアルキル」という用語は、ブロモエチル、クロロメチル、トリクロロメチル等のような一つまたはそれ以上のハロゲンで置換されているようなアルキルを指す。
本明細書で使われる「アルコキシ」という用語は、1、2、3、4、5、あるいは6個の炭素原子を含む直鎖あるいは分枝アルコキシを指し、メトキシ、エトキシ等が含まれる。
本明細書で使われる「アルキルオキシ」という用語は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等のようなヒドロキシ基で置換されたアルキルを指す。
本明細書で使われる「アルケニル」という用語は、プロペニル、ビニル等のような一つまたはそれ以上の二重結合を含む直鎖あるいは分枝アルキルを指す。
本明細書で使われる「アラルキル」という用語は、ベンジル、フェネチル等のようなアリールで置換されたアルキルを指す。
本明細書で使われる「アルキルアミン」という用語は、アミノメチル、ジメチルアミノエチル等のようなアミンで置換されたアルキルを指す。
本明細書で使われる「アルキルアリール」という用語は、メチルフェニル、イソプロピルナフチル等のようなアルキル基で置換されたアリールを指す。
本明細書で使われる「アルキルへテロアリール」という用語は、アルキル基で置換されたヘテロアリールを指す。特定の例としては、メチルピリジン、エチルフラン等が含まれる。
本明細書で使われる「アルキニル」という用語は、エチニル、プロピニル、ビニル等のような一つまたはそれ以上の二重結合を含む直鎖あるいは分枝アルキルを指す。
本明細書で使われる「ハロアリール」という用語は、ブロモフェニル、クロロフェニル等のようなハロゲンで置換されたアリールを指す。
本明細書で使われる「アルキルオキシアリール」という用語は、ヒドロキシエチルフェニル等のようなアルキルオキシ基で置換されたアリールを指す。
本明細書で使われる「アルケニルオキシアリール」という用語は、プロペニルオキシフェニル等のようなアルケニルオキシ基で置換されたアリールを指す。
本明細書で使われる「ハロヘテロアリール」という用語は、ハロゲンで置換されたヘテロアリールを指す。特定の例は、4-クロロピリジンである。
本明細書で使われる「シクロアルケン」という用語は、3、4、5、6、7、あるいは8員環を指し、これは一つまたはそれ以上の二重結合を含み、ヘテロ原子を含むこともある。特定の例としては、シクロヘキセン、テトラヒドロピリジン等がある。
本明細書で使われる「アルケニルアリール」という用語は、アルケニル基で置換されたアリールを指す。特定の例はビニルベンゼンである。
詳細な説明
本発明は、mGluR5の強力かつ選択的なアンタゴニストである化合物を提供する。本発明で検討される化合物は、次の一般式で表される。
Ar1-L-Ar2
（ここで、Ar1は場合によっては置換されている複素環式基であり、Ar2は場合によっては置換されている炭素環基である。）
L基はAr1およびAr2基に共有結合し、Ar1およびAr2の正しい空間的配向を選定するのを容易にするばかりでなく、それ自体タンパク質と相互作用し、受容体の結合を可能にする。
Ar1基は一般にはヘテロ環基として定義され、Ar2基は一般には炭素環基として定義される。Ar1およびAr2は単環式でもあり得るし、あるいは縮合した二環式でもあり得る。Ar2は好ましくはアリールあるいはアルカリール基として定義される。Ar1は好ましくはヘテロ環式基、ヘテロアリール基、あるいはヘテロアリールアルキル基として定義される。Ar1に包含される環系は、N、S、およびOから成る群より独立して選ばれるヘテロ原子を四つまで含むことができる。Ar1がヘテロアリール環あるいは環系であるときは、Ar1は好ましくは一つか二つのヘテロ原子を含む。ヘテロ原子のうちの少なくとも一つは、好ましくは窒素（N）である。好ましいヘテロ環式基あるいは縮合ヘテロ環式基は、キノリル、キナゾリル、キノキサリル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、およびピラジルから成る群より選ばれる。
単環式Ar1基としては、以下に限定されないが、チアゾイル、フリル、ピラニル、2H-ピロリル、チエニル、ピロイル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニル基が含まれる。単環式Ar2基としては、以下に限定されないが、フェニルおよびベンジルが含まれる。縮合した二環式Ar2としては、以下に限定されないが、ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニルが含まれる。縮合した二環式Ar1基としては、以下に限定されないが、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、3H-インドリル、インドリル、インダゾイル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタリジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソチアゾリル、キノキサリニルインドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、およびクロメニル基が含まれる。好ましいAr1は2-ピリジル基である。好ましいAr2は置換フェニル基である。
Ar1およびAr2基は、場合によっては、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3 O-アルキル、-OH、-OCF3、-COOR、-COR、-SOR、-SO2NRR’、-NRR’、-CN、-CF3、-CO-NRR’、-A-(CH2)n-NRR’から成る群より選ばれる一つまたはそれ以上の基で独立に置換されていてもよい。ここで、AはC、O、N、SO、SO2であり、RとR’は独立して、C1-C3アルキル、H、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群より選ばれ、nは1、2、3、あるいは4である。
L基は一般には1個〜14個の原子から成る。Lは原子：C、H、N、O、およびSの群から独立に選ばれる。
従って、L基は非環式基から成ることもあり得る。これらのいくつかの例は、例えば、-NH-（アミン）、-S-（チオエーテル）、-O-（エーテル）、-CO-（ケトン）、-CONH-（アミド）、-CONHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-（アミジン）、-CNHNHCH2-、-C=NO-CH2-（メトキシム）、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NHCNHNH-（グアニジン）、および-NHCONH-（ウレア）である。
L基における原子の配列は、5員環を形成するように作ることもできる。これらのいくつかの例は、例えば、シクロペンテン、シクロペンタジエン、フラン、チオフラン、ピロリジン、ピロール、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、4-イミダゾリン、イミダゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、2-オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、1H-1,2,4-トリアゾール、1H-1,2,3-トリアゾール、1,2,4-オキサチアゾール、1,3,4-オキサチアゾール、1,4,2-ジオキサゾール、1,4,2-オキサチアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、および1H-テトラゾールである。1,2,4-オキサジアゾールが最も好ましい。
L基における原子の配列は、6員環を形成するように作ることもできる。これらのいくつかの例は、例えば、シクロヘキサン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロピラン、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、2H-ピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、3,4-ジヒドロ-2H-チオピラン、2H-チイン、4H-チオピラン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4-トリアジン、1,2,3-トリアジン、1,3,5-トリアジン、および1,2,4,5-テトラジンである。
L基における原子の配列は、一つまたはそれ以上のカルボニル基を含む5員環あるいは6員環を形成するように作ることもできる。これらのいくつかの例は、例えば、2-アゼチジノン、1,2-ジアゼチジン-3-オン、シクロペンタノン、2-シクロペンタノン、2-ピロリジノン、3-ピロリン-2-オン、スクシンイミド、マレイミド、3-ピラゾリジノン、2-イミダゾリジオン、4-イミダゾリン-2-オン、2H-イミダゾール-2-オン、4-イミダゾリノン、3-ピラゾリン-5-オン、ヒダントイン、1H-イミダゾール-2,5-ジオン、2-オキサゾリン-4-オン、2-オキサゾリジノン、3-オキサゾリン-5-オン、3(2H)-イソオキサゾロン、2,4-オキサゾリジンジオン、1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、2H-ピラン-2-オン、2(1H)-ピリドン、2(1H)-ピラジノン、4(3H)-ピリミドン、3,4-ジヒドロピリミジン-4-オン、グルタルイミド、4,6-(1H,5H)-ピリミジンジオン、1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、およびシアヌル酸である。
好ましい実施形態では、Lはヘテロ環式の5員環系からなる。好ましくは、Lは、オキサゾールまたは1,2,4-オキサジアゾール環である。L基は、Ar1およびAr2基に対して取り得る２つの配向のうちのいずれか一方を取ることができる。
本発明のある側面によれば、式Iの化合物が提供される。
Figure 2006182789
式Iは、三つの変数X、Y、およびZを含む5員環を含む。二つの置換基Ar1およびAr2がこの5員環に結合している。5員環は、式Iにおいて破線で表記されている0、1、あるいは2個の二重結合を含む。本発明の好ましい実施形態においては、5員環は、2個の二重結合を有する。
本発明の実施形態において、変数X、Y、およびZは、N、O、S、およびCR1と表される置換炭素から独立して選ばれる。ここで、R1は上記で定義した通りである。X、Y、あるいはZのうち少なくとも一つは、ヘテロ原子でなければならない。本発明の好ましい実施形態においては、X、Y、およびZのうちの一つ以上が、ヘテロ原子である。本発明のある側面においては、X、Y、およびZのうちの二つがヘテロ原子である。一方、本発明の別の側面においては、X、Y、およびZの三つ全てがヘテロ原子である。本発明の好ましい実施形態においては、X、Y、およびZのうちの少なくとも一つは、Nである。本発明のより好ましい実施形態においては、X、Y、およびZのうちの二つがNである。本発明のさらに好ましい実施形態においては、XはN、YはN、ZはOである。
本発明のさらなる側面によれば、基Ar1およびAr2は、独立してアリールおよびヘテロアリールから選ばれる。本発明の特定の実施形態としては、Ar1およびAr2が独立して5および6員環のアリールおよびヘテロアリール環から選ばれるものが含まれる。本発明のより特定的な実施形態においては、Ar1およびAr2は6員環のアリールおよびヘテロアリール環から選ばれる。本発明のさらに特定的な実施形態としては、Ar1およびAr2が独立して、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルから選ばれるものが含まれる。本発明の好ましい実施形態においては、Ar1はフェニルおよびピリジルから選ばれる。本発明のより好ましい実施形態においては、Ar1はピリジルから選ばれる。さらにより好ましい実施形態においては、Ar1は2-ピリジルから選ばれる。別の好ましい実施形態においては、Ar2はフェニルおよびピリジルから選ばれる。適切な実施形態においては、Ar2はフェニルである。別の適切な実施形態においては、Ar2は3-ピリジルである。
本発明の別の側面によれば、Ar1およびAr2のうちの少なくとも一つは、少なくとも一つの置換基Gで置換されている。本発明の好ましい実施形態においては、Ar2がGで置換されている。本発明の適切な実施形態としては、Gがハロアルキル；ヘテロアリール；シクロアルケン；アルケニル；アルキニル；A-アルケニル；A-アルキニル；アルキルオキシ；A-アルキルオキシ；R2OR3；-R2OC(O)R3；(CH2)m-NR2R3；-OCH2CH(Cl)CH2Cl；および置換アリールから成る群より選ばれるものが含まれる。ここで、R2およびR3は上記で定義した通りである。
本発明のある実施形態においては、Gはハロアルキルである。
本発明の別の実施形態においては、Gはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールはピリジル、フラニル、チエニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびチアゾリルから成る群から選ばれる。本発明の好ましい実施形態においては、Gはピリジル、フラニル、チエニル、およびピリミジニルから成る群より選ばれる。本発明のより好ましい実施形態においては、Gは2-ピリジル；3-ピリジル；4-ピリジル；3-チエニル；5-ピリミジニル；および3-フラニルから成る群より選ばれる。
本発明のさらに別の好ましい実施形態においては、Gはシクロアルケンである。本発明のさらに好ましい実施形態においては、Gは一つまたはそれ以上の二重結合を含む5および6員環の炭素環およびヘテロ環から選ばれる。本発明のさらに好ましい実施形態においては、Gは一つの二重結合を含む6員環のヘテロ環である。さらなる実施形態においては、Gは3-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)である。適切な実施形態においては、GはN-置換3-(1,4,5,6-テトラヒドロピリジル)であり、例えば、3-N-ベンジル-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)である。
本発明の別の側面によると、Gはアルケニルである。本発明のより特定的な実施形態においては、Gはビニル；2-メチルビニル；プロペニル；およびブテニルから成る群より選ばれる。
本発明の別の側面によると、Gはアルキニルである。本発明のより特定的な実施形態においては、Gはプロパルギルおよびブチニルから選ばれる。
本発明のさらに別の側面によると、GはA-アルケニル；およびA-アルキニルから成る群から選ばれる。ここで、アルケニルあるいはアルキニルは、それぞれAを介してAr1あるいはAr2につながっている。本発明の特定的な実施形態においては、AはCH2；O；NH；S；SO；SO2；NSO2；OSO2；および-C(NR2)NR3から成る群より選ばれる。本発明のさらに特定的な実施形態においては、AはOおよびNHから選ばれる。本発明のさらに特定的な実施形態においては、Gは-OHCH2CH=CH2である。
本発明のさらなる実施形態においては、Gはアルキルオキシ；およびA-アルキルオキシから成る群より選ばれる。ここで、アルキルオキシは、ヒドロキシ基で置換された直鎖あるいは分枝アルキル基であり、Aはリンカーである。本発明のより特定的な実施形態においては、アルキルオキシ基はAを介してAr1あるいはAr2とつながっており、AはCH2；O；NH；S；SO；SO2；NSO2；OSO2；および-C(NR2)NR3から成る群より選ばれる。本発明のより特定的な実施形態においては、AはOであり、アルキルオキシはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシプロピルから選ばれる。より特定的な実施形態においては、Gは-OCH2CH2CH2OHである。
本発明のさらなる実施形態においては、GはR2OCOR3である。本発明の特定の実施形態では、Gはアルキルエステルである。ここでこのエステルはアルキル基を介してAr1またはAr2に連結されている。本発明のより特定的な実施形態では、Gは-CH2OC(O)Hである。
本発明のさらなる実施形態においては、Gは(CH2)m-NR2R3である。ここでmは0か1である。本発明の特定的な実施形態においては、Gは(CH2)m-NR2R3であり、R2とR3は独立して、H、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ハロアリール、アルキルオキシアリール、アルケニルアリール、アルケニルオキシアリール、ハロヘテロアリールから選ばれる。本発明のより特定的な実施形態においては、R2とR3は独立してHおよびアルキルから選ばれる。本発明のさらなる実施形態においては、R2とR3は独立してHおよびメチルから選ばれる。
本発明の別の側面によると、Gは置換基R4で置換されたアリールである。特に、アリール基はフェニル；ナフチル；アントレニル；およびフルオレニルから成る群より選ばれる。置換基R4はハロ；-OR2；-SR2；-SOR2；-SO2R2；-SO2NR2R3；-R2OR3；R2SR3；-OCOR2；-OCONR2R3；-NR2COR3；-NR2CO2R3；-CN；-NO2；OH；-R2OH；-C(NR2)NR3；-CO2R2R3；-CONR2R3’；-C(O)R2；-CH(OR2)R3；-CH2(OR2)；-A-(CH2)m-NR2R3；NR2R3；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；およびヘテロアラルキルから成る群より選ばれる。好ましい実施形態においては、アリールはフェニルである。さらに好ましい実施形態においては、R4はハロ；NR2R3；アルコキシ；およびCNから成る群より選ばれる。本発明のさらに好ましい実施形態においては、R4はF；NH2；メトキシから成る群より選ばれる。
本発明の別の側面によると、Ar1、Ar2、およびGはそれぞれ、場合によってはR2およびR4から選ばれる一つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されている。本発明の好ましい実施形態においては、Ar1はH；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルアミン；ハロ；-OR2；-SR2；-SOR2；-SO2R2；-SO2NR2R3；-R2OR3；R2SR3；-OCOR2；-OCONR2R3；-NR2COR3；-NR2CO2R3；-CN；-NO2；C(NR2)NR3；-CO2R2R3；-CONR2R3；-C(O)R2；-CH(OR2)R3；-CH2(OR2)；-A-(CH2)m-NR2R3；NR2R3；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ハロアリール；アルキルオキシアリール；アルケニルアリール；アルケニルオキシアリール；およびハロヘテロアリールから成る群より選ばれる置換基でさらに置換されている。本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ar1はハロおよびシアノから成る群より選ばれる置換基でさらに置換されている。
Ar1が2-ピリジルである本発明の別の実施形態では、Ar1の5位にさらなる置換基が位置している。本発明のさらなる実施形態では、Ar1は5-フルオロ-2-ピリジルである。本発明のさらに別の実施形態では、Ar1は5-シアノ-2-ピリジルである。
本発明のさらなる側面によると、Ar2はH；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルアミン；ハロ；-OR2；-SR2；-SOR2；-SO2R2；-SO2NR2R3；-R2OR3；R2SR3；-OCOR2；-OCONR2R3；-NR2COR3；-NR2CO2R3；-CN；-NO2；C(NR2)NR3；-CO2R2R3；-CONR2R3；-C(O)R2；-CH(OR2)R3；-CH2(OR2)；-A-(CH2)m-NR2R3；NR2R3；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ハロアリール；アルキルオキシアリール；アルケニルアリール；アルケニルオキシアリール；およびハロヘテロアリールから成る群より選ばれる一つあるいはそれ以上の置換基でさらに置換されている。本発明の好ましい実施形態においては、Ar2はアルキル；アルコキシ；アルキルオキシ；ヒドロキシ；ハロ；シアノ；およびニトロから成る群より選ばれる一つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されている。本発明のより好ましい実施形態においては、Ar2はシアノ；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；およびメトキシから成る群より選ばれるさらなる置換基を有している。
本発明のより好ましい実施形態においては、Ar2はフェニルあるいは3-ピリジルであり、メタ位が置換基Gで置換されており、別のメタ位にさらに置換基がある。
本発明の別の実施形態においては、置換基Gは、場合によっては、H；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルアミン；ハロ；-OR2；-SR2；-SOR2；-SO2R2；-SO2NR2R3；-R2OR3；R2SR3；-OCOR2；-OCONR2R3；-NR2COR3；-NR2CO2R3；-CN；-NO2；C(NR2)NR3；-CO2R2R3；-CONR2R3；-C(O)R2；-CH(OR2)R3；-CH2(OR2)；-A-(CH2)m-NR2R3；NR2R3；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ハロアリール；アルキルオキシアリール；アルケニルアリール；アルケニルオキシアリール；およびハロヘテロアリールから成る群より選ばれる一つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されている。本発明のより好ましい実施形態においては、Gは場合によっては、アルキル；アルコキシ；アルケニル；ハロ；およびシアノから成る群より選ばれる一つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されている。特にGは-OCH2CH2CH2OHであり、さらにクロロで置換されると、-OCH2CH(Cl)CH2OHを得る。
本発明のある側面においては、式Iの特定の化合物としては、
3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B1）、
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B2）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B3）、
3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B5）、
3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾ−ル（B6）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B9）、
3-(2-ピリジル)-5-(1-ナフチル)-1,2,4-オキサジアゾール（B10）、
3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール（B11）、
3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B16）、
3-(2-ピリジル)-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B17）、
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B18）、
3-(2-ピリジル)-5-(シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B21）、
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B23）、
3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B25）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B26）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B27）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B28）、
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B29）、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B30）、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B31）、
3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B32）、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B33）、
3-(5-メトキシピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B34）、
3-(2-キノリニル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B35）、
3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B36）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B37）、
3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-メチルチオフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B39）、
3-(2-ピリジル)-5-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B42）、
3-(2-ピリジル)-5-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B45）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B19）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B22）、
およびこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明のさらなる側面においては、式Iの特定の化合物としては、
2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール（B50）、
2-(3-メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(2-クロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-トリフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-メチルフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(1-ナフチル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-シアノフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール（B52）、
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-シアノフェニル)-4-(5-クロロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-シアノフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-シアノフェニル)-4-(3-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-シアノフェニル)-4-(5-メトキシピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-シアノフェニル)-4-(2-キノリニル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-シアノフェニル)-4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール、
2-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(2-クロロ-5-メチルチオフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-[3-クロロフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール、
2-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-ニトロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール、
2-(3-ブロモフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール（B51）、
およびこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明のさらなる側面においては、式Iの化合物としては、
3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B77）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-N,N-ジメチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B82）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(4-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B101）、
3-(2-ピリジル)-5-[2-メトキシ-5-(4-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール（B102）、
3-(2-ピリジル)-5-[2-フルオロ-5-(4-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール（B103）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(4-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B104）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B105）、
3-(2-ピリジル)-5-[2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール（B106）、
3-(2-ピリジル)-5-[2-メトキシ-5-(3-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール（B107）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B108）、
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B109）、
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-ピリジル-ピリド-3-イル)]-]-1,2,4-オキサジアゾール（B111）、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)]-5-[5-(3-ピリジル-ピリド-3-イル)]-]-1,2,4-オキサジアゾール（B110）、
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-(ピリド-3-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B112）、
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-(ピリド-3-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B113）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B124）、
3-(2-ピリジル)-5-[2-メトキシ-5-(2-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール（B125）、
3-(2-ピリジル)-5-[2-フルオロ-5-(2-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール（B126）、
3-(2-ピリジル)-5-[(3-(3-フルオロフェニル)-5-フルオロフェニル)]-1,2,4-オキサジアゾール（B114）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-チオフェン)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B115）、
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-チエニル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール（B116）、
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-フリル)-ピリド-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール（B117）、
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-メトキシフェニル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール（B119）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(5-ピリミジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B120）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-アミノフェニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B121）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-フルオロフェニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B122）、
3-(2-ピリジル)-5-[5-(5-ピリミジル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール（B123）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-アミノメチル-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B127）、
3-(2-ピリジル)-5-[5[(2-プロペニル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール（B128）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ビニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B129）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B130）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2,3-ジクロロプロポキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B131）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-カルボキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B135）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B136）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-3-[3-ヒドロキシプロピン-1-イル]フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B142）、
3-(2-ピリジル)-5-(2-N-メチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B144）、および
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-N-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール（B143）、
およびこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明のさらなる側面においては、以下の式Iの化合物が提供される。
3-(5-メチル-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B57）、
3-(5-シアノ-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B58）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B62）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B63）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B64）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（B65）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（B66）、
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（B67）、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（B68）、
3-(2-ピリジル)-5-(2-チオメトキシ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（B69）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-メチルピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（B70）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-メトキシピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（B72）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B73）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B74）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨード-5-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B75）、
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B76）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨード-5-(メチルフェニルエステル)-1,2,4-オキサジアゾール（B78）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B79）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B80）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-3-ヨードフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B81）、
3-(5-シアノ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B59）、
3-(5-シアノ-2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B60）、
3-(5-シアノ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B61）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B97）、
3-(2-ピリジル)-5-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B98）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（B99）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B100）、
3-(2-ピリジル)-5-(5-フェニル-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（B118）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B134）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B137）、
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-プロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B141）、
2-(3-シアノフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール（B146）、
2-(3-ブロモ-5-ヨードフェニル)-4-ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール（B147）、
2-(2-ピリジル)-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール（B148）、
2-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール（B149）、
2-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,3,4-トリアゾール（B150）、
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B83）、
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B84）、
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B85）、
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B86）、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B87）、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B88）、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B89）、
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B90）、
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B91）、
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B92）、
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジ-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B93）、
3-(3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B94）、
3-(3-(5-ジメチルアミノペンチルオキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B95）、および
[3-(3-(6-ジメチルアミノヘキシルオキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（B96）。
本発明は、mGluR5の有効で選択的なアンタゴニストである化合物も提供し、それは式IIで表される。
Figure 2006182789
本発明の別の側面によれば、二つの変数X2、Y2を含む5員環がある。二つの置換基Ar3およびAr4がこの5員環に結合している。5員環は、式IIにおいて破線で示されるように、0、1、あるいは2個の二重結合を含む。本発明の好ましい実施形態においては、5員環は二つの二重結合を有する。
本発明の実施形態において、変数X2はNおよびCから成る群より選ばれ、変数Y2はN；O；S；およびCR5から成る群より選ばれる。ここで、X2およびY2のうちの少なくとも一つは、ヘテロ原子でなければならない。Y2がCR5の場合は、R5はH；アルキル；-CF3；-OR6；-SR6；NR6R7；-C(O)；-C(S)；-C=NR6；および=CR6R7から成る群より選ばれる。ここで、R6とR7は独立して、H；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルアミン；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルへテロアリール；ハロアリール；アルキルオキシアリール；アルケニルアリール；アルケニルオキシアリール；およびハロへテロアリールから成る群から選ばれる。本発明のさらに好ましい実施形態においては、X2はNである。本発明のより好ましい実施形態においては、Y2はNである。本発明のさらに好ましい実施形態においては、X2およびY2は共にNである。
本発明の別の側面によれば、基Ar3およびAr4はアリールおよびヘテロアリールから成る群より独立して選ばれる。本発明の特定的な実施形態としては、Ar3およびAr4が独立して、5および6員環のアリールおよびヘテロアリール環から選ばれるものが含まれる。本発明のより特定的な実施形態においては、Ar3およびAr4は、6員環のアリールおよびヘテロアリール環から選ばれる。本発明のさらに特定的な実施形態としては、Ar3およびAr4が独立して、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびチアゾリルから選ばれるものが含まれる。本発明の好ましい実施形態においては、Ar3およびAr4は独立してフェニルおよびピリジルから選ばれる。本発明のより好ましい実施形態においては、Ar3およびAr4の一方がフェニルであり、もう一方がピリジルである。
本発明のさらに別の実施形態によると、Ar3およびAr4は、場合によっては一つまたはそれ以上の置換基G2で置換されている。ここで、G2はハロアルキル；ヘテロアリール；シクロアルケン；アルケニル；アルキニル；A-アルケニル；A-アルキニル；アルキルオキシ；A-アルキルオキシ；-R6OR7；-R6OC(O)R7；(CH2)m-NR6R7；-OCH2CH(Cl)CH2Cl；および置換アリール（アリール置換基はR8である）から成る群より選ばれる。Ar3およびAr4のいずれか一方あるいは両方が、G2で置換されている特定的な実施形態においては、G2はA-アルケニル；アルキニル；およびA-アルキルオキシから成る群より選ばれ、AはCH2；O；NH；S；SO；SO2；OSO2；NSO2；および-C(NR6)NR7から成る群より選ばれる。より特定的な実施形態においては、G2は(CH2)m-NR6R7である。本発明の実施形態においては、G2は置換アリールであり、置換基R8はハロ；-OR6；-SR6；-SOR6；-SO2R6；-SO2NR6R7；-R6OR7；-R6SR7；-OCOR6；-OCONR6R7；-NR6COR7；-NR6CO2R7；-CN；-NO2；-C(NR6)NR7；-CO2R6R7；-CONR6R7；-C(O)R6；-CH(OR6)R7；-CH2(OR6)；-A-(CH2)m-NR6R7；NR6R7；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；およびヘテロアラルキルから成る群から選ばれる。
本発明のさらなる実施形態においては、Ar3、Ar4、およびG2のそれぞれが、R6およびR8から選ばれる一つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されている。本発明の好ましい実施形態においては、Ar3およびAr4は独立して、H；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルアミン；ハロ；-OR6；-SR6；-SOR6；-SO2R6；-SO2NR6R7；-R6OR7；-R6SR7；-OCOR6；-OCONR6R7；-NR6COR7；-NR6CO2R7；-CN；-NO2；-C(NR6)NR7；-CO2R6R7；-CONR6R7；-C(O)R6；-CH(OR6)R7；-CH2(OR6)；-A-(CH2)m-NR6R7；NR6R7；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルアリール；アルキルへテロアリール；ハロアリール；アルキルオキシアリール；アルケニルアリール；アルケニルオキシアリール；およびハロへテロアリールから成る群より選ばれる一つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されている。
本発明のさらなる側面によれば、Ar3とAr4は独立して、ハロおよびシアノから成る群より選ばれる置換基で置換されている。
本発明の特定の実施形態においては、式IIの化合物としては、
4-(3-シアノフェニル)-1-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール（B151）、
1-(3-シアノフェニル)-4-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール（B152）が含まれる。
mGluRグループIアンタゴニスト活性についての化合物の試験
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性の標準的なアッセイを用いて分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は当業者に公知であり、たとえば、Aramoriら、Neuron 8:757(1992); Tanabeら、Neuron 8:169(1992); Millerら、J. Neuroscience 15:6103(1995); Balazsら、J. Neurochemistry 69:151(1997)を参照されたい。これらの文献に記載された方法を参照により本明細書に組み入れる。
好都合なことに、本発明の化合物は、化合物を結合することができるmGluR5を発現する細胞中の細胞内カルシウム、[Ca2+]iの動態化を測定するアッセイを用いて研究することができる。この目的に適した公知の細胞系は、Millerら、J. Neuroscience 15:6103(1995)に記載されており、その内容を参照により本明細書に組み入れる。ラット星状細胞を増殖因子、塩基性繊維芽細胞増殖因子、EGF、またはトランスフォーミング増殖因子αに曝すと、内因性mGluR5のタンパク質発現および機能活性が著しく増大することが示されている。(Millerら、J. Neuroscience, 15(9):6103-6109, 1995)。
簡単に述べると、一次星状細胞培養物を、生後３〜５日のSprague-Dawleyラットの子から、Millerらの修正を用いて調製し、これをウシ胎児血清(FCS)を含むDulbeccoの修正Eagle培地(DMEM)中でポリ-Lリシンをコーティングしたフラスコに塗布した。キュベット分析のために、培養をフラスコ中で３〜５日間増殖因子によりアップレギュレーション(up-regulated)した後、収集して、先に記載した方法で(Nemethら、1998)、[Ca2+]iの動態化の測定用に調製した。
FLIPR分析のために、ポリ-Dリシンをコーティングした側面が黒く底が透明な96-ウェルプレートに細胞を植え、増殖因子によるアップレギュレーションの３日後に[Ca2+]iの動態化の分析をおこなった。
FLIPR実験は、0.800Wにセットしたレーザーおよび0.4秒のCCDカメラシャッター速度を用いておこなった。それぞれのFLIPR実験を、細胞プレートのそれぞれのウェルに入れた180μlの緩衝液を用いて開始した。それぞれの化合物を加えた後、蛍光信号を1秒間隔で50回、次いで5秒間隔で3回サンプリングした。応答をサンプル時間内の応答のピークの高さとして測定した。
EC50およびIC50は、2回繰り返しておこなった8点の濃度応答曲線(CRC)から得られたデータを用いて決定された。アゴニストCRCは、すべての応答をプレートで観察された最大の応答と比べることにより得られた。アゴニストによる攻撃のアンタゴニストによる遮断は、同じプレート上の14の対照ウェル中のアゴニストによる攻撃に対する平均の応答に対して標準化した。本発明の化合物を試験するための詳細なプロトコールは下記の実施例6に記載されている。
mGluRアンタゴニストを含む医薬組成物の調製およびその神経障害の治療への使用
本発明の化合物は、神経の障害または疾病を治療するために有用である。これらの化合物は典型的にはヒトの患者の治療に用いられるが、これらを獣医学用の薬物として同様のまたは同一の疾病を治療するために用いることもできる。
治療および/または診断に適用する際、本発明の化合物は、全身、局所または限局投与を含むさまざまな投与方式用に製剤化することができる。技術および製剤一般については、「Remingtonの薬学」(Remington’s Pharmaceutical Sciences)（第18版）、Mack Publishing Co. (1990)に記載されている。
本発明の化合物は広い範囲の投与量で有効である。たとえば、成人の治療においては、1日あたり約0.01から約1000mg、好ましくは約0.5から約100mgの投与量が用いられる。最も好ましい投与量は1日あたり約2mgから約70mgである。正確な投与量は、投与経路、化合物を投与する際の剤形、治療される患者、治療される患者の体重、および診療する医師の好みおよび経験に依存する。
薬学的に許容される塩は一般的に当業者に公知であり、たとえば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレート、安息香酸塩、炭酸水素塩、酸性酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデテート(edentate)、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボネート(embonate)）、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクレート(teoclate)が含まれるが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩は、たとえば、上記の「Remingtonの薬学」(Remington’s Pharmaceutical Sciences)（第18版）に記載されている。
好ましい薬学的に許容される塩には、たとえば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩(エンボネート(embonate))、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩が含まれる。
治療する特定の状態に応じて、上記の薬物を液体または固体の剤形に製剤化し、全身または局所投与する。薬物は、たとえば、当業者に公知の持続性放出製剤または徐放性製剤として送達されてもよい。製剤および投与に関する技術は、上記の「Remingtonの薬学」(Remington’s Pharmaceutical Sciences) (第18版)に記載されている。好ましい経路には、経口、口腔、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、鼻内または腸内投与；非経口送達、たとえば、筋内、皮下、髄内注入、ならびにとりわけ鞘内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻内、または眼内注入が含まれる。
注入用には、本発明の薬物は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理食塩水のような生理的に適合した緩衝液中に製剤化される。経粘膜投与用には、浸透すべき障壁に適した浸透剤を製剤中に用いる。このような浸透剤は一般に当業者に公知である。
本発明を全身投与に適した剤形として実施するにあたり、本明細書に開示された化合物を製剤化するために製薬上許容される担体を用いることは本発明の範囲に含まれる。担体を適切に選択し、適した製造方法を用いることにより、本発明の組成物、特に溶液として製剤されたものは、静脈内注入のような非経口投与をおこなうことができる。化合物は当業者に公知の製薬上許容される担体を用いて容易に経口投与に適した剤形に製剤化することができる。上記の担体を用いると、本発明の化合物を、治療される患者が経口摂取するための、錠剤、丸剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等に製剤することが可能になる。
本発明に使用するのに適した医薬組成物には、活性成分がその意図された目的を達成するために有効な量で含有されている組成物が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書に提供された詳細な開示を考慮して、当業者により容易に実施可能である。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、医薬として使用することができる製剤への活性成分の加工を容易にするような添加物(excipients and auxiliaries)からなる適当な製薬上許容される担体を含有することができる。経口投与用に作られた製剤は、錠剤、糖剤、カプセル、または溶液の剤形であってよい。
経口投与に用いられる医薬品は、活性化合物を固体の添加物と混合し、必要に応じて得られた混合物をすり砕き、必要ならば錠剤または糖剤の核を得るための適当な添加物を加えた後、混合物を顆粒に加工することにより得ることができる。適当な添加物は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールのような糖；セルロース製品、たとえば、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)、および/またはポリビニルピロリドン(PVP、ポビドン)のような賦形剤である。必要ならば、崩壊剤、たとえば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（たとえば、アルギン酸ナトリウム）を加えてもよい。
糖剤の核には適当なコーティングを施す。この目的で、濃縮糖溶液を用いるが、この糖溶液には必要に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール(carbopol)ゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を加えてもよい。識別のため、または異なる活性化合物の用量の組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖剤のコーティングに染料または顔料を加えてもよい。
経口投与に用いられる製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィット(push-fit)カプセル、ならびにゼラチン、およびグリセリンまたはソルビトールのような可塑剤で作られた密閉軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースのような賦形剤、デンプンのような結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、および必要に応じて安定化剤と混合した活性成分を含む。軟カプセルにおいて、活性成分を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール(PEG)のような適当な液体に溶解または懸濁させてもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。
本発明は、以下の実施例を参照することによりより容易に理解されるであろう。以下の実施例は、説明の目的で記載するものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
表１、２および３は、本発明の特定の化合物の例をまとめたものである。
表１
Figure 2006182789
Figure 2006182789
Figure 2006182789
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Figure 2006182789
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mGluR グループIアンタゴニストの製造
本発明の化合物を製造するための多くの開始材料が、Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)のような商業上の製造業者から入手される。さらに、本発明の化合物は、入手可能な前駆体から、当該技術分野でよく知られた直接的変換を用いて、容易に製造される。当業者は、広く認識された有機化学の技術を用いて、よく知られた方法により、本発明に基づき、mGluR グループIアンタゴニストを製造することができることを認めるだろう。適切な反応は、有機化学の標準的な教科書に記載されている。例えば、March, Advanced Organic Chemistry, 2d ed. , McGraw Hill (1977)を参照されたい。
より具体的に言うと、本発明の化合物は、一般には、適切なAr1およびAr2基を含む二つの前駆体化合物間にG基を形成することにより製造することができる。リンカーが1,2,4-オキサジアゾールを含むときは、アミドキシムと酸塩化物の間の反応、あるいはアミドキシムとアシルイミダゾールの間の反応のようなよく知られた技術を用いて、ヘテロ環が形成される。そのような変換の説明は、以下の実施例４および５に示されている。
アミドキシムは、Ar1置換ニトリルとヒドロキシルアミンの反応によるよく知られた技術を用いて製造できる。そのような変換の説明は、以下の実施例１に示されている。
多くの場合、前駆体であるAr2酸塩化物は容易に入手できるか、あるいは有機化学の直接的な技術を用いて製造される。例えば、カルボン酸は、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により、対応する酸塩化物に変換される。
リンカーが1,3-オキサゾールを含む場合は、Kelly et al. , J. Org. Chem. 61, 4623-4633 (1996)に記載された手順と同様の手順を用いて、化合物を製造した。従って、3,5-二置換-1,3-オキサゾールは、ハロケトンとカルボキシアミドを還流したトルエン中で3日間混合することにより製造した。得られた混合物を放冷して室温にし、溶媒を除き、残渣を精製した。
スキーム1は本発明の化合物を合成する方法を図解したものである。特にスキーム1により図解される方法は、以下で例証した化合物：B77-B81、B86、B89、B101、B108、B115、B120-B122、B124、B129-B141を製造するのに使われる。
スキーム１
Figure 2006182789
スキーム2は本発明の化合物を合成する別の方法を図解したものである。特にスキーム2の方法は、例証される化合物B144を製造するのに使われる。
スキーム２
Figure 2006182789
スキーム3は本発明の化合物を合成するさらなる方法を図解したものである。特にスキーム3の方法は、以下で例証される化合物：B57-76、B82-B85、B87、B88、B90、B91、B93-B100、B102-B107、B109-B114、B116-B119、B123、B125-B128、B142、B143を製造するのに使われる。
スキーム３
Figure 2006182789
本発明のその他の化合物は、当業者により認識されるように、上記のスキームにおいて例証された反応を修正することにより、容易に製造される。
一般的実験方法
Hewlett-Packard (HP) 5971シリーズ質量選択検出器［ウルトラ-2 超性能毛細管カラム（架橋した5％のPhMeシリコーン）；カラム長、25m；カラム内径、0.20mm；ヘリウム流速、60mL/min；注射器温度、250℃；温度プログラム、125℃から325℃へ20℃/minで10分間、その後325℃で6分間保持］につないだHP5890シリーズIIガスクロマトグラフを用いて、毛細管ガスクロマトグラフおよび質量スペクトルのデーターを得た。Analtech Uniplate 250-μmシリカゲルHF TLCプレートを用いて薄層クロマトグラフィーを行った。時々、ニンヒドリンおよびDoragendorffのスプレー試薬（Sigma Chemical Co.）と共にUV光をTLCプレート上の化合物の検出に用いた。反応に用いられた多くの試薬は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)、Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO)、Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI)、Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)、TCI America (Portland, OR)、あるいはLancaster Synthesis (Windham, NH)から購入した。
実施例１：アミドキシム中間体の合成
ピリド-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128の一般的手順を用いて、エタノール（100mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（7.65g、110mmol）を10Nの水酸化ナトリウム溶液（11mL、110mmol）で処理した。沈殿が即座に形成され、反応混合物を室温で30分間撹拌した。無機沈殿物を濾過し、エタノール（100mL）ですすいだ。濾液およびエタノール洗浄液を混合し、2-シアノピリジン（10.4g、100mmol）で処理した。それから反応混合物を加熱して20時間還流した。冷却後、揮発分を真空中で除去したところ、13.3g（97％）のピリド-2-イルアミドキシムが生成した。
5-メチル-ピリド-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中の2-ブロモ-5-メチルピリジン（2.001g、11.63mmol）、シアン化亜鉛（830mg、7mmol）、亜鉛（粉末、35mg、0.53mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（1：1）（192.5mg、0.24mmol）の混合物を加熱して16時間還流した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で抽出した。有機溶液をシリカゲルのプラグを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。真空中で溶媒を除去したところ、770mg（56％）の5-メチル-2-シアノ-ピリジンが生成した。
アミドキシムの合成のための一般的手順を用いて、5-メチル-2-シアノ-ピリジン（770mg、6.5mmol）、エタノール（10mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（1.5mL、7.5mmol）、および10Nの水酸化ナトリウム（0.75mL、7.5mmol）を加熱して18時間還流した。標準的な作業により、594mg（60％）の5-メチルピリド-2-イルアミドキシムが生成した。
5-シアノピリド-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
同様の方法で、エタノール（10mL）中の2,5-ジシアノピリジン（740mg、5.74mmol）、5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（1.15mL、5.75mmol）、および1Mの水酸化ナトリウム（5.74mL、5.74mmol）の混合物を80℃で5分間加熱した。沈殿を濾過して回収したところ、555mg（60％）の5-シアノピリド-2-イルアミドキシムが生成した。
5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
1-メチル-2-ピロリジノン（25mL）中の2-シアノ-5-クロロピリジン（1g、7.22mmol）およびフッ化カリウム（1.26g、21.68mmol）の混合物を加熱して18時間還流した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で抽出した。それから真空中で有機溶媒を除去した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、425mg（48％）の2-シアノ-5-フルオロピリジンが生成した。
アミドキシムの合成のための一般的手順を用いて、2-シアノ-5-フルオロピリジン（425mg、3.48mmol）、エタノール（5mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（0.79mL、3.95mmol）、および10Nの水酸化ナトリウム（0.398mL、3.98mmol）を加熱して24時間還流した。標準的な作業により、330mg（61％）の5-フルオロピリド-2-イルアミドキシムが生成した。
5-tert-ブトキシカルボニル-ピリド-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
0℃でジクロロメタン（8mL）中の6-シアノニコチン酸（535mg、3.6mmol）の懸濁液を2Mの塩化オキサリル（3.6mL、7.2mmol、ジクロロメタン）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。それから、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（10mL）に溶解した。得られた溶液をピリジン（2mL）およびtert-ブタノール（0.8mL）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（200mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（50mL）および塩水（50mL）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去した。ヘキサン中の5％から10％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、623mg（84％）の5-tert-ブトキシカルボニル-2-シアノ-ピリジンが黄色の固体として生成した。
アミドキシムの合成のための一般的手順を用いて、5-tert-ブトキシカルボニル-2-シアノ-ピリジン（623mg、3.05mmol）、エタノール（7mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（0.69mL、3.4mmol）、および10Nの水酸化ナトリウム（0.34mL、3.4mmol）を加熱して18時間還流した。標準的な作業により、570mg（79％）の5-tert-ブトキシカルボニルピリド-2-イルアミドキシムが生成した。
3-シアノ-5-メトキシピリド-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
アセトン（120mL）中のジメチル-5-ヒドロキシイソフタレート（6g、28.6mmol）および炭酸カリウム（9g、65.4mmol）の溶液を製造した。これにヨウ化メチル（4mL、63.7mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、それから濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、そして濃縮した。6.4g（定量的）のジメチル-5-メトキシ-イソフタレートが灰色がかった白色の固体として分離した。
テトラヒドロフラン／メタノール（56mL/20mL）中のジメチル-5-メトキシ-イソフタレート（2.5g、11.1mmol）の溶液を2.0Nの水酸化ナトリウム（12mL、25mmol）で処理した。反応物を室温で15時間撹拌した。溶液を濃縮した後、固形物を水に溶解し、2.0Nの塩化水素で酸性にした。酢酸エチルを使い沈殿を抽出し、それから、これを塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去した後、全部で2.5g（定量的）の5-メトキシイソフタル酸が分離した。
ジクロロメタン（20mL）中の5-メトキシイソフタル酸（2.5g、13.8mmol）の溶液を2Mの塩化オキサリル（38mL、76.6mmol）および数滴のDMFで処理した。17時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、それから得られた褐色の油分を少量のジクロロメタンを含む酢酸エチル（70mL/200mL）中の水酸化アンモニウムの冷却され、撹拌された溶液に移した。反応を1時間進行させたところ、その後、沈殿が生成した。水（100mL）および酢酸エチル（1500ml）を分液漏斗中で反応物と混合し、有機層を回収し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した．水溶性層における残りの固形分を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥した。有機層を濾過し、濃縮し、それからヘキサンで粉砕した。全部で2.5g（定量的）の5-メトキシイソフタルアミドが分離した。
0℃でジクロロメタン（27mL）中の5-メトキシイソフタルアミド（3.1g、16mmol）の懸濁液をピリジン（5.2mL、65mol）で処理し、それから無水トリフルオロ酢酸（5.4mL、39mmol）を滴下した。反応物を0℃で20分間撹拌し、それから室温で一晩撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、940mg（46％）の5-メトキシイソフタロニトリルが、白色固体として生成した。
アミドキシムの合成のための一般的手順を用いて、5-メトキシイソフタロニトリル（600mg、3.8mmol）、エタノール（6mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（0.76mL、3.8mmol）、および1Nの水酸化ナトリウム（3.8mL、3.8mmol）を加熱して3時間還流した。標準的な作業および30-40％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより、329mg（45％）の3-シアノ-5-メトキシフェニル-アミドキシムが生成した。
3-シアノ-5-フルオロフェニルアミドキシム
Figure 2006182789
5-フルオロ-イソフタロニトリル（730mg、5mmol）、エタノール（10mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（1mL、5mmol）、および1Nの水酸化ナトリウム（5ml、5mmol）を加熱して30分間還流した。標準的な作業を行い、その後のカラムクロマトグラフィーにより、473mg（52.8％）の3-シアノ-5-フルオロフェニルアミドキシムが生成した。
5-ブロモピリド-3-イル-アミドキシム
Figure 2006182789
5-ブロモニコチノニトリル（982mg、5.4mmol）、エタノール（5mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（1.098mL、5.4mmol）、および1Nの水酸化ナトリウム（5.4mL、5.4mmol）を加熱して5分間還流した。標準的な作業により、925mg（79.3％）の5-ブロモピリド-3-イル-アミドキシムが生成した。
3-シアノ-5-メチルフェニルアミドキシム
Figure 2006182789
3,5-ジシアノトルエン（1000mg、7.04mmol）、エタノール（5mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（1.4mL、7.04mmol）、および1Nの水酸化ナトリウム（7.04mL、7.04mmol）を加熱して12分間還流した。標準的な作業を行い、その後のカラムクロマトグラフィーにより、215mg（17.4％）の3-シアノ-5-メチルフェニルアミドキシムが生成した。
3-シアノフェニルアミドキシム
Figure 2006182789
エタノール（5mL）中のイソフタロニトリル（640mg、5mmol）および5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（1mL、5mmol）、および1Nの水酸化ナトリウム(5mL、5mmol)を加熱して2.5時間還流した。標準的な作業を行い、その後のカラムクロマトグラフィーにより、650mg（80.7％）の3-シアノフェニルアミドキシムが生成した。
3-ヨードフェニルアミドキシム
Figure 2006182789
3-ヨードベンゾニトリル（1145mg、5mmol）、エタノール（5mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（1mL、5mmol）、および1Nの水酸化ナトリウム（5mL、5mmol）を加熱して2.5時間還流した。標準的作業を行い、その後のカラムクロマトグラフィーにより、920mg（70.2％）の3-ヨードフェニルアミドキシムが生成した。
3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニルアミドキシム
Figure 2006182789
5-ジメチルアミノイソフタロニトリル（856mg、5mmol）、エタノール（10mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（1mL、5mmol）、および1Nの水酸化ナトリウム（5mL、5mmol）を加熱して30分間還流した。標準的な作業を行い、その後のカラムクロマトグラフィーにより、280mg（27.4％）の3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニルアミドキシムが生成した。
6-シアノ-ピリド-2-イル-アミドキシム
Figure 2006182789
2,6-ジクタノピリジン（3.87g、30mmol）、エタノール（50mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（6mL、30mmol）、および1Nの水酸化ナトリウム（30mL、30mmol）を加熱して10分間還流した。標準的な作業を行い、その後のカラムクロマトグラフィーにより、2.87g（59％）の6-シアノ-ピリド-2-イルアミドキシムが生成した。
3-ブロモ-5-フルオロフェニルアミドキシム
Figure 2006182789
3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル（1.9g、9.5mmol）、エタノール（20mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（4mL、20mmol）、および1Nの水酸化ナトリウムを加熱して1時間還流した。標準的な作業を行い、その後のカラムクロマトグラフィーにより、721mg（32.6％）の3-ブロモ-5-フルオロフェニルアミドキシムが生成した。
3-フルオロ-5-メトキシフェニルアミドキシム
Figure 2006182789
3-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル（379mg、2.5mmol）、エタノール（2.5mL）中の5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（0.5mL、2.5mmol）、および1Nの水酸化ナトリウム（2.5mL、2.5mmol）を加熱して1時間還流した。標準的な作業により、431mg（93.4％）の3-フルオロ-5-メトキシフェニルアミドキシムが生成した。
5-フルオロ-3-(チオメチル)安息香酸
Figure 2006182789
1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン（1.00g、5.18mmol）を無水DMF（10mL）に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、NaSMe（0.36g、5.18mmol）を加えた。30分後、反応混合物を水（100mL）に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮したところ、表題の化合物が無色の油分として得られた。粗製生成物を次の工程で直接使用した。標準的なシアン化の手順を用い、5-シアノ-3-フルオロ-1-(チオメチル)ベンゼンを黄色の油分として製造した。粗製生成物は次の工程で直接使用した。標準的なけん化の手順を用い、表題の化合物を0.60gの収率（3工程で63％）で無色の固体として製造した。
3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸
Figure 2006182789
1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン（1.00g、5.18mmol）を無水DMF（10mL）に溶解した。溶液を氷浴で冷却した。イミダゾール（0.36g、5.18mmol）およびK2CO3（0.72g、5.18mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。中間体3-フルオロ-5-ブロモ-(1H-イミダゾール-1-イル)-ベンゼンを次の工程で直接使用した。標準的なシアノ化の手順を用いて、3-フルオロ-5-シアノ-(1H-イミダゾール-1-イル)-ベンゼンを無色の固体として製造した。粗製生成物を次の工程で直接使用した。標準的なけん化の手順を用いて、表題の化合物を無色の固体として製造した。粗製生成物を次の工程で直接使用した。
3-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸
Figure 2006182789
文献の手順（Fujiki, Kanji; Kashiwagi, Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji; et al J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307-321）に従い、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン（7.3ml、47mmol）および30％オレウム（30mL）中のヨウ素（11.95g、47mmol）から、55℃で15時間かけて、表題の化合物を製造した。氷で急冷した後、粗製生成物をエーテル中に抽出し、水溶性層を亜硫酸ナトリウム（1M）および水で連続して洗浄した。水酸化ナトリウム（1N、〜150mL）をpHが塩基性になるまで粗エーテル溶液に加えたところ、層が分離し、水溶性層をHCl（12N、〜10mL、pH酸性）を用いて、酸性にした。エーテルに抽出し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥したところ、粗製の酸（4.3g、29％）が生成した。本材料は使用には不十分な純度であり、そこで生成物をメタノール中の塩化アセチルを用いてエステル化し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の20％のジクロロメタン）を用いて精製し、メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解したところ、2.95g（69％）の純粋な3-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸が生成した。
3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸
Figure 2006182789
塩化チオニル（30mL）中の3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸（5.5mg、23mmol）の懸濁液を加熱して2時間還流した。そして、過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、中間体の酸塩化物をジクロロメタン（25mL）に溶解した。0℃に冷却した後、溶液を1,4-ジオキサン（100mL）中の0.5Mのアンモニアで処理し、放置して室温まで温めた。2時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を水で粉砕した。沈殿を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥したところ、5.0g（92％）の3-(アリルオキシ)-(5-アミノカルボニル)安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
0℃でジクロロメタン（70mL）中の3-(アリルオキシ)-(5-アミノカルボニル)安息香酸メチル（5.0g、21mmol）の懸濁液をピリジン（3.5mL、43mmol）で処理し、そして無水トリフルオロ酢酸（3.6mL、25mmol）を滴下した。反応物を0℃で20分間撹拌し、それから室温で一晩撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。10％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、3.8g（81％）の3-(アリルオキシ)-5-シアノ安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
メタノール-テトラヒドロフラン（1:2、30mL）中の3-(アリルオキシ)-5-シアノ安息香酸メチル（1.5g、6.9mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（17mL、8.3mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから2Nの塩化水素を加えることにより、酸性（pH〜4）とした。沈殿を回収し、乾燥したところ、1.0g（74％）の3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸が白色の固体として生成した。
3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸
Figure 2006182789
塩化チオニル（30mL）中の3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸（5.5mg、23mmol）を加熱して2時間還流した。そして過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、中間体の酸塩化物をジクロロメタン（25ｍL）に溶解した。0℃に冷却した後、溶液を1,4-ジオキサン（100mL）中の0.5Mのアンモニアで処理し、それから放置して室温に温めた。2時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を水で粉砕した。沈殿を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥したところ、5.0g（92％）のメチル3-(アリルオキシ)-(5-アミノカルボニル)安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
アルゴン雰囲気下で、メタノール（20mL）およびジクロロメタン（20mL）をメチル3-(アリルオキシ)-(5-アミノカルボニル)安息香酸メチル（2.0g、8.5mmol）およびパラジウム（活性炭上で10wt％、200mg）を含む丸底フラスコに加えた。フラスコを水アスピレーターを用いて真空引きし、それから、風船からの水素を満たした。風船は水素で満たされており、反応物を2時間撹拌している間、フラスコに取り付けた。炭素上のパラジウムはセライトを通して濾過して除去した。溶媒を回転エバポレーターを用いて除去し、それから試料を真空下で乾燥したところ、2.0g（97％）のメチル3-(アミノカルボニル)-5-プロポキシ安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
0℃でジクロロメタン（25mL）中の3-(アミノカルボニル)-5-プロポキシ安息香酸メチル（2.0g、8.2mmol）の懸濁液をピリジン（1.3mL、17mmol）で処理し、それから無水トリフルオロ酢酸（1.4mL、9.9mmol）を滴下した。反応物を0℃で20分間撹拌し、それから室温で一晩撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。40％のジクロロメタン／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、1.5g（84％）のメチル3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
メタノール-テトラヒドロフラン（1:2、30mL）中の3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸メチル（1.5g、6.8mmol）の溶液を0.5Mの水酸化リチウム（16mL、8.2mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから2Nの塩化水素を加えることにより、酸性（pH〜4）にした。沈殿を回収し、乾燥したところ、1.2g（86％）の3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-ニトロ安息香酸
Figure 2006182789
3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸に対するのと同じ手順を用いて、3-シアノ-5-ニトロ安息香酸（2.0g、10.7mmol）をモノメチル5-ニトロイソフタレート（5.0g、22mmol）から製造した。
3-シアノ-5-ジメチルアミノ安息香酸
Figure 2006182789
メタノール（100mL）中の3-シアノ-2-ニトロ安息香酸メチル（6.0g、29mmol）および塩化スズ（II）二水和物を加熱して3時間還流した。撹拌棒が付いており、氷を含む1LのErlenmeyerフラスコに反応混合物を移した。反応混合物を撹拌しながら、pHが約4〜5になるまで1Nの水酸化ナトリウムを加えた。この時点で、固形の重炭酸ナトリウムをpHが約8となるまで加えた。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。30％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、2.4g（47％）の3-アミノ-5-シアノ安息香酸メチルが明るい褐色の固体として生成した。
ホルムアルデヒド、37wt％の水中の溶液（4.3ml、57mmol）、固体のシアノホウ素化水素ナトリウム（752mg、11mmol）、および酢酸（909μL、16mmol）をアセトニトリル（10mL）中の3-アミノ-5-シアノ安息香酸メチル（500mg、2.8mmol）に加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。15％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、390mg（55％）の3-シアノ-5-ジメチルアミノ安息香酸メチルが生成した。
テトラヒドロフラン（5mL）中の3-シアノ-5-ジメチルアミノ安息香酸メチル（318mg、1.6mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（3.7mL、1.9mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから、白色の沈殿がそれ以上形成されなくなるまで、2Nの塩化水素を滴下して加えることにより、酸性とした。水溶性層をジエチルエーテルで抽出し、それに引き続き、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、308mg（定量的）の3-シアノ-5-ジメチルアミノ安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)安息香酸
Figure 2006182789
-78℃のアルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（38mL）中の3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸メチル（1.5g、6.9mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（2.8g、7.6mmol）の混合物をジクロロメタン中の1Mの三塩化ホウ素の溶液（24mL、24mmol）で処理した。-78℃で5分後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。それから反応物を氷水で急冷し、さらに30分間撹拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。20-30％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、811mg（67％）の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチルが明るい黄色の固体として生成した。
N,N-ジメチルホルムアミド（4mL）中の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル（302mg、1.7mmol）、炭酸カリウム（471mg、3.4mmol）、および2-クロロエチルメチルエーテル（309μL、3.4mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で140℃で15分間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンを用いてシリカゲルを通して濾過したところ、375mg（93％）の3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)安息香酸メチルが生成した。
テトラヒドロフラン（4mL）中の3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)安息香酸メチル（375mg、1.6mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（3.8mL、1.9mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それからpHが約2となるまで2Nの塩化水素で酸性にした。酢酸エチルで水溶性層を抽出し、それに引き続き、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、343mg（97％）の3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)安息香酸
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（4mL）中の3-(ブロモメチル)-5-ヨード安息香酸メチル（500mg、1.4mmol）、炭酸カリウム（388mg、2.8mmol）、およびイミダゾール（96mg、1.4mmol）の混合物を70℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、それからジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。100％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、242mg（51％）の3-(イミダゾール-1-イルメチル)-5-ヨード安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中の3-(イミダゾール-1-イルメチル)-5-ヨード安息香酸メチル（242mg、0.70mmol）の溶液に5分間アルゴンを吹き込んだ後、シアン化亜鉛（90mg、0.77mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（80mg、0.070mmol）を加えた。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、それから形成された沈殿を濾過により除去した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を20％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、濾過し、そして真空中で乾燥したところ、150mg（89％）の3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
テトラヒドロフラン（2mL）中の3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)安息香酸メチル（150mg、0.62mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（1.5mL、0.75mmol）で処理した。反応物を70℃で10分間撹拌し、それから真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから2Nの塩化水素を加えることにより酸性（約pH4）とした。沈殿を回収し、乾燥したところ、140mg（定量的）の3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸
Figure 2006182789
メタノール／テトラヒドロフラン（5mL／5mL）中の3-(ブロモメチル)-5-ヨード安息香酸メチル（400mg、1.1mmol）および炭酸カリウム（311mg、2.3mmol）の混合物を55℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、それから酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。真空中で乾燥した後、325mg（94％）の3-(メトキシメチル)-5-ヨード安息香酸メチルが白色の固体として分離した。
N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中の3-(メトキシメチル)-5-ヨード安息香酸メチル（316mg、1.03mmol）の溶液に5分間アルゴン吹き込んだ後、シアン化亜鉛（133mg、1.13mmmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（119mg、0.010mmol）を加えた。アルゴン雰囲気下で、反応混合物を80℃で15分間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、それから形成された沈殿を濾過により除去した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。10-30％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、184mg（86％）の3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸メチルが無色の油分として生成した。
テトラヒドロフラン（2.1mL）中の3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸メチル（184mg、0.75mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（1.8mL、0.90mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから冷却した後、真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それからpHが約2〜3になるまで2Nの塩化水素で酸性にした。水溶性層を酢酸エチルで抽出したのに引き続き、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、145mg（定量的）の3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-エトキシ安息香酸
Figure 2006182789
アセトン（5.5mL）中の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル（270mg、1.5mmol）および炭酸カリウム（482mg、3.4mmol）の溶液を製造した。これにヨウ化エチル（272μL、3.4mmol）を加え、反応物を52℃で2.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機溶媒層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。321mg（99％）の3-シアノ-5-エトキシ安息香酸メチルが明るい褐色の固体として分離した。
先に記述したように、3-シアノ-5-エトキシ安息香酸メチル（312mg、1.5mmol）を加水分解したところ、290mg（定量的）の3-シアノ-5-エトキシ安息香酸が灰色がかった白色の固体として生成した。
3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸
Figure 2006182789
アセトン（4.0mL）中の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル（200mg、1.3mmol）および炭酸カリウム（357mg、2.6mmol）の溶液を製造した。これにヨウ化プロピル（245μL、2.5mmol）を加え、反応物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機溶媒層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。222mg（90％）のメチル3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸メチルが明るい褐色の固体として分離した。
先に記述したように、メチル3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸メチルを加水分解したところ、169mg（80％）の3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸が灰色がかった白色の固体として生成した。
3-シアノ-5-ヘキシルオキシ安息香酸
Figure 2006182789
アセトン（4.0mL）中の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル（170mg、0.95mmol）および炭酸カリウム（304mg、2.2mmol）の溶液を製造した。これに1-ブロモヘキサン（300μL、2.1mmol）を加え、反応物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機溶媒層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサンで粉砕したところ、250mg（定量的）の3-シアノ-5-ヘキシルオキシ安息香酸メチルが明るい褐色の固体として生成した。
先に記述したように、3-シアノ-5-エトキシ安息香酸メチル（250mg、0.95mmol）を加水分解したところ、247mg（定量的）の3-シアノ-5-ヘキシルオキシ安息香酸が灰色がかった白色の固体として生成した。
4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
Figure 2006182789
酢酸（50mL）中の4-アミノ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸（5g、22.6mmol）の溶液に、酢酸（10mL）中の臭素（3.98g、24.9mmol）を室温で滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌し続けた後、水を混合物に加えた。固形分を濾過し、水で洗浄したところ、4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（3.9g、54.9％）が得られた。
3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
Figure 2006182789
0℃で4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（1.5g、5mmol）をエタノール（15mL）と混合し、それから濃硫酸（2.26g、10.2mmol）を加えた。亜硝酸ナトリウム（0.38g、5.5mmol）の水溶液を0℃で1時間かけて滴下して加えた。反応混合物が室温に温まった後、それから加熱して45分間還流し、水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥し、濃縮した。残渣を1Mの水酸化ナトリウムに溶解し、エーテルで抽出した。水溶性溶液をpH=2となるように2MのHClで酸性にしたところ、3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（1.08g、75.5％）が得られた。
3-シアノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
Figure 2006182789
3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（1.08g、3.79mmol）のエーテル溶液に、トリメチルシリルメチルアジドを加え、室温で10分間撹拌した。反応物をメタノールで急冷し、ヘキサン中の2％の酢酸エチルを用いてカラムを通したところ、無色の油分（0.84g）が得られた。この無色の油分をN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中のシアン化亜鉛（0.33g、2.8mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、467mg、0.404mmol）とアルゴン雰囲気下、85℃で一晩混合した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥し、濃縮した。残渣を1Mの水酸化ナトリウム（8mL）およびメタノール（4mL）と混合し、室温で2時間撹拌した。混合物を1MのHClでpH=1〜2となるまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサン中の2％の酢酸エチルを用いて、カラムに通したところ、3-シアノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸が得られ、これは3-[イミノ(メトキシ)メチル]-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（3:1、145mg、16.6％）を含んでいた。
3-フルオロ-5-(3-ピリジル)安息香酸
Figure 2006182789
塩化チオニル（16mL）およびジメチルホルムアミド（0.4mL）中の3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸（2.00g、9.13mmol）の溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（15mL）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解した。有機相を水（50mL）、飽和重炭酸ナトリウム（50mL、水溶性）、水（50mL）および塩水（50mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮したところ、表題の化合物が黄色の油分として得られた。
トルエン（40mL）中の3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸メチル（1.97g、8.44mmol）の溶液に、ピリジン-3-ボロン酸-1,3-プロパンジオールエステル（1.79g、7.63mmol）、炭酸カリウム（11.66g、84.4mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（0.49g、0.42mmol）を連続して加えた。得られた茶色がかった黄色の反応混合物をアルゴン雰囲気下で一晩、120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの詰め物を通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の1％のメタノールを用いてシリカゲル上で精製したところ、表題の化合物（0.92g、47％）が黄色の固体として分離した。
撹拌棒の付いた100mlの丸底フラスコに、3-フルオロ-5-(3-ピリジル)安息香酸メチル（0.92g、3.93mmol）、メタノール（10mL）、および水酸化ナトリウム（5.89mL、5.89mmol、1N水溶性）を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をメタノール（20mL）に溶解した。この混合物に塩酸（1Nジエチルエーテル）を滴下して加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕したところ、表題の化合物の粗製塩酸塩（1.00g）が灰色がかった白色の固体として得られた。
3-ブロモ-5-(3-ピリジル)安息香酸
Figure 2006182789
メタノール（30mL）および塩酸（15.3mL、15.3mmol、1Nジエチルエーテル）中の3-ブロモ-5-ヨード安息香酸（5.00g、15.3mmol）の溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（100mL）で希釈した。有機相を水酸化ナトリウム（100mL、1N水溶性）、水（100mL）および塩水（100mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をヘキサン（100mL）中の10％の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの詰め物を通して濾過した。真空中で濃縮したところ、メチルエステル（4.98g、95％）が黄色がかった白色の固体として分離した。
トルエン（50mL）中の3-ブロモ-5-ヨード安息香酸メチル（2.00g、5.87mmol）の溶液に、ピリジン-3-ボロン酸-1,3-プロパンジオールエステル（1.24g、7.63mmol）、炭酸カリウム（8.11g、58.7mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（0.34g、0.29mmol）を連続して加えた。得られた茶色がかった黄色の反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間、80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの詰め物を通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の3％のメタノールを用いてシリカゲル上で精製したところ、3-ブロモ-5-(3-ピリジル)安息香酸メチル（1.16g、67％）が白色の固体として分離した。
撹拌棒の付いた100mlの丸底フラスコに、3-ブロモ-5-(3-ピリジル)安息香酸メチル（1.16g、3.96mmol）、メタノール（15mL）、および水酸化ナトリウム（5.94mL、5.94mmol、1N水溶性）を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をメタノール（20mL）に溶解した。この混合物に塩酸（1Nジエチルエーテル）を滴下して加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕したところ、表題の化合物の粗製塩酸塩（1.50g）が白色の固体として得られた。
3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸
Figure 2006182789
撹拌棒の付いた250mlの丸底フラスコに、3,5-ジフルオロベンゾニトリル（4.2g、30.4mmol）、ナトリウムメトキシド（10.4mL、45.6mmol、25％メタノール）、およびジメチルホルムアミド（40mL）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（200mL）に溶解した。有機相を水（150mL）および塩水（150mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。粗製残渣をヘキサン中の10%のジエチルエーテルを用いてシリカゲル上で精製したところ、3-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル（1.63g）が白色の固体として分離した。
撹拌棒および還流冷却器の付いた50mlの丸底フラスコに、3-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル（0.62g、4.10mmol）、メタノール（6.2mL）、および水酸化ナトリウム（6.2mL、6N水溶性）を加えた。得られた反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（100mL）で希釈し、塩酸（1N水溶性）を用いて酸性にした。有機相を分離し、水（100mL）および塩水（100mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮したところ、表題の化合物（0.64g、91％）が白色の固体として生成した。
3-シアノ-5-チオメチル安息香酸
Figure 2006182789
3-ブロモ-5-チオメチル安息香酸（519.6mg、2.1mmol）をジエチルエーテル（20mL）に溶解した。ジエチルエーテル中のジアゾメタンを混合物が泡立つのを止め、黄色の色が持続するまで、安息香酸溶液に加えた。黄色の色が消えるまで、この溶液に氷酢酸を滴下して加えた。反応物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去したところ、537mg（98％）の3-ブロモ-5-チオメチルエステルが無色の油分として生成した。アルゴン雰囲気下で、3-ブロモ-5-チオメチルエステル（536mg、2.05mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解した。シアン化亜鉛（42mg、0.356mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（41mg、0.356mmol）を反応混合物に加え、これを80℃で10時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、化合物を精製したところ、356mg（85％）の3-シアノ-5-チオメチルエステルが生成し、これは白色の固体であった。
3-シアノ-5-チオメチルエステル（360mg、1.74mmol）を無水テトラヒドロフラン（22mL）に溶解し、21.6mLの水溶性水酸化リチウム（0.5M）および11mLのメタノールを加えた。反応物を45分間還流した。反応物を冷却し、真空中で溶媒を除去した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。それから水溶性層をHCl（1M）でpH 1となるまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去したところ、330mg（98％）の3-シアノ-5-チオメチル安息香酸が白色の固体として得られた。
5-フルオロ-3-チオメチル安息香酸
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（15mL）中の3,5-ジフルオロブロモベンゼン（1.0g、5.18mmol）の溶液を0℃に冷却し、ナトリウムチオメトキシド（363mg、5.18mmol）を加えた。混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出する前に、反応物を30分間撹拌した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、生成物をヘキサンを用いてSPEチューブ（10g）を通して溶出したところ、618mg（54％）の無色の油分が生成した。
5-フルオロ-3-チオメチルブロモベンゼン（618mg、2.80mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）に溶解し、シアン化亜鉛（329mg、2.80mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（324mg、0.28mmol）を溶液に加えた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン中の5％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、430mg（92％）の白色の固体、5-フルオロ-3-シアノチオメチルベンゼンが生成した。
5-フルオロ-3-シアノチオメチルベンゼン（430mg、2.57mmol）を水（6.0mL）および水溶性水酸化ナトリウム（6M、6.0mmol）に溶解し、12時間還流した。反応混合物をpH 3となるまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去したところ、470mg（98％）の表題の化合物が白色の固体として生成した。
5-フルオロ-3-チオエチル安息香酸
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（15mL）中の3,5-ジフルオロブロモベンゼン（1.0g、5.18mmol）の溶液を0℃に冷却し、ナトリウムチオエトキシド（436mg、5.18mmol）を加えた。混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出する前に、反応物を30分間撹拌した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、生成物をヘキサンを用いてSPEチューブ（10g）を通して溶出したところ、366mg（30％）の無色の油分が生成した。
5-フルオロ-3-チオエチルブロモベンゼン（365mg、1.55mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、シアン化亜鉛（182mg、1.55mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（179mg、0.16mmol）を溶液に加えた。反応物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン中の5％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、241mg（86％）の白色の固体が生成し、5-フルオロ-3-シアノチオエチルベンゼン（240mg、1.32mmol）を水（3.0mL）および水溶性水酸化ナトリウム（6M、3.0mL）に溶解し、12時間還流した。反応混合物をpH 3となるまで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去したところ、274mg（103％）の灰色がかった白色の固体が生成した。
3,5-ジメトキシフェニルアミドキシム
Figure 2006182789
エタノール（2mL）および1N水酸化ナトリウム（1.68mL、1.68mmol）中の3,5-ジメトキシベンゾニトリル（228mg、1.4mmol）および5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（0.336mL、1.68mmol）を加熱して一晩還流した。標準的な作業により、250mg（91％）の3,5-ジメトキシフェニルアミドキシムが生成した。
3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル-アミドキシム
Figure 2006182789
エタノール（5mL）および1N水酸化ナトリウム（5.08mL、5.08mmol）中の3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル（950mg、5.08mmol）および5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（1.02mL、5.08mmol）を加熱して1時間20分還流した。標準的な作業により、901mg（81.4％）の3-ブロモ-5-フルオロフェニルアミドキシムが生成した。
6-シアノ-4-メトキシピリド-2-イル-アミドキシム
Figure 2006182789
ケリダム酸(chelidamic acid)一水和物（2.01g、10mmol）をエタノール（50mL）中の1M HCl（20mL、20mmol、エーテル）と混合し、85℃で24時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルおよび水と混合した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびエーテルで粉砕したところ、1.6g（66％）のジエチル4-ヒドロキシ-2,6-ピリジンジカルボキシレートが得られた。
ジメチルホルムアミド（7.5mL）中の60％の水素化ナトリウム（0.351g、8.77mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ジメチルホルムアミド（9mL）中の4-ヒドロキシ-2,6-ピリジンジカルボキシレート（1.4g、5.85mmol）を滴下して加え、反応混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン（1.245g、8.77mmol）を加え、反応物を室温で20時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥し、濃縮したところ、1.45g（97.8％）のジエチル4-メトキシ-2,6-ピリジンジカルボキシレートが得られた。
ジエチル4-メトキシ-2,6-ピリジンジカルボキシレート（1.45g、5.73mmol）を濃アンモニウム（40mL）と共に室温で10分間撹拌した。沈殿を濾過したところ、0.93g（83％）の4-メトキシピリジン-2,6-ジカルボキシアミドが得られた。
4-メトキシピリジン-2,6-ジカルボキシアミド（900mg、4.6mmol）をジクロロメタン（20mL）中の無水トリフルオロ酢酸（2.32g、11.1mmol）およびピリジン（1.6g、20.2mmol）と混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。標準的な作業により、461mgの2,6-ジシアノ-4-メトキシピリジンが生成した。エタノール（3mL）および1N水酸化ナトリウム（2.89mL、2.89mmol）中の2,6-ジシアノ-4-メトキシピリジン（460mg、2.89mmol）および5Mのヒドロキシルアミン塩酸塩（0.578mL、2.89mmol）を室温で一晩撹拌した。標準的な作業により、180mg（32.4％）の6-シアノ-4-メトキシピリド-2-イル-アミドキシムが生成した。
3-メトキシベンズアミドキシム
Figure 2006182789
アミドキシムの合成のための一般的手順を用いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（7.65g、110mmol）、水酸化ナトリウム（10Nを11mL、110mmol）、および3-メトキシベンジルニトリル（12.2mL、100mmol）から9.9g（60％）の3-メトキシベンズアミドキシムが生成した。
5-クロロピリド-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中の2,5-ジクロロピリジン（1.48g、10mmol）、シアン化亜鉛（705mg、6mmol）、亜鉛（粉末、29mg、0.45mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（1:1）（0.18g、0.22mmol）の混合物を加熱して5時間還流した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、735mg（53％）の2-シアノ-5-クロロピリジンが生成した。
アミドキシムの合成のための一般的な手順を用いて、2-シアノ-5-クロロピリジン（735mg、5.3mmol）、エタノール（7mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液（5Mを1.2mL、6mmol）、および水酸化ナトリウム（10Nを0.61mL、6.1mmol）を加熱して24時間還流した。標準的な作業により、707mg（77％）の5-クロロピリド-2-イルアミドキシムが生成した。
5-メトキシピリド-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
ナトリウムメトキシド（メタノール中の25%wt溶液を1.83mL、7.95mmol）中の2-シアノ-5-フルオロピリジン（0.65g、5.3mmol）の溶液を0℃で1.5時間、室温で2時間撹拌した。それから反応物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。真空中で溶媒を除去したところ、304mg（43％）の2-シアノ-5-メトキシピリジンが生成した。
アミドキシムの合成のための一般的な手順を用いて、2-シアノ-5-メトキシピリジン（270mg、2.01mmol）、エタノール（4mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液（5Mを0.457mL、2.28mmol）、および水酸化ナトリウム（10Nを0.230mL、2.30mmol）を加熱して24時間還流した。標準的な作業により、79mg（24％）の5-メトキシピリド-2-イルアミドキシムが生成した。
3-フルオロピリド-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中の2,3-ジクロロピリジン（1.48g、10mmol）、シアン化亜鉛（705mg、6mmol）、亜鉛（粉末、29mg、0.45mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（1:1）（0.18g、0.22mmol）の混合物を加熱して5時間還流した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で抽出した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.05g（76％）の2-シアノ-3-クロロピリジンが生成した。
1-メチル-2-ピロリジノン（25mL）中の2-シアノ-3-クロロピリジン（1g、7.22mmol）の溶液をフッ化カリウム（1.26g、21.68mmol）で処理し、加熱して18時間還流した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、442mg（50％）の2-シアノ-3-フルオロピリジンが生成した。
アミドキシムの合成のための一般的な手順を用いて、2-シアノ-3-フルオロピリジン（442mg、3.62mmol）、エタノール（5mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液（5Mを0.82mL、4.1mmol）、および水酸化ナトリウム（10Nを0.415mL、4.15mmol）を加熱して24時間還流した。標準的な作業により、368mg（66％）の3-フルオロピリド-2-イルアミドキシムが生成した。
キノール-2-イルアミドキシム
Figure 2006182789
アミドキシムの合成のための一般的な手順を用いて、2-キノリンカルボニトリル（1.02g、6.6mmol）、エタノール（10mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（5N溶液を1.44mL、7.2mmol）、および水酸化ナトリウム（10N溶液を0.72mL、7.2mmol）を加熱して18時間還流した。標準的な作業により、990mg（80％）のキノール-2-イルアミドキシムが生成した。
実施例２：カルボン酸中間体の合成
5-アリルオキシ-3-(メトキシカルボニル)安息香酸
Figure 2006182789
アセトン（120mL）中のジメチル5-ヒドロキシイソフタレート（5.0g、23.8mmol）および炭酸カリウム（7.5g、54.5mmol）の撹拌された懸濁液をアリルブロミド（4.6mL、53.0mmol）で処理した。混合物を室温で3日間撹拌した。それから混合物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄した。残りの有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサンで粉砕したところ、5.0g（84％）のジメチル5-アリルオキシ-イソフタレートが生成した。
メタノール（75mL）中のジメチル5-アリルオキシ-イソフタレート（3.7g、14.9mmol）の混合物を1Mの水酸化ナトリウム（13.4mL、13.4mmol）で処理し、反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。水溶性層を酢酸エチル（3×）で洗浄し、それから水溶性HClを加えることにより酸性（pH 1）とした。それから水溶性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、2.6g（74％）の3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸が生成した。
3-メトキシカルボニル-5-メトキシ安息香酸
Figure 2006182789
同様の方法により、アセトン（25mL）中のジメチル5-ヒドロキシイソフタレート（1.0g、4.8mmol）、炭酸カリウム（1.5mg、10.9mmol）、およびヨウ化メチル（0.7mL、10.6mmol）から1.1g（99％）のジメチル5-メトキシイソフタレートが生成した。加水分解および標準的な作業により、0.7g（68％）の3-メトキシカルボニル-5-メトキシ安息香酸が生成した。
3-ブロモ-5-シアノ安息香酸
Figure 2006182789
メタノール（40mL）中の3-ブロモ-5-ヨード安息香酸（9.0g）の混合物をジエチルエーテル（27.5mL）中の1MのHClで処理した。反応物を一晩40℃に加熱した。それから真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、8.8g（94％）の3-ブロモ-5-ヨード安息香酸メチルが生成した。
N,N-ジメチルホルムアミド（36mL）中の3-ブロモ-5-ヨード安息香酸メチル（4.5g、13.2mmol）の溶液をシアン化亜鉛（1.7g、14.5mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、1.5g、1.3mmol）で処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた有機溶液を水（3×）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の10％の酢酸エチルに対するヘキサンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、1.9g（61％）の3-ブロモ-5-シアノ安息香酸メチルが生成した。
標準的な作業後、メタノール（20mL）および1M水酸化ナトリウム（8.0mL、8.0mmol）中メチルエステル（1.9g、8.0mmol）の加水分解により、1.6g（88％）の3-ブロモ-5-シアノ安息香酸が生成した。
3-メトキシカルボニル-5-ヨード安息香酸
Figure 2006182789
同様の方法で、標準的な作業後、1MのNaOH（12.6mL、12.6mmol）を用いたメタノール（60mL）中でのジメチル-5-ヨードイソフタレート（4.5g、14.058mmol）の加水分解により、3.43g（80％）の3-メトキシカルボニル-5-ヨード安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-ヨード安息香酸
Figure 2006182789
塩化チオニル（2mL）中での3-メトキシカルボニル-5-ヨード安息香酸（3g、10mmol）の溶液を60℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。それから中間体の酸塩化物をテトラヒドロフラン（10mL）で希釈し、0℃に冷却した。それから混合物を2Mのアンモニア溶液（20mL、40mmol、メタノール）で処理し、反応物を0℃で1時間撹拌した。それから混合物を濾過し、真空中で溶媒を除去した。メタノールからの再結晶により、2.5g（82％）の3-メトキシカルボニル-5-ヨードベンズアミドが白色の固体として生成した。
塩化チオニル（2mL）中の3-メトキシカルボニル-5-ヨードベンズアミド（2.5g、8.2mmol）の混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、670mg（29％）の3-シアノ-5-ヨード安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
テトラヒドロフラン（8mL）中の3-シアノ-5-ヨード安息香酸メチル（640mg、2.3mmol）の溶液を0.5MのLiOH（5.5mL、2.75mmol）およびメタノールで処理した。反応混合物を加熱して1時間還流した。溶媒を真空中で濃縮し、混合物を1NのHClで処理した。得られた白色の沈殿を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。残渣および抽出された濾液を混合し、真空中で濃縮したところ、590mg（94％）の3-シアノ-5-ヨード安息香酸が白色の固体として生成した。
5-フルオロ-3-(チオメチル)安息香酸
Figure 2006182789
1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン（1.00g、5.18mmol）を無水DMF（10mL）に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、NaSMe（0.36g、5.18mmol）を加えた。30分後、反応混合物を水（100mL）に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮したところ、表題の化合物が無色の油分として得られた。粗製生成物は次の工程で直接使用した。標準的なシアン化の手順を用い、5-シアノ-3-フルオロ-1-(チオメチル)ベンゼンを黄色の油分として製造した。粗製生成物は次の工程で直接使用した。標準的なけん化の手順を用いて、表題の化合物を0.60gの収率（3工程で63％）で無色の固体として製造した。
3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸
Figure 2006182789
1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン（1.00g、5.18mmol）を無水DMF（10mL）に溶解した。溶液を氷浴で冷却した。イミダゾール（0.36g、5.18mmol）およびK2CO3（0.72g、5.18mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。中間体の3-フルオロ-5-ブロモ-(1H-イミダゾール-1-イル)-ベンゼンを次の工程で直接使用した。標準的なシアン化の手順を用いて、3-フルオロ-5-シアノ-(1H-イミダゾール-1-イル)-ベンゼンを無色の固体として製造した。粗製生成物を次の工程で直接使用した。標準的なけん化の手順を用いて、表題の化合物を無色の固体として製造した。粗製生成物を次の工程で直接使用した。
3-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸
Figure 2006182789
文献の手順（Fujiki, Kanji; Kashiwagi, Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji; et al J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307-321）に従い、30％オレウム（30mL）中の3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン（7.3mL、47mmol）およびヨウ素（11.95g、47mmol）から、55℃で15時間かけて、表題の化合物を製造した。氷で急冷し、これに引き続いて、粗製生成物をエーテル中に抽出し、水溶性層を亜硫酸ナトリウム（1M）および水で連続して洗浄した。水酸化ナトリウム（1N、〜150mL）をpHが塩基性になるまで粗エーテル溶液に加えたところ、層が分離し、それから水溶性層をHCl（12N、〜10mL、pH酸性）を用いて酸性とした。エーテルに抽出し、これに引き続いて硫酸マグネシウムで乾燥したところ、粗製の酸（4.3g、29％）が生成した。材料は使用には不十分な純度であり、そこでメタノール中の塩化アセチルを用いて生成物をエステル化し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の20％のジクロロメタン）を用いて精製し、メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解したところ、2.95g（69％）の純粋な3-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸が生成した。
3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸
Figure 2006182789
塩化チオニル（30mL）中の3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸（5.5mg、23mmol）の懸濁液を加熱して2時間還流した。それから過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、中間体の酸塩化物をジクロロメタン（25mL）に溶解した。0℃に冷却した後、溶液を1,4-ジオキサン（100mL）中の0.5Mのアンモニアで処理し、それから放置して室温に温めた。2時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を水で粉砕した。沈殿を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥したところ、5.0g（92％）の3-(アリルオキシ)-(5-アミノカルボニル)安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
0℃でジクロロメタン（70mL）中の3-(アリルオキシ)-(5-アミノカルボニル)安息香酸メチル（5.0g、21mmol）の懸濁液をピリジン（3.5mL、43mmol）で処理し、それから無水トリフルオロ酢酸（3.6mL、25mmol）を滴下した。反応物を0℃で20分間撹拌し、それから室温で一晩撹拌した。反応混合物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。10％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、3.8g（81％）の3-(アリルオキシ)-5-シアノ安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
メタノール-テトラヒドロフラン（1:2、30mL）中の3-(アリルオキシ)-5-シアノ安息香酸メチル（1.5g、6.9mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（17mL、8.3mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから溶媒を真空中で除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから2Nの塩化水素を加えることにより酸性（pH〜4）とした。沈殿を回収し、乾燥したところ、1.0g（74％）の3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸が白色の固体として生成した。
3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸
Figure 2006182789
塩化チオニル（30mL）中の3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸（5.5mg、23mmol）の懸濁液を加熱して2時間還流した。それから過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、中間体の酸塩化物をジクロロメタン（25mL）に溶解した。0℃に冷却した後、1,4-ジオキサン（100mL）中の0.5Mのアンモニアで溶液を処理し、それから放置して室温まで温めた。2時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を水で粉砕した。沈殿を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥したところ、5.0g（92％）の3-(アリルオキシ)-(5-アミノカルボニル)安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
3-(アリルオキシ)-(5-アミノカルボニル)安息香酸メチル（2.0g、8.5mmol）およびパラジウム（活性炭上で10wt％、200mg）を含む丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下でメタノール（20mL）およびジクロロメタン（20mL）を加えた。水アスピレーターを用いてフラスコを真空引きし、それから風船からの水素で満たした。反応物を2時間撹拌している間、水素で満たされた風船をフラスコに取り付けた。炭素上のパラジウムをセライトを通した濾過により除去した。回転エバポレーターを用いて溶媒を除去し、それから試料を真空下で乾燥したところ、2.0g（97％）の3-(アミノカルボニル)-5-プロポキシ安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
0℃でジクロロメタン（25mL）中の3-(アミノカルボニル)-5-プロポキシ安息香酸メチル（2.0g、8.2mmol）の懸濁液をピリジン（1.3mL、17mmol）で処理し、それから無水トリフルオロ酢酸（1.4mL、9.9mmol）を滴下した。反応物を0℃で20分間撹拌し、それから室温で一晩撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。40％のジクロロメタン／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、1.5g（84％）の3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
メタノール-テトラヒドロフラン（1:2、30mL）中の3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸メチル（1.5g、6.8mmol）の溶液を0.5Mの水酸化リチウム（16mL、8.2mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから2Nの塩化水素を加えることにより酸性（pH〜4）とした。沈殿を回収し、乾燥したところ、1.2g（86％）の3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-ニトロ安息香酸
Figure 2006182789
3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸に対するのと同じ手順を用いて、モノ-メチル5-ニトロイソフタレート（5.0g、22mmol）から3-シアノ-5-ニトロ安息香酸（2.0g、10.7mmol）を製造した。
3-シアノ-5-ジメチルアミノ安息香酸
Figure 2006182789
メタノール（100mL）中の3-シアノ-2-ニトロ安息香酸メチル（6.0g、29mmol）および塩化スズ（II）二水和物（26g、12mmol）を加熱して3時間還流した。撹拌棒が付いており、氷を含む1LのErlenmeyerフラスコに反応混合物を移した。反応混合物を撹拌しながら、pHが約4〜5になるまで1Nの水酸化ナトリウムを加えた。この時点で固形の重炭酸ナトリウムをpHが約8となるまで加えた。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。30％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、2.4g（47％）の3-アミノ-5-シアノ安息香酸メチルが明るい褐色の固体として生成した。
ホルムアルデヒド、水中の37wt％溶液（4.3mL、57mmol）、固形のシアノホウ素化水素ナトリウム（752mg、11mmol）、および酢酸（909μL、16mmol）をアセトニトリル（10mL）中の3-アミノ-5-シアノ安息香酸メチル（500mg、2.8mmol）に加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を分液漏斗に移し、それから酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。15％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、390mg（55％）の3-シアノ-5-ジメチルアミノ安息香酸メチルが生成した。
テトラヒドロフラン（5mL）中の3-シアノ-5-ジメチルアミノ安息香酸メチル（318mg、1.6mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（3.7mL、1.9mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから白色沈殿がそれ以上形成されなくなるで、2Nの塩化水素を滴下して加えることにより、酸性にした。水溶性層をジエチルエーテルで抽出したのに引き続き、それから有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、308mg（定量的）の3-シアノ-5-ジメチルアミノ安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)安息香酸
Figure 2006182789
ジクロロメタン（38mL）中の3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸メチル（1.5g、6.9mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（2.8g、7.6mmol）の混合物を-78℃のアルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン中の1Mの三塩化ホウ素の溶液（24mL、24mmol）で処理した。-78℃で5分後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。それから反応物を氷水で急冷し、さらに30分間撹拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。20〜30％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、811mg（67％）の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチルが明るい黄色の固体として生成した。
N,N-ジメチルホルムアミド（4mL）中の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル（302mg、1.7mmol）、炭酸カリウム（471mg、3.4mmol）、および2-クロロエチルメチルエーテル（309μL、3.4mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で140℃で15分間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンを用いシリカゲルを通した濾過により、375mg（93％）の3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)安息香酸メチルが生成した。
テトラヒドロフラン（4mL）中の3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)安息香酸メチル（375mg、1.6mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（3.8mL、1.9mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから2Nの塩化水素でpH〜2となるまで酸性にした。水溶性層を酢酸エチルで抽出したのに引き続き、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、343mg（97％）の3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)安息香酸
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（4mL）中の3-(ブロモメチル)-5-ヨード安息香酸メチル（500mg、1.4mmol）、炭酸カリウム（388mg、2.8mmol）、およびイミダゾール（96mg、1.4mmol）の混合物を70℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、それからジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。100％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、242mg（51％）の3-(イミダゾール-1-イルメチル)-5-ヨード安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中の3-(イミダゾール-1-イルメチル)-5-ヨード安息香酸メチル（242mg、0.70mmol）の溶液に5分間アルゴンを吹き込んだ後、シアン化亜鉛（90mg、0.77mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（80mg、0.070mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で30分間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、それから形成された沈殿を濾過により除去した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を20％のジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、濾過し、真空中で乾燥したところ、150mg（89％）の3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)安息香酸メチルが白色の固体として生成した。
テトラヒドロフラン（2mL）中の3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)安息香酸メチル（150mg、0.62mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（1.5mL、0.75mmol）で処理した。反応物を70℃で10分間撹拌し、それから真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから2Nの塩化水素を加えることにより酸性（pH〜4）とした。沈殿を回収し、乾燥したころ、140mg（定量的）の3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸
Figure 2006182789
メタノール／テトラヒドロフラン（5mL／5mL）中の3-(ブロモメチル)-5-ヨード安息香酸メチル（400mg、1.1mmol）および炭酸カリウム（311mg、2.3mmol）の混合物を55℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、それから酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。真空中で乾燥した後、325mg（94％）の3-(メトキシメチル)-5-ヨード安息香酸メチルが白色の固体として分離した。
N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中の3-(メトキシメチル)-5-ヨード安息香酸メチル（316mg、1.03mmol）の溶液に5分間アルゴンを吹き込んだ後、シアン化亜鉛（133mg、1.13mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（119mg、0.010mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で80℃で15分間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、それから形成された沈殿を濾過により除去した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。10-30％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、184mg（86％）の3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸メチルが無色の油分として生成した。
テトラヒドロフラン（2.1mL）中の3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸メチル（184mg、0.75mmol）の溶液を0.5Nの水酸化リチウム（1.8mL、0.90mmol）で処理した。反応物を70℃で30分間撹拌し、それから冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから2Nの塩化水素を用いてpH〜2-3となるまで酸性にした。水溶性層を酢酸エチルで抽出したのに引き続き、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、145mg（定量的）の3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸が生成した。
3-シアノ-5-エトキシ安息香酸
Figure 2006182789
アセトン（5.5mL）中の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル（270mg、1.5mmol）および炭酸カリウム（482mg、3.4mmol）溶液を製造した。これにヨウ化エチル（272μL、3.4mmol）を加え、反応物を52℃で2.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。321mg（99％）の3-シアノ-5-エトキシ安息香酸メチルが明るい褐色の固体として分離した。
3-シアノ-5-エトキシ安息香酸メチル（312mg、1.5mmol）を先に記述したように加水分解したところ、290mg（定量的）の3-シアノ-5-エトキシ安息香酸が灰色がかった白色の固体として生成した。
3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸
Figure 2006182789
アセトン（4.0mL）中の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル（200mg、1.3mmol）および炭酸カリウム（357mg、2.6mmol）の溶液を製造した。これにヨウ化プロピル（245μL、2.5mmol）を加え、反応物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。222mg（90％）の3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸メチルが明るい褐色の固体として分離した。
3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸メチル（222mg、1.0mmol）を先に記述したように加水分解したところ、169mg（80％）の3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸が灰色がかった白色の固体として生成した。
3-シアノ-5-ヘキシルオキシ安息香酸
Figure 2006182789
アセトン（4.0mL）中の3-シアノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル（170mg、0.95mmol）および炭酸カリウム（304mg、2.2mmol）の溶液を製造した。これに1-ブロモヘキサン（300μL、2.1mmol）を加え、反応物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサンで粉砕したところ、250mg（定量的）の3-シアノ-5-ヘキシルオキシ安息香酸メチルが明るい褐色の固体として生成した。
3-シアノ-5-エトキシ安息香酸メチル（250mg、0.95mmol）を先に記述したように加水分解したところ、247mg（定量的）の3-シアノ-5-ヘキシルオキシ安息香酸が灰色がかった白色の固体として生成した。
4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
Figure 2006182789
酢酸（50mL）中の4-アミノ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸（5g、22.6mmol）の溶液に、酢酸（10mL）中の臭素（3.98g、24.9mmol）を室温で滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌し続けた後、水を混合物に加えた。固形分を濾過し、水で洗浄したところ、4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（3.9g、54.9％）が得られた。
3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
Figure 2006182789
0℃で4-アミノ-3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（1.5g、5mmol）をエタノール（15mL）と混合し、それから濃硫酸（2.26g、10.2mmol）を加えた。亜硝酸ナトリウム（0.38g、5.5mmol）の水溶液（1.2mL）を0℃で1時間かけて滴下して加えた。反応混合物が室温に温まった後、それから加熱して45分間還流し、水を加えた。混合物はジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥し、濃縮した。残渣を1Mの水酸化ナトリウムに溶解し、エーテルで抽出した。水溶性溶液をpH=2となるまで2MのHClで酸性にしたところ、3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（1.08g、75.5％）が得られた。
3-シアノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸
Figure 2006182789
3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（1.08g、3.79mmol）のエーテル溶液に、トリメチルシリルメチルアジドを加え、室温で10分間撹拌した。反応物をメタノールで急冷し、ヘキサン中の2％の酢酸エチルを用いてカラムを通したところ、無色の油分（0.84g）が得られた。この無色の油分をアルゴン雰囲気下、85℃で一晩かけて、N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中のシアン化亜鉛（0.33g、2.8mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、467mg、0.404mmol）と混合した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で二度洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥し、濃縮した。残渣を1Mの水酸化ナトリウム（8mL）およびメタノール（4mL）と混合し、室温で2時間撹拌した。混合物を1MのHClでpH=1〜2になるまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサン中の2％の酢酸エチルを用いてカラムに通したところ、3-シアノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸が得られ、これは3-[イミノ(メトキシ)メチル]-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（3:1、145mg、16.6％）を含んでいた。
3-フルオロ-5-(3-ピリジル)安息香酸
Figure 2006182789
塩化チオニル（16mL）およびジメチルホルムアミド（0.4mL）中の3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸の溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（15mL）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解した。有機相を水（50mL）、飽和重炭酸ナトリウム（50mL、水溶性）、水（50mL）および塩水（50mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮したところ、表題の化合物（1.97g、92％）が黄色の油分として得られた。
トルエン（40mL）中の3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸メチル（1.97g、8.44mmol）の溶液に、ピリジン-3-ボロン酸-1,3-プロパンジオールエステル（1.79g、7.63mmol）、炭酸カリウム（11.66g、84.4mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（0.49g、0.42mmol）を連続して加えた。得られた茶色がかった黄色の反応混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの詰め物を通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の1％のメタノールを用いてシリカゲル上で精製したところ、表題の化合物（0.92g、47％）が黄色の固体として分離した。
撹拌棒の付いた100mlの丸底フラスコに、3-フルオロ-5-(3-ピリジル)安息香酸メチル（0.92g、3.93mmol）、メタノール（10mL）、および水酸化ナトリウム（5.89mL、5.89mmol、1N水溶性）を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をメタノール（20mL）に溶解した。この混合物に塩酸（1Nジエチルエーテル）を滴下して加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕したところ、表題の化合物の粗塩酸塩（1.00g）が灰色がかった白色の固体として得られた。
3-ブロモ-5-(3-ピリジル)安息香酸
Figure 2006182789
メタノール（30mL）および塩酸（15.3mL、15.3mmol、1Nジエチルエーテル）中の3-ブロモ-5-ヨード安息香酸（5.00g、15.3mmol）の溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（100mL）で希釈した。有機相を水酸化ナトリウム（100mL、1N水溶性）、水（100mL）、および塩水（100mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をヘキサン中の10％の酢酸エチル（100mL）に溶解し、シリカゲルの詰め物を通して濾過した。真空中で濃縮したところ、メチルエステル（4.98g、95％）が黄色がかった白色の固体として分離した。
トルエン（50mL）中の3-ブロモ-5-ヨード安息香酸メチル（2.00g、5.87mmol）の溶液に、ピリジン-3-ボロン酸-1,3-プロパンジオールエステル（1.24g、7.63mmol）、炭酸カリウム（8.11g、58.7mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（0.34g、0.29mmol）を連続して加えた。得られた茶色がかった黄色の反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で10時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの詰め物を通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の3％のメタノールを用いてシリカゲル上で精製したところ、3-ブロモ-5-(3-ピリジル)安息香酸メチル（1.16g、67％）が白色の固体として分離した。
撹拌棒の付いた100mlの丸底フラスコに、3-ブロモ-5-(3-ピリジル)安息香酸メチル（1.16g、3.96mmol）、メタノール（15mL）、および水酸化ナトリウム（5.94mL、5.94mmol、1N水溶性）を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をメタノール（20mL）に溶解した。この混合物に塩酸（1Nジエチルエーテル）を滴下して加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕したところ、表題の化合物の粗製塩酸塩（1.50g）が白色の固体として得られた。
3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸
Figure 2006182789
撹拌棒の付いた250mlの丸底フラスコに、3,5-ジフルオロベンゾニトリル（4.2g、30.4mmol）、ナトリウムメトキシド（10.4mL、45.6mmol、25％メタノール）、およびジメチルホルムアミド（40mL）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（200mL）に溶解した。有機相を水（150mL）および塩水（150mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。粗製残渣をヘキサン中の10％ジエチルエーテルを用いてシリカゲル上で精製したところ、3-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル（1.63g）が白色の固体として分離した。
撹拌棒および還流冷却器の付いた50mlの丸底フラスコに、3-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル（0.62g、4.10mmol）、メタノール（6.2mL）、および水酸化ナトリウム（6.2mL、6N水溶性）を加えた。得られた反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（100mL）で希釈し、塩酸（1N水溶性）を用いて酸性にした。有機相を分離し、水（100mL）および塩水（100mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮したところ、表題の化合物（0.64g、91％）が白色の固体として生成した。
3-シアノ-5-チオメチル安息香酸
Figure 2006182789
3-ブロモ-5-チオメチル安息香酸（519.6mg、2.1mmol）をジエチルエーテル（20mL）に溶解した。混合物が泡立つのを止め、黄色の色が持続するまで、ジエチルエーテル中のジアゾメタンを安息香酸溶液に加えた。黄色の色が消えるまで、氷酢酸をこの溶液に滴下して加えた。反応物を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去したところ、537mg（98％）の3-ブロモ-5-チオメチルエステルが無色の油分として生成した。3-ブロモ-5-チオメチルエステル（536mg、2.05mmol）をアルゴン雰囲気中で無水N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解した。シアン化亜鉛（42mg、0.36mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（41mg、0.356mmol）を反応混合物に加え、これを80℃で10時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去した。化合物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、356mg（85％）の3-シアノ-5-チオメチルエステルが生成し、これは白色の固体であった。
3-シアノ-5-チオメチルエステル（360mg、1.74mmol）を無水テトラヒドロフラン（22mL）に溶解し、21.6mLの水溶性水酸化リチウム（0.5M）および11mLのメタノールを加えた。反応物を45分間還流した。反応物を冷却し、真空中で溶媒を除去した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。それから水溶性層をHCl（1M）でpH 1となるまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去したところ、330mg（98％）の3-シアノ-5-チオメチル安息香酸が白色の固体として得られた。
5-フルオロ-3-チオメチル安息香酸
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（15mL）中の3,5-ジフルオロブロモベンゼン（1.0g、5.18mmol）の溶液を0℃に冷却し、ナトリウムチオメトキシド（363mg、5.18mmol）を加えた。混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出する前に、反応物を30分間撹拌した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、ヘキサンを用いてSPEチューブ（10g）を通して生成物を溶出したところ、618mg（54％）の無色の油分が生成した。
5-フルオロ-3-チオメチルブロモベンゼン（618mg、2.80mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）に溶解し、シアン化亜鉛（329mg、2.80mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（324mg、0.28mmol）を溶液に加えた。反応物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去した。ヘキサン中の5％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、430mg（92％）の白色の固体、5-フルオロ-3-シアノチオメチルベンゼンが生成した。
5-フルオロ-3-シアノチオメチルベンゼン（430mg、2.57mmol）を水（6.0mL）および水溶性水酸化ナトリウム（6M、6.0mL）に溶解し、12時間還流した。反応混合物をpH 3となるまで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去したところ、470mg（98％）の表題の化合物が白色の固体として生成した。
5-フルオロ-3-チオエチル安息香酸
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（15mL）中の3,5-ジフルオロブロモベンゼン（1.0g、5.18mmol）の溶液を0℃に冷却し、ナトリウムチオエトキシド（436mg、5.18mmol）を加えた。混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出する前に、反応物を30分間撹拌した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、ヘキサンを用いてSPEチューブ（10g）を通して生成物を溶出したところ、366mg（30％）の無色の油分が生成した。
5-フルオロ-3-チオエチルブロモベンゼン（365mg、1.55mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、シアン化亜鉛（182mg、1.55mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（179mg、0.16mmol）を溶液に加えた。反応物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去した。ヘキサン中の5％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、241mg（86％）の白色の固体が生成し、5-フルオロ-3-シアノチオエチルベンゼン（240mg、1.32mmol）を水（3.0mL）および水溶性水酸化ナトリウム（6M、3.0mL）に溶解し、12時間還流した。反応混合物をpH 3となるまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去したところ、274mg（103％）の灰色がかった白色の固体が生成した。
3-クロロ-5-シアノ安息香酸
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（70mL）中の3,5-ジクロロ安息香酸メチル（14.66g、71.5mmol）、シアン化亜鉛（5.04g、42.9mmol）、亜鉛（粉末、0.21g、3.21mmol）、[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（1:1）（1.3g、1.57mmol）の混合物を加熱して5時間還流した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、2.34g（17％）のメチル2-クロロ-5-シアノ安息香酸メチルが生成した。
中間体のエステルをメタノール（50mL）中の水酸化ナトリウムの溶液（4N溶液のうちの7.5mL、30mmol）で処理し、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を5％HClおよび塩水で洗浄した。溶媒を除去したところ、1.8g（83％）の3-クロロ-5-シアノ安息香酸が生成した。
3-クロロ-5-フルオロ安息香酸
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（70mL）中の1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン（25.0g、120mmol）、シアン化亜鉛（8.45g、72mmol）、亜鉛（粉末、235mg、3.6mmol）、[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（1:1）（1.5g、1.8mmol）の混合物を加熱して1時間還流した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、15.9g（85％）の3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリルが生成した。
中間体のニトリルを100mLの水中の水酸化ナトリウム溶液（10N溶液のうちの100mL、1mol）で処理し、加熱して2時間還流した。この後、溶液を冷却し、濃塩酸で酸性にした。ジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発させたところ、15.14g（85％）の3-クロロ-5-フルオロ安息香酸が生成した。
3-フルオロ-5-シアノ安息香酸
Figure 2006182789
3-クロロ-5-フルオロ安息香酸（13.74g、78.7mmol）を50mLの塩化チオニルで処理し、加熱して2時間還流した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残渣を100mlの乾燥メタノールで処理したところ、13.6g（92％）の3-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチルが生成した。
N,N-ジメチルホルムアミド（70mL）中の3-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル、シアン化亜鉛（8.46g、72.3mmol）、亜鉛（粉末、235mg、3.6mmol）、[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（1:1）（1.5g、1.8mmol）の混合物を加熱して1時間還流した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水および塩水で抽出し、真空中で濃縮したところ、粗製3-クロロ-5-シアノ安息香酸メチルが生成した。
粗製3-クロロ-5-シアノ安息香酸メチルをメタノール（350mL）中の水酸化ナトリウムの溶液（4N溶液のうちの45mL、180mmol）を用いて室温で4時間かけて処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を5％水溶性HClおよび塩水で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、7.0g（54％）の3-フルオロ-5-シアノ安息香酸が生成した。
実施例３：トリアゾール合成のための3-クロロベンズヒドラジドの合成
3-クロロベンズヒドラジド
Figure 2006182789
エタノール中の3-クロロ安息香酸（0.5g、3.19mmol）、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.72g、3.51mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.04g、0.32mmol）の混合物を室温で1.5時間撹拌した。白色の固体を濾過し、濾液をジクロロメタン（100mL）で希釈した。有機溶液を1N硫酸水素ナトリウム（100mL）、飽和重炭酸ナトリウム（100mL）、水（100mL）、および塩水（100mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製残渣をエタノール（15mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.46mL、9.58mmol）で処理した。得られた透明な溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応混合物を真空中で濃縮乾固した。ジクロロメタン中の3％のメタノールを用いた残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.29g（53％）の3-クロロベンズヒドラジドが白色の固体として生成した。
実施例４
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B2
Figure 2006182789
ピリジン（5mL）中の3,5-ジクロロベンゾイルクロライド（2.1g、10mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（1.37g、10mmol）の混合物を密封チューブ中で190℃で2時間加熱した。この後、反応混合物を冷たい氷水に加えたところ、オキサジアゾールが沈殿した。固形分を濾過により回収し、水で洗浄し、それからエタノールから再結晶化したところ、2.1g（72％）の3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点162-166℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、291（M+、38）、293（25）、261（1）、173（6）、145（13）、120（100）、90（20）、78（28）、51（15）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B3
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3-クロロベンゾイルクロライド（127μL、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を加熱して4時間還流した。標準的な作業により、156mg（61％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点136-140℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、257（M+、64）、259（21）、227（3）、120（100）、111（22）、90（24）、78（32）、75（26）、51（20）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B1
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3-アニソイルクロライド（151μL、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を加熱して4時間還流した。標準的な作業により、200mg（79％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点96-99℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、253（M+、100）、223（3）、179（3）、135（74）、133（90）、92（27）、78（29）、77（32）、64（23）、63（23）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B5
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の2-クロロベンゾイルクロライド（127μL、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を加熱して4時間還流した。標準的な作業により、157mg（61％）の3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点93-94℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、257（M+、76）、259（26）、227（4）、139（11）、120（100）、111（21）、90（27）、78（35）、75（29）、51（21）であった。
3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B6
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド（151μL、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を加熱して16時間還流した。標準的な作業により、233mg（80％）の3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点116-118℃。GC/EI-MSによるとm/z（相対強度）は、291（M+、81）、272（7）、173（6）、145（25）、120（100）、90（20）、78（23）、51（11）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B7
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3-フルオロベンゾイルクロライド（122μL、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を加熱して16時間還流した。標準的な作業により、176mg（73％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点88-98℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、241（M+、95）、211（5）、120（100）、107（13）、95（30）、90（21）、78（27）、75（19）、51（15）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B9
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3-トルオイルクロライド（264μL、2mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（274mg、2mmol）を密封されたチューブ中で200℃で2時間加熱した。標準的な作業により、387mg（82％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-トルオイル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点127-128℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、237（M+、100）、222（2）、207（8）、120（68）、117（24）、91（29）、90（29）、78（32）、65（26）、51（23）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(1-ナフチル)-1,2,4-オキサジアゾール
B10
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の1-ナフトイルクロライド（150μL、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を密封されたチューブ中で200℃で3時間加熱した。標準的な作業により、50mg（18％）の3-(2-ピリジル)-5-(1-ナフチル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点132-136℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、273（M+、75）、195（5）、169（88）、153（100）、139（12）、127（66）、126（29）、105（23）、78（14）、51（14）であった。
3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B11
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライド（220mg、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を密封されたチューブ中で200℃で3時間加熱した。標準的な作業により、175mg（57％）の3-(2-ピリジル)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点86-88℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、307（M+、73）、277（3）、222（3）、189（6）、161（5）、120（100）、78（21）、69（17）、51（10）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B16
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の2,3-ジフルオロベンゾイルクロライド（124μL、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を100℃で16時間加熱した。標準的な作業により、158mg（61％）の3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点120-121℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、259（M+、97）、229（5）、228（4）、141（11）、120（100）、113（26）、90（27）、78（34）、51（17）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B17
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の2,5-ジフルオロベンゾイルクロライド（124μL、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を100℃で16時間加熱した。標準的な作業により、3-(2-ピリジル)-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点120-126℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、259（M+、91）、229（5）、228（4）、141（13）、120（100）、113（25）、90（23）、78（27）、51（14）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B18
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（5mL）中の3,5-ジフルオロベンゾイルクロライド（1.25mL、10mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（1.37g、10mmol）を密封されたチューブ中で200℃で4時間加熱した。標準的な作業により、1.2g（46％）の3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点115-119℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、259（M+、100）、229（4）、228（5）、141（9）、125（13）、113（30）、90（19）、78（27）、63（23），51（15）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B21
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3-シアノベンゾイルクロライド（165mg、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を100℃で72時間加熱した。標準的な作業により、158mg（64％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点148-149℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、248（M+、85）、218（5）、130（6）、120（100）、114（9）、102（28）、90（26）、78（37）、75（19）、51（30）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B23
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3,5-ジメトキシベンゾイルクロライド（200mg、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を100℃で72時間加熱した。標準的な作業により、210mg（74％）の3-(2-ピリジル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点145-148℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、283（M+、100）、253（3）、165（69）、163（19）、137（36）、122（33）、107（17）、90（10）、78（25）、63（19）、51（19）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B25
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の2,3-ジクロロベンゾイルクロライド（209mg、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を100℃で48時間加熱した。標準的な作業により、236mg（81％）の3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点128-133℃。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、291（M+、66）、293（43）、256（6）、173（10）、145（11）、120（100）、90（19）、78（27）、51（14）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B26
Figure 2006182789
3-クロロ-5-シアノ安息香酸（0.82g、4.97mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2.5Mを10mL、25mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で2.5時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、3-クロロ-5-シアノベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（5mL）中の3-クロロ-5-シアノベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（682mg、5mmol、1当量）を密封されたチューブ中で175℃で4時間加熱した。標準的な作業および2-プロパノールから再結晶により、250mg（19％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、282（M+、100）、283（18）、284（34）、251（4）、136（10）、120（53）、100（10）、78（15）、51（6）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B27
Figure 2006182789
3-フルオロ-5-シアノ安息香酸（2.5g、15.14mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2.5Mを30mL、75mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドにより処理した。反応物を室温で2.5時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、3-フルオロ-5-シアノベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（5mL）中の3-フルオロ-5-シアノベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（2.076g、15.15mmol、1当量）を密封されたチューブ中で175℃で4時間加熱した。標準的な作業および2-プロパノールからの再結晶により、1.5g（37％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、266（M+、81）、267（13）、235（5）、132（12）、120（100）、100（18）、90（18）、78（35）、51（20）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B28
Figure 2006182789
3-クロロ-5-フルオロ安息香酸（400mg、2.3mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2.5Mを4.6mL、11.5mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で2.5時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、3-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（5mL）中の3-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（314mg、2.3mmol、1当量）を密封されたチューブ中で175℃で4時間加熱した。標準的な作業および2-プロパノールからの再結晶により、250mg（39％）3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、275（M+、89）、276（14）、277（29）、129（26）、120（100）、109（7）、90（20）、78（31）、51（14）であった。
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B29
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（5mL）中の3-シアノベンゾイルクロライド（675mg、4mmol）および5-クロロピリド-2-イルアミドキシム（686mg、4mmol）を密封されたチューブ中で175℃で4時間加熱した。標準的な作業および2-プロパノールからの再結晶により、357mg（32％）の3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、282（M+、85）、283（14）、284（27）、156（31）、154（100）、112（19）、102（30）、76（28）、64（13）であった。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B30
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（5mL）中の3-シアノベンゾイルクロライド（0.534g、3.2mmol）および5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（0.5g、3.2mmol）を密封されたチューブ中で175℃で4時間加熱した。標準的な作業および2-プロパノールからの再結晶により、370mg（43％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、266（M+、100）、267（10）、138（80）、114（8）、102（19）、96（22）、76（17）、57（8）であった。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B31
Figure 2006182789
3-フルオロ-5-シアノ安息香酸（1.0g、6mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2.5Mを12mL、30mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で2.5時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、3-フルオロ-5-シアノベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（5mL）中の3-フルオロ-5-シアノベンゾイルクロライド（1.1g、6mmol）および5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（0.93g、6mmol）を密封されたチューブ中で175℃で4時間加熱した。標準的な作業および2-プロパノールからの再結晶により、0.41g（24％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、284（M+、100）、285（16）、253（2）、138（99）、120（23）、108（16）、96（25）、82（15）、57（11）であった。
3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B32
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（5mL）中の3-シアノベンゾイルクロライド（107mg、0.64mmol）および3-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（0.1g、0.64mmol）を密封されたチューブ中で175℃で4時間加熱した。標準的な作業、シリカゲルクロマトグラフィー、および2-プロパノールからの再結晶により、32mg（19％）の3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、266（M+、75）、267（12）、138（100）、114（11）、102（19）、96（17）、76（16）、57（5）、51（5）であった。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B33
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（3mL）中の3,5-ジメトキシベンゾイルクロライド（0.10g、0.5mmol）および5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（78mg、0.5mmol）を密封されたチューブ中で175℃で4時間加熱した。標準的な作業、シリカゲルクロマトグラフィー、および2-プロパノールからの再結晶により94mg（62％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、301（M+、100）、302（17）、165（41）、137（23）、122（27）、96（15）、77（11）、63（12）であった。
3-(5-メトキシピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B34
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（2.5mL）中の3-シアノベンゾイルクロライド（79mg、0.47mmol）および5-メトキシピリド-2-イルアミドキシム（79mg、0.47mmol）を密封されたチューブ中で175℃で4時間加熱した。標準的な作業、シリカゲルクロマトグラフィー、および2-プロパノールからの再結晶により、59mg（45％）の3-(5-メトキシピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。GC/EI-MSによればm/z（相対強度）は、278（M+、100）、279（16）、150（56）、128（7）、107（21）、102（17）、80（12）、64（5）であった。
3-(2-キノリニル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B35
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（0.5mL）中の3-シアノベンゾイルクロライド（68mg、0.41mmol）およびキノール-2-イルアミドキシム（75.9mg、0.405mmol）を密封されたチューブ中で165℃で22時間加熱した。標準的な作業、エタノールからの再結晶、および固相抽出（SPE）により、23.7mg（20％）の3-(2-キノリンイル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR、δ（ppm）：8.62（s、1H）、8.54（d、1H）、8.36（d、2H）、8.28（d、1H）、7.90（d、2H）、7.80（t、1H）、7.72（t、1H）、7.64（t、1H）。
3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B36
Figure 2006182789
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（0.5mL）中の3-シアノベンゾイルクロライド（66mg、0.40mmol）および3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イルアミドキシム（96.5mg、0.403mmol）を密封されたチューブ中で165℃で22時間加熱した。標準的な作業および固相抽出（SPE）により、45.9mg（33％）の3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.99（s、1H）、8.57（s、1H）、8.49（d、1H）、8.19（s、1H）、7.92（d、1H）、7.72（t、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B37
Figure 2006182789
5-クロロ-O-アニス酸（187mg、1mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2Mを1.5mL、3mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で2時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、5-クロロ-2-メトキシベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の5-クロロ-2-メトキシベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を115℃で17時間加熱した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィーにより、49mg（17％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：4.00（s、3H）、7.03（d、J=8.9Hz、1H）、7.42-7.47（m、1H）、7.50（dd、J=8.9Hz、2.8Hz、1H）、7.87（ddd、J=1.4Hz、7.4Hz、8.2Hz、1H）、8.22（d、J=8.2Hz、1H）、8.28（d、J=2.4Hz、1H）、8.84（m、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B38
Figure 2006182789
2,3-ジメトキシ安息香酸（182mg、1mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2Mを1.5mL、3mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で2時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、2,3-ジメトキシベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の2,3-ジメトキシベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を115℃で17時間加熱した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィーにより120mg（42％）の3-(2-ピリジル)-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-メチルチオフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B39
Figure 2006182789
2-クロロ-5-メチルチオ安息香酸（182mg、1mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2Mを1.5mL、3mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で2時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、2-クロロ-5-メチルチオベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の2-クロロ-5-メチルチオベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を115℃で17時間加熱した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィーにより、250mg（82％）の3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-メチルチオフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：7.37（dd、J=2.4Hz、8.2Hz、1H）、7.40-7.50（m、2H）、7.89（ddd、J=1.4Hz、7.4Hz、8.2Hz、1H）、8.05（d、J=2.4Hz、1H）、8.23（dd、J=2.2Hz、8.0Hz、1xH）、8.85（m、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-フェノキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B40
Figure 2006182789
3-フェノキシ安息香酸（214mg、1.0mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2Mを1.5mL、3mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、3-フェノキシベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3-フェノキシベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を密封されたガラス瓶中で一晩110℃に加熱した。標準的な作業により、118mg（37％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-フェノキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-ベンゾイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B41
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1.5mL）中の3-ベンゾイル安息香酸（226mg、1.0mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2Mを1.5mL、3mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、3-ベンゾイルベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3-ベンゾイルベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を密封されたガラス瓶中で一晩110℃に加熱した。標準的な作業および（ジクロロメタンを用いた）シリカゲルを通す濾過により、200mg（61％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-ベンゾイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（d、1H）、8.68（m、1H）、8.53（dd、1H）、8.23（d、1H）、8.07（m、1H）、7.88（m、3H）、7.70（m、2H）、7.49（m、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B42
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1.5mL）中の2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸（231mg、1.0mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2Mを1.5mL、3mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、2-ブロモ-5-メトキシベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の2-ブロモ-5-メトキシベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を密封されたガラス瓶中で一晩110℃に加熱した。標準的な作業および（ジクロロメタンを用いた）シリカゲルを通す濾過により、147mg（44％）の3-(2-ピリジル)
-5-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（d、1H）、8.24（d、1H）、7.89（m、1H）、7.65（m、2H）、7.47（m、1H）、6.99（m、1H）、3.89（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B43
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1.5mL）中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸（224mg、1.0mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2Mを1.5mL、3mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミド（137mg、1mmol）を密封されたガラス瓶中で一晩110℃に加熱した。標準的な作業および（ジクロロメタンを用いた）シリカゲルを通す濾過により、136mg（42％）の3-(2-ピリジル)-5-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールがベージュ色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.87（d、1H）、8.56（s、1H）、8.25（d、1H）、7.89（m、1H）、7.78（m、2H）、7.50（m、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B44
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1.5mL）中の3,4,5-トリフルオロ安息香酸（0.176g、1.0mmol）を塩化オキサリルの溶液（ジクロロメタン中の2Mを1.5mL、3mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、3,4,5-トリフルオロベンゾイルクロライドが生成した。
1,2,4-オキサジアゾールの合成のための一般的な手順を用いて、ピリジン（1mL）中の3,4,5-トリフルオロベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を密封されたガラス瓶中で一晩110℃に加熱した。標準的な作業および（ヘキサン中の10-30％の酢酸エチルを用いた）シリカゲルクロマトグラフィーにより、15mg（5％）の3-(2-ピリジル)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B45
Figure 2006182789
2,5,6-トリフルオロ安息香酸（176mg、1mmol）を塩化オキサリルの溶液〔ジクロロメタン中の2Mを1.5mL、3mmol〕および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で16時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去したところ、2,5,6-トリフルオロベンゾイルクロライドが生成した。
ジクロロメタン中の中間体2,5,6-トリフルオロベンゾイルクロライドおよびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）の溶液を室温で0.5時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、151mg（51％）のN-[(2,5,6-トリフルオロベンゾイル)オキシ]ピリジン-2-カルボキシミダミドが生成した。
ピリジン（0.3mL）中のN-[(2,5,6-トリフルオロベンゾイル)オキシ]ピリジン-2-カルボキシミダミド（50mg、0.169mmol）の溶液を115℃で17時間加熱した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィーにより、9.5mg（20％）の3-(2-ピリジル)-5-(2,5,6-トリフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(3-メトキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B8
Figure 2006182789
Shine et al., J. Heterocyclic Chem.(1989) 26:125-128の方法の改良を用いて、ピリジン（1mL）中のピコリン酸（123mg、1mmol）の溶液を1,1'-カルボニルジイミダゾール（162mg、1mmol）で処理し、二酸化炭素の放出が止むまで室温で反応物を撹拌した（30分）。それから中間体のアシルイミダゾールを3-メトキシベンズアミドキシム（166mg、1mmol）で処理し、反応物を加熱して1時間還流した。冷たい氷水を反応混合物に加えたところ、オキサジアゾールが沈殿した。固形分を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥したところ、80mg（32％）の3-(3-メトキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点90-94℃。GC/EI-MSによればm/ｚ（相対強度）は、253（M+、100）、254（17）、179（2）、175（2）、149（77）、133（33）、119（4），106（29）、78（45）、51（18）。
3-(ピリド-2-イル)-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B46
Figure 2006182789
Korbonits et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 759-766の方法を用いて、エタノール（12mL）中のエチルサリチラート（200mg、1.2mmol）、ピリド-2-イルアミドキシム（82.5mg、0.6mmol）、21％ナトリウムエトキシド（19.4mL、6mmol）の混合物を加熱して16時間還流した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶したところ、15mg（5％）の3-(ピリド-2-イル)-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B47
Figure 2006182789
同様の方法で、エタノール（20mL）中のメチル5-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（372mg、2mmol）、ピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）、21％ナトリウムエトキシド（32.4mL、10mmol）を加熱して16時間還流した。標準的な作業およびジエチルエーテルからの再結晶により、14.2mg（5％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(2-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B48
Figure 2006182789
Ngahara et al., Chem. Pharm. Bull. (1975) 23:3178-3183の手順の改良を用いて、ピリジン（1mL）中のイサトイック無水物（163mg、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）の混合物を115℃で17時間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を50mLのジクロロメタンで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルを通して濾過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶させたところ、45.6mg（19％）の3-(2-ピリジル)-5-(2-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(2-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B49
Figure 2006182789
同様の方法で、ピリジン（1mL）中の5-クロロイサト酸無水物（197mg、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）を115℃で17時間加熱した。作業により、138mg（51％）の3-(2-ピリジル)-5-(2-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
2-[3-クロロフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール
B50
Figure 2006182789
Kelly et al., J. Org. Chem. (1996) 61:4623-4633の手順を用いて、トルエン（5mL）中の2-ブロモアセチルピリジン（120mg、0.6mmol）の溶液を3-クロロベンズアミド（300mg、1.9mmol）で処理し、混合物を密封されたガラス瓶中で加熱して60時間還流した。それから混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチルに対するヘキサンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、38mg（9％）の2-[3-クロロフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールが薄い黄色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.62（d、1H）、8.35（s、1H）、8.15（m、1H）、8.00（m、2H）、7.80（td、1H）、7.42（m、2H）、7.23（m、1H）。
2-[3-ブロモフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール
B51
Figure 2006182789
同様の方法で、トルエン（10mL）中の2-ブロモアセチルピリジン（500mg、2.5mmol）および3-クロロベンズアミド（1.2g、6mmol）を密封されたガラス瓶中で加熱して60時間還流した。作業および酢酸エチルに対するヘキサンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、50mg（7％）の2-[3-ブロモフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.60（d、1H）、8.34（s、1H）、8.30（t、1H）、8.00（m、2H）、7.80（td、1H）、7.60（dd、1H）、7.35（t、1H）、7.23（m、1H）。
2-[3-シアノフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3,-オキサゾール
B52
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中の2-[3-ブロモフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール（23mg、0.076mmol）およびシアン化亜鉛（112mg、0.96mmol）の混合物をPd(PPh3)4（74mg、0.064mmol）で処理し、一晩80℃に加熱した。標準的な作業およびクロマトグラフィーにより、6mg（32％）の2-[3-シアノフェニル]-4-[ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.61（d、1H）、8.45（s、1H）、8.38（s、1H）、8.36（m、1H）、8.00（d、1H）、7.80（m、2H）、7.61（t、1H）、7.23（m、1H）。
5-[3-ヒドロキシフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2-オキサゾール
B53
Figure 2006182789
0℃でTHF／CH2Cl2の1:1の混合物（10mL）中のピリジン-2-カルボヒドロキシモイルクロライド（300mg、1.9mmol）および3-ヒドロキシフェニルアセチレン（760mg、6.4mmol）の撹拌された溶液をトリエチルアミン（2mL、1.45g、15mmol）で処理した。混合物を放置して一晩かけて室温まで温めた。溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、これに引き続いて、ヘキサン中の10％の酢酸エチルで粉砕したところ、200mg（44％）の5-[3-ヒドロキシフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2-オキサゾールがベージュ色の固体として生成した。
5-[3-シアノフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2-オキサゾール
B54
Figure 2006182789
アセトニトリル（1mL）中の5-[3-トリフルオロメタンスルホニルフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2-オキサゾール（98mg、0.26mmol）、KCN（230mg、4mmol）、NiBr2(PPh3)2（52.4mg、0.07mmol）、およびPPh3（42mg、0.16mmol）の混合物を亜鉛粉末（20mg、0.3mmol）で処理し、混合物を一晩60℃に加熱した。酢酸エチルに対するヘキサンの勾配を用いた得られた混合物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、15mg（23％）の5-[3-シアノフェニル]-3-[ピリジン-2-イル]-1,2-オキサゾールが白色の固体として生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアゾール
B55
Figure 2006182789
Browne et al., Aust. J. Chem. (1975) 28:2543-2546の手順を用いて、メタノール（5mL）中の2-シアノピリジン（0.1mL、1.00mmol）の溶液を金属ナトリウム（6.9mg、0.30mmol）で処理し、室温で1時間撹拌した。この後、メタノール（5mL）中の3-クロロベンズヒラジド（0.17g、1.0mmol）の溶液を加え、得られた溶液を加熱して3時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた黄色の固体（100mg）をトルエン（2mL）に溶解した。混合物を175℃で3時間加熱し、それから室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン中の1％のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、29mg（11％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアゾールが灰色がかった白色の固体として生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨードフェニル)-1,2,4-トリアゾール
B56
Figure 2006182789
同様の方法で、2-シアノピリジン（0.15mL、1.53mmol）、金属ナトリウム（10.5mg、0.46mmol）、および3-ヨードベンズヒドラジド（0.40g、1.53mmol）から、作業およびクロマトグラフィーを経て、210mg（40％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨードフェニル)-1,2,4-トリアゾールが白色の固体として生成した。
実施例５
3-(5-メチル-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B57
Figure 2006182789
ジクロロメタン（10mL）中の5-メチルピリド-2-イルアミドキシム（449.5mg、2.97mmol）の懸濁液を3-シアノベンゾイルクロライド（495mg、2.99mmol）で処理し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、中間体をN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）に溶解した。反応物をアルゴン雰囲気下、120℃で20時間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン中の20％から75％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、674mg（86％）の3-(5-メチル-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（s、1H）、8.60（s、1H）、8.51（d、1H）、8.12（d、1H）、7.90（d、1H）、7.72（t、2H）。
3-(5-シアノ-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B58
Figure 2006182789
方法A：同様の方法で、ジクロロメタン（5mL）中の5-tert-ブトキシカルボニルピリド-2-イルアミドキシム（89.5mg、0.38mmol）の溶液を3-シアノベンゾイルクロライド（64.9mg、0.39mmol）で処理し、室温で2分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（1mL）を加え、得られた混合物を30分間激しく撹拌した。混合物をEX-TUBE（3mL）に通して、生成物をジクロロメタン（25mL）で溶出した。有機洗浄物を真空中で濃縮し、中間体をN,N-ジメチルホルムアミド（2.5mL）に溶解した。溶液を密封されたチューブ中で120℃で21時間加熱した。この後、反応混合物を冷たい氷水に加え、粗製オキサジアゾールを回収し、乾燥した。ヘキサン中の10％から30％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、114.2mg（87％）の3-(5-tert-ブトキシカルボニル-2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
方法B：ジクロロメタン中の3-(5-シアノピリジル)アミドキシム（95mg、0.586mmol）、3-シアノベンゾイルクロライド（96mg、0.586mmol）、およびトリエチルアミン（175mg、1.74mmol）の混合物を5分間撹拌した。それからDMF（1mL）を反応混合物に加えた。混合物を120℃で16時間加熱した。冷却後、混合物を水に注いだ。固形分を濾過し、水で洗浄し、それからエーテル中で粉砕したところ、125mg（78％）の3-(5-tert-ブトキシカルボニル-2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが得られた。
蟻酸（98％、6mL）中の3-(5-tert-ブトキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（114mg、0.33mmol）の混合物を45℃で2日間加熱した。不完全な反応物にさらに蟻酸（96％、6Ml）を加え、45℃で1日間加熱した。トルエンを用いて、真空中で溶媒を同時蒸発させたところ、103.6mgの3-(5-ヒドロキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。
ジクロロメタン（5mL）中の3-(5-ヒドロキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールの懸濁液を2Mの塩化オキサリル（0.19mL、0.38mmol、ジクロロメタン）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。酸塩化物をジクロロメタン（5mL）に溶解し、濃水酸化アンモニウム（1mL）で1時間かけて処理した。水溶性層を除去し、残りの有機溶媒を真空中で蒸発させ、エタノールで共沸させた。
塩化チオニル（1.5mL）中の粗製アミドを80℃で4.5時間加熱した。冷却後、過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水溶性炭酸ナトリウムで洗浄し、EX-TUBEを通すことにより乾燥した。100％の酢酸エチルに対するヘキサン中の20％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、22.2mg（47％）の3-(5-シアノ-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.11（s、1H）、8.59（s、1H）、8.51（d、1H）、8.37（d、1H）、8.20（dd、1H）、7.94（d、1H）、7.75（t、1H）。
3-(5-シアノ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B59
Figure 2006182789
ジクロロメタン（10mL）中の3-ブロモベンゾイルクロライド（0.17mL、1.28mmol）および5-tert-ブトキシカルボニルピリド-2-イルアミドキシム（302mg、1.27mmol）の混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。中間体をN,N-ジメチルホルムアミド（7.5mL）に溶解し、密封されたチューブ中で120℃で23時間加熱した。それから溶媒を真空中で除去した。ヘキサン中の5％から10％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、329mg（64％）の3-(5-tert-ブトキシカルボニル-2-ピリジル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
蟻酸（98％、6mL）中の3-(5-tert-ブトキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（100mg、0.25mmol）の混合物を45℃で23時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ、これに引き続いて、ジクロロメタンで粉砕したところ、3-(5-ヒドロキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（65.4mg、76％）が白色の固体として生成した。
ジクロロメタン（15mL）中の3-(5-ヒドロキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（269.4mg、0.78mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.90mL、1.8mmol、ジクロロメタン）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、溶媒および過剰の塩化オキサリルを真空中で除去した。それからジクロロメタン（5mL）中の酸塩化物を固形塩化アンモニウム（450mg、8.4mmol）およびピリジン（1.5mL、18.5mmol）で処理した。混合物を室温で15時間激しく撹拌し、それから2Mのアンモニア（5mL、10mmol、メタノール）で処理した。それから溶媒を真空中で除去し、残渣を水で処理した。濾過により沈殿を回収したところ、粗製の3-(5-アミノカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
塩化チオニル（5mL）中のこの中間体アミドの溶液を80℃で6時間加熱した。冷却後、過剰の塩化チオニルを真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水溶性炭酸ナトリウムで洗浄し、EX-TUBEを通して乾燥した。ヘキサン中の5％から30％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、130.8mg（51％）の3-(5-シアノ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.10（s、1H）、8.45（s、1H）、8.36（d、1H）、8.18（m、2H）、7.78（dd、1H）、7.47（t、1H）。
3-(5-シアノ-2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B60
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-フルオロベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-フルオロ安息香酸（106mg、0.63mmol）から製造した。ジクロロメタン（2.5mL）中の酸塩化物を5-tert-ブトキシカルボニルピリド-2-イルアミドキシム（149mg、0.63mmol）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。中間体をN,N-ジメチルホルムアミド（2.5mL）に溶解し、密封されたチューブ中で120℃で13時間加熱した。冷却後、水を加え、生成物を濾過により回収した。ヘキサン中の10％から30％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、71.2mg（31％）の3-(5-tert-ブトキシカルボニル-2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
蟻酸（98％、3.5mL）中の3-(5-tert-ブトキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（69mg、0.19mmol）の混合物を40℃で17時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させたところ、粗製3-(5-ヒドロキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。
ジクロロメタン（5mL）中の粗製3-(5-ヒドロキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールの溶液を2Mの塩化オキサリル（0.25mL、0.5mmol、ジクロロメタン）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。粗製生成物をジクロロメタン（5mL）に溶解し、0.5Mのアンモニア（2mL、1mmol、ジオキサン）で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン（2mL）およびピリジン（0.10mL、0.64mL）中の粗製アミドを無水トリフルオロ酢酸（0.09mL、0.64mmol）で処理した。混合物を室温で12時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を希薄な水溶性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムおよびシリカゲルで乾燥した。濾過および真空中での溶媒の除去により、粗製生成物が生成した。ヘキサン中の20％から50％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、48.8mg（88％）の3-(5-シアノ-2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.10（s、1H）、8.37（m、2H）、8.22（m、2H）、7.64（m、1H）。
3-(5-シアノ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B61
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-ブロモ-5-フルオロベンゾイルクロライドを3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸塩化物（554mg、2.52mmol）から製造した。ジクロロメタン（10mL）中の酸塩化物を5-tert-ブトキシカルボニルピリド-2-イルアミドキシム（601mg、2.53mmol）で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。中間体をDMF（15mL）に溶解し、密封されたチューブ中で120℃で13時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン中の5％から10％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、556mgの粗製3-(5-tert-ブトキシカルボニル-2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
蟻酸（98％、20mL）中の粗製中間体の混合物を40℃で17時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させたところ、3-(5-ヒドロキシカルボニルピリド-2-イル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。
ジクロロメタン（20mL）中の粗製酸を2Mの塩化オキサリル（1.4mL、2.8mmol）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。粗製生成物をジクロロメタン（25mL）に溶解し、0.5Mのアンモニア（10mL、5mmol、ジオキサン）で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。真空中で溶媒を除去したところ、粗製アミドが生成した。
ジクロロメタン（7.5mL）およびピリジン（0.46mL、5.6mmol）の混合物中の粗製アミドを無水トリフルオロ酢酸（0.44mL、3.1mmol）で処理した。混合物を室温で12時間撹拌し、それから酢酸エチルで希釈した。有機溶液を希薄な水溶性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、それから硫酸ナトリウムおよびシリカゲルで乾燥した。濾過および真空中での溶媒の除去により、粗製生成物が生成した。ヘキサン中の10％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、22mg（6％）の3-(5-シアノ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.10（s、1H）、8.36（d、1H）、8.25（s、1H）、8.18（dd、1H）、7.91（dd、1H）、7.53（dd、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B62
Figure 2006182789
ジクロロメタン（10mL）中の5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸（1.49g、6.45mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（9.7mL、19.4mmol、ジクロロメタン）および3滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（10mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（884mg、6.45mmol）およびトリエチルアミン（1.95g、19.35mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（10mL）中で120℃で2時間加熱した。標準的な作業により、1.2g（67％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B63
Figure 2006182789
同様の方法で、5-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロライドを5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（2.19g、10mmol）から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（20mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（1.37g、10mmol）およびトリエチルアミン（3.03g、30mmol）で処理し、引き続き、ジメチルホルムアミド（20mL）中で120℃で2時間加熱したところ、3.2g（100％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B64
Figure 2006182789
同様の方法で、5-シアノ-2-フルオロベンゾイルクロライドを5-シアノ-2-フルオロ安息香酸（185mg、1.12mmol）から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（3mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（1.153g、1.12mmol）およびトリエチルアミン（340mg、3.36mmol）で処理し、引き続き、ジメチルホルムアミド（2mL）中で120℃で16時間加熱したところ、17mg（6％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B65
Figure 2006182789
同様の方法で、5-ブロモニコチノイルクロライドを5-ブロモニコチン酸（2.02g、10mmol）から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（20mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（1.37g、10mmol）およびトリエチルアミン（4.04g、40mmol）で処理し、引き続いて、ジメチルホルムアミド（20mL）中で120℃で16時間加熱した。この後、水を加え、沈殿を回収して、乾燥した。ジクロロメタンを用いてシリカゲルを通して濾過し、引き続き、ヘキサンで粉砕したところ、2.58g（85％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B66
Figure 2006182789
同様の方法で、5-クロロニコチノイルクロライドを5-クロロニコチン酸（157mg、1mmol）から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（2mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）で処理し、引き続いて、ジメチルホルムアミド（2mL）中で120℃で3時間加熱したところ、149mg（58％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-クロロ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（149mg、57.6％）が生成した。
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B67
Figure 2006182789
同様の方法で、5-ブロモニコチノイルクロライドを5-ブロモニコチン酸（262.6mg、1.3mmol）から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（2mL）中の5-シアノピリド-2-イルアミドキシム（162mg、1mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）で処理し、引き続いて、ジメチルホルムアミド（2mL）中で120℃で16時間加熱したところ、230mg（70％）の3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B68
Figure 2006182789
同様の方法で、5-ブロモニコチノイルクロライドを5-ブロモニコチン酸（202mg、1mmol）から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（2mL）中の5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（155.13mg、1mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）で処理し、引き続いて、ジメチルホルムアミド（2mL）中で120℃で3時間加熱したところ、216.5mg（67％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(2-チオメトキシ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B69
Figure 2006182789
同様の方法で、2-チオメトキシニコチノイルクロライドを2-チオメトキシニコチン酸（169mg、1mmol）から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（2mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（137mg、1mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）で処理し、引き続いて、ジメチルホルムアミド（2mL）中で120℃で16時間加熱したところ、20mg（7％）の3-(2-ピリジル)-5-(2-チオメトキシ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-メチルピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B70
Figure 2006182789
同様の方法で、5-メチルニコチノイルクロライドを5-メチルニコチン酸（548mg、4mmol）から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（6mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（822mg、6mmol）およびトリエチルアミン（1.2g、12mmol）で処理し、引き続いて、ジメチルホルムアミド（6mL）中で120℃で2.5時間加熱したところ、448mg（47％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-メチル-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-ヒドロキシピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B71
Figure 2006182789
同様の方法で、5-ヒドロキシニコチノイルクロライドを5-ヒドロキシニコチン酸メチルエステル（1.53g、10mmol）の加水分解から得られた5-ヒドロキシニコチン酸塩酸塩から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（10mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（1.37g、10mmol）およびトリエチルアミン（4.04g、40mmol）で処理し、引き続いて、ジメチルホルムアミド（20mL）中で120℃で2時間加熱したところ、497mg（21％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-ヒドロキシ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-メトキシピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B72
Figure 2006182789
同様の方法で、5-メトキシニコチノイルクロライドを5-メトキシニコチン酸塩酸塩（112.7mg、0.59mmol）から製造した。酸塩化物をジクロロメタン（2mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（80.8mg、0.59mmol）およびトリエチルアミン（0.3mL）で処理し、引き続いて、ジメチルホルムアミド中（1mL）中で120℃で2.5時間加熱したところ、25mg（17％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-メトキシ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B73
Figure 2006182789
64℃でメタノール（9mL）中の5-メチルイソファロニトリル（1.0g、7.03mmol）の溶液を20％のNaOHの溶液（0.78g、19.5mmol）を滴下して処理した。反応物をさらに14時間この温度で撹拌した。作業およびシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.420g（37％）の3-シアノ-5-メチルベンズアミドが生成した。中間体のアミド（0.110g、0.69mmol）を70wt％のH2SO4（3.75mL）および亜硝酸ナトリウム（0.071g、1.03mmol）で処理し、混合物を40℃で1時間撹拌した。反応物を冷却し、沈殿を回収したところ、0.0447ｇ(42％)の3-メチル-5-シアノ安息香酸が生成した。
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-メチル-5-シアノベンゾイルクロライドを3-メチル-5-シアノ安息香酸（0.0447g、0.28mmol）から製造した。N,N-ジメチルホルムアミド（4mL）中の酸塩化物およびピリド-2-イルアミドキシム（0.038g、0.28mmol）を密封されたチューブ中で120℃で12時間加熱した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.480g（80％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（d、1H）、8.36（d、2H）、8.22（d、1H）、7.89（t、1H）、7.70（s、1H）、7.48（t、1H）、2.52（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B74
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-フルオロ-5-ブロモベンゾイルクロライドを3-フルオロ-5-ブロモ安息香酸（300mg、1.369mmol）から製造した。酸塩化物をピリジン（2mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（187.7mg、1.369mmol）で処理し、混合物を密封されたチューブ中で130℃で16時間加熱した。冷却後、反応物を水で処理し、固形分を濾過により回収した。エタノールから再結晶したところ、168.3mg（38％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.82（d、1H）、8.25（s、1H）、8.21（d、1H）、7.92（td、2H）、7.50（m、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨード-5-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B75
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-ヨード-5-ブロモベンゾイルクロライドを3-ヨード-5-ブロモ安息香酸（1.0g、3.058mmol）から製造した。酸塩化物をピリジン（5mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（419.3mg、3.058mmol）で処理し、混合物を密封されたチューブ中で130℃で16時間加熱した。冷却後、反応物を水で処理し、固形分を濾過により回収した。エタノールから再結晶したところ、140mg（10.7％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨード-5-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.84（d、1H）、8.57（s、1H）、8.42（s、1H）、8.22（dd、1H）、8.10（s、1H）、7.90（t、1H）、7.49（td、1H）。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B76
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-フルオロ-5-ブロモベンゾイルクロライドを3-フルオロ-5-ブロモ安息香酸（350mg、1.598mmol）から製造した。酸塩化物をジメチルホルムアミド（5mL）中の5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（223mg、1.438mmol）で処理し、混合物を密封されたチューブ中で130℃で16時間加熱した。冷却後、反応物を水で処理し、固形分を濾過により回収した。エタノールから再結晶したところ、218mg（45％）の3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.70（d、1H）、8.28（s、1H），8.27（dd、1H）、7.93（td、1H）、7.61（td、1H）、7.53（td、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B77
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的の手順を用いて、3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンゾイルクロライドを3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸（3.24g、13.7mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（20mL）中の酸塩化物の溶液をピリド-2-イルアミドキシム（1.9g、13.9mmol）で処理し、それから室温で2時間撹拌した。この後、反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、1.8g（39％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（DMSO）：δ-8.81（d、1H）、8.28（s、1H）、8.20（d、1H）、8.07（t、1H）、7.94（s、1H）、7.76（s、1H）、7.66（m、2H）、6.09（m、1H）、5.47（dd、1H）、5.33（dd、1H）、4.81（d、2H）、3.93（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨード-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B78
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-ヨード-5-(メトキシカルボニル)ベンゾイルクロライドを3-ヨード-5-(メトキシカルボニル)安息香酸（1.7g、5.554mmol）から製造した。酸塩化物をジメチルホルムアミド（10mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（0.685g、4.998mmol）で処理し、混合物を密封されたチューブ中で130℃で16時間加熱した。冷却後、反応物を水で処理し、固形分を濾過により回収した。エタノールから再結晶したところ、357mg（17.8％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨード-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（s、1H）、8.84（m、1H）、8.82（m、1H）、8.60（s、1H）、8.25（dd、1H）、7.91（td、1H）、7.50（dd、1H）、4.05（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B79
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンゾイルクロライドを3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸（400mg、1.9mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（20mL）中の酸塩化物をピリド-2-イルアミドキシム（261mg、1.9mmol）で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。それから反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（4mL）に溶解し、110℃で一晩加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3：1：4）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、191.3mg（32％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.86（d、1H）、8.55（s、1H）、8.25（d、1H）、7.99（m、1H）、7.90（t、1H）、7.82（s、1H）、7.47（m、1H）、3.98（s、3H）、3.96（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B80
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-ブロモ-5-シアノベンゾイルクロライドを3-ブロモ-5-シアノ安息香酸（1.6g、7.0mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（20mL）中の酸塩化物をピリド-2-イルアミドキシム（965mg、7.0mmol）で処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）に溶解し、110℃で一晩加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3：1：4）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、739mg（32％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.87（d、1H）、8.70（s、1H）、8.52（s、1H）、8.23（d、1H）、8.03（s、1H）、7.92（t、1H）、7.51（m、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-3-ヨードフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B81
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-ヨードベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-ヨード安息香酸（570mg、2.1mmol）から製造した。ジクロロメタン（5mL）中の酸塩化物をピリド-2-イルアミドキシム（287mg、2.1mmol）およびトリエチルアミン（1mL）で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解した。混合物を120℃で一晩加熱した。真空中で溶媒を除去し、ヘキサン中の20％の酢酸エチルで粉砕したところ、250mg（32％収率）の3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-3-ヨードフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（m、2H）、8.54（s、1H）、8.22（d、1H）、8.20（s、1H）、7.90（t、1H）、7.45（m、1H）。GC/EI-MSによればm/zは374（M+）であった。
3-(2-ピリジル)-5-(3-N,N-ジメチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B82
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-ジメチルアミノベンゾイルクロライドを3-ジメチルアミノ安息香酸（632mg、3.1mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（20mL）中の酸塩化物をピリド-2-イルアミドキシム（430mg、3.1mmol）で処理した。それから混合物を室温で2時間撹拌した。標準的な作業により残渣が生成し、これをN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）に溶解し、110℃で一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、それから水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3：1：4）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーおよびこれに引き続くヘキサン中の10％のジエチルエーテルを用いた粉砕により、27mg（3％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-N,N-ジメチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.86（d、1H）、8.24（d、1H）、7.88（t、1H）、7.60（m、2H）、7.46（m、1H）、7.37（m、1H）、6.95（d、1H）、3.06（s、6H）。
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B83
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-フルオロベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-フルオロ安息香酸（0.10g、0.6mmol）から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を5-クロロピリド-2-イルアミドキシム（0.103g、0.6mmol）で処理し、引き続き、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製、および再結晶により、30mg（16％）の3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B84
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-クロロベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-クロロ安息香酸（0.10g、0.55mmol）から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を5-クロロピリド-2-イルアミドキシム（0.094g、0.55mmol）で処理し、引き続いてN,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製、および再結晶により、4.5mg（2.6％）の3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B85
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3-クロロ-5-フルオロ安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の5-クロロピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、および粉砕を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B86
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-メトキシベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3-シアノ-5-メトキシ安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の5-クロロピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、および粉砕を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B87
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-クロロベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-クロロ安息香酸（0.10g、0.55mmol）から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（0.086g、0.55mmol）で処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶による精製により、1.8mg（1％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B88
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3-クロロ-5-フルオロ安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の5-フルオロピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、および粉砕を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B89
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-メトキシベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3-シアノ-5-メトキシ安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の5-フルオロピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、および粉砕を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B90
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-クロロベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-クロロ安息香酸（0.10g、0.55mmol）から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を5-シアノピリド-2-イルアミドキシム（0.099g、0.55mmol）で処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶による精製により、1.1mg（0.65％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B91
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3-クロロ-5-フルオロ安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の5-シアノピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、および粉砕を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B92
Figure 2006182789
ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いるシアノ-5-メトキシ安息香酸。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の5-シアノピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、および粉砕を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジ-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B93
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3,5-ジシアノベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3,5-ジシアノ安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の5-フルオロピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、および粉砕を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3,5-ジシアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B94
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-フルオロベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3-シアノ-5-フルオロ安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の3-(4-ジメチルアミノブトキシ)ピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、粉砕、および逆相高性能液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
もう一つの方法として、3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールをN,N-ジメチルホルムアミド中のカリウム4-ジメチルアミノブトキシドおよび触媒量の1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン（18-クラウン-6）で処理し、110℃で加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、粉砕、および逆相高性能液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(3-(5-ジメチルアミノペンチルオキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B95
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-フルオロベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3-シアノ-5-フルオロ安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の3-(5-ジメチルアミノペンチルオキシ)ピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、粉砕、および逆相高性能液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(3-(5-ジメチルアミノペンチルオキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
もう一つの方法として、3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールをN,N-ジメチルホルムアミド中のカリウム5-ジメチルアミノペンチルオキシドおよび触媒量の1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン（18-クラウン-6）で処理し、110℃に加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、粉砕、および逆相高性能液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(3-(5-ジメチルアミノペンチルオキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(3-(6-ジメチルアミノヘキシルオキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B96
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-フルオロベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3-シアノ-5-フルオロ安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の3-(6-ジメチルアミノヘキシルオキシ)ピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、粉砕、および逆相高性能液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(3-(6-ジメチルアミノヘキシルオキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
もう一つの方法として、3-(3-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールをN,N-ジメチルホルムアミド中のカリウム6-ジメチルアミノヘキシルオキシドおよび触媒量の1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン（18-クラウン-6）で処理し、110℃に加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、粉砕、および逆相高性能液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）を含めた一つまたはそれ以上の方法による精製により、精製された3-(3-(6-ジメチルアミノヘキシルオキシ)-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(5-フルオロ-3-(チオメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B153
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、5-フルオロ-3-(チオメチル)ベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、5-フルオロ-3-(チオメチル)安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の5-フルオロピリド-2-イルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、精製された表題の化合物が52mgの収率（64％）で無色の固体として得られた。
5-(2-ピリジル)-3-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(フルオロフェニル)]-1,2,4-オキサジアゾール
B154
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾイルクロライドをジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸から製造した。ジクロロメタン中の中間体の酸塩化物を1当量の2-ピリジルアミドキシムで処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド中で110℃で一晩加熱したところ、粗製生成物が生成した。標準的な作業、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製、これに引き続くプリパラティブ逆相HPLCにより、表題の化合物が6.9mgの収率（4工程で5％）で無色の固体として得られた。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B155
Figure 2006182789
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（10mL）中のピリジルアミドキシム（99.3mg、0.73mmol）の溶液に、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（0.11mL、0.73mmol）を滴下して加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。DMF（4mL）を油分の残渣に加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の15％-20％の酢酸エチル）により、150mg（66.9％、GC/MS生成物 室温7.59分、98％純度）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.86（d、1H）、8.40（s、1H）、8.24（d、1H）、8.18（d、1H）、7.90（dt、1H）、7.59（d、1H）、7.49（m、1H）。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B156
Figure 2006182789
3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（0.10mL、0.65mmol）をジクロロメタン（2mL）中の5-フルオロピリジルアミドキシム（102.9mg、0.66mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で10分間撹拌し、それから真空中で濃縮した。DMF（4mL）を残渣に加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10％-20％の酢酸エチル）により、131.1mg（62.5％、GC/MS生成物 室温7.34分、96％純度）の3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.70（d、1H）、8.38（s、1H）、8.28（dd、1H）、8.17（d、1H）、7.60（dt、2H）。
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-アロキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B157
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-アリルオキシ-5-シアノベンゾイルクロライドを3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸（203mg、1.0mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-シアノピリド-2-イルアミドキシム（162mg、1.0mmol）およびトリエチルアミン（418μL、3.0mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、131mg（40％）の3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-アリルオキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.11（d、1H）、8.39（d、1H）、8.22（s、1H）、8.21（d、1H）、8.01（s、1H）、7.42（s、1H）、6.05（m、1H）、4.48（dd、1H）、4.40（dd、1H）、4.69（d,、2H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-アロキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B158
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-アリルオキシ-5-シアノベンゾイルクロライドを3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸（203mg、1.0mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（155mg、1.0mmol）およびトリエチルアミン（418μL、3.0mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、59mg（18％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-アリルオキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.70（d、1H）、8.27（m、1H）、8.15（s、1H）、8.01（s、1H）、7.62（m、1H）、7.41（s、1H）、6.04（m、1H）、5.48（dd、1H）、5.34（dd、1H）、4.69（d、2H）。
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-プロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B159
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-プロポキシベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸（205mg、1.0mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-シアノピリド-2-イルアミドキシム（162mg、1.0mmol）およびトリエチルアミン（418μL、3.0mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.7：0.3：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、65mg（20％）の3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-プロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.11（s、1H）、8.39（d、1H）、8.22（d、1H）、8.13（s、1H）、7.99（s、1H）、7.42（s、1H）、4.06（t、2H）、1.89（m、2H）、1.09（s、3H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-プロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B160
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-プロポキシベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸（205mg、1.0mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（155mg、1.0mmol）およびトリエチルアミン（418μL、3.0mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.7：0.3：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、120mg（37％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-プロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.70（d、1H）、8.27（m、1H）、8.12（s、1H）、7.99（s、1H）、7.62（m、1H）、7.39（s、1H）、4.06（t、2H）、1.88（m、2H）、1.08（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B161
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-ニトロベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-ニトロ安息香酸（1.0g、5.1mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（5mL）中の酸塩化物の溶液をピリド-2-イルアミドキシム（700mg、5.1mmol）およびトリエチルアミン（2.1mL、15.3mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、110℃で4時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、149mg（50％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.35（d、1H）、8.91（s、1H）、8.89（d、1H）、8.75（s、1H）、8.26（d、1H）、7.94（m、1H）、7.53（m、1H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B162
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-ニトロベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-ニトロ安息香酸（1.0g、5.1mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（5mL）中の酸塩化物の溶液を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（791mg、5.1mmol）およびトリエチルアミン（2.1mL、15.3mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、110℃で4時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、131mg（8％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.34（s、1H）、8.89（s、1H）、8.74（d、2H）、8.30（m、1H）、7.66（m、1H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B163
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-ジメチルアミノベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-ジメチルアミノ安息香酸（190mg、1.0mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（3mL）中の酸塩化物の溶液を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（155mg、1.0mmol）およびトリエチルアミン（697μL、5.0mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。冷却後、水を反応混合物に加え、それから沈殿を回収し、乾燥した。ジクロロメタンを用いシリカゲルを通して濾過し、これに引き続いて、ジクロロメタンを用いて粉砕したところ、14mg（5％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.70（d、1H）、8.27（m、1H）、7.81（s、1H）、7.70（s、1H）、7.62（m、1H）、7.08（s、1H）、3.11（s、6H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B164
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)ベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)安息香酸（221mg、1.0mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（155mg、1.0mmol）およびトリエチルアミン（418μL、3.0mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。冷却後、水を反応混合物に加え、それから沈殿を回収し、乾燥した。40％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、169mg（50％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.70（d、1H）、8.27（m、1H）、8.15（s、1H）、8.03（s、1H）、7.62（m、1H）、7.44（s、1H）、4.27（t、2H）、3.81（t、2H）、3.48（s、3H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B165
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)ベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル-メチル)安息香酸（140mg、0.62mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（96mg、0.62mmol）およびトリエチルアミン（258μL、1.9mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。冷却後、水を反応混合物に加え、それから沈殿を回収し、乾燥した。40％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、4mg（2％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.71（d、1H）、8.53（s、1H）、8.33（s、1H）、8.28（m、1H）、7.63（m、3H）、7.21（s、1H）、6.97（s、1H）、5.30（s、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B166
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-(メトキシメチル)ベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸（157mg、0.82mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液をピリド-2-イルアミドキシム（113mg、0.82mmol）およびトリエチルアミン（343μL、2.5mmol）で処理し、それから室温で3時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。冷却後、水を反応混合物に加え、形成された沈殿を回収し、乾燥した。固形分をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを溶液に加えて暗い色を除去した。それからシリカゲルを濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルで粉砕したところ、44mg（18％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.87（d、1H）、8.50（s、2H）、8.23（d、1H）、7.94（m、1H）、7.89（s、1H）、7.50（m、1H）、4.59（s、2H）、3.49（s、3H）。
3-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B167
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、ピコリノイルクロライドをピコリン酸（300mg、2.4mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を3-シアノ-5-メトキシフェニル-アミドキシム（100mg、0.52mmol）およびトリエチルアミン（1.0mL、7.2mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業および10-20％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ヘキサンで粉砕したところ、10mg（7％）の3-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.90（d、1H）、8.32（d、1H）、8.13（s、1H）、7.98（m、2H）、7.58（dd、1H）、7.31（s、1H）、3.94（s、3H）。
3-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-5-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B168
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、5-フルオロ-ピコリノイルクロライドを5-フルオロ-ピコリン酸塩酸塩（177mg、1.0mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を3-シアノ-5-メトキシフェニル-アミドキシム（100mg、0.52mmol）およびトリエチルアミン（418μL、3.0mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業および10-20％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕したところ、20mg（19％）の3-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-5-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.75（s、1H）、8.40（dd、1H）、8.13（s、1H）、7.96（s、1H）、7.68（m、1H）、7.38（s、1H）、3.94（s、3H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B169
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-エトキシベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-エトキシ安息香酸（145mg、0.75mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（117mg、0.75mmol）およびトリエチルアミン（315μL、2.26mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業および5-20％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、54mg（23％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.26（dd、1H）、8.12（s、1H）、7.97（s、1H）、7.60（m、1H）、7.38（s、1H）、4.16（q、2H）、1.49（t、3H）。
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B170
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-エトキシベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-エトキシ安息香酸（145mg、0.75mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-シアノピリド-2-イルアミドキシム（122mg、0.75mmol）およびトリエチルアミン（315μL、2.3mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業および5-20％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、85mg（35％）の3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.11（s、1H）、8.38（d、1H）、8.20（dd、1H）、8.13（s、1H）、7.98（d、1H）、7.40（s、1H）、4.17（q、2H）、1.50（t、3H）。
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-アリルオキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B171
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-アリルオキシ-5-シアノベンゾイルクロライドを3-アリルオキシ-5-シアノ安息香酸（279mg、1.4mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（3mL）中の酸塩化物の溶液を5-クロロピリド-2-イルアミドキシム（231mg、1.4mmol）およびトリエチルアミン（574μL、4.1mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業および5-20％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、192mg（42％）の3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-アリルオキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.79（d、1H）、8.18（d、1H）、8.14（m、1H）、7.99（s、1H）、7.88（d、1H）、7.40（s、1H）、6.07（m、1H）、5.40（m、2H）、4.67（d、2H）。
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-プロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B172
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-プロポキシベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-プロポキシ安息香酸（93mg、0.45mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-クロロピリド-2-イルアミドキシム（76mg、0.45mmol）およびトリエチルアミン（188μL、1.4mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業および10％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、7mg（4％）の3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-プロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.80（d、1H）、8.18（d、1H）、8.11（s、1H）、7.98（s、1H）、7.88（dd、1H）、7.39（s、1H）、4.05（t、2H）、1.87（m、2H）、1.08（t、3H）。
3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B173
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-エトキシベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-エトキシ安息香酸（189mg、0.94mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-クロロピリド-2-イルアミドキシム（159mg、0.94mmol）およびトリエチルアミン（399μL、2.9mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。冷却後、水を反応混合物に加え、それから沈殿を回収し、乾燥した。ジクロロメタンを用いてシリカゲルを通す濾過を行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、193mg（62％）の3-(5-クロロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.79（d、1H）、8.18（d、1H）、8.12（s、1H）、7.97（s、1H）、7.88（dd、1H）、7.38（s、1H）、4.16（q、2H）、1.49（t、3H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ヘキシルオキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B174
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-ヘキシルオキシベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-ヘキシルオキシ安息香酸（247mg、0.96mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（149mg、0.96mmol）およびトリエチルアミン（399μL、2.9mmol）で処理し、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。標準的な作業およびジクロロメタンを用いたシリカゲルを通す濾過を行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、75mg（21％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ヘキシルオキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.27（dd、1H）、8.12（s、1H）、7.98（s、1H）、7.62（m、1H）、7.39（s、1H）、4.09（t、2H）、1.84（m、2H）、1.49（m、2H）、1.37（m、4H）、0.93（t、3H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B175
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-(メトキシメチル)ベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-(メトキシメチル)安息香酸（143mg、0.75mmol）から製造した。0℃でジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液を5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（123mg、0.75mmol）およびトリエチルアミン（313μL、2.2mmol）で処理し、それから室温で3時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、120℃で16時間加熱した。冷却後、水を反応混合物に加え、形成された沈殿を回収し、乾燥した。固形分をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを溶液に加えて、暗い色を除去した。それからシリカゲルを濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルで粉砕したところ、60mg（25％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.48（s、2H）、8.27（dd、1H）、7.89（s、1H）、7.62（m、1H）、4.59（s、2H）、3.49（s、3H）。
3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B176
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-シアノ-2-メトキシ安息香酸（1.77mg、1mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）および1滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（10mL）中の5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（155mg、1mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で120℃で3時間加熱した。標準的な作業により、75mg（25.3％）の3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.59（d、1H）、8.26（dd、1H）、7.85（dd、1H）、7.60（m、1H）、7.19（d、1H）、4.10（s、3H）。
5-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-3-(5-シアノ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B177
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-シアノ-2-メトキシ安息香酸（1.77mg、1mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）および1滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の5-シアノピリド-2-イルアミドキシム（162mg、1mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で120℃で3時間加熱した。標準的な作業により、67mg（22％）の5-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-3-(5-シアノ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.10（s、1H）、8.58（d、1H）、8.37（dd、1H）、8.19（dd、1H）、7.86（dd、1H）、7.20（d、1H）、4.11（s、3H）。
3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B178
Figure 2006182789
5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（155mg、1mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）のジクロロメタン溶液（2mL）に、3-ブロモベンゾイルクロライド（1.77mg、1mmol）を室温で加えた。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で120〜130℃で40分間加熱した。標準的な作業により、225mg（70.3％）の3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
5-(3-クロロ-5-メチル-ピリド-4-イル)-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B179
Figure 2006182789
ジクロロメタン（15mL）中の2-クロロ-6-メチルイソニコチン酸（1.71g、10mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（15mL、30mmol、ジクロロメタン）および3滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（15mL）中の2-ピリジルアミドキシム（1.37g、10mmol）およびトリエチルアミン（3.03g、30mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（10mL）中で120℃で1時間加熱した。標準的な作業により、1.63g（60％）の5-(3-クロロ-5-メチル-ピリド-4-イル)-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
5-(3-クロロ-5-メトキシ-ピリド-4-イル)-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B180
Figure 2006182789
ジクロロメタン（15mL）中の2-クロロ-6-メトキシイソニコチン酸（1.87g、10mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（15mL、30mmol、ジクロロメタン）および3滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（15mL）中の2-ピリジルアミドキシム（1.37g、10mmol）およびトリエチルアミン（3.03g、30mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（10mL）中で120℃で1時間加熱した。標準的な作業により、1.63g（60％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-メトキシ-ピリド-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B181
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中のピコリン酸（123mg、1mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-メチルフェニル-アミドキシム（80mg、0.457mmol）およびトリエチルアミン（303mg、3mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（2mL）中で120℃で1時間加熱した。標準的な作業により、5.8mg（4.8％）の3-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.89（d、1H）、8.30（s、m、3H）、7.96（dt、1H）、7.60（s、dd、2H）、2.50（s、3H）。
3-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B182
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中のピコリン酸（123mg、1mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の5-ブロモピリド-3-イルアミドキシム（216mg、1mmol）およびトリエチルアミン（303mg、3mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（2mL）中で120℃で1時間加熱した。標準的な作業により、103mg（34％）の3-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.36（d、1H）、8.90（d、1H）、8.84（d、1H）、8.68（t、1H）、8.32（d、1H）、7.98（dt、1H）、7.58（dd、1H）。
3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B183
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中のピコリン酸（184.6mg、1.5mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（3mL、6mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-フルオロフェニル-アミドキシム（100mg、0.558mmol）およびトリエチルアミン（558mg、5.58mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で120℃で1時間加熱した。標準的な作業により、43mg（28.9％）の3-(5-シアノ-3-フルオロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.89（d、1H）、8.34（s、d、3H）、8.10（d、1H）、7.59（m、2H）。
3-(3-ヨードフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B184
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中のピコリン酸（300mg、2.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-ヨードフェニル-アミドキシム（263mg、1mmol）およびトリエチルアミン（303mg、3mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（2mL）中で120〜130℃で1時間加熱した。標準的な作業により、64.5mg（18.5％）の3-(3-ヨードフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.88（d、1H）、8.61（s、1H）、8.31（d、1H）、8.20（d、1H）、7.96（t、1H）、7.87（d、1H）、7.56（m、1H）、7.25（m、1H）。
3-(3-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B186
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中のピコリン酸（300mg、2.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-ヨードフェニル-アミドキシム（161mg、1mmol）およびトリエチルアミン（303mg、3mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（2mL）中で120〜130℃で1時間加熱した。標準的な作業により、21.1mg（8.5％）の3-(3-シアノフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.89（d、1H）、8.55（s、1H）、8.47（d、1H）、8.32（d、1H）、7.97（t、1H）、7.82（d、1H）、7.65（t、1H）、7.58（m、1H）。
3-(3-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B187
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中のピコリン酸（300mg、2.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニル-アミドキシム（100mg、0.5mmol）およびトリエチルアミン（303mg、3mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（2mL）中で120〜130℃で1時間加熱した。標準的な作業により、11.8mg（8.1％）の3-(3-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.88（d、1H）、8.32（d、1H）、7.97（t、1H）、7.81（s、1H）、7.69（s、1H）、7.57（m、1H）、7.01（s、1H）、3.08（s、6H）。
3-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B188
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-フルオロ-ピコリン酸塩酸塩（177mg、1mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-メチルフェニル-アミドキシム（90mg、0.5mmol）およびトリエチルアミン（303mg、3mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（2mL）中で120℃で1時間加熱した。標準的な作業により、37.4mg（26.7％）の3-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.73（d、1H）、8.36（m、1H）、8.32（s、1H）、8.27（s、1H）、7.69（m、1H）、7.62（s、1H）、2.50（s、3H）。
3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B189
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-フルオロ-ピコリン酸塩酸塩（177mg、1mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-フルオロフェニル-アミドキシム（120mg、0.67mmol）およびトリエチルアミン（303mg、3mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（2mL）中で120℃で1時間加熱した。標準的な作業により、33mg（17.3％）の3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.73（d、1H）、8.36（m、2H）、8.18（dd、1H）、7.69（dt、1H）、7.53（d、1H）。
5-(4-シアノフェニル)-3-(6-シアノ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B190
Figure 2006182789
6-シアノピリド-2-イルアミドキシム（81mg、0.5mmol）およびトリエチルアミン（202mg、2mmol）のジクロロメタン溶液（1mL）に、室温で4-シアノベンゾイルクロライド（91mg、0.55mmol）を加えた。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で120〜130℃で2時間加熱した。標準的な作業により、63.4mg（46.4％）の5-(4-シアノフェニル)-3-(6-シアノ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.24（m、3H）、8.06（t、1H）、7.92（d、3H）。
5-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B191
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1mL）中の3-シアノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸、3-[イミノ(メトキシ)メチル]-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（3：1、50mg、0.2165mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.433mL、0.866mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（1mL）中の2-ピリジル-アミドキシム（29.7mg、0.216mmol）およびトリエチルアミン（87mg、0.866mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（0.5mL）中で120℃で3時間加熱した。標準的な作業を行い、プレップHPLC（C18カラム、CH3CN：H2O=60：40）により精製したところ、3.2mg（4.5％）の5-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.86（w、1H）、8.56（s、1H）、8.40（s、1H）、8.24（d、1H）、7.92（t、1H）、7.72（s、1H）、7.73（m、1H）。
5-(3-メトキシカルボニル-5-トリフルオロメトキシフェニル)-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B192
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1mL）中の3-シアノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸、3-{イミノ(メトキシ)メチル}-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（3：1、50mg、0.2165mmol）を2Mの塩化オキサリル（0.433mL、0.866mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（1mL）中の2-ピリジル-アミドキシム（29.7mg、0.216mmol）およびトリエチルアミン（87mg、0.866mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（0.5mL）中で120℃で3時間加熱した。標準的な作業を行い、プレップHPLC（C18カラム、CH3CN：H2O=60：40）により精製したところ、1.2mg（1.5％）の5-(3-メトキシカルボニル-5-トリフルオロメトキシフェニル)-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.86（d、w、2H）、8.36（s、1H）、8.25（d、1H）、8.15（s、1H）、7.90（t、1H）、7.51（m、1H）、4.01（s、3H）。
5-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B193
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1mL）中の3-[イミノ(メトキシ)メチル]-5-トリフルオロメトキシ安息香酸を含む3-シアノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸の混合物（3：1、50mg、0.2165mmol）を2Mの塩化オキサリル（0.433mL、0.866mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（1mL）中の5-フルオロピリド-2-イルアミドキシム（33.6mg、0.216mmol）およびトリエチルアミン（87mg、0.866mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（0.5mL）中で120℃で3時間加熱した。標準的な作業を行い、プレップHPLC（C18カラム、CH3CN：H2O=60：40）により精製したところ、14.9mg（19.6％）の5-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-3-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.72（s、1H）、8.56（s、1H）、8.39（s、1H）、8.25（m、1H）、7.78（s、1H）、7.61（m、1H）。
3-(5-シアノ-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B194
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1mL）中の3-シアノ-5-トリフルオロメトキシ安息香酸、3-[イミノ(メトキシ)メチル]-5-トリフルオロメトキシ安息香酸（3：1、50mg、0.2165mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.433mL、0.866mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（1mL）中の5-シアノピリド-2-イルアミドキシム（33.6mg、0.216mmol）およびトリエチルアミン（87mg、0.866mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（0.5mL）中で120℃で3時間加熱した。標準的な作業を行い、プレップHPLC（C18カラム、CH3CN：H2O=60：40）により精製したところ、18mg（22.2％）の5-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-3-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.12（d、1H）、8.50（s、1H）、8.38（s、d、2H）、8.20（d、1H）、7.79（s、1H）。
3-(3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B195
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-フルオロ-ピコリン酸（177.5mg、1mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニル-アミドキシム（102mg、0.5mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で1時間加熱した。標準的な作業により、24mg（15.5％）の3-(3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.72（d、1H）、8.37（dd、1H）、7.81（s、1H）、7.68（dt、2H）、7.02（d、1H）、3.10（s、6H）。
5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B196
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-クロロ-ピコリン酸塩酸塩（72mg、0.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.8mL、1.6mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニル-アミドキシム（40.8mg、0.2mmol）およびトリエチルアミン（162mg、1.6mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、3.8mg（5.8％）の5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-ジメチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.82（d、1H）、8.27（d、1H）、7.95（dd、1H）、7.78（s、1H）、7.66（d、1H）、7.01（d、1H）、3.06（s、6H）。
5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B197
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-クロロピコリン酸塩酸塩（72mg、0.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.8mL、1.6mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-メトキシフェニル-アミドキシム（76mg、0.4mmol）およびトリエチルアミン（162mg、1.6mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、45.8mg（36.6％）の5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（d、1H）、8.27（d、1H）、8.10（s、1H）、7.95（m、2H）、7.12（d、1H）、3.92（s、3H）。
5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(6-シアノ-4-メトキシ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B198
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-クロロピコリン酸塩酸塩（72mg、0.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.8mL、1.6mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の6-シアノ-4-メトキシピリド-2-イル-アミドキシム（38.4mg、0.2mmol）およびトリエチルアミン（162mg、1.6mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、1.9mg（3％）の5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(6-シアノ-4-メトキシピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（d、1H）、8.36（d、1H）、7.97（m、2H）、7.38（d、1H）、4.03（s、3H）。
5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(6-シアノ-4-ヒドロキシ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B199
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-クロロピコリン酸塩酸塩（72mg、0.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.8mL、1.6mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の6-シアノ-4-メトキシピリド-2-イル-アミドキシム（38.4mg、0.2mmol）およびトリエチルアミン（162mg、1.6mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、2.2mg（3.67％）の5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(6-シアノ-4-ヒドロキシピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.87（d、1H）、8.43（d、1H）、8.23（dd、1H）、7.91（d、1H）、7.57（d、1H）。
5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B200
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-クロロピコリン酸塩酸塩（72mg、0.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.8mL、1.6mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル-アミドキシム（68.6mg、0.28mmol）およびトリエチルアミン（162mg、1.6mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、17.4mg（16.9％）の5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.84（d、1H）、8.46（s、1H）、8.30（m、2H）、7.96（dd、1H）、7.68（d、1H）。
5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B201
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-クロロピコリン酸塩酸塩（72mg、0.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.8mL、1.6mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノフェニル-アミドキシム（64.4mg、0.4mmol）およびトリエチルアミン（162mg、1.6mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、24.5mg（21.7％）の5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.84（d、1H）、8.53（s、1H）、8.45（dd、1H）、8.26（d、1H）、7.95（dd、1H）、7.83（d、1H）、7.66（t、1H）。
5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B202
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-クロロピコリン酸塩酸塩（72mg、0.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.8mL、1.6mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-メチルフェニル-アミドキシム（24mg、0.137mmol）およびトリエチルアミン（162mg、1.6mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、21.2mg（52％）の5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.84（d、1H）、8.28（m、3H）、7.9d（dd、1H）、7.62（s、1H）、2.48（s、3H）。
5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B203
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-クロロピコリン酸塩酸塩（72mg、0.4mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.8mL、1.6mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-シアノ-5-フルオロフェニル-アミドキシム（71.6mg、0.4mmol）およびトリエチルアミン（162mg、1.6mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、70.4mg（58.5％）の5-(5-クロロ-ピリド-2-イル)-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.82（d、1H）、8.34（d、1H）、8.27（d、1H）、8.16（dd、1H）、7.97（dd、1H）、7.52（dd、1H）。
3-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B204
Figure 2006182789
テトラヒドロフラン（2mL）中のピコリン酸（123mg、1mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）の混合物を室温でイソブチルクロロフォルメート（0.118mL、1.1mmol）で処理した。混合物を1.5時間撹拌し、3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル-アミドキシム（50mg、0.204mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、7.1mg（10.5％）の3-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（pm）：8.90（d、1H）、8.50（s、1H）、8.34（ｍ、2H）、8.00（dt、1H）、7.66（s、1H）、7.60（dd、1H）。
3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B205
Figure 2006182789
テトラヒドロフラン（2mL）中のピコリン酸（123mg、1mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）の混合物を室温でイソブチルクロロフォルメート（0.118mL、1.1mmol）で処理した。混合物を1.5時間撹拌し、3-フルオロ-5-メトキシフェニル-アミドキシム（73.8mg、0.4mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で4時間加熱した。標準的な作業により、40.1mg（37％）の3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.90（d、1H）、8.30（d、1H）、7.95（dt、1H）、7.56（m、3H）、6.80（dd、1H）、3.73（s、3H）。
3-(3-シアノフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B206
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1mL）中の5-フルオロピコリン酸塩酸塩（45.8mg、0.3mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.6mL、1.2mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（1mL）中の3-シアノフェニル-アミドキシム（24.2mg、0.15mmol）およびトリエチルアミン（121mg、1.2mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で6時間加熱した。標準的な作業により、10.6mg（26.5％）の3-(3-シアノフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.72（d、1H）、8.53（s、1H）、8.45（dd、1H）、8.37（dd、1H）、7.83（d、1H）、7.68（m、2H）。
3-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B207
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1mL）中の5-フルオロピコリン酸塩酸塩（45.8mg、0.3mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.6mL、1.2mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（1mL）中の3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル-アミドキシム（36.5mg、0.15mmol）およびトリエチルアミン（121mg、1.2mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で6時間加熱した。標準的な作業により、7.2mg（14.4％）の3-(3-シアノ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.74（d、1H）、8.49（s、1H）、8.38（dd、1H）、8.30（s、1H）、7.70（m、2H）。
3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B208
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1mL）中の5-フルオロピコリン酸塩酸塩（45.8mg、0.3mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.6mL、1.2mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（1mL）中の3-フルオロ-5-メトキシフェニル-アミドキシム（27.7mg、0.15mmol）およびトリエチルアミン（121mg、1.2mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で6時間加熱した。標準的な作業により、9.0mg（20％）の3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.73（d、1H）、8.35（dd、1H）、7.65（m、1H）、7.55（m、2H）、6.80（dd、1H）、3.92（s、3H）。
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B209
Figure 2006182789
ジクロロメタン（1mL）中の5-フルオロピコリン酸塩酸塩（45.8mg、0.3mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（0.6mL、1.2mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（1mL）中の3,5-ジメトキシフェニル-アミドキシム（29.4mg、0.15mmol）およびトリエチルアミン（121mg、1.2mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で6時間加熱した。標準的な作業により、12mg（26.6％）の3-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.71（d、1H）、8.37（dd、1H）、7.64（dt、1H）、7.37（s、2H）、6.61（s、1H）、3.87（s、6H）。
3-[3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)]フェニル]-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B210
Figure 2006182789
テトラヒドロフラン（1mL）中のピコリン酸（62mg、0.5mmol）およびトリエチルアミン（202mg、2mmol）の混合物を室温でイソブチルクロロフォルメート（0.059mL、0.55mmol）で処理した。混合物を2時間撹拌し、3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)]フェニル-アミドキシム（100mg、0.45mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で一晩加熱した。標準的な作業により、24.4mg（17.6％）の3-[3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)]フェニル]-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.90（d、1H）、8.32（d、1H）、8.10（s、1H）、7.98（m、3H）、7.58（dd、1H）、7.39（s、1H）、7.29（m、2H）。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B211
Figure 2006182789
ジクロロメタン（10mL）中の3-フルオロ-5-(3-ピリジル)安息香酸の塩酸塩（1.00g、3.93mmol）の混合物を塩化オキサリル（5.9mL、11.8mmol、2Mジクロロメタン）および3滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（10mL）中の5-フルオロ-2-ピリジルアミドキシム（0.61g、3.93mmol）およびトリエチルアミン（1.64mL、11.8mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（10mL）中で120℃で一晩加熱した。標準的な作業を行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（452mg）が明るい黄色の固体として生成した。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B212
Figure 2006182789
ジクロロメタン（10mL）中の3-ブロモ-5-(3-ピリジル)安息香酸の塩酸塩（1.50g、4.78mmol）の混合物を塩化オキサリル（7.2mL、14.3mmol、2Mジクロロメタン）および3滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（10mL）中の5-フルオロ-2-ピリジルアミドキシム（0.74g、4.78mmol）およびトリエチルアミン（2.0mL、14.3mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（10mL）中で120℃で一晩加熱した。標準的な作業を行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（457mg）が灰色がかった白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.91（s、1H）、8.70（s、2H）、8.42（d、2H）、8.27（dd、1H）、7.94（m、2H）、7.61（dt、1H）、7.44（dd、1H）。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B213
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2.5mL）中の3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸（0.20g、1.18mmol）の混合物を塩化オキサリル（1.76mL、3.53mmol、2Mジクロロメタン）および3滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2.5mL）中の5-フルオロ-2-ピリジルアミドキシム（182mg、1.18mmol）およびトリエチルアミン（0.49mL、3.53mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（2.5mL）中で120℃で一晩加熱した。標準的な作業を行い、引き続いて、ヘキサン中の20％酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で精製したところ、表題の化合物（43.1mg、13％）が明るい黄色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.26（dd、2H）、7.60（m、3H）、6.87（m、1H）。
3-(ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-チオメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B214
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-チオメチルベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-チオメチル安息香酸（330mg、1.71mmol）から製造した。ジクロロメタン（4mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（123mg、0.9mmol）の懸濁液を3-シアノ-5-チオメチルベンゾイルクロライド（190mg、0.9mmol）で処理し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、中間体をN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）に溶解した。反応物をアルゴン雰囲気下、120℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン中の0％から10％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、159mg（60％）の3-(ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-チオメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.82（t、1H）、8.31（d、2H）、8.24（d、1H）、7.91（t、1H）、7.66（s、1H）、7.49（t、1H）、2.61（s、3H）。
3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-チオメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B215
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-シアノ-5-チオメチルベンゾイルクロライドを3-シアノ-5-チオメチル安息香酸（330mg、1.71mmol）から製造した。ジクロロメタン（4mL）中の5-フルオロ-ピリド-2-イルアミドキシム（161mg、1.04mmol）の懸濁液を3-シアノ-5-チオメチルベンゾイルクロライド（220mg、1.04mmol）で処理し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、中間体をN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）に溶解した。反応物をアルゴン雰囲気下、120℃で20時間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン中の5％から50％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、まだ純粋ではない生成物が得られた。生成物をヘキサンおよびメタノールから再結晶したところ、78mg（24％）の3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-チオメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.70（s、1H）、8.27（t、3H）、7.62（m、2H）、2.61（s、3H）。
3-(ピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-チオメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B216
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、5-フルオロ-3-チオメチルベンゾイルクロライドを5-フルオロ-3-チオメチル安息香酸（470mg、2.52mmol）から製造した。ジクロロメタン（3mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（346mg、2.52mmol）の懸濁液を5-フルオロ-3-チオメチルベンゾイルクロライドで処理し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、中間体をN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解した。反応物をアルゴン雰囲気下、120℃で4時間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン中の0％から4％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、567mg（78％）の3-(ピリド-2-イル)-5-(5-フルオロ-3-チオメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（t、1H）、8.21（d、1H）、7.89（m、2H）、7.72（m、1H）、7.47（m、1H）、7.15（m、1H）、2.57（s、3H）。
3-(ピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-チオメチルスルホキシドフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B217
Figure 2006182789
アルゴン雰囲気下、-78℃で3-(ピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-チオメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（50mg、0.17mmol）をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中のm-クロロペルオキシ安息香酸（30mg、0.17mmol）の溶液を加えた。10分後、反応物を放置して0℃まで温め、水溶性重炭酸ナトリウムで急冷した。反応物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタン中の5％のメタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより、31mg（59％）の3-(ピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-チオメチルスルホキシドフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが灰色がかった白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.83（d、1H）、8.20（t、2H）、8.06（m、1H）、7.89（m、1H）、7.73（m、1H）、7.47（m、1H）、2.82（s、3H）。
3-(ピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-チオエチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B218
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、5-フルオロ-3-チオエチルベンゾイルクロライドを5-フルオロ-3-チオエチル安息香酸（274mg、1.37mmol）から製造した。ジクロロメタン（3mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（188mg、1.37mmol）の懸濁液を5-フルオロ-3-チオエチルベンゾイルクロライドで処理し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、中間体をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解した。反応物をアルゴン雰囲気下、120℃で12時間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン中の0％から4％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、245mg（59％）の3-(ピリド-2-イル)-5-(5-フルオロ-3-チオエチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.76（t、1H）、8.12（d、1H）、7.83（t、1H）、7.77（m、1H）、7.65（m、1H）、7.39（m、1H）、7.12（m、1H）、2.96（q、2H）、1.28（t、3H）。
3-(ピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-チオエチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B219
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、5-フルオロ-3-チオエチルベンゾイルクロライドを5-フルオロ-3-チオエチル安息香酸（274mg、1.20mmol）から製造した。ジクロロメタン（3mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（165mg、1.20mmol）の懸濁液を5-フルオロ-3-チオタートブチルベンゾイルクロライドで処理し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、中間体をN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）に溶解した。反応物をアルゴン雰囲気下、120℃で12時間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、31mg（8％）の3-(ピリド-2-イル)-5-(5-フルオロ-3-チオタートブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（t、1H）、8.24（d、1H）、7.97（m、1H）、7.89（m、1H）、7.48（m、1H）、1.34（t、9H）。
（a）3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B220
Figure 2006182789
CH2Cl2（5mL）中の3-シアノ-5-メチル安息香酸（80mg、0.5mmol）および塩化オキサリル（1mL、CH2Cl2中の2M溶液、2mmol）の混合物に数滴のDMF（一回分のピペットの滴数）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。それから溶媒を真空中で除去した。それから残渣をCH2Cl2（5mL）に溶解し、引き続いて、5-フルオロ-2-ピリジルアミドキシム（78mg、0.5mmol）およびEt3N（0.2mL）を加え、撹拌をさらに1時間続けた。溶媒を真空中で除去したところ、粗製残渣が得られ、これをDMF（5mL）に溶解した。得られた溶液を120℃で一晩加熱し、その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を20％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕したところ、生成物が白色の固体（21mg、15％収率）として得られた。1H-NMR（CDCl3）：8.70（d、1H）、8.37（s、1H）、8.34（s、1H）、8.28（dd、1H）、7.70（s、1H）、7.60（dt、1H）、2.50（s、3H）。
（b）3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B221
Figure 2006182789
CH2Cl2（5mL）中3-シアノ-5-メチル安息香酸（81mg、0.5mmol）および塩化オキサリル（1mL、CH2Cl2中の2M溶液、2mmol）の混合物に数滴のDMF（一回分のピペットの滴数）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。それから溶媒を真空中で除去した。そらから残渣をCH2Cl2（5mL）に溶解し、引き続いて、5-シアノ-2-ピリジルアミドキシム（78mg、0.5mmol）およびEt3N（0.2mL）を加え、撹拌をさらに1時間続けた。溶媒を真空中で除去したところ、粗製残渣が得られ、これをDMF（5mL）に溶解した。得られた溶液を120℃で一晩加熱し、その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を20％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕したところ、生成物が灰色がかった白色の固体（10mg、7％収率）として得られた。1H-NMR（CDCl3）：9.10（d、1H）、8.39（d、1H）、8.37（s、1H）、8.34（s、1H）、8.20（dd、1H）、7.75（s、1H）、2.60（s、3H）。
（c）3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(4-シアノ-2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B222
Figure 2006182789
CH2Cl2（5mL）中の4-シアノ-2-チオフェンカルボン酸（70mg、0.46mmol）および塩化オキサリル（1mL、CH2Cl2中の2M溶液、2mmol）の混合物に数滴のDMF（一回分のピペットの滴数）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。それから溶媒を真空中で除去した。それから残渣をCH2Cl2（5mL）に溶解し、引き続いて、5-シアノ-2-ピリジルアミドキシム（71mg、0.46mmol）およびEt3N（0.2mL）を加え、撹拌をさらに1時間続けた。溶媒を真空中で除去したところ、粗製残渣が得られ、これをDMF（2mL）に溶解した。得られた溶液を120℃で一晩加熱し、その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を20％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕したところ、生成物が灰色がかった白色の固体（20mg、16％収率）として得られた。1H-NMR（CDCl3）：8.68（d、1H）、8.25（d、1H）、8.22（s、1H）、8.17（s、1H）、7.61（s、1H）。
実施例６
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B97
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（66.4mg、0.2mmol）、シアン化亜鉛（35.1mg、0.3mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（Pd(PPh3)4、23.1mg、0.02mmol）の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、粗製生成物をジクロロメタンで抽出した。ヘキサン中の30％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、6.9mg（12％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B98
Figure 2006182789
同様の方法で、N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（33.2mg、0.1mmol）、シアン化亜鉛（17.6mg、0.15mmol）、およびPd(PPh3)4（11.5mg、0.01mmol）の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、粗製生成物をジクロロメタンで抽出した。ヘキサン中の50％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、1.1mg（4％）の3-(2-ピリジル)-5-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B99
Figure 2006182789
同様の方法で、N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-[3-(5-ブロモ-ピリジル)]-1,2,4-オキサジアゾール（90.9mg、0.3mmol）、シアン化亜鉛（24.6mg、0.21mmol）、およびPd(PPh3)4（34.7mg、0.03mmol）の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、粗製生成物をジクロロメタンで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、16mg（21％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B100
Figure 2006182789
同様の方法で、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨード-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（50mg、0.122mmol）の溶液をシアン化亜鉛（22.5mg、0.191mmol）およびPd(PPh3)4（14mg、0.012mmol）で処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で2時間加熱した。それから混合物を酢酸エチル（25mL）で希釈し、水（3×5mL）および塩水（3×5mL）で洗浄した。それから有機溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の30％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、29.2mg（78％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.19（s、1H）、8.89（d、1H）、8.80（s、1H）、8.59（s、1H）、8.25（d、1H）、7.95（t、1H）、7.50（m、1H）、4.09（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B223
Figure 2006182789
酸塩化物の製造のための一般的な手順を用いて、3-ヨード-5-トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを3-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸（711mg、4.46mmol）から製造した。ジクロロメタン（10mL）中の酸塩化物の溶液に、ピリジルアミドキシム（217.7mg、1.588mmol）を加えた。溶液を室温で10分間撹拌し、それから真空中で濃縮した。DMF（8mL）を残渣に加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10％-20％の酢酸エチル）により、439mg（66％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。この中間体（100.8mg、241.6mmol）、シアン化亜鉛（34.7mg、296mmol）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）（Pd(PPh3)4、30.5mg、0.026mmol）を混合し、アルゴンを流した。DMF（1mL）を加え、得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（50mL）で洗浄した。粗製混合物を酢酸エチル（100mL）に抽出し、水（3×50mL）および塩水（50mL）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の50％の酢酸エチル）により、53mg（69％、GC/MS純度97％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.87（d、1H）、8.80（s、1H）、8.78（s、1H）、8.24（d、1H）、8.15（s、1H）、7.92（m、1H）、7.51（m、1H）。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B224
Figure 2006182789
同様の方法で、3-ヨード-5-トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを3-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸（118.2mg、0.374mmol）から製造した。ジクロロメタン（2mL）中の酸塩化物の溶液に、5-フルオロピリジルアミドキシム（124.4mg、0.3861mmol）を加えた。溶液を室温で10分間撹拌し、それから真空中で濃縮した。DMF（8mL）を残渣に加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10％-20％の酢酸エチル）により、38.6mg（24.4％）の3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。この中間体（38.6mg、0.089mmol）、シアン化亜鉛（16.8mg、0.143mmol）、およびPd(PPh3)4（11.8mg、0.01mmol）を混合し、アルゴンを流した。DMF（2mL）を加え、得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（50mL）で洗浄した。粗製混合物を酢酸エチル（300mL）に抽出し、水（6×50mL）および塩水（50mL）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形分をエーテルで粉砕したところ、7.5mg（26％）の3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.78（s、1H）、8.75（s、1H）、8.72（s、1H）、8.27（m、1H）、8.16（s、1H）、7.63（m、1H）。
実施例７
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(4-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B101
Figure 2006182789
エチレングリコールジメチルエーテル（3mL）および2Mの炭酸ナトリウム（3mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（70mg、0.21mmol）、4-ピリジルボロン酸（53mg、0.43mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、25mg、0.021mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で激しく撹拌しながら100℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、クロロホルムで希釈した。有機溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。100％の酢酸エチルに対するヘキサン中の50％の酢酸エチルの勾配を用いた残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテル中の5％の酢酸エチルで粉砕したところ、6mg（9％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(4-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.88（d、1H）、8.78（m、3H）、8.64（s、1H）、8.26（d、1H）、8.15（s、1H）、7.93（t、1H）、7.61（m、2H）、7.52（m、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-[2-メトキシ-5-(4-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B102
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（2mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（2mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（66.4mg、0.2mmol）、4-ピリジルボロン酸（48.8mg、0.4mmol）、およびPd(PPh3)4（23mg、0.02mmol）を105℃で一晩加熱した。標準的な作業により、6.6mg（10％）の3-(2-ピリジル)-5-[2-メトキシ-5-(4-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-[2-フルオロ-5-(4-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B103
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（4mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（4mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（100mg、0.312mmol）、4-ピリジルボロン酸（76.7mg、0.6265mmol）、およびPd(PPh3)4（36.1mg、0.03123mmol）を105℃で一晩加熱した。標準的な作業により、4.1mg（4％）の3-(2-ピリジル)-5-[2-フルオロ-5-(4-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(4-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B104
Figure 2006182789
同様の方法で、エチレングリコールジメチルエーテル（1mL）および2Mの炭酸ナトリウム（1mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.093mmol）、ピリジン-4-ボロン酸（17.1mg、0.093mmol）、およびPd(PPh3)4（10.4mg、0.0093mmol）を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。標準的な作業および100％の酢酸エチルに対するヘキサン中の50％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、2mg（7％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(4-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.88（d、1H）、8.79（d、2H）、8.40（s、1H）、8.25（d、1H）、8.06（md、1H）、7.90（td、1H）、7.60（m、3H）、7.50（ddd、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B105
Figure 2006182789
エチレングリコールジメチルエーテル（3mL）および2Mの炭酸ナトリウム（3mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（100mg、0.312mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（102mg、0.624mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、35.8mg、0.031mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。100％の酢酸エチルに対するヘキサン中の50％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、19mg（19％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.92（s、1H）、8.84（d、1H）、8.70（d、1H）、8.39（s、1H）、8.25（d、1H）、8.00（m、2H）、7.90（td、1H）、7.65（m、1H）、7.55（m、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-[2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B106
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（4mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（4mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（100mg、0.312mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（101.8mg、0.625mmol）、およびPd(PPh3)4（36.1mg、0.0312mmol）を105℃で一晩加熱した。標準的な作業により、8.7mg（9％）の3-(2-ピリジル)-5-[2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-[2-メトキシ-5-(3-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B107
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（2mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（2mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（66.4mg、0.2mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（65mg、0.4mmol）、およびPd(PPh3)4（23mg、0.02mmol）を105℃で一晩加熱した。標準的な作業により、21mg（32％）の3-(2-ピリジル)-5-[2-メトキシ-5-(3-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B108
Figure 2006182789
同様の方法で、エチレングリコールジメチルエーテル（3mL）および2Mの炭酸ナトリウム（3mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（71mg、0.22mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（70mg、0.43mmol）、およびPd(PPh3)4（25mg、0.022mmol）を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。標準的な作業および100％の酢酸エチルに対するヘキサン中の50％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテル中の5％の酢酸エチルを用いて粉砕したところ、16mg（22％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.94（d、1H）、8.88（d、1H）、8.74（m、2H）、8.61（s、1H）、8.25（d、1H）、8.00（s、1H）、7.98（m、1H）、7.93（m、1H）、7.50（m、2H）。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B109
Figure 2006182789
同様の方法で、エチレングリコールジメチルエーテル（2mL）および2Mの炭酸ナトリウム（2mL）の溶液中の3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（60mg、0.154mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（50.4mg、0.309mmol）、およびPd(PPh3)4（17.8mg、0.015mmol）を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン中の50％から70％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、24.7mg（48％）の3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.92（d、1H）、8.71（m、2H）、8.31（s、1H）、8.30（dd、1H）、8.00（m、2H）、7.62（td、1H）、7.57（td、1H）、7.45（dd、1H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-[5-(3-ピリジル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
B110
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（2.5mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（2.5mL）の溶液中の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（164mg、0.5mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（163.0mg、1mmol）、およびPd(PPh3)4（57.8mg、0.05mmol）を105℃で1時間加熱した。標準的な作業により、57mg（18％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)]-5-[5-(3-ピリジル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-ピリジル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
B111
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（2mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（2mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（60.6mg、0.2mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（48.9mg、0.3mmol）、およびPd(PPh3)4（34.65mg、0.03mmol）を105℃で一晩加熱した。標準的な作業により、21mg（35％）の3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-ピリジル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-(ピリド-3-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B112
Figure 2006182789
同様の方法で、エチレングリコールジメチルエーテル（2mL）および2Mの炭酸ナトリウム（2mL）の溶液中の3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（50mg、0.15mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（50.5mg、0.31mmol）、およびPd(PPh3)4（24mg、0.021mmol）を密封されたチューブ中で90℃で45分間加熱した。標準的な作業、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％から50％の酢酸エチルの勾配）、および塩酸塩の粉砕（ジエチルエーテル）により、11.7mg（42％）の3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-(ピリド-3-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール二塩酸塩が生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.15（s、1H）、9.00（s、1H）、8.80（s、1H）、8.66（d、1H）、8.52（s、1H）、8.34（m、2H）、8.17（dd、1H）、8.02（m、1H）、7.95（d、1H）、7.75（t、1H）。
3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-(ピリド-3-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B113
Figure 2006182789
同様の方法で、エチレングリコールジメチルエーテル（1mL）および2Mの炭酸ナトリウム（1mL）の溶液中の3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（16.7mg、0.15mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（24mg、0.15mmol）、およびPd(PPh3)4（12mg、0.01mmol）を密封されたチューブ中で90℃で1時間加熱した。標準的な作業、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％から50％の酢酸エチルの勾配）、および塩酸塩の粉砕（ジクロロメタン）により、4.9mg（24％）の3-(5-シアノピリド-2-イル)-5-(3-フルオロ-5-(ピリド-3-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール二塩酸塩（4.9mg、24％）が生成した。1H-NMR（CD3OD/CDCl3）、δ（ppm）：9.36（s、1H）、9.10（s、1H）、9.06（d、1H）、8.95（d、1H）、8.55（s、1H）、8.45（m、2H）、8.27（t、1H）、8.20（d、1H）、8.01（d、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-[(3-(3-フルオロフェニル)-5-フルオロフェニル)]-1,2,4-オキサジアゾール
B114
Figure 2006182789
ジメトキシエタン（1.5mL）および2Mの炭酸ナトリウム（1.5mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-[(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)]-1,2,4-オキサジアゾール（55.5mg、0.173mmol）、3-フルオロフェニルボロン酸（48.4mg、0.346mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4（20mg、0.017mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で処理し、生成物をジクロロメタン（3×）で抽出した。ヘキサン中の30％の酢酸エチルを用いた粗製生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、21.2mg（37％）の3-(2-ピリジル)-5-[3-(3-フルオロフェニル)-5-フルオロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。融点146-150℃。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-チオフェン)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B115
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（3mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（3mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（70mg、0.21mmol）、3-チオフェンボロン酸（55mg、0.43mmol）、Pd(PPh3)4（25mg、0.021mmol）を100℃で1時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン中の10％から30％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、22mg（31％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-チオフェン)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.87（d、1H）、8.71（s、1H）、8.46（s、1H）、8.25（d、1H）、8.08（s、1H）、7.92（t、1H）、7.69（s、1H）、7.50（m、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-チエニル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
B116
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（1.5mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（1.5mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（42mg、0.1385mmol）、3-チオフェンボロン酸（26.6mg、0.208mmol）、およびPd(PPh3)4（24.0mg、0.021mmol）を105℃で一晩加熱した。標準的な作業により、3.2mg（8％）の3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-チエニル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-フリル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
B117
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（3mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（3mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（152mg、0.5mmol）、3-フリルボロン酸（111.9mg、1.0mmol）、およびPd(PPh3)4（57.8mg、0.05mmol）を105℃で一晩加熱した。標準的な作業により、47mg（32％）の3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-フリル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(5-フェニル-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B118
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（3mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（3mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（152mg、0.5mmol）、フェニルボロン酸（121.9mg、1.0mmol）、およびPd(PPh3)4（57.8mg、0.05mmol）を105℃で一晩加熱した。標準的な作業により、45mgの3-(2-ピリジル)-5-(5-フェニル-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-メトキシフェニル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
B119
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（1mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（1mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-[3-(5-ブロモ-ピリジル)]-1,2,4-オキサジアゾール（45mg、0.148mmol）、3-メトキシフェニルボロン酸（45mg、0.296mmol）、およびPd(PPh3)4（25mg、0.022mmol）を105℃で2時間加熱した。標準的な作業により、14.8mgの3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-メトキシフェニル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(5-ピリミジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B120
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（3mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（3mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（71mg、0.22mmol）、ピリミジル-5-ボロン酸ピナコレート（89mg、0.43mmol）、およびPd(PPh3)4（25mg、0.022mmol）を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。標準的な作業および100％の酢酸エチルに対するヘキサン中の30％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、酢酸エチルで粉砕したところ、4mg（6％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(5-ピリミジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-9.37（s、1H）、9.07（s、2H）、8.89（d、1H）、8.76（s、1H）、8.67（s、1H）、8.26（d、1H）、8.11（s、1H）、7.94（t、1H）、7.52（m、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-アミノフェニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B121
Figure 2006182789
同様の方法で、エチレングリコールジメチルエーテル（3mL）および2Mの炭酸ナトリウム（3mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（70mg、0.21mmol）、3-アミノフェニルボロン酸（66mg、0.43mmol）、およびPd(PPh3)4（25mg、0.021mmol）を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。標準的な作業および100％の酢酸エチルに対するヘキサン中の30％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ヘキサン中の50％の酢酸エチルで粉砕したところ、32mg（45％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-アミノフェニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.82（d、1H）、8.57（s、2H）、8.40（s、1H）、8.22（d、1H）、8.08（t、1H）、7.66（m、1H）、7.20（t、1H）、7.00（m、2H）、6.69（d、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-フルオロフェニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B122
Figure 2006182789
同様の方法で、エチレングリコールジメチルエーテル（3mL）および2Mの炭酸ナトリウム（3mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（70mg、0.21mmol）、3-フルオロフェニルボロン酸（60mg、0.43mmol）、およびPd(PPh3)4（25mg、0.022mmol）を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。標準的な作業およびヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、27mg（36％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(3-フルオロフェニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.86（d、1H）、8.70（s、1H）、8.55（s、1H）、8.24（d、1H）、8.07（s、1H）、7.91（t、1H）、7.49（m、3H）、7.40（m、1H）、7.19（m、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-[5-(5-ピリミジル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
B123
Figure 2006182789
同様の方法で、2Mの炭酸ナトリウム（1.5mL）およびエチレングリコールジメチルエーテル（1.5mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（42mg、0.1385mmol）、5-ピリミジルボロン酸（26.6mg、0.208mmol）、およびPd(PPh3)4（23.99mg、0.021mmol）を105℃で一晩加熱した。標準的な作業により、3.2mg（8％）の3-(2-ピリジル)-5-[5-(5-ピリミジル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール（3.2mg、7.6％）が生成した。
3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-[3-(3-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B225
Figure 2006182789
エチレングリコールジメチルエーテル（2mL）および2Mの炭酸ナトリウム（2mL）の溶液中の3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（100mg、0.313mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（102mg、0.624mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、50.8mg、0.044mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で110℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。100％の酢酸エチルに対するヘキサン中の50％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、50mg（50.2％）の3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-[3-(3-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.91（d、1H）、8.69（d、1H）、8.64（d、1H）、8.49（s、1H）、8.28（m、2H）、8.00（m、1H）、7.84（dd、1H）、7.69（t、1H）、7.60（td、1H）、7.44（dd、1H）。
5-[3-メチル-5-(3-ピリジル)-ピリド-4-イル]-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B226
Figure 2006182789
エチレングリコールジメチルエーテル（1mL）および2Mの炭酸ナトリウム（1mL）の溶液中の5-(3-クロロ-5-メチル-ピリド-4-イル)-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール（75mg、0.275mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（75mg、0.46mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、30mg、0.026mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。100％の酢酸エチルに対するヘキサン中の40％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、5.4mg（7.4％）の5-[3-メチル-5-(3-ピリジル)-ピリド-4-イル]-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.32（s、1H）、8.87（d、1H）、8.70（d、1H）、8.30（m、2H）、8.25（s、1H）、8.00（s、1H）、7.90（d、1H）、7.47（m、2H）、2.77（s、3H）。
5-[3-メトキシ-5-(3-ピリジル)-ピリド-4-イル]-3-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B227
Figure 2006182789
エチレングリコールジメチルエーテル（1mL）および2Mの炭酸ナトリウム（1mL）の溶液中の3-(2-ピリジル)-5-(3-クロロ-5-メトキシ-ピリド-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（75mg、0.260mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（75mg、0.46mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、30mg、0.026mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の40％の酢酸エチルおよび100％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、3.5mg（4.1％）の3-(2-ピリジル-5-[3-メトキシ-5-(3-ピリジル)-ピリド-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.39（s、1H）、8.91（d、1H）、8.72（d、1H）、8.42（d、1H）、8.25（d、1H）、8.20（s、1H）、7.92（dt、1H）、7.63（dd、1H）、7.50（m、2H）、4.12（s、3H）。
5-(2-ピリジル)-3-[5-(3-ピリジル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
B228
Figure 2006182789
エチレングリコールジメチルエーテル（1mL）および2Mの炭酸ナトリウム（1mL）の溶液中の3-(5-ブロモ-ピリド-3-イル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール（30.3mg、0.1mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（32.5mg、0.2mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、15mg、0.013mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の50％の酢酸エチルおよび100％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、13mg（43.2％）の5-(2-ピリジル)-3-[5-(3-ピリジル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.49（d、1H）、9.01（d、1H）、8.93（dd、2H）、8.72（t、2H）、8.35（d、2H）、8.00（dt、1H）、7.59（m、2H）、7.47（dd、1H）。
5-(2-ピリジル)-3-[3-(3-ピリジル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B229
Figure 2006182789
エチレングリコールジメチルエーテル（1.5mL）および2Mの炭酸ナトリウム（1.5mL）の溶液中の3-(3-ヨードフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール（55mg、0.158mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（51.4mg、0.3152mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、25mg、0.0216mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の40％および60％の酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、それから1MのHCl（0.2mL）で処理したところ、29.4mg（55.45％）の5-(2-ピリジル)-3-[3-(3-ピリジル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩が生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.34（s、1H）、8.88（m、3H）、8.54（s、1H）、8.40（d、1H）、8.28（d、1H）、8.16（d、1H）、8.00（m、3H）、7.82（m、2H）。
5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-3-[3-フルオロ-5-(3-ピリジル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B230
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の5-フルオロ-ピコリン酸塩酸塩（177.5mg、1mmol）の混合物を2Mの塩化オキサリル（2mL、4mmol、ジクロロメタン）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（2mL）中の3-ブロモ-5-フルオロフェニル-アミドキシム（102mg、0.5mmol）およびトリエチルアミン（404mg、4mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（1mL）中で130℃で1時間加熱した。標準的な作業により、80mg（47％）の3-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
エチレングリコールジメチルエーテル（1.5mL）および2Mの炭酸ナトリウム（1.5mL）の溶液中の3-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（80mg、0.236mmol）、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオール環状エステル（80mg、0.49mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、40mg、0.0346mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の50％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、14mg（17.7％）の5-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-3-[3-フルオロ-5-(3-ピリジル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.95（s、1H）、8.76（d、1H）、8.66（d、1H）、8.37（dd、2H）、8.25（s、1H）、7.95（d、2H）、7.43（m、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B124
Figure 2006182789
テトラヒドロフラン（2mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（101mg、0.31mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（Pd(PPh3)4、25mg、0.021mmol）、およびトリ-n-ブチル(2-ピリジル)スズの混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、フラッシュシリカカラムに直接移した。ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルムが3：1：4から2.5：1：4の勾配による溶出を行い、引き続いて、ジクロロメタン中のヘキサンで粉砕したところ、22mg（22％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-9.12（s、1H）、8.88（d、1H）、8.78（d、1H）、8.64（s、1H）、8.61（s、1H）、8.26（d、1H）、7.89（m、3H）、7.51（m、1H）、7.40（m、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-[2-メトキシ-5-(2-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B125
Figure 2006182789
同様の方法で、テトラヒドロフラン（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（110mg、0.331mmol）、ピリジン-2-トリブチルスズ（138.8mg、0.663mmol）、およびPd(PPh3)4（38.5mg、0.0333mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で一晩加熱した。標準的な作業により、13.9mg（13％）の3-(2-ピリジル)-5-[2-メトキシ-5-(2-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-[2-フルオロ-5-(2-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B126
Figure 2006182789
同様の方法で、テトラヒドロフラン（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（100mg、0.312mmol）、ピリジン-2-トリブチルスズ（172mg、0.468mmol）、およびPd(PPh3)4（36.1mg、0.0312mmol）を密封されたガラス瓶中で100℃で一晩加熱した。標準的な作業により、11.3mg（11％）の3-(2-ピリジル)-5-[2-フルオロ-5-(2-ピリジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-アミノメチル-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B127
Figure 2006182789
四塩化炭素（25mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（0.5g、1.91mmol）、N-ブロモスクシンイミド（0.339g、1.91mmol）、および過酸化ベンゾイル（0.0010g、0.04mmol）を80℃で18時間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄したところ、0.595g（91％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモメチル-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
ジクロロメタン（1.5mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモメチル-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（0.5g、1.91mmol）の溶液を0.5Mのアンモニア（1.5mL、1.5mmol、ジオキサン）で処理し、50℃で90分間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄した。粗製生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、3.5mg（5.5％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-アミノメチル-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-[5-(2-プロペニル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
B128
Figure 2006182789
アルゴン雰囲気下、-78℃でテトラヒドロフラン（10mL）中の5-ブロモニコチン酸（1.01g、5mmol）の溶液に1.6Mのn-ブチルリチウムの溶液（6.99mL、11mmol、ヘキサン）を滴下して、処理した。反応混合物を15分間撹拌した後、アセトン（1mL）を加えた。それから反応混合物を室温まで温め、1NのHClで急冷した。それから溶液を真空中で濃縮した。残渣を過剰の塩化チオニル（10mL）で処理し、80℃で10分間加熱した。それから過剰の塩化チオニルを除去した。ジクロロメタン（10mL）中の酸塩化物をピリド-2-イルアミドキシム（0.685g、5mmol）およびトリエチルアミン（2.02g、20mmol）で処理し、室温で15分間撹拌した。それからN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）を加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応物に水を加えて急冷し、沈殿を回収し、乾燥した。ヘキサン中の20％の酢酸エチルを用いたこの材料のシリカゲルクロマトグラフィーにより、153mg（12％）の3-(2-ピリジル)-5-[5-(2-プロペニル)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ビニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B129
Figure 2006182789
テトラヒドロフラン（10mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（1.005g、3.21mmol）およびPd(PPh3)4（369mg、0.32mmol）の混合物をビニルトリブチルスズ（0.985mL、3.36mmol）で処理した。反応混合物を密封されたチューブ中で85℃で18時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層をEX-TUBEを通して濾過することにより乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、691mg（78％）の3-(ピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ビニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：（s、1H）、8.52（s、1H）、8.43（s、1H）、8.23（d、1H）、7.90（m、2H）、7.48（m、1H）、6.78（dd、1H）、5.98（d、1H）、5.55（d、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B130
Figure 2006182789
ジクロロメタン（2mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ビニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（83mg、0.30mmol）の混合物を9-BBNダイマー（40mg、0.16mmol）で処理し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。過ホウ酸ナトリウム四水化物（157mg、1.02mmol）および水（1mL）を加え、得られた二相の混合物を18時間激しく撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層をEX-TUBEを通して濾過することにより乾燥した。ヘキサン中の20％から75％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ヘキサン中の10％の酢酸エチル中で粉砕したところ、3.4mg（3.7％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（d、1H）、8.43（s、2H）、8.22（d、1H）、7.90（t、1H）、7.80（s、1H）、7.48（m、1H）、3.99（m、2H）、3.02（t、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2,3-ジクロロプロポキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B131
Figure 2006182789
メタノール（5mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-アロキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（160mg、0.47mmol）の撹拌された懸濁液を室温で1Mの水酸化ナトリウム（0.8mL、0.80mmol）で処理した。反応物を16時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから1Nの塩化水素で酸性にした。水溶性相をジクロロメタンで抽出し、引き続いて、真空中で濃縮したところ、104.5mgの3-(2-ピリジル)-5-(3-アロキシ-5-(ヒドロキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
カルボン酸（104.5mg、0.32mmol）を過剰の塩化チオニル（2.5mL）で処理し、得られた混合物を加熱して2時間還流した。それから塩化チオニルを真空中で除去し、酸塩化物をクロロホルム（2.5mL）に溶解した。溶液を0℃に冷却し、メタノール中の2Mのアンモニアで処理した。それから反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。この後、反応物を濾過し、濃縮したところ、86mgの粗製の3-(2-ピリジル)-5-(3-アロキシ-5-(カルボキシアミド)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
中間体のベンズアミド（86mg）を塩化チオニル（2mL）で処理し、密封されたガラス瓶中で16時間加熱した。それから塩化チオニルを真空中で除去した。残渣を水に溶解し、引き続いて、10％の重炭酸ナトリウムを加え、粗製生成物を酢酸エチル中に抽出した。ヘキサン中の30％の酢酸エチルからヘキサン中の40％の酢酸エチルへの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、15.4mg（9％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2,3-ジクロロプロポキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.87（d、1H）、8.30（m、2H）、8.10（s、1H）、7.89（m、1H）、7.50（m、2H）、4.50（m、3H）、3.91（m、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-カルボキシ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B132
Figure 2006182789
メタノール-テトラヒドロフラン（1：1、10mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-メトキシカルボニル-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（191.3mg、0.62mmol）の撹拌された懸濁液を1Mの水酸化ナトリウム（1.5mL、1.5mmol）で処理した。反応物を50℃で5時間撹拌し、それから溶媒を真空中で除去した。残渣を少量の水に溶解し、それから2Nの塩化水素を加えて酸性（pH4-5）にした。沈殿を回収し、乾燥したところ、131.8mg（72％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-カルボキシ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（DMSO）：δ-8.81（d、1H）、8.28（s、1H）、8.21（d、1H）、8.06（t、1H）、7.88（s、1H）、7.74（s、1H）、7.65（m、1H）、3.95（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-(カルボキシアミド)-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B133
Figure 2006182789
塩化チオニル（2mL）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド中の3-(2-ピリジル)-5-(3-カルボキシ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（131.8mg、0.44mmol）の溶液を加熱して2時間還流した。それから過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、中間体の酸塩化物をクロロホルム（2mL）に溶解した。0℃に冷却した後、溶液をメタノール中の2Mのアンモニア（2mL）で処理した。それから反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。ヘキサン中の50％の酢酸エチルから100％の酢酸エチルへの勾配を用いたこの材料のシリカゲルクロマトグラフィーにより、106.7mg（81％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-(カルボキシアミド)-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（DMSO）：δ-8.81（d、1H）、8.31（s、2H）、8.22（d、1H）、8.08（t、1H）、7.80（d、2H）、7.66（t、2H）、3.95（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B134
Figure 2006182789
塩化チオニル（1.5mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-(カルボキシアミド)-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（56.3mg）の溶液を加熱して3時間還流した。それから過剰の塩化チオニルを真空中で除去した。標準的な作業およびヘキサン、酢酸エチル、およびジクロロメタン（3.5：0.5：4）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、12.1mg（23％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.86（d、1H）、8.23（d、1H）、8.16（s、1H）、8.02（s、1H）、7.92（t、1H）、7.50（t、1H）、7.40（s、1H）、4.04（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-カルボキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B135
Figure 2006182789
メタノール（40mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（1.8g、5.28mmol）の撹拌された懸濁液を1Mの水酸化ナトリウム（7.9mL、7.9mmol）で処理し、反応物を室温で36時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（30mL）に溶解し、それから2Nの塩化水素を加えることにより酸性（pH4-5）とした。得られた沈殿を回収し、乾燥したところ、1.6g（94％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-カルボキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（DMSO）：δ-8.81（d、1H）、8.29（s、1H）、8.22（d、1H）、8.05（m、1H）、7.91（s、1H）、7.76（s、1H）、7.65（m、1H）、6.09（m、1H）、5.47（dd、1H）、5.33（dd、1H）、4.80（d、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B136
Figure 2006182789
塩化チオニル（24mL）および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド中の3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-(カルボキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（1.2g、3.7mmol）の溶液を加熱して1.5時間還流した。それから塩化チオニルを真空中で除去し、酸塩化物をクロロホルム（20mL）に溶解した。溶液を0℃に冷却し、ジオキサン中の0.5Mのアンモニア溶液（22mL）で処理した。それから反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた沈殿を回収し、乾燥したところ、1.1gの3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-(カルボキシアミド)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
0℃でジクロロメタン中の3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-(カルボキシアミド)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（1.1g、3.6mmol）の懸濁液をピリジン（0.6mL、7.6mmol）および無水トリフルオロ酢酸（0.636mL、4.5mmol）で処理した。反応物を0℃で20分間撹拌し、それから室温で一晩撹拌した。それから反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン、酢酸エチル、およびジクロロメタン（3.5：0.5：1）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、1.0g（91％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.87（d、1H）、8.23（d、1H）、8.16（s、1H）、8.03（s、1H）、7.91（t、1H）、7.50（m、1H）、7.41（s、1H）、6.06（m、1H）、5.48（dd、1H）、5.38（dd、1H）、4.68（d、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B137
Figure 2006182789
アルゴン雰囲気下、-78℃でジクロロメタン（18mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-アリルオキシ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（1.0g、3.4mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（1.4g、3.8mmol）の混合物をジクロロメタン中の1Mの三塩化ホウ素の溶液（22mL、22mmol）で処理した。-78℃で5分後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。それから反応物を氷水で急冷し、30分間撹拌した。それから混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の80％の酢酸エチルに対するヘキサン中の10％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、460mg（51％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3/MeOD）：δ-8.81（d、1H）、8.23（d、1H）、8.01（s、1H）、7.95（m、1H）、7.92（m、1H）、7.54（m、1H）、7.35（m、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-N,N-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B138
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.11mmol）、炭酸カリウム（374mg、2.7mmol）、および2-ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド（46mg、0.32mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で150℃で5分間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の5％のメタノールに対するジクロロメタン中の1％のメタノールの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、24mg（53％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.86（d、1H）、8.23（d、1H）、8.15（s、1H）、8.04（s、1H）、7.91（t、1H）、7.49（m、1H）、7.43（s、1H）、4.20（t、2H）、2.80（t、2H）、2.37（s、6H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(N,N-ジメチルアミノプロポキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B139
Figure 2006182789
同様の方法で、N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（31mg、0.12mmol）、炭酸カリウム（381mg、2.8mmol）、および2-ジメチルアミノプロピルクロライドヒドロクロライド（51mg、0.32mmol）を密封されたガラス瓶中で150℃で5分間加熱した。標準的な作業およびクロマトグラフィーにより、10mg（24％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(ジメチルアミノプロポキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.86（d、1H）、8.23（d、1H）、8.14（s、1H）、8.03（s、1H）、7.91（t、1H）、7.49（m、1H）、7.41（s、1H）、4.17（t、2H）、2.49（t、2H）、2.28（s、6H）、2.02（q、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-アミノエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B140
Figure 2006182789
同様の方法で、テトラヒドロフラン（2mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（63mg、0.24mmol）、トリフェニルホスフィン（100mg、0.38mmol）、N-(tert-ブトキシカルボニル)エタノールアミン（60mg、0.37mmol）にジエチルアゾジカルボン酸塩（0.060mL、0.38mmol）を滴下して処理し、反応混合物を一晩撹拌した。標準的な作業およびクロマトグラフィーにより、Boc保護中間体が生成した。
0℃でジクロロメタン（2mL）中のBoc保護中間体の溶液をトリフルオロ酢酸（1mL）で処理した。1.5時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムを反応混合物に加え、粗製生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン中の10％のメタノールに対するジクロロメタン中の1％のメタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、27mg（37％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-アミノエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3/MeOD）：δ-8.85（d、1H）、8.23（d、1H）、8.17（s、1H）、8.04（s、1H）、7.93（t、1H）、7.49（m、1H）、7.44（s、1H）、4.17（t、2H）、3.17（m、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-プロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B141
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（20mg、0.077mmol）、炭酸カリウム（107mg、0.77mmol）、およびヨウ化プロピル（0.023mL、0.23mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で150℃で5分間加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水（3回）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン、酢酸エチル、およびジクロロメタン（3.5：0.5：4）の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕したところ、9mg（40％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-プロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）：δ-8.86（d、1H）、8.23（d、1H）、8.14（s、1H）、8.00（s、1H）、7.91（t、1H）、7.49（m、1H）、7.39（s、1H）、4.06（t、2H）、1.88（m、2H）、1.08（t、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-3-[3-ヒドロキシプロピン-1-イル]フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B142
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-3-ヨードフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（140mg、0.374mmol）、Pd(PPh3)4（10mg、0.009mmol）、およびCuI（30mg、0.158mmol）の混合物をトリエチルアミン（1mL、726mg、7mmol）で処理した。反応混合物を0℃に冷却し、プロパギルアルコール（56mg、1mmol）で処理した。混合物を室温で5時間撹拌し、それから酢酸エチルで洗浄しながら、シリカゲルのショートプラグを通して濾過した。有機溶液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、20mg（18％）の3-(2-ピリジル)-5-(5-シアノ-3-[3-ヒドロキシプロピン-1-イル]フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（MeOH-d4）、δppm：8.80（d、1H）、8.60（s、1H）、8.58（s、1H）、8.30（d、1H）、8.10（m、2H）、7.60（m、1H）、4.5（s、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-N-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
B143
Figure 2006182789
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（10mL）中の5-ブロモニコチン酸（1.01g、5mmol）の混合物を-78℃に冷却し、1.6Mのn-ブチルリチウムの溶液（6.99mL、11mmol、ヘキサン）を滴下して処理した。反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、それからN-ベンジル-3-ピペリジノン（1.89g、10mmol）で処理した。それから反応混合物を放置して室温まで温め、そこで1NのHClを加えることにより急冷した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を塩化チオニル（10mL）で処理し、混合物を80℃で10分間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残渣をエタノールで処理した。ジクロロメタン中の1％のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、120mg（8％）のニコチンエチルエステル中間体が生成した。1Nの水酸化ナトリウム（1mL）およびメタノール（2mL）を用いて、エステルの対応する酸への加水分解を達成した。
塩化オキサリルを用いて中間体の酸を活性化し、引き続いて、ジクロロメタン（10mL）中のピリド-2-イルアミドキシム（120mg、0.876mmol）およびトリエチルアミン（0.404g、4mmol）で処理し、引き続いて、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中120℃で4時間加熱し、標準的な作業を行ったところ、14.5mg（10％）の3-(2-ピリジル)-5-[5-(3-N-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)-ピリド-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(2-N-メチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B144
Figure 2006182789
トルエン（2mL）中のN-メチル-イサト酸無水物（177.2mg、1mmol）およびピリド-2-イルアミドキシム（137.14mg、1mmol）の混合物を120℃で5時間加熱した。冷却後、固形分を濾過し、エチレングリコール（1mL）に溶解し、125℃で6時間加熱した。溶液を水に注いだ。濾過により固形分を回収したところ、54mg（21％）の3-(2-ピリジル)-5-(2-N-メチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B231
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（40mg、0.15mmol）、炭酸カリウム（42mg、0.30mmol）、およびブロモエタン（30mg、0.23mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の2％のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、18mg（39％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3/MeOD）、δ（ppm）：8.80（d、1H）、8.27（d、1H）、8.17（s、1H）、8.07（s、1H）、8.00（t、1H）、7.58（m、1H）、7.53（s、1H）、4.24（t、2H）、3.99（t、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-イソプロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B232
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.12mmol）、炭酸カリウム（32mg、0.23mmol）、および2-ヨードプロパン（17μL、0.17mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で90℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、24mg（68％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-イソプロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.86（d、1H）、8.23（d、1H）、8.12（s、1H）、7.98（s、1H）、7.91（m、1H）、7.49（m、1H）、7.36（s、1H）、4.71（m、1H）、1.41（m、6H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B233
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（25mg、0.095mmol）、炭酸カリウム（26mg、0.19mmol）、およびヨードエタン（11μL、0.14mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で70℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いて残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、11mg（39％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.86（d、1H）、8.23（d、1H）、8.14（s、1H）、7.99（s、1H）、7.91（m、1H）、7.49（m、１H）、7.38（s、1H）、4.17（q、2H）、1.49（t、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B234
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（25mg、0.095mmol）、炭酸カリウム（53mg、0.38mmol）、および2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン（28μL、0.28mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で150℃で5分間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いた残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、9mg（27％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.87（d、1H）、8.27（s、1H）、8.24（d、1H）、8.08（s、1H）、7.92（t、1H）、7.50（m、2H）、4.53（q、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-シクロプロピルメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B235
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（25mg、0.095mmol）、炭酸カリウム（26mg、0.19mmol）、および(ブロモメチル)シクロプロパン（14μL、0.14mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で90℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いて残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、12mg（41％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-シクロプロピルメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.86（d、1H）、8.23（d、1H）、8.14（s、1H）、7.99（s、1H）、7.91（t、1H）、7.50（m、1H）、7.40（s、1H）、3.95（d、2H）、1.21（m、1H）、0.72（m、2H）、0.41（m、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-アミノ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B236
Figure 2006182789
エタノール（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.10mmol）および塩化スズ（II）二水和物（115mg、0.51mmol）をガラス瓶中に密封し、それから78℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンを反応混合物に加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（1：3：4）を用いて残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、メタノールを用いて再結晶したところ、2.8mg（10％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-アミノ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（d、1H）、8.22（d、1H）、7.91（m、2H）、7.78（s、1H）、7.48（m、1H）、7.11（s、1H）、4.17（bs、2H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-アミノ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B237
Figure 2006182789
エタノール（1mL）中の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.096mmol）および塩化スズ（II）二水和物（109mg、0.48mmol）をガラス瓶に密封し、それから78℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンを反応混合物に加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（1：3：4）を用いて残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、メタノールを用いて再結晶したところ、6.3mg（23％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-アミノ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.25（m、1H）、7.89（s、1H）、7.76（s、1H）、7.61（m、1H）、7.11（s、1H）、4.17（bs、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B238
Figure 2006182789
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（22.9μL、0.14mmol）およびトリエチルアミン（23.7μL、0.17mmol）をアルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.11mmol）を含むガラス瓶に加えた。それからガラス瓶を密封し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を直接フラッシュカラム上に載せ、ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いて溶出して精製したところ、11mg（25％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.88（d、1H）、8.63（s、1H）、8.44（s、1H）、8.24（d、1H）、7.93（t、1H）、7.83（s、1H）、7.52（m、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B239
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.11mmol）、炭酸カリウム（31mg、0.23mmol）、およびメチルブロモアセテート（16μL、0.17mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で100℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、10mg（26％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.87（d、1H）、8.23（d、1H）、8.22（s、1H）、8.01（s、1H）、7.92（t、1H）、7.50（t、1H）、7.42（s、1H）、4.81（s、2H）、3.86（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B240
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（80mg、0.30mmol）、炭酸カリウム（84mg、0.61mmol）、およびtert-ブチルブロモアセテート（67μL、0.46mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で90℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、62mg（62％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.86（d、1H）、8.23（d、1H）、8.21（s、1H）、7.98（s、1H）、7.91（t、1H）、7.50（t、1H）、7.28（s、1H）、5.30（s、2H）、1.52（s、9H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(メトキシメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B241
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.11mmol）、炭酸カリウム（31mg、0.23mmol）、およびクロロメチルメチルエーテル（26μL、0.34mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で70℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。20-30％ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、19mg（54％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(メトキシメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.86（d、1H）、8.24（d、1H）、8.22（s、1H）、8.15（s、1H）、7.91（t、1H）、7.56（s、1H）、7.49（m、1H）、5.31（s、2H）、3.52（s、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B242
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（40mg、0.15mmol）、炭酸カリウム（42mg、0.30mmol）、および2-クロロエチルメチルエーテル（83μL、0.91mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で150℃で5分間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（1：1：2）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、引き続いて、ジエチルエーテルで粉砕したところ、24mg（50％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.87（d、1H）、8.23（d、1H）、8.17（s、1H）、8.04（s、1H）、7.91（t、1H）、7.49（m、1H）、7.45（s、1H）、4.27（t、2H）、3.81（t、2H）、3.48（s、3H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-シクロペンチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B243
Figure 2006182789
酢酸（4mL）中の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-アミノ-5-シアノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.11mmol）、シクロペンタノン（24μL、0.26mmol）、およびシアノホウ化水素ナトリウム、テトラヒドロフラン中の1.0M溶液（128μL、0.12mmol）の混合物を60℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、それから水（2×）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。20％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、15mg（39％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-シクロペンチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.25（m、1H）、7.79（s、1H）、7.61（m、2H）、6.99（s、1H）、4.17（d、1H）、3.88（m、1H）、2.10（m、1H）、1.74（s、2H）、1.50（m、1H）、1.27（m、2H）、0.87（m、2H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヘキシルオキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B244
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（31mg、0.12mmol）、炭酸カリウム（32mg、0.24mmol）、および臭化ヘキシル（25μL、0.18mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で90℃で35分間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の2％のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、18mg（39％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.86（d、1H）、8.23（d、1H）、8.13（s、1H）、8.00（s、1H）、7.91（dd、1H）、7.49（dd、1H）、7.38（s、1H）、4.09（t、2H）、1.84（m、2H）、1.49（m、2H）、1.37（m、4H）、0.93（t、3H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(ジメチルアミノ)カルボニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B245
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（39mg、0.15mmol）、炭酸カリウム（32mg、0.30mmol）、および塩化ジメチルカルバミル（27μL、0.30mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で140℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3.5：0.5：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、3mg（29％）の3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(ジメチルアミノ)カルボニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（d、1H）、8.40（s、1H）、8.29（s、1H）、8.22（d、1H）、7.89（m、1H）、7.73（s、1H）、7.48（dd、1H）、3.14（s、3H）、3.06（s、3H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-エチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B246
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.11mmol）、炭酸カリウム（29mg、0.21mmol）、およびヨウ化エチル（98μL、1.2mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で140℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3：1：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、6mg（38％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-エチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.26（dd、1H）、7.80（s、1H）、7.61（m、2H）、6.99（s、1H）、4.12（br、s、1H）、3.26（q、2H）、1.32（t、3H）。
3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ジエチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B247
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.11mmol）、炭酸カリウム（29mg、0.21mmol）、およびヨウ化エチル（98μL、1.2mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で140℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（3×）および飽和食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（3：1：4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、3mg（20％）の3-(5-フルオロピリド-2-イル)-5-(3-シアノ-5-ジエチルアミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.27（dd、1H）、7.78（s、1H）、7.60（m、2H）、7.04（s、1H）、3.45（q、4H）、1.23（t、6H）。
3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-[3-フルオロ-5-(1H-テトラアゾル-5-イル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
B248
Figure 2006182789
2Mのトリメチルアルミニウム（0.45mL、0.9mmol、トルエン）とトルエン（1mL）の混合物に、10℃でトリメチルシリルアジド（0.119mL、0.9mmol）を加え、引き続いて、5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールを加えた。反応物を80℃で2時間加熱し、それから6Nの塩酸（2mL）で急冷し、固形分を濾過により回収した。生成物をジメチルホルムアミドで再結晶したところ、59mg（36％）の3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-[3-フルオロ-5-(1H-テトラアゾル-5-イル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（DMSO-d6）、δ（ppm）：8.83（d、1H）、8.70（s、1H）、8.31（m、1H）、8.10（m、2H）、8.04（dt、1H）。
5-[3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-テトラアゾル-5-イル)-フェニル]-3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
B249
Figure 2006182789
テトラヒドロフラン（1mL）中の3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-5-[3-フルオロ-5-(1H-テトラアゾル-5-イル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール（30mg、0.092mmol）の溶液に、0.5Mのジアゾメタン（1mL、0.5mmol、エーテル）を加えた。反応物を水で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。ヘキサン中の20％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製したところ、6.7mg（21.4％）の5-[3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-テトラアゾル-5-イル)-フェニル]-3-(5-フルオロ-ピリド-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.87（s、1H）、8.70（d、1H）、8.29（dd、1H）、8.10（m、2H）、7.62（dt、1H）、4.46（s、3H）。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-(1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B250
Figure 2006182789
撹拌棒の付いたネジフタのガラス瓶に、3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（100mg、0.30mmol）、アセトニトリル（2mL）、および臭化ベンジル（0.05mL、0.39mmol）を加えた。得られた混合物を90℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ヘキサン中の30％の酢酸エチルで残渣を粉砕したところ、4級塩が分離した。分離した固形分をメタノール（2mL）に溶解し、0℃にてホウ化水素ナトリウムで処理した。明るい黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解した。有機相を水（20mL）および塩水（20mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の30％の酢酸エチルを用いてシリカゲル上で粗製残渣を精製したところ、表題の化合物（10.1mg、8％）が黄色の油分として分離した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.69（d、1H）、8.26（dd、1H）、8.02（s、1H）、7.80（dd、1H）、7.60（dt、1H）、7.32（m、6H）、6.34（m、1H）、3.73（s、2H）、3.40（bs、2H）、2.63（t、2H）、2.39（m、2H）。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B251
Figure 2006182789
ジクロロメタン（5mL）中の3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸（0.41g、1.87mmol）の混合物を塩化オキサリル（2.8mL、5.6mmol、2Mジクロロメタン）および3滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（5mL）中の5-フルオロ-2-ピリジルアミドキシム（0.29g、1.87mmol）およびトリエチルアミン（0.78mL、5.60mmol）で処理した。それから混合物をジメチルホルムアミド（5mL）中で120℃で一晩加熱した。標準的な作業を行い、引き続いて、ヘキサン中の20％の酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製したところ、3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（150mg）が生成した。
テトラヒドロフラン（5mL）中の4-トリブチルスタニル-1-トリチル-1H-イミダゾール（106mg、0.18mmol）の溶液に、3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（50.0mg、0.15mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（17.1mg、0.01mmol）を連続して加えた。得られた茶色がかった黄色の反応混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の30％の酢酸エチルを用いてシリカゲル上で残渣を精製したところ、3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（20mg）が生成した。
テトラヒドロフラン（0.5mL）中の3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（20.0mg、0.04mmol）の溶液に塩酸（0.14mL、2N水溶性）を加えた。得られた反応混合物を加熱して45分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、水酸化ナトリウム（30mL、1N水溶性）、水（30mL）、および塩水（30mL）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の5％のメタノールを用いてシリカゲル上で分離した残渣を精製したところ、表題の化合物（1.7mg）がベージュ色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：9.64（bs、1H）、8.69（d、1H）、8.44（s、1H）、8.29（dd、1H）、7.81（m、3H）、7.61（dt、1H）、7.54（s、1H）。
1-(3-シアノフェニル)-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-1H-イミダゾール
B252
Figure 2006182789
ジクロロメタン（100mL）中の4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール（5.0g、11.6mmol）の溶液に臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中3M）（4.6mL、13.9mmol）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。この時点で塩化トリブチルスズ（4.1mL、13.9mmol）を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（100mL）、水（100mL）、および塩水（100mL）で連続して洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮したところ、4-トリブチルスタニル-1-トリチル-1H-イミダゾール（2.35g）が白色のワックス状の固体として生成した。
トルエン（10mL）中の4-トリブチルスタニル-1-トリチル-1H-イミダゾール（1.00g、1.67mmol）の溶液に、2-クロロ-5-フルオロピリジン（0.31g、2.38mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（0.19g、0.17mmol）を連続して加えた。得られた茶色がかった黄色の反応混合物をアルゴン雰囲気下、加熱して一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の30％の酢酸エチルを用いてシリカゲル上で残渣を精製したところ、4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-1-トリチル-1H-イミダゾール（0.23g）が透明な油分として分離した。
テトラヒドロフラン（4mL）中の4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-1-トリチル-1H-イミダゾール（0.23g、0.56mmol）の溶液に塩酸（2.4mL、2N水溶性）を加えた。得られた反応混合物を加熱して45分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。分離した残渣をジエチルエーテルで粉砕したところ、4-(5-フルオロ-2-ピリジル)イミダゾール（0.06g）が塩酸塩として生成した。
ネジフタのガラス瓶に、4-(5-フルオロ-2-ピリジル)イミダゾール（0.06g、0.30mmol）、3-フルオロベンゾニトリル（0.04mL、0.36mmol）、炭酸カリウム（0.21g、1.5mmol）、およびジメチルホルムアミド（1mL）を加えた。得られた反応混合物を110℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム（50mL）で希釈し、水（50mL）および塩水（50mL）で連続して洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の10％のジエチルエーテルで粗製残渣を粉砕したところ、表題の化合物（45mg）が汚い黄色の固体として生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.43（d、1H）、8.04（dd、1H）、7.93（dd、2H）、7.70（m、4H）、7.48（dt、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-チオメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B253
Figure 2006182789
撹拌棒の付いたネジフタのガラス瓶に、3-(2-ピリジル)-5-(3-フルオロ-5-チオメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（20mg、0.07mmol）、炭酸カリウム（17.5mg、0.13mmol）、イミダゾール（4.3mg、0.06mmol）、およびジメチルホルムアミド（1mL）を加えた。得られた混合物を150℃で4日間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（30mL）で希釈し、水（30mL）で洗浄した。水溶性相をクロロホルム（30mL）で再抽出し、混合した有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の2％のメタノールを用いてシリカゲル上で粗製残渣を精製したところ、所望の化合物の遊離塩基が分離した。遊離塩基を黄色の固体である塩酸塩（4.5mg）に変換した。1H-NMR（DMSO）、δ（ppm）：9.64（bs、1H）、8.83（d、1H）、8.43（s、1H）、8.35（s、1H）、8.13（m、4H）、7.86（bs、1H）、7.70（dt、1H）。
3-(3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール
B254
Figure 2006182789
撹拌棒の付いたネジフタのガラス瓶に、3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾール（20mg、0.08mmol）、炭酸カリウム（20.8mg、0.15mmol）、イミダゾール（7.7mg、0.11mmol）、およびジメチルホルムアミド（1mL）を加えた。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（30mL）で希釈し、水（30mL）で洗浄した。水溶性相をクロロホルム（30mL）で再抽出し、混合した有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の1％のメタノールを用いてシリカゲル上で粗製残渣を精製したところ、所望の化合物の遊離塩基が白色の固体として分離した。遊離塩基を白色の固体である塩酸塩（11.7mg）に変換した。1H-NMR（DMSO）、δ（ppm）：9.81（s、1H）、8.83（m、4H）、8.42（m、2H）、8.19（dt、1H）、7.92（s、1H）、7.80（dd、1H）。
3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
B255
Figure 2006182789
撹拌棒の付いたネジフタのガラス瓶に、3-(2-ピリジル)-5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（20mg、0.08mmol）、炭酸カリウム（20.8mg、0.15mL）、イミダゾール（7.7mg、0.11mmol）、およびジメチルホルムアミド（1mL）を加えた。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（30mL）で希釈し、水（30mL）で洗浄した。水溶性相をクロロホルム（30mL）で再抽出し、混合した有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の2％のメタノールを用いてシリカゲル上で粗製残渣を精製したところ、所望の化合物の遊離塩基が白色の固体として分離した。遊離塩基を白色の固体である塩酸塩に変換した。1H-NMR（DMSO）、δ（ppm）：9.85（s、1H）、8.86（m、4H）、8.49（s、1H）、8.23（d、1H）、8.13（t、1H）、7.95（s、1H）、7.73（dd、1H）。
実施例８
2-(3-ヨードフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール
B145
Figure 2006182789
ジクロロメタン（30mL）中の3-ヨード安息香酸（4.04g、16.2mmol）の懸濁液を2Mの塩化オキサリル（16mL、32mmol、ヘキサン）で処理し、引き続いて、2滴のN,N-ジメチルホルムアミドを滴下し、室温で2時間撹拌した。この後、溶媒を真空中で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（30mL）に溶解した。溶液を0℃に冷却し、2Mのアンモニア（20mL、40mmol、メタノール）で処理し、混合物を30分間撹拌した。それから混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。メタノールから残渣を再結晶したところ、3.5g（87％）の3-ヨードベンズアミドが白色の固体として生成した。
トルエン（5mL）中の3-ヨードベンズアミド（500mg、2.0mmol）の混合物をLawesson試薬（404mg、1mmol）で処理し、混合物を加熱して16時間還流した。冷却後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、260mg（99％）の3-ヨードチオベンズアミドが黄色の固体として生成した。
エタノール（5mL）中の2-ブロモアセチルピリジン（400mg、2.0mmol）の溶液を3-ヨードチオベンズアミド（1.2g、6mmol）で処理し、混合物を加熱して16時間還流した。冷却後、混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチルに対するヘキサンの勾配を用いた残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、302mg（55％）の2-(3-ヨードフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾールが白色の固体として生成した。
2-(3-シアノフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール
B146
Figure 2006182789
N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中の2-(3-ヨードフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール（130mg、0.36mmol）、シアン化亜鉛（117mg、1.0mmol）、およびPd(PPh3)4（10mg、0.009mmol）の混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、トルエン（5mL）で希釈した。有機溶液を2NのNH4OH（2×10mL）で洗浄した。それから混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、28mg（30％）の2-(3-シアノフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.65（d、1H）、8.38（s、1H）、8.25（m、2H）、8.15（s、1H）、7.85（m、1H）、7.72（m、1H）、7.6（t、1H）、7.28（m、1H）。GC/EI-MSによればm/zは263（M+）であった。
2-(3-ブロモ-5-ヨードフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール
B147
Figure 2006182789
トルエン（5mL）中の2-ブロモアセチルピリジン（1.0g、5mmol）の溶液を3-ブロモ-5-ヨードベンズアミド（2.0g、6mmol）で処理し、混合物を加熱して60時間還流した。それから混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチルに対するヘキサンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、10mg（1％）の2-(3-ブロモ-5-ヨードフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾールが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.62（d、1H）、8.42（m、1H）、8.38（s、1H）、8.24（m、1H）、8.00（t、1H）、7.95（d、1H）、7.8（m、1H）、7.27（m、1H）。
2-(2-ピリジル)-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
B148
Figure 2006182789
ジクロロメタン（10mL）中のピコリン酸（0.47g、3.82mmol）、3-ヨードベンズヒドラジド（1.00g、3.82mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.80g、4.20mmol）、および4-ジメチルアミノピリジン（0.05g、0.38mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物をジクロロメタン（200mL）で希釈した。有機溶液を水（100mL）、飽和重炭酸ナトリウム（150mL）、水（100mL）、および塩水（100mL）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮したところ、0.33gの中間体のジアシルヒドラジドが生成した。
それから中間体のジアシルヒドラジド（0.15g、0.41mmol）を酸塩化リン（2mL）で処理し、110℃で40分間加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタン（10mL）で希釈した。有機溶液を1Nの水酸化ナトリウム（10mL）、水（100mL）、および塩水（100mL）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の30％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.03g（22％）の2-(2-ピリジル)-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールが生成した。
2-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
B149
Figure 2006182789
アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中の2-(2-ピリジル)-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール（0.03g、0.08mmol）、シアン化亜鉛（0.01g、0.12mmol）、およびPd(PPh3)4（9.1mg、0.01mmol）の混合物を80℃で2.5時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（3×50mL）および塩水（50mL）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の5％の酢酸エチルから粗製生成物を再結晶したところ、5.8mg（30％）の2-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールが生成した。
2-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,3,4-トリアゾール
B150
Figure 2006182789
0℃でテトラヒドロフラン（10mL）中の3-シアノ安息香酸（1.0g、6.80mmol）の溶液をトリエチルアミン（2.84mL、20.4mmol）およびエチルクロロホルメート（0.78mL、8.16mmol）で処理し、0℃で1時間撹拌した。得られた白色の沈殿を濾過により除去し、濾液を冷却して0℃に戻した。ヒドラジン一水和物（1.00mL、20.4mmol）を加え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。それから反応混合物を真空中で濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン（150mL）に溶解した。有機相を水（100mL）、1N水酸化ナトリウム（100mL）、水（100mL）、および塩水（100mL）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の3％のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.32g（30％）の3-シアノベンズヒドラジドが生成した。
メタノール（5mL）中の2-シアノピリジン（0.18mL、1.86mmol）の溶液を金属ナトリウム（12.8mg、0.56mmol）で処理し、室温で1時間撹拌した。それから反応混合物をメタノール（5mL）中の3-シアノベンズヒドラジド（0.30g、1.86mmol）の溶液で処理し、加熱して3時間還流した。それから反応混合物を真空中で濃縮した。得られた黄色の固形分をトルエン（2mL）に溶解し、175℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の2％のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.12g（26％）の2-(2-ピリジル)-5-(3-シアノフェニル)-1,3,4-トリアゾールが生成した。
4-(3-シアノフェニル)-1-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール
B151
Figure 2006182789
エチレングリコールジメチルエーテル（2mL）および2Mの炭酸ナトリウム（2mL）の溶液中の4-ブロモ-1-トリチル-1H-イミダゾール（0.2g、0.51mmol）、3-シアノフェニルボロン酸（0.11g、0.77mmol）、およびPd(PPh3)4（0.06g、0.05mmol）の混合物を密封されたガラス瓶中で120℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン（30mL）で希釈し、水（50mL）および塩水（50mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の2％の酢酸エチルを用いた粗製残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.07g（34％）の4-(3-シアノフェニル)-1-トリチル-1H-イミダゾールが白色の泡として生成した。
テトラヒドロフラン（1.36mL）中の4-(3-シアノフェニル)-1-トリチル-1H-イミダゾール（0.07g、0.17mmol）の溶液を2Nの塩酸（0.68mL）で処理し、得られた混合物を加熱して45分間還流した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解した。有機相を1Nの水酸化ナトリウム（10mL）、水（20mL）、および塩水（20mL）で連続して洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の3％のメタノールを用いた残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.02g（72％）の4-(3-シアノフェニル)イミダゾールが白色の固体として生成した。
N-メチルピロリジノン（0.5mL）中の4-(3-シアノフェニル)イミダゾール（0.02g、0.11mmol）の溶液を2-ブロモピリジン（1.05mL、11.1mmol）で処理し、反応混合物を160℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン（40mL）で希釈し、有機相を水（10×50mL）および塩水（50mL）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の30％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、2.5mg（9％）の4-(3-シアノフェニル)-1-(2-ピリジル)-1H-イミダゾールが灰色がかった白色の固体として生成した。
4-(2-ピリジル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-イミダゾール
B152
Figure 2006182789
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（10mL）中の4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール（1.00g、2.29mmol）の溶液を臭化イソプロピルマグネシウム（1Mを2.75mL、2.75mmol、テトラヒドロフラン中）で処理し、室温で1時間撹拌した。この後、反応物を塩化トリブチルスズ（0.81mL、2.98mmol）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それから反応混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（50mL）、水（50mL）、および塩水（50mL）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮したところ、1.37gの粗製の4-トリブチルスタニル-1-トリチル-1H-イミダゾールが生成した。
トルエン（10mL）中の粗製の4-トリブチルスタニル-1-トリチル-1H-イミダゾール（1.37g）を2-ブロモピリジン（0.33mL、3.43mmol）およびPd(PPh3)4（0.26g、0.23mmol）で連続して処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、加熱して4時間還流した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム（50mL）に溶解し、水溶性飽和フッ化カリウム（75mL）、水（75mL）、および塩水（100mL）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮したところ、0.69gの粗製の4-(2-ピリジル)-1-トリチル-1H-イミダゾールが生成した。
テトラヒドロフラン（14mL）中の粗製の4-(2-ピリジル)-1-トリチル-1H-イミダゾール（0.69g）の溶液を2Nの塩酸（7.2mL）で処理し、加熱して45分間還流した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解した。有機溶液を水溶性1N水酸化ナトリウム（10mL）、水（20mL）、および塩水（20mL）で連続して洗浄した。それから有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮したところ、0.12gの粗製の4-(2-ピリジル)イミダゾールが粘り気のある白色の固体として生成した。
銅（I）トリフレートベンゼン錯体（0.01g、0.03mmol）、1,10-フェナントロリン（0.10g、0.54mmol）、トランス-ジベンジリデンアセトン（0.01g、0.03mmol）、および炭酸セシウム（0.20g、0.60mmol）を含む炎で乾燥し、アルゴンでパージされたネジフタのガラス瓶に、オルト-キシレン（2mL）中の4-(2-ピリジル)イミダゾール（0.08g、0.54mmol）および3-ヨードベンゾニトリル（0.19g、0.82mmol）の溶液を加えた。得られた茶色がかった黒色の反応混合物を120℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン（20mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（20mL）および塩水（20mL）で連続して洗浄した。それから有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の1％のメタノール（アンモニア中で2M）を用いた粗製残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、11mgの4-(2-ピリジル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-イミダゾールが灰色がかった白色の固体として生成した。
実施例９
3-(2-ピリジル)-2-(3-シアノフェニル)-フラン
B256
Figure 2006182789
n-ブチルリチウム（6.8mL、ヘキサン中の1.6M、11.0mmol）の溶液を-78℃でTHF（30mL）中のテトラヒドロ-2-(2-プロピニルオキシ)-2H-ピラン（1.43mL、10.0mmol）の溶液に滴下して加え、-78℃で3-シアノベンズアルデヒド（1.44mL、11.0mmol）を滴下して加えるのに先立ち、反応混合物を-50℃で30分間撹拌した。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に温めた後、氷に注いで急冷した。粗製生成物を酢酸エチル（450mL）と硫酸水素ナトリウム（1M、水溶性）の間で分配した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去したところ、粗製生成物（2.87g、100％）が得られた。
ジクロロメタン（5mL）中のこの粗製生成物の溶液を0℃でジクロロメタン（25mL）中の二酸化マンガン（9.660g、4.42mol）の機械的に撹拌された不均一混合物に加え、この温度で1時間撹拌した。硫酸マグネシウムを通して反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去したところ、粗製のアセチレン型ケトンが生成した。ピリジニウム-p-トルエンスルホン酸塩（220.0mg）をエタノール（25mL）中の粗製のアセチレン型ケトンの溶液に加えた。得られた混合物を50℃で4時間撹拌した。混合物を放置して室温に冷却した後、酢酸エチル（80mL）で希釈し、水（3×50mL）および塩水（50mL）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10％-20％の酢酸エチル）により、粗製の脱保護されたアルコール（793.1mg、2工程で30％）が生成した。
脱保護されたアルコール（793.1mg、4.28mmol）およびジクロロメタン（3mL）の撹拌された溶液に、0℃で酢酸中のHBr（30％、1.69mL）を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（50mL）で希釈し、それから氷、エーテル、および重炭酸ナトリウムに注いで急冷した。それから粗製生成物を酢酸エチル（300mL）に取り込み、水、亜硫酸ナトリウム、および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-5％の酢酸エチル）により、1.5098g（100％収率）の3-ブロモ-2-(3-シアノフェニル)-フランが生成した。油分をさらに精製せずに次の工程で使用した。
無水トルエン（5mL）中の3-ブロモ-2-(3-シアノフェニル)-フラン（112mg、0.45mmol）、ピリジル-2-トリメチルスタナン（240mg、0.996mmol）、およびPd(PPh3)4（20mg、0.02mmol）の溶液110℃で3日間撹拌した。室温に冷却した後、生成物を1gのSPEチューブを通して濾過し、ジクロロメタン（50mL）を通して洗浄し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の15-50％の酢酸エチル）により、32.4mg（42％、GC/MS RT 9.209分、100％純度）の3-(2-ピリジル)-2-(3-シアノフェニル)-フランが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.61（d、1H）、8.07（s、1H）、7.99（s、1H）、7.92（m、1H）、7.71（m、1H）、7.53（m、3H）、7.27（s、1H）、7.19（m、1H）。
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-(3-シアノフェニル)-フラン
B257
Figure 2006182789
同様の方法で、無水トルエン（5mL）中の3-ブロモ-2-(3-シアノフェニル)-フラン（110mg、0.44mmol）、5-フルオロ-ピリジル2-トリメチルスタナン（172mg、0.66mmol）、およびPd(PPh3)4（20mg、0.02mmol）の溶液を110℃で3日間撹拌した。室温に冷却した後、生成物を1gのSPEチューブを通して濾過し、ジクロロメタン（50mL）を通して洗浄し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー（5gシリカSPEチューブ、ヘキサン中の10％の酢酸エチル）により、29.3mg（35％、GC/MS RT 9.029、97％純度）の3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-(3-シアノフェニル)-フランが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.47（d、1H）、8.05（s、1H）、8.01（s、1H）、7.92（dd、1H）、7.40-7.57（m、5H）、7.21（s、1H）。
3-(5-クロロ-2-ピリジル)-2-(3-シアノフェニル)-フラン
B258
Figure 2006182789
同様の方法で、無水トルエン（5mL）中の3-ブロモ-2-(3-シアノフェニル)-フラン（98.04mg、0.395mmol）、5-クロロ-ピリジル2-トリメチルスタナン（170mg、0.35mmol）、およびPd(PPh3)4（20mg、0.02mmol）の溶液を110℃で3日間撹拌した。室温に冷却した後、生成物を1gのSPEチューブを通して濾過し、ジクロロメタン（50mL）を通して洗浄し、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー（5gシリカSPEチューブ、ヘキサン中の10％の酢酸エチル）により、5.9mg（7.3％、GC/MS RT 9.876分、100％純度）の3-(5-クロロ-2-ピリジル)-2-(3-シアノフェニル)-フランが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.56（d、1H）、8.06（s、1H）、8.00（s、1H）、7.92（d、1H）、7.57（dAB、1H）、7.53（dAB、3H）、7.46（d、1H）、7.23（s、1H）。
2-(2-ピリジル)-5-(5-フルオロ-3-(1-イミダゾリル)フェニル)-フラン
B259
Figure 2006182789
中間体：5-ブロモ-2-(2-ピリジル)-フラン
N-ブロモスクシンイミド（187mg、1.05mmol）およびp-トルエンスルホン酸（11mg）をアルゴン雰囲気下、ベンゼン（12.5mL）中の2-ピリジル-2-フラン（150mg、1.03mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、生成物を水溶性亜硫酸ナトリウム（3×5mL）、水（5mL）、および塩水（5mL）で連続して洗浄し、すすぎのためのさらなる溶媒（ジクロロメタン）を用いて、EX-TUBE（3mL）を通すことにより乾燥した。クロマトグラフィー（5gシリカゲルSPEチューブ、ヘキサン中の70-100％のジクロロメタン）により、180mg（GC/MSによる88％純度に基づき69％）の5-ブロモ-2-(2-ピリジル)-フランが明るい茶色の油分として生成した。1-(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール：1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン（1.78mL、15.5mmol）をDMF（20mL）中のイミダゾール（1.07g、15.7mmol）および炭酸カリウム（2.2g、15.9mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を110℃で36時間撹拌した。室温に冷却した後、水（75mL）を加え、生成物を酢酸エチル（3×150mL）中に抽出した。有機層を水（3×100mL）および塩水（100mL）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去したところ、2.35gの粗製生成物が得られ、これは5-ブロモ-1,3-ビス(1-イミダゾリル)ベンゼンで汚染されていた。生成物のうち320mgをクロマトグラフィー（5gシリカゲルSPEチューブ、ジクロロメタン中の1-5％のメタノール）により、さらに精製したところ、193.6mg（38％）の1-(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾールが生成した。
表題の化合物の合成：アルゴン雰囲気下、トルエン（2mL）中のヘキサメチルジティン（169mg、0.52mmol）および5-ブロモ-2-(2-ピリジル)-フラン（90mg、88％純度、0.36mmol）の溶液にPd(PPH3)4（10mg、0.009mmol）を加えた。得られた溶液を80℃で19時間撹拌した。室温に冷却した後、第二部のPd(PPh3)4（10mg、0.009mmol）および1-(3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール（86mg、0.36mmol）を加え、得られた溶液を110℃で36時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー（5gシリカゲルSPEチューブ、1：1のクロロホルム：酢酸エチル中の0-3％のメタノール）により、72.3mg（66％）の2-(2-ピリジル)-5-(5-フルオロ-3-(1-イミダゾリル)フェニル)-フランが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.63（d、1H）、7.93（s、1H）、7.78（m、2H）、7.57（s、1H）、7.45（m、1H）、7.35（s、1H）、7.23（m、3H）、7.03（m、1H）、6.91（d、1H）。
3-(5-(2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリル
B260
Figure 2006182789
同様に、アルゴン雰囲気下でトルエン（2mL）中の3-(5-ブロモフラン-2-イル)-ベンゾニトリル（35mg、0.14mmol）および2-トリブチルスタニルピリジン（71mg、0.19mmol）の溶液にPd(PPh3)4（22mg、0.019mmol）を加えた。同様の方法で、アルゴン雰囲気下でトルエン（2mL）中の3-(5-ブロモフラン-2-イル)-ベンゾニトリル（35mg、0.14mmol）および2-トリブチルスタニルピリジン（75mg、0.20mmol）の溶液にベンジルビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）クロライド（10.5mg、0.014mmol）を加えた。両方の溶液を110℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、両方の反応のTLCが同一であることが判明したので、混合物を混ぜ合わせた。真空中で混ぜ合わせた生成物から溶媒を除去した。クロマトグラフィー（5gシリカゲルSPEチューブ、ジクロロメタン）を行い、引き続いて、ヘキサン中の10％の酢酸エチルで粉砕したところ、26.2mg（38％）の3-(5-(2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリルが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.63（d、1H）、8.05（s、1H）、7.96（d、1H）、7.77（m、3H）、7.54（m、2H）、7.20（m、1H）、6.89（d、1H）。
3-(5-(5-クロロ-2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリル
B261
Figure 2006182789
アルゴン雰囲気下でトルエン（1mL）中のヘキサメチルジティン（160mg、0.49mmol）および5-クロロ-2-ブロモピリジン（76mg、0.395mmol）の溶液にPd(PPh3)4（5mg、0.004mmol）を加えた。得られた溶液を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、第二部のPd(PPh3)4（20mg、0.019mmol）および3-(5-ブロモフラン-2-イル)-ベンゾニトリル（79mg、0.32mmol）を加え、得られた溶液を110℃で14時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー（5gシリカゲルSPEチューブ、1：1のクロロホルム：ヘキサン中の2％の酢酸エチルに対するヘキサン中の25-50％のクロロホルム）を行い、引き続いて、ヘキサンで粉砕し、プレパラティブTLC（ヘキサン中の90％のジクロロメタン）により精製したところ、15.7mg（17％）の3-(5-(5-クロロ-2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリル（GC/MSにより97.5％純度、2.5％のダイマーで汚染）が生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.55（d、1H）、8.03（s、1H）、7.94（dd、1H）、7.73（s、2H）、7.54（m、12）、7.16（d、1H）、6.88（d、1H）。
3-(5-(5-シアノ-2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリル
B262
Figure 2006182789
同様の方法で、アルゴン雰囲気下でトルエン（1mL）中の2-トリメチルスタニル-5-シアノ-ピリジン（22.7mg、0.085mmol）および3-(5-ブロモフラン-2-イル)-ベンゾニトリル（31mg、0.125mmol）の溶液にPd(PPh3)4（10mg、0.009mmol）を加えた。得られた溶液を110℃で15時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー（5gシリカゲルSPEチューブ、1：1のクロロホルム：ヘキサン中の20％の酢酸エチルに対するヘキサン中の50％のクロロホルム）を行い、引き続いて、ヘキサン中の50％のジクロロメタンで粉砕したところ、5.3mg（23％）の3-(5-(5-シアノ-2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリル（GC/MSにより91％純度、9％のダイマーで汚染）が生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.85（s、1H）、7.87-8.05（m、5H）、7.52-7.63（m、3H）、7.36（d、1H）、6.95（d、1H）、ダイマーである不純物により引き起こされるピーク強度が8.00、7.92、7.49-7.57の領域で増強、さらに二つのピークがδ（ppm）：6.87（d）および6.80（d）にて純粋なダイマーと正確に重複。
3-(5-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリル
B263
Figure 2006182789
同様の方法で、アルゴン雰囲気下でトルエン（4mL）中のヘキサメチルジティン（163mg、0.50mmol）および5-フルオロ-2-ブロモピリジン（87mg、0.49mmol）の溶液にPd(PPh3)4（25mg、0.022mmol）を加えた。得られた溶液を80℃で15時間撹拌した。室温に冷却した後、第二部のPd(PPh3)4（25mg、0.022mmol）および3-(5-ブロモフラン-2-イル)-ベンゾニトリル（105mg、0.42mmol）を加え、得られた溶液を110℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンを用いて1gのシリカゲルのSPEチューブを通して生成物を溶出した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の50-100％のジクロロメタン）により、48.4mg（43％）の3-(5-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリル（GC/MSにより純粋）が生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.48（d、1H）、8.03（s、1H）、7.95（m、1H）、7.81（m、1H）、7.51（m、3H）、7.11（d、1H）、6.87（d、1H）。
3-フルオロ-5-(5-(2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリル
B264
Figure 2006182789
3-(5-ブロモフラン-2-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル中間体：同様の方法で、80℃で2.5時間かけて、ベンゼン（10mL）中のN-ブロモスクシンイミド（123mg、0.69mmol）、p-トルエンスルホン酸（8mg）、および3-フラン-2-イル-ベンゾニトリル（128mg、0.68mmol）から3-(5-ブロモフラン-2-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリルを製造した。標準的な作業およびクロマトグラフィー（5gシリカゲルSPEチューブ、ヘキサン中の2.5-5％の酢酸エチル）により、181mg（GC/MSによる86％純度に基づき86％）の3-(5-ブロモフラン-2-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリルが生成した。
アルゴン雰囲気下でトルエン（2.5mL）中の3-(5-ブロモフラン-2-イル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル（180mg、86％純度、0.59mmol）および2-トリメチルスタニルピリジン（193mg、0.80mmol）の溶液にPd(PPh3)4（10mg、0.009mmol）を加えた。得られた溶液を110℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の35-100％のジクロロメタン）により、67.7mg（43％）の3-フルオロ-5-(5-(2-ピリジル)-2-フリル)-ベンゾニトリルが生成した。1H-NMR（CDCl3）、δ（ppm）：8.64（d、1H）、7.76-7.83（m、3H）、7.66（m、1H）、7.24（m、2H）、7.19（d、1H）、6.92（d、1H）。
実施例１０
オキサゾロン中間体を経由するオキサゾール
3-シアノ-5-置換ベンズアミドの一般的合成：
0℃で水溶性水酸化アンモニウムおよび酢酸エチルの混合物（1：5の比）に、塩化ベンゾイル（酸および塩化オキサリルから製造）を徐々に加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、その後、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチルを用いて水溶性層を激しく抽出し、混合した有機層を塩水で洗浄し、無水NaSO4で乾燥し、真空中で濃縮したところ、生成物が得られた。
2-アリールオキサゾロンの一般的合成：
1,2-ジクロロエタン中のベンズアミドの溶液に、塩化オキサリル（4-5当量）を加え、混合物を加熱して18時間還流した。溶媒を真空中で除去し、粗製のアシルイソシアネートを乾燥エーテルに溶解し、エーテル中のジアゾメタン（N-メチル-N-ニトロソウレアおよび50％の水溶性KOHから製造）を泡立ちが止むまで滴下漏斗から徐々に加えた。それから混合物を濾過したところ、2-アリールオキサゾロンが得られた。
2-アリール-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,3-オキサゾールの一般的合成：
0℃でCH2Cl2中の 2-アリールオキサゾロンおよび2,6-ルチジン（2当量）の溶液に、15分間かけてトリフリック無水物（1.5当量）を滴下して加えた。混合物を放置して室温に戻し、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、それから、溶離液としてCH2Cl2を用いてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って精製した。
2-アリール-4-ピリド-2-イル-1,3-オキサゾールの一般的合成：
アルゴン雰囲気下でジオキサン中の2-アリール-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,3-オキサゾール、LiCl、および2-トリメチルスタニルピリジンの混合物にPd(PPh3)4を加え、混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、最終生成物が得られた。
このようにして、オキサゾロン中間体を経由するオキサゾールの合成のための一般的方法を用いて、以下の化合物が得られた。
2-(3-シアノフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール
B265
Figure 2006182789
2-(3-シアノフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール（灰色がかった白色の固体、180mg、72％収率）；1H-NMR（CDCl3）：8.48（d、1H）、8.41（s、1H）、8.35（m、1H）、8.30（m、1H）、8.00（dd、1H）、7.75（m、1H）、7.62（t、1H）、7.52（dt、1H）。
2-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール
B266
Figure 2006182789
2-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール（白色の固体、65mg、55％収率）；1H-NMR（CDCl3）：8.48（d、1H）、8.31（s、1H）、8.23（d、1H）、8.07（m、1H）、8.00（dd、1H）、7.52（m、1H）、7.46（m、1H）。
2-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール
B267
Figure 2006182789
2-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-(2-ピリジル)-1,3-オキサゾール（白色の固体、75mg、65％収率）；1H-NMR（CDCl3）：8.62（d、1H）、8.38（s、1H）、8.23（s、1H）、8.07（m、1H）、8.00（d、1H）、7.80（dt、1H）、7.46（m、1H）、7.24（m、1H）。
2-(5-アリルオキシ-3-シアノフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール
B268
Figure 2006182789
2-(5-アリルオキシ-3-シアノフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール（灰色がかった白色の固体、11mg、15％収率）；1H-NMR（CDCl3）：8.47（d、1H）、8.28（s、1H）、7.99（m、2H）、7.86（s、1H）、7.51（m、1H）、7.24（s、1H）、6.05（m、1H）、5.40（m、2H）、4.65（d、2H）。
2-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-4-(ピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール
B269
Figure 2006182789
2-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-4-(ピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール（白色の固体、600mg、65％収率）；1H-NMR（CDCl3）：8.62（d、1H）、8.34（s、1H）、7.92（m、2H）、7.84（s、1H）、7.78（m、1H）、7.78（t、1H）、7.25（t、1H）、3.94（s、3H）。
2-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール
B270
Figure 2006182789
2-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール（白色の固体、35mg、35％収率）；1H-NMR（CDCl3）：8.47（d、1H）、8.29（s、1H）、8.02（d、1H）、7.99（s、1H）、7.85（s、1H）、7.50（m、1H）、7.24（s、1H）、3.93（s、3H）。
2-(3-シアノ-5-n-プロピルオキシフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール
B271
Figure 2006182789
2-(3-シアノ-5-n-プロピルオキシフェニル)-4-(5-フルオロピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール（白色の固体、430mg、55％収率）；1H-NMR（CDCl3）：8.46（d、1H）、8.27（s、1H）、8.00（m、1H）、7.95（s、1H）、7.83（s、1H）、7.50（m、1H）、7.23（s、1H）、4.02（t、3H）、1.85（m、1H）、1.07（t、3H）。
2-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-4-(ピリド-2-イル)-5-クロロ-1,3-オキサゾール
B272
Figure 2006182789
N-クロロスクシンイミド（32mg、0.24mmol）および過酸化ベンゾイル（4.6mg、0.019mmol）を四塩化炭素（2mL）中の2-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-4-(5-ピリド-2-イル)-1,3-オキサゾール（52mg、0.19mmol）の溶液に加えた。反応物を80℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、ヘキサン中の5-10％の酢酸エチルの勾配を用いて5gのSPEチューブを通して溶出することにより化合物を精製した。2-(3-シアノ-5-メトキシフェニル)-4-(ピリド-2-イル)-5-クロロ-1,3-オキサゾールが白色の固体（30mg、51％収率）として生成した。1H-NMR（CDCl3）：8.75（d、1H）、8.03（d、1H）、7.97（s、1H）、7.82（m、2H）、7.29（d、2H）、3.93（s、3H）。
実施例11：グループI受容体アンタゴニスト活性のアッセイ
Millerの修正法(Millerら、J.Neuroscience, 15(9):6103-6109, 1995)を用いて、生後3〜５日のSpraque-Dawleyラットの子から一次星状細胞培養物を調製した。簡単に述べると、一次培養物を、ウシ胎児血清(FCS)を含むDulbeccoの修正Eagle培地(DMEM)中でポリ-Lリシンをコーティングしたフラスコに塗布した。6日後に、細胞培養物を280rpmで一晩振とうし、次いでmGluR5の発現をアップレギュレーション(up-regurate)する増殖因子を含む星状細胞限定培地(astrocyte-defined media) (ADM)に移した(Millerら、1995)。キュベット分析のために、培養物をフラスコ中で３〜5日間増殖因子によりアップレギュレーションした後、収集して、先に記載された方法で(Nemethら、1998) 、[Ca2+]iの動態化の測定用に調製した。
FLIPR分析のために、ポリ-Dリシンをコーティングした側面が黒く底が透明な96-ウェルプレートに細胞を植え、増殖因子によるアップレギュレーションの３日後に[Ca2+]iの動態化の分析をおこなった。96ウェルプレート中の細胞培養物に、0.01％ プルロニック(pluronic)中の蛍光カルシウム指示薬fluo-3(Molecular Probes, Eugene, Oregon)のアセトキシメチルエステル型の4μM溶液をロードした。すべてのアッセイは、127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/mlグルコースおよび1mg/ml BSA分画IV (pH7.4)を含む緩衝液中で実施した。
FLIPR実験は、0.800Wにセットしたレーザーおよび0.4秒のCCDカメラシャッター速度を用いておこなった。それぞれのFLIPR実験を、細胞プレートのそれぞれのウェルに入れた180μlの緩衝液により開始した。アンタゴニストのプレートから20μL加えた後、アゴニストのプレートから50μL加えた。それぞれの添加の後、蛍光信号を1秒間隔で50回、次いで5秒間隔で3回サンプリングした。応答をサンプル時間内の応答のピークの高さとして測定した。
EC50/IC50は、2回繰り返しておこなった8点の濃度応答曲線(CRC)から得られたデータを用いて決定された。アゴニストCRCは、すべての応答をプレートで観察された最大の応答と比べることにより得られた。アゴニストによる攻撃のアンタゴニストによる遮断は、同じプレート上の14の対照ウェル中のアゴニストによる攻撃についての平均の応答に対して標準化した。本発明の化合物は、そのIC50値が11〜9140nMの範囲に収まることから、mGluR5に拮抗すると決定された。
以上のように、本発明を広く開示し、上記の代表的な実施形態を参照しながら説明した。当業者は、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明にさまざまな修正を加えることができることを理解するであろう。

Claims (7)

  1. 下記に示した化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2006182789
    Figure 2006182789
    Figure 2006182789
    Figure 2006182789
    Figure 2006182789
    Figure 2006182789
    Figure 2006182789
  2. 治療上有効な、毒性のない量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  3. グループI mGluR活性化に関連した疾病の治療用である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 疾病が、mGluR活性化に関連した疾病である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 疾病が神経学的疾病である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 疾病が精神医学的疾病である、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 疾病が、発作、頭部外傷、無酸素性損傷、虚血性損傷、低血糖症、てんかん、痛み、片頭痛、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、不安およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
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