JP2000516940A - ホスホジエステラーゼ抑制作用を有する新規のチアゾール―誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホジエステラーゼ抑制作用を有する新規のチアゾール−誘導体 産業上の利用分野 本発明は、製薬学的工業で、医薬品の製造のために使用される、新規のチアゾ ール−誘導体に関する。 公知の技術的背景 特公昭（ＪＰ）４６−１５９３５号明細書に、置換された４−（カルボキシフ ェニル）チアゾール及び、血栓症、動脈硬化症、胃潰瘍及び分泌過多の治療のた めのその使用が記載されている。欧州特許出願（ＥＰ）第０５１３３８７号明細 書及びＥＰ第０６０００９２号明細書に、特に、２−（置換フェニル）チアゾー ル誘導体、２−（置換２，３−ジヒドロベンゾフラン）チアゾール誘導体及び、 好中球による酸素基遊離の抑制剤としてのその使用が記載されている。従って、 これらの化合物は、急性の炎症性の病気、例えば虚血及び再潅流障害(Reperfusi onsschaeden)の治療のために好適であると記載されている。 本発明の説明 ところで、以前に公開されたチアゾールとは、特に２−（２，３−ジヒドロベ ンゾフラン環）の所での置換基で相違する、次に詳説する新規のチアゾール−誘 導体が、ホスホジエステラーゼＩＶの選択的抑制剤であることが意外にも判明し た。 従って、本発明の目的は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルコキシ、Ｃ_{3 〜7}−シクロアル キルメトキシ、ベンジルオキシ又は、弗素によって全部又は殆ど置換されたＣ_{1 〜4} −アルコキシを表わし、 Ｒ２は、水素又はＣ_{1 〜4}−アルキルを表わし、かつ Ｒ３は、水素又はＣ_{1 〜4}−アルキルを表わし、 又は Ｒ２及びＲ３は、一緒に、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下で、１ 個の酸素原子によって場合により遮断されている５−、６−又は７−員の炭化水 素環であり、 Ｒ４は、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３によって置換されたフェニル環を表わし、Ｒ ４４、Ｒ４５及びＲ４６によって置換された一環性又は二環性の複素環であり（ これは、ピリジン、ピロール、キノリン、イソ キノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、ピリミジン、ピラジン 、ピリダジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンズイミダゾール、 チオフェン及びフランの群から選択されている）、又はＲ４４およびＲ４５によ って置換された複素環であり（これは、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾー ル、イソオキサゾール、チアゾール及びイソチアゾールの群から選択されている ）、この際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_{1 〜4}−アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4} −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、シアノ 又はニトロを表わし、 Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ 、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ カルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボ ニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルキル又 はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ４３は、水素、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシを表わし、 Ｒ４４は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハ ロゲン、シアノ又はニトロを表わし、Ｒ４５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、 カルボキシル、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4} −アルコキシ−カルボニル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、かつ Ｒ４６は、水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ又はＣ_{1 〜4}−アルキルを表わし 、 Ｒ５は、水素又はハロゲンを表わし、 ｎは、０、１又は２を表わす］の化合物、この化合物の塩、並びにピリジン、キ ノリン、イソキノリン、ピ リミジン、ピラジン、イミダゾール、キノキサリン、キナゾリン及びベンズイミ ダゾールのＮ−オキシド、及びその塩である。 Ｃ_{1 〜4}−アルコキシは、酸素原子の他に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又 は分枝鎖のアルキル基を含有する基を表わす。この際、１〜４個の炭素原子を有 するアルキル基としては、例えば、ブチル−、イソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、 ｔ−ブチル−、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基が挙げられ る。 Ｃ_{3 〜7}−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ−、シクロブチルオキシ −、シクロペンチルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−及びシクロヘプチルオキ シ基を表わす。Ｃ_{3 〜5}−シクロアルキルオキシ基は、シクロプロピルオキシ、シ クロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利に挙げられる。 Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキルメトキシは、例えば、シクロプロピルメトキシ、シク ロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシク ロヘプチルメトキシを表わす。Ｃ_{3 〜5}−シクロアルキルメトキシ基は、シクロプ ロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利に挙 げられる。 弗素によって全部又は殆ど置換されたＣ_{1 〜4}−アルコキシとして、例えば１， ２，２−トリフルオルエ トキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオルエトキシ、ペルフルオルエトキシ −及び特に１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ−、トリフルオルメトキシ −、２，２，２−トリフルオルエトキシ−及び有利にジフルオルメトキシ基が挙 げられる。 Ｃ_{1 〜4}−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル 基を表わす。例えば、ブチル−、イソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル− 、プロピル−、イソ−プロピル−、エチル−及び特にメチル基が挙げられる。 所望の場合には１個の酸素原子によって遮断された５−、６−又は７−員の炭 化水素環として、シクロペンタン−、シクロヘキサン−、シクロヘプタン−、テ トラヒドロフラン−及びテトラヒドロピラン環が挙げられる。Ｒ２及びＲ３が一 緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下で、５−、６−又は ７−員環を形成する場合には、スピロ化合物が存在する。 本発明の意味におけるハロゲンは、弗素、塩素、臭素及び沃素である。 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ基として、例えばメチルアミノ−、ジ メチルアミノ−、エチルアミノ−、ジエチルアミノ−、プロピルアミノ−及びイ ソプロピルアミノ基が挙げられる。 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノカルボニ ルは、前記のモノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ基の１基がそれに結合して いるカルボニル基を表わす。例えば、メチルアミノカルボニル−、ジメチルアミ ノカルボニル−及びエチルアミノカルボニル基が挙げられる。 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニルは、前記のモノ−又はジ− Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ基の１基がそれに結合しているスルホニル基を表わす。 例えば、メチルアミノスルホニル−、ジメチルアミノスルホニル−及びエチルア ミノスルホニル基が挙げられる。 Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ基として、例えばアセチルアミノ基（−Ｎ Ｈ−ＣＯ−ＣＨ₃）が挙げられる。 Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル基は、前記のＣ_{1 〜4}−アルコキシ基の１基がそ れに結合しているカルボニル基を表わす。例えば、メトキシカルボニル−（ＣＨ₃ Ｏ−ＣＯ−）及びエトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−）が挙げられ る。 Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル基は、前記のＣ_{1 〜4}−アルキル基の１基がそれに 結合しているカルボニル基を表わす。例えば、アセチル基（ＣＨ₃ＣＯ−）が挙 げられる。 Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子の他に、１個のＣ_{1 〜4}−ア ルキルカルボニル基を 含有する。例えば、アセトキシ基（ＣＨ₃ＣＯ−Ｏ−）が挙げられる。 ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルは、１個のヒドロキシル基によって置換されて いる、前記のＣ_{1 〜4}−アルキル基を表わす。例えば、ヒドロキシエチル−及びヒ ドロキシメチル基が挙げられる。 Ｃ_{1 〜4}−アルキルスルホニルは、前記のＣ_{1 〜4}−アルキル基の１基がそれに結 合している、スルホニル基を表わす。例えば、メチルスルホニル基（ＣＨ₃ＳＯ₂ −）が挙げられる。 Ｃ_{1 〜4}−アルコキシスルホニルは、前記のＣ_{1 〜4}−アルコキシ基の１基がそれ に結合している、スルホニル基を表わす。例えば、メトキシスルホニル基（ＣＨ₃ Ｏ−ＳＯ₂−）及びエトキシスルホニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−ＳＯ₂−）が挙げら れる。 式Ｉの化合物の基への置換基Ｒ４の結合は、フェニル環もしくは複素環の各々 好適な環位を経て行なわれ得る。 Ｒ４の例は、次の基である：フェニル、４−アセトアミド−２−ヒドロキシフ ェニル、６−アセトアミド−３−ニトロフェニル、３−アセトキシフェニル、５ −アセチル−２，４−ジヒドロキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミ ノ−４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフエニル、３， ５−ジアミノフェニル、２−ブロム−４−カルボキシ −５−ヒドロキシフェニル、２−カルボキシ−５−クロルフェニル、３−カルボ キシ−４−ヒドロキシフェニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェ ニル、４−カルボキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３ ，５−ジアセトキシフェニル、３，５−ジアセチルフェニル、２、４−ジヒドロ キシ−３−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロ キシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２ ，４−ジメトキシ−３−カルボキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２ −ヒドロキシ−５−シアノフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、 ４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、 ２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、 ２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メチルス ルホニルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェ ニル、２−スルホフェニル、３−スルホフェニル、４−スルホフェニル、２，３ ，４−トリヒドロキシフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、３−エトキ シカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２−カルバモイルフ ェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、２−スルファ モイルフェニル、３−スルファモイルフェニル、４− スルファモイルフェニル、３−アセトアミド−４−ヒドロキシフェニル、３、５ −ジニトロ−４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェ ニル、２、４−ジアセトキシフェニル、３，５−ジクロル−４−アミノフェニル 、３−ニトロ−４−クロルフェニル、３−メトキシカルボニル−５−ニトロフェ ニル、２−メトキシカルボニル−３−ニトロフェニル、２−アミノ−３−ブロム −５−メトキシカルボニルフェニル、３−メチルカルボニルオキシ−５−メトキ シカルボニルフェニル、２−メチルカルボニルオキシ−５−メトキシカルボニル フェニル、２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル、２−ヒドロキシ −３−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニル−４ −ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル フェニル、２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシ− ４−メトキシカルボニルフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ カルボニルフェニル、３−メトキシカルボニル−４−アセトアミドフェニル、３ −エチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロル−４−ヒドロキシ−５−メトキ シカルボニルフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジメトキシフ ェニル、３−カルボキシ−４−アセトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３−プロ ピル−５−カルボキシフェニル、３−カルボキシ−４ −ヒドロキシ−５−プロピルフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシ−５−カル ボキシフェニル、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−カルボキシフェニル、３− ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフエニル、３−ブロム−４−ヒドロキシ−５ −カルボキシフェニル、３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−カルボキシフェニル 、３，４−ジヒドロキシ−５−カルボキシフェニル、３−アセトアミド−４−ヒ ドロキシ−５−カルボキシフェニル、３，５−ジカルボキシ−４−ヒドロキシフ ェニル、３−ヒドロキシメチル−４−ジメチルアミノフェニル、３−ヒドロキシ メチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカル ボニル−４−メトキシフェニル、３−カルボキシ−４−ジメチルアミノフェニル 、３−メトキシカルボニル−４−ジメチルアミノフェニル、３−アセトアミド− ４−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル、３−エチルアミノ−４−ヒ ドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシ−５ −メトキシカルボニルフェニル、２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６ −メチルフェニル、３−ブロム−４−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェ ニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２，６− ジヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−アセトアミドフェニル、３，４−ジア セトアミドフェニル、２，４−ジクロルフェニル、４ −クロルフェニル、３，５−ジアミノ−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオル フェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、３，５−ジニトロフェニル、 ３，５−ジアセトアミドフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジメチルアミ ノフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジアセトキシフェニル、３−アミノ −４−カルボキシフェニル、３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェニル、３− メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシ−５−メトキシフ ェニル、３−アミノ−５−メトキシカルボニルフェニル、３−ニトロ−５−カル ボキシフェニル、３−カルボキシ−５−アミノフェニル、２−ヒドロキシ−３− カルボキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシ−５−カルボキシフェニル、 ３−カルボキシ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メ トキシカルボニルフェニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−カルボキシフェ ニル、３−クロル−４−ヒドロキシ−５−カルボキシフェニル、２−ヒドロキシ −５−カルボキシフェニル、３−カルボキシ−４−アセトアミドフェニル、３− カルボキシ−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、３−カ ルボキシ−４−アミノフェニル、３−ヒドロキシ−５−カルボキシフェニル、３ ，５−ジヒドロキシ−４−カルボキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ−５−カ ルボキシフェニル、２−メトキシ−５−カルボキシフ ェニル、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−カルボキシフェニル、３−メトキシ カルボニル−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、３−エ トキシカルボニル−４−アセトアミドフェニル、３−メトキシカルボニル−５− ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−アセトアミド−５−メトキシカルボ ニルフェニル、２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル、３−スルホ− ４−メトキシフェニル、５−メトキシカルボニルピロル−２−イル、５−メトキ シカルボニルフラン−２−イル、２−エトキシカルボニル−４−メチルピリジン −６−イル、５−エトキシカルボニルチオフェン−２−イル、３−メトキシカル ボニルピリジン−５−イル、４−シアノピリジン−２−イル、２−メチル−３− カルバモイルピリジン−５−イル、２−メトキシカルボニルピリジン−４−イル 、２−メトキシカルボニルピリジン−５−イル、２，６−ジメチル−３−カルバ モイルピリジン−５−イル、インドール−２−イル、５−カルボキシピロル−２ −イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−エトキシカルボニルピリジン −２−イル、５−カルボキシフラン−２−イル、６−ヒドロキシメチルピリジン −２−イル、２−カルボキシ−４−メチルピリジン−６−イル、５−カルボキシ チオフェン−２−イル、４−エトキシカルボニルチアゾル−２−イル、４−カル ボキシチアゾル−２−イル、４−カルボキシ−５−メ チルチアゾル−２−イル、３−カルボキシピリジン−５−イル、４−カルボキシ ピリジン−２−イル、５−カルボキシピリジン−２−イル、３−カルボキシピリ ジン−２−イル、２−カルボキシピリジン−４−イル、２−カルボキシピリジン −５−イル、２−メチル−３−カルボキシピリジン−５−イル、２，６−ジメチ ル−３−カルボキシピリジン−５−イル、４−メチル−５−メトキシカルボニル チアゾル−２−イル、５−カルボキシピリミジン−２−イル、６−カルボキシピ ラジン−２−イル、４−カルボキシピロル−２−イル、４−カルボキシフラン− ２−イル、５−カルボキシフラン−３−イル、４−カルボキシチオフェン−３− イル、５−カルボキシチオフェン−３−イル、５−カルボキシチアゾル−２−イ ル、４−メチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル−Ｎ−オキシド、２ −メチルピリジン−２−イル−Ｎ−オキシド、ピリジン−４−イル−Ｎ−オキシ ド、６−クロルピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル−Ｎ−オキシド、４− カルボキシ−６−エトキシカルボニルピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル −４−オキシド、ピラジン−２−イル−１，４−ジオキシド、ピリミジン−２− イル−１−オキシド、２−アセトアミド−３−カルボキシチオフェン−５−イル 、３−アセチルピリジ−２−イル、２−アミノ−３−エトキシカルボニルチオフ ェン−５−イル、２−アミノ−４−メチルピリミジ− ５−イル、４−アミノピリジ−３−イル、５−シアノ−４−ヒドロキシ−２−メ チルピリジ−３−イル、５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−４−メチル ピリジ−３−イル、３−エトキシカルボニル−５−メチルイソオキサゾル−４− イル、３−エトキシカルボニルイソオキサゾル−５−イル、２−メチルアミノチ アゾル−５−イル、３−メチルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２− イル、２−メチルピリミジン−４−イル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、 ３−クロルピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、２−ピリジル、３−ピリ ジル、４−ピリジル、６−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシピリジン−２− イル、ピリミジン−２−イル、６−カルボキシ−５−ヒドロキシピリジン−２− イル、６−ヒドロキシメチル−４−メチルピリジン−２−イル、２−メチルピリ ジン−４−イル、２−シアノピリジン−４−イル、２−アセトキシピリジン−４ −イル、３−ニトロ−６−メトキシカルボニルピリジン−２−イル、３−アセチ ル−４−エトキシカルボニルピリジン−５−イル、２−メトキシ−３，４−ジメ トキシカルボニルピリジン−６−イル、２−フリル、４−クロルピリジン−２− イル、２−ヒドロキシメチルピリジン−４−イル、３−メトキシカルボニルピリ ジン−２−イル、５−エトキシカルボニルイミダゾル−２−イル、５−カルボキ シピラジン−２−イル、４−カルボキシピリミジン− ２−イル、５−カルボキシイミダゾル−２−イル、４−フルオル−６−カルボキ シピリジン−２−イル、４−メトキシ−６−カルボキシピリジン−２−イル、４ −ヒドロキシ−６−カルボキシピリジン−２−イル、４−アミノ−６−カルボキ シピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−６−カルボキシピリジン−２−イ ル、４，６−ジカルボキシピリジン−２−イル、３−カルボキシピラジン−２− イル、３−シアノピラジン−２−イル、５−シアノピラジン−２−イル、６−シ アノピリミジン−２−イル、６−シアノピリジン−２−イル及び３−カルボキシ −４−ヒドロキシ−７−クロルキノリン−２−イルの基が挙げられる。 式Ｉの化合物の塩として（置換に応じて）、全ての酸付加塩又は塩基との全て の塩がこれに該当する。製剤学的に常用の無機及び有機酸及び塩基の薬物学的に 認容性の塩が特に挙げられる。そのようなものとして、一方で、酸、例えば塩酸 、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸 、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マ レイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、蓚酸、酒石酸、エンボ ン酸、ステアリン酸、トルオールスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロ キシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩が好適であり、この 際、塩製造の際の酸は、それが一塩基性の酸であるか 又は多塩基性の酸であるかによって、かつどんな塩が所望であるかによって、等 モル量で、又はそれとは相違する量比で使用される。 他方で、塩基との塩もこれに該当する。塩基との塩の例として、アルカリ金属 −（リチウム−、ナトリウム−、カリウム−）又はカルシウム−、アルミニウム −、マグネシウム−、チタン−、アンモニウム−、メグルミン−又はグアニジニ ウム塩が挙げられ、ここで、この場合にも、塩製造の際に、塩基は、等モル量で 、又はそれとは相違する量比で使用される。 例えば、工業的規模での本発明による化合物の製造の際に、方法生成物として 、先ず生じ得る、薬物学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法で、薬物学的 に認容性の塩に変えられる。 挙げるべき式Ｉの化合物は、式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{3 〜5}−シクロアルコキシ、Ｃ_{3 〜5}−シクロアル キルメトキシ又は弗素によって全部又は殆ど置換されたＣ_{1 〜4}−アルコキシを表 わし、 Ｒ２は、Ｃ_{1 〜4}−アルキルを表わし、かつ Ｒ３は、水素又はＣ_{1 〜4}−アルキルを表わし、 又は Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下で 、シクロペンタン−、シクロヘキサン−、テトラヒドロフラン−又はテトラ ヒドロピラン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２によって置換されたフェニル環を表わすか又はＲ４４ 及びＲ４５によって置換された一−又は二環状の複素環を表わし（これは、ピリ ジン、ピロール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、イン ドリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、キ ノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンズイミダゾール、オキサゾール、イ ソオキサゾール、チアゾール及びイソチアゾールの群から選択さている）、この 際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_{1 〜4}−アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4} −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、シアノ 又はニトロを表わし、 Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルキ ルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ_{1 〜4}− アルコキシを表わし、 Ｒ４４は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、ハロゲン又はシアノを表わし、かつ Ｒ４５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アル キル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ５は、水素又はハロゲンを表わし、 ｎは、０又は１を表わすもの、この化合物の塩、並びにピリジン、キノリン、イ ソキノリン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、キノキサリン、キナゾリン 及びベンズイミダゾールのＮ−オキシド及びそれらの塩である。 特に挙げるべき式Ｉの化合物は、式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{3 〜5}−シクロアルコキシ又は弗素によって全部 又は殆ど置換された Ｃ_{1 〜2}−アルコキシを表わし、 Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下で 、シクロペンタン−又はシクロヘキサン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２によって置換されたフェニル環を表わすか、又はＲ４ ４及びＲ４５によって置換された一環状又は二環状の複素環を表わし（これは、 ピリジン、ピロール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール及 びインドリジンの群から選択されている）、この際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_{1 〜4}−アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4} −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、シアノ 又はニトロを表わし、 Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニ ル、カルボキシル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ４４は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、ハロゲン又はシアノを表わし、かつ Ｒ４５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アル キル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ５は、水素を表わし、 ｎは、０を表わすもの、この化合物の塩、並びにピリジンのＮ−オキシド及びそ れらの塩である。 有利な式Ｉの化合物は、式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ又は弗素によって全部又は殆ど置換されたＣ_{1 〜2}− アルコキシを表わし、 Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下に 、シクロペンタン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２によって置換されたフェニル環を表わすか又はＲ４４ 及びＲ４５によって置換されたピリジンを表わし、この際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_{1 〜4}−アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4} −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、シアノ 又はニトロを表わし、 Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、カルボ キシル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ４４は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又は ジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ −Ｃ_{1 〜4}−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、ハロゲン又はシアノを表わし、かつ Ｒ４５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アル キル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ５は、水素を表わし、 ｎは０を表わすもの、この化合物の塩、並びにピリジンのＮ−オキシド及びそれ らの塩である。 特に有利な式Ｉの化合物は、式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下に 、シクロペンタン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１によって置換されたフェニル環を表わすか又はＲ４４によって置 換されたピリジンを表わし、この際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル又はヒドロキシを表わし、かつＲ４４ は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒド ロキシスルホニル、スルファモイル又はヒドロキシを表わし、 Ｒ５は、水素を表わし、 ｎは０であるもの、並びにこの化合物の塩である。 挙げるべき特に有利な式Ｉの化合物は、式中、 Ｒ１は、メトキシを表わし、 Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下で 、シクロペンタン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１によって置換されたフェニル環を表わすか又はＲ４４によって置 換されたピリジンを表わし、この際、 Ｒ４１は、カルボキシル又はカルバモイルを表わし、かつ Ｒ４４は、水素、カルボキシル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシカルボニルを表わし、 Ｒ５は、水素を表わし、 ｎは０であるもの、並びにこの化合物の塩である。 例としての本発明による化合物を次の表に挙げる：第１表 Ｒ４＝３−ピリジル、４−ピリジル、５−カルボキシピリジ−３−イル、５−カ ルバモイルピリジ−３−イル又は５−メトキシカルボニルピリジ−３−イル、Ｒ ５＝Ｈ、ｎ＝０及び次の他の置換基を表わす式Ｉの化合物： 第２表 Ｒ４＝３−ピリジル、４−ピリジル、５−カルボキシピリジ−３−イル、５−カ ルバモイルピリジ−３−イル又は５−メトキシカルボニルピリジ−３−イル、Ｒ ５＝Ｈ、ｎ＝１及び次の他の置換基を表わす式Ｉの化合物： 第３表 Ｒ４＝フェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カル バモイルフェニル又は４−カルバモイルフェニル、Ｒ５＝Ｈ、ｎ＝０及び次の他 の置換基を表わす式Ｉの化合物： 第４表 Ｒ４＝フェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カル バモイルフェニル又は４−カルバモイルフェニル、Ｒ５＝Ｈ、ｎ＝１及び次の他 の置換基を表わす式Ｉの化合物： 式Ｉの化合物は（置換基−Ｒ２及び−ＣＨ₂Ｒ３が同一ではない限り）、キラ ル化合物である。従って、本発明は、純粋なエナンチオマーも、各々の混合比で のその混合物も、ラセミ化合物も含めて包含する。エナンチオマーは、自体公知 の方法で（例えば、相応するジアステレオマー化合物の製造及び分離により）、 分割することができる。 本発明のその他の目的は、式Ｉの化合物及びその塩の製法である。この方法は 、式ＩＩ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前記のものであり、Ｚは基−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ₂ を表わす］の化合物を、式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ４、Ｒ５及びｎは前記のものであり、Ｙは好適な離脱基である］の化 合物と反応させ、所望の場合には、引続き、得られた式Ｉの化合物をその塩に変 換させ、又は所望の場合には、引続き、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物 に変換させることを特徴と する。 当業者にとって、どのような離脱基Ｙが好適であるかは、その専門知識に基づ き慣用である。例えば、式中のＹがハロゲン、特に臭素又は塩素を表わす、好適 な式ＩＩＩの化合物から出発する。その他の点では、反応は当業者に公知の方法 により（例えば、欧州特許（ＥＰ）第０５１３３８７号明細書及び欧州特許（Ｅ Ｐ）第０６０００９２号明細書に記載されたように）、適当な溶剤中で、塩基の 存在又は不在下に、有利に、室温及び使用溶剤の沸騰温度の間の反応温度で、１ 時間及び２日間の間の反応時間で行なわれる。好適な溶剤は、例えばアルコール 、例えばメタノール、エタノール又はプロパノール、環状炭化水素、例えばトル オール又はキシロール、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ ン又はジオキサン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン又はクロロホル ム、極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はジメチルスル ホキシド又は所望の場合には、前記の溶剤の混合物である。有利な塩基は、窒素 塩基、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモル ホリン又はピリジンを使用する。この際、塩基は等モル比で（式ＩＩＩの化合物 に対して）、又は有利に過剰量で使用することができる。 所望の場合には、得られた式Ｉの化合物は、当業者 に公知の方法を使用することによって、他の式Ｉの化合物に変えることができる 。例えば、式Ｉのカルボン酸アミドを、相応する式Ｉのカルボン酸から製造する ことが挙げられる。このために、式Ｉのカルボン酸を、好適なアミンと、カルボ ン酸アミドの合成のために当業者に公知である方法で反応させることができる。 所望の場合には、式Ｉのカルボン酸を、アミノリシスの前に、好適な活性誘導体 に、例えば相応する酸ハロゲニドに変える。使用できる好適なアミンとして、例 えばアンモニア、メチルアミン又はエチルアミンを挙げることができる。 例えば、当業者に公知の方法で、例えば例中に記載したような鹸化により、式 Ｉのカルボン酸を、相応する式Ｉのエステルから製造することも挙げられる。 所望の場合には、得られた式Ｉのキノリン、イソキノリン、ピリミジン、ピラ ジン、イミダゾール、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール及び特に ピリジンを、相応するＮ−オキシド又はその塩に変えることもできる。 Ｎ−酸化は、当業者に同様に慣用の方法、例えばｍ−クロルペルオキシ安息香 酸を用いて、ジクロルメタン中で、室温で行なわれる。この方法の実施のために どのような反応条件が個々に必要であるかは、当業者にはその専門知識に基づき 慣用である。 本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方 法で、例えば、溶剤を真空中で留去させ、得られた残分を適当な溶剤から再結晶 させるか、又は慣用の精製法、例えば好適な担体物質でのカラムクロマトグラフ ィーにかける方法で行なわれる。 遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含有する、又は所望の酸もしくは塩基 をそれに引続き添加される好適な溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチ レン又はクロロホルム、又は低分子脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパ ノール）中に溶解させることによって塩が得られる。この塩は、濾過、再沈殿、 沈積塩に対する非溶解剤での沈殿により、又は溶剤の蒸発により得られる。得ら れた塩を、アルカリ化もしくは酸性化により、遊離化合物に変換させ、これを再 び塩に変換させることができる。この方法で、薬物学的に非認容性の塩を、薬物 学的に認容性の塩に変えることができる。 式中のＺが基−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ₂を表わす式ＩＩの化合物は、当業者に公知の 方法で、例えば、式中のＺがニトリル基（−ＣＮ）である式ＩＩの化合物に、硫 化水素を添加することによって製造することができる[例えば、W.Christ、D.Rak ow、S.Strauss、J.Heterocycl.Chem.11、397(1974)]。 式中のＺがニトリル基を表わす式ＩＩの化合物は、文献に記載されているよう に(T.Savaie、T.Ishiguro、K.Kawashima、K.Morita；Tetrahedron Lett.1973、 2121-2124)、式中Ｚがカルバモイル［−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂］である相応する式Ｉ Ｉの化合物から製造することができる。 式中のＺがカルバモイル基である式ＩＩの化合物は、式中のＺがカルボキシル である式ＩＩの化合物から、当業者に慣用の方法で、例えば次の例に記載した様 にして製造することができる。 式中のＺがカルボキシルを表わす式ＩＩの化合物は、世界知的所有権機構（Ｗ Ｏ）第９６／０３３９９号明細書から公知であるか、又は同様の方法で製造する ことができる。 式中のＲ４及びＲ５が前記のものであり、ｎ＝０であり、Ｙがハロゲン、特に 塩素又は臭素を表わす式ＩＩＩの化合物は、公知である（例えば欧州特許（ＥＰ ）第０５１３３８７号明細書及び欧州特許（ＥＰ）第０６０００９２号明細書か ら）か、又は公知の方法で、例えば、式中のＹが水素を表わす相応する式ＩＩＩ の化合物の塩素化又は臭素化により得ることができる。 式中のＲ４及びＲ５が前記のものであり、ｎ＝１又は２であり、Ｙがハロゲン 、特に塩素又は臭素を表わす式ＩＩＩの化合物は、公知であるか、又は当業者に 慣用の、又は専門文献に記載された方法により、例えば、式： Ｒ４−（ＣＨ₂）_n−Ｍｇ−Ｌ ［式中、Ｒ４は前記のものであり、ｎ＝１又は２を表わし、Ｌはハロゲン、特 に臭素を表わす］の化合物と、式ＩＶ： ［式中、Ｒ５は前記のものであり、Ｙは好適な離脱基（特に塩素又は臭素）を表 わし、Ｘは好適な離脱基（特に塩素又は臭素）を表わす］の化合物との反応によ り得ることができる。 式 Ｒ４−（ＣＨ₂）_n−Ｍｇ−Ｌ（式中ｎ＝１又は２を表わす）の化合物は、 相応する式 Ｒ４−（ＣＨ₂）_n−Ｌの化合物から、マグネシウムとの反応により 得られる。 式中のＲ４及びｎが前記のものであり、Ｒ５が水素を表わし、Ｙが特に塩素又 は臭素を表わす式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ； ［式中、Ｒ４及びｎは前記のものであり、Ａが好適な離脱基、特に塩素又は臭素 を表わす］の化合物と、ジアゾメタンとの反応、及び引続くＨＣｌもしくはＨＢ ｒでの処理により得ることもできる。 式中のＲ５が前記のものであり、Ｒ４がＲ４４、Ｒ ４５及びＲ４６によって、もしくはＲ４４及びＲ４５によって置換された前記の 複素環の１種、特にピリジンであり、ｎ＝１であり、Ｙがハロゲン、特に塩素又 は臭素を表わす式ＩＩＩの化合物は、例えば、式中のＭが好適な金属原子、例え ばリチウムである相応する式 Ｍ−ＣＨ₂−Ｒ４の化合物と、式中のＲ５が前記 のものであり、Ｙが好適な離脱基、特に塩素又は臭素を表わし、Ｘが好適な離脱 基、例えばハロゲン（特に塩素又は臭素）又はＣ_{1 〜4}−アルコキシ（特にメトキ シ又はエトキシ）を表わす式ＩＶ： の化合物との反応により得ることができる。この反応は、その他の点は、当業者 に慣用の方法で、例えば次の例に記載したように行なわれる。 式中のＭがリチウムを表わす式 Ｍ−ＣＨ₂−Ｒ４の化合物は、例えば好適な 式 Ｈ₃Ｃ−Ｒ４の化合物と、アルキルリチウム化合物、例えばブチルリチウム とを、通常の反応条件下で反応させることによって得られる。例中に挙げた化合 物及びその塩は、有利な本発明の目的物である。 本発明を、次の実施例につき詳説するが、これに限定されるものではない。同 様に、その製造が明白には記載されていない他の式Ｉの化合物は、同様に又は当 業者に自体慣用の方法で、通常の方法技術により製造することができる。 例中で、Schmp.は融点を表わし、ｈは時間を表わし、ＲＴは室温を表わし、Mi n.は分間を表わし、Tol.はトルエンを表わし、ＥＡは酢酸エチルを表わし、ＰＥ は石油エーテルを表わす。例中に挙げた化合物及びその塩は有利な本発明の目的 物である。 例 最終生成物 １．３−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）チアゾル−４−イル］−ピリジン ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−４−イル−チオカルボン酸アミド２６０ｍｇ（１．０ミリモル）及び ２−ブロム−１−（ピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸塩３４０ｍｇ（１ ．２ミリモル）を、エタノール３０ｍｌ中で室温で４時間撹拌する。真空中で濃 縮させ、Ｈ₂Ｏ中に懸濁させ、アルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出する。有 機相をＭｇＳＯ₄を介して乾燥させ、濃縮蒸発させ、固体残分をエタノール１０ ｍｌから再結晶させる。融点１６０〜１６２℃の表題化合物１７６ｍｇ（４８％ ）を得る。 ２．４−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン− ４−イル）チアゾル−４−イル］−ピリジン臭化水素酸塩 ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−４−イル−チオカルボン酸アミド５００ｍｇ（１．９ミリモル）及び ２−ブロム−１−（ピリジン−４−イル）エタノン臭化水素酸塩５３３ｍｇ（１ ．９ミリモル）を、エタノール２０ｍｌ中で、４０℃で４時間撹拌する。吸引濾 過し、沈殿をエタノールで洗浄し、融点２０５〜２０７℃の表題化合物６３０ｍ ｇ（９１％）を得る。 ３．３−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）チアゾル−４−イル］−ピリジン−５−カ ルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩 ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−４−イル−チオカルボン酸アミド１．４７ｇ（５．５９ミリモル）及 び５−ブロムアセチル−ニコチン酸メチルエステル１．４５ｇ（５．５９ミリモ ル）を、エタノール３０ｍｌ中で７０℃で１．５時間撹拌する。生じた沈殿を吸 引濾過し、ジイソプロピルエーテル中で再結晶させ、融点２１１℃の表題化合物 １．３８ｇ（４８％）を得る。 ４．３−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン− ４−イル）チアゾル−４−イル］−ピリジン−５−カルボン酸 化合物（３）１．２０ｇ（２．８４ミリモル）及び水酸化リチウム３１２ｍｇ （１３．０５ミリモル）を、メタノール及び水から成る混合物中に懸濁させる。 ４０℃で３時間の撹拌後に、その間に澄明な反応溶液を２ＮＨＣｌで中性にし、 濃縮させる。酢酸エチル及び水との間で分配させる。有機相は、溶解生成物も不 溶解生成物も含有する。固体を濾別し、溶液をＭｇＳＯ₄を介して乾燥させ、濃 縮させる。合一した粗生成物をエタノール中で撹拌し、融点＞２７０℃の表題化 合物１．０３ｇ（８９％）を得る。 ５．３−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）チアゾル−４−イル］−安息香酸 ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−４−イル−チオカルボン酸アミド２６０ｍｇ（１．０ミリモル）及び ３−ブロムアセチル−安息香酸３６０ｍｇを、トリエチルアミン、０．５ｍｌの 添加下で、エタノール２０ｍｌ中で室温で２時間撹拌する。濃縮させ、Ｈ₂Ｏ中 に懸濁させ、濃ＨＣｌで酸性化する。酢酸エチルで数回抽出した後に、合一した 有機相をＭｇＳＯ₄を介して乾燥させ、濃縮させる。残分をエタノール１５ｍｌ と共に煮沸し、融点２５６〜２５９℃の表題化合物１ ８０ｍｇ（４４％）を得る。 ６．３−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）チアゾル−４−イル］−ベンズアミド 化合物（５）８００ｍｇ（１．９６ミリモル）を、塩化チオニル１０ｍｌ中で １時間加熱還流させる。過剰の塩化チオニルを真空中で留去させ、残分を氷冷濃 アンモニア３０ｍｌ中で１時間振出する。ジクロルメタンで抽出し、珪酸ゲルを 介するクロマトグラフィーにかける（酢酸エチル）。ｉ−ブチルメチルケトンか ら２回再結晶させた後に、融点２４６℃の表題化合物６０ｍｇ（８％）を得る。 ７．４−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）チアゾル−４−イル］ー安息香酸 ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−４−イル−チオカルボン酸アミド２．０ｇ（７．５９ミリモル）及び ４−ブロムアセチル−安息香酸１．８４ｇを、Ｎ−メチルモルホリン７６８ｍｇ （７．５９ミリモル）の添加下で、エタノール５０ｍｌ中で７０℃で４０分間撹 拌する。反応溶液の冷却後に、沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、ジエチ ルエーテルと共に撹拌する。融点＞２５０℃の表題化合物１８０ｍｇ（４４％） を得る。 ８．４−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ −１’−シクロペンタン−４−イル）チアゾル−４−イル］−ベンズアミド 化合物（７）６００ｍｇ（１．４７ミリモル）を、塩化チオニル３ｍｌ中で加 熱還流させる。過剰の塩化チオニルを真空中で留去させ、残分をアセトン１０ｍ ｌ中に入れる。氷冷下で、濃アンモニア１０ｍｌを滴加し、氷浴中で２０分間後 撹拌する。沈殿を吸引濾過し、珪酸ゲルを介してクロマトグラフィーにかける（ Tol:ET:NET₃＝７０：２９：１）。融点２４５℃の表題化合物１００ｍｇ（１７ ％）を得る。出発化合物 Ａ．２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シク ロペンタン−４−イル−カルボン酸チオアミド ４−シアノ−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ− １’−シクロペンタン９６０ｍｇ（４．２ミリモル）を、トリエチルアミン１０ ｍｌ及びピリジン１０ｍｌ中に溶かす。Ｈ₂Ｓで飽和し、室温で４日間撹拌する 。反応混合物を酢酸エチル中に入れ、希ＨＣｌを用いてピリジンを除去する。濃 縮及びＰＥ：Ｔｏｌ＝１：１からの結晶化の後に、融点１８７〜１９０℃の表題 化合物８６０ｍｇ（７８％）を得る。 Ｂ．４−シアノ−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ− ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−カルボン酸アミド１．４ｇ（６．０ミリモル）を、ＣＨＣｌ₃２５ｍ ｌ中に溶かし、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２１０ｍｇ（１．０ミ リモル）を加える。氷冷下で、５０％のＮａＯＨ５ｍｌを添加し、１５℃で３時 間撹拌する。Ｈ₂Ｏを加え、酢酸エチルで抽出し、珪酸ゲルを介してクロマトグ ラフィーにかける(Tol)。結晶化を石油エーテル５ｍｌから行い、融点７４〜７ ６℃での表題化合物９９８ｍｇ（７７％）を得る。 Ｃ．２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−３−スピロ−１’−シク ロペンタン−４−イル−カルボン酸アミド ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−４−イル−カルボン酸３．５ｇ（１４．０ミリモル）を、ＳＯＣｌ₂ １０ｍｌ（約１４０ミリモル）で処理する。過剰のＳＯＣｌ₂を真空中で留去さ せ、残分をアセトン２０ｍｌ中に入れる。氷冷下で、濃ＮＨ₃１０ｍｌを加え、 １時間後撹拌する。アセトンを留去させ、残分を酢酸エチルと０．５Ｎ ＮａＯ Ｈとの間に分配させる。乾燥させた有機相を５０％のメタノール５ｍｌから結晶 させ、融点１４９〜１５１℃の表題化合物１１５ｍｇ（４８％）を得る。 Ｄ．２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シク ロペンタン−４−イル−カルボン酸 この表題化合物の製造は、世界知的所有権機構（ＷＯ）第９６／０３３９９号 明細書に記載されている。 Ｅ．２−ブロム−１−（ピリジン−３−イル）−エタノン臭化水素酸塩 この表題化合物の製造は、文献で公知である。文献：A.Dornow et.al.、Chem. Ber.84、148(1951)。 Ｆ．２−ブロム−１−（ピリジン−４−イル）−エタノン臭化水素酸塩 この表題化合物の製造は、文献で公知である。文献：G.Sarodnick、G.Kempter ；Pharmazie40、384〜387(1985)。 Ｇ．５−ブロムアセチル−ニコチン酸メチルエステル この表題化合物の製造は、文献で公知である。文献：S.McLean；Can.J.Chem.5 4、1262-1277(1976)。 Ｈ．３−ブロムアセチル−安息香酸 この表題化合物の製造は文献で公知である。文献：Schmied、Groeding、Monat shefte Chem.84、491、496(1953)。 Ｉ．４−ブロムアセチル−安息香酸 この表題化合物の製造は、文献で公知である。文献：C.Masatoshi et.al.、； J.Med.Chem.38、353-358(1995)。 産業上の使用可能性 本発明による化合物は、これを産業的に使用可能にさせる重要な製薬学的特性 を有する。これは、選択的環式−ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ） 抑制剤として（しかもＩＶ型の）、一方で、気管支治療剤として（その拡張作用 に基づく、しかしその呼吸頻度−もしくは呼吸誘発作用にも基づく気道閉鎖の治 療のため）、及び血管膨張作用に基づく勃起性機能障害の排除のために好適であ るが、他方で、特に、例えば気道（喘息−予防）、皮膚、腸管、眼及び関節の炎 症性の病気（これらは、メディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板− 活性因子）、アラキドン酸−誘導体、例えばロイコトリエン及びプロスタグラン ジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、アルファー、ベーター及 びガンマーインターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素−ラジカル及び プロテアーゼによって介在される）の治療のために好適である。この際、本発明 による化合物は、低い毒性、良好な腸管吸収（高い生物有効性）、大きな治療範 囲及び実質的な副作用の欠如を特徴とする。 本発明による化合物は、そのＰＤＥ−抑制特性に基づき、ヒト−及び獣医学に おける治療剤として使用することができ、この際、これは、例えば次の病気の治 療及び予防に使用することができる：種々の発生原の急性及び慢性（特に炎症性 及びアレルギー誘発性）気 道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）；皮膚病（特に、増殖 性、炎症性及びアレルギー性の種類）、例えば乾癬（尋常性）、毒性及びアレル ギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、生殖肛門 における掻痒症、円形脱毛症、肥大性瘢痕、盤状狼瘡エリテマトーデス、胞状及 び平面状膿皮症、内因性及び外因性座瘡、赤瘡並びに他の増殖性、炎症性及びア レルギー性の皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰に高められた遊離に基 づく病気、例えば関節炎の有形領域からの病気（リウマチ様関節炎、リウマチ様 脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎症状）、免疫系の病気（ＡＩＤＳ、多発性硬化 症）、ショックの発現形［敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム− 陰性性敗血症、毒性ショック−症候群及びＡＲＤＳ(adult respiratory distres s syndrom)］並びに胃−腸領域における広汎化炎症（Morbus Crohn及びColitis ulcerosa）；上気道領域（咽頭腔、鼻）及び隣接領域（副鼻腔、眼）におけるア レルギー性及び／又は慢性、免疫学的誤反応に基づく病気、例えばアレルギー性 鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎並びに鼻ポリープ； しかし同様に、ＰＤＥ−抑制物質により治療され得る心臓の病気、例えば心不全 、又はＰＤＥ−抑制物質の組織弛緩作用に基づき治療され得る病気、例えば勃起 性機能障害又は腎石と関係する腎臓及び尿管の仙 痛；又は同様にＮＺＳの病気、例えば鬱病又は動脈硬化性老人痴呆症。 本発明のもう１つの目的は、前記の病気の１つに罹患している、ヒトを含む哺 乳動物の治療法である。この方法は、病気の哺乳動物に、治療的に有効で、薬物 学的に認容性の量の、本発明による化合物の１種以上を投与することを特徴とす る。 本発明の更なる目的は、本発明による化合物を、前記の病気の治療及び／又は 予防の際に使用することである。 同様に、本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される薬剤 の製造のために本発明の化合物を使用することに関する。 更に、本発明による化合物の１種以上を含有する、前記の病気の治療及び／又 は予防のための薬剤は、本発明の目的物である。 この薬剤は、自体公知の、当業者に慣用の方法により製造される。薬剤として 、本発明による化合物（＝作用物質）は、そのものとして、又は有利に、適当な 製薬学的助剤と組合わせて、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座薬、膏薬、エ マルジョン、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、この際、作用物質含量は、 有利に０．１〜９５％である。 所望の薬剤組成物に、どんな助剤が好適であるかは、その専門知識に基づき当 業者には周知である。溶解 剤、ゲル化剤、軟膏基剤及び他の作用物質賦形剤の他に、例えば酸化防止剤、分 散剤、乳化剤、保存剤、溶解助剤又は浸透促進剤を使用することができる。 気道の病気の治療のために、本発明による化合物を、有利に吸入適用すること ができる。このために、本化合物を、直接粉末として（有利に微小化形で）、又 はこれを含有する溶液又は懸濁液の噴霧によって投与する。調製物及び投与形に 関しては、例えば欧州特許（Europaeischen Patent）第１６３９６５号明細書に おける記載が参照される。 皮膚病の治療のために、本発明による化合物の使用は、殊に、局所的適用のた めに好適であるような薬剤形で行なわれる。この薬剤の製造のために、本発明に よる化合物（＝作用物質）を、有利に好適な製薬学的助剤と混合し、好適な薬剤 組成物に更に加工する。好適な薬剤組成物としては、例えば粉末、エマルジョン 、懸濁液、スプレー、オイル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、ゲル又は 溶液が挙げられる。 本発明による化合物は、自体公知の方法で製造される。作用物質の用量は、Ｐ ＤＥ−抑制物質に慣用の量で行なわれる。即ち、皮膚病の治療のための局所的適 用形（例えば軟膏）は、作用物質を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。 吸入的適用のための用量は、噴霧１回当たり、通例０．０１〜１ｍｇである。全 身系の治療ｐ．ｏ．又はｉ．ｖ．による常用量は、１ 適用当たり、０．１〜２００ｍｇである。生物学的検査 細胞レベルでのＰＤＥ ＩＶ−抑制の検査において、炎症細胞の活性化が特に 重要である。例として、ＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェ ニルアラニン）−誘発の好中性顆粒球の過酸化物−生成が挙げられ、これはルミ ノール−強化化学発光として測定することができる。[Mc Phail LC、Strum SL、 Leone PA及びSozzani S、The neutrophil respiratory burst mechanism.In゛im munology Series゛５７:47-76、1992；ed.Coffey RG(Marcel Decker、Inc.、New York-Basel-Hong Kong)］。 化学発光並びにサイトカイン分泌及び炎症細胞、特に好中性及び好酸性顆粒球 の炎症増加性メディエーターの分泌を抑制する物質は、ＰＤＥ ＩＶを抑制する ものである。このホスホジエステラーゼ−科のイソ酵素は、特に顆粒球中に存在 している。その抑制は、細胞内サイクリックＡＭＰ−濃度の上昇に結びつき、従 って細胞の活性の抑制に結びつく。従って、本発明による物質によるＰＤＥ Ｉ Ｖ−抑制は、炎症過程の抑制のための中心的指標である １．ＰＤＥ ＩＶ−活性の抑制 方法 活性試験は、微量滴定プレート上で適応されたBauer及びSchwabeの方法により 実施した（Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.311、193-198、1980）。こ の際、最初の段階で、ＰＤＥ−反応が行なわれる。第２段階で、生成した５’− ヌクレオチドが、キングコブラ（ophiophagus hannah；King Cobra）のヘビ毒の ５’−ヌクレオチダーゼによって非負荷のヌクレオシドに分離される。第３段階 で、ヌクレオシドが、イオン交換カラム上で、残留負荷基質から分割される。こ のカラムを、３０ｍＭ蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌで、直接、最小バ イアル中に溶離させ、その中に更にシンチレーター液を計測のために添加する。 本発明による化合物について調査される抑制値を、次の第１表に示し、その際 、化合物の番号は例の番号に相当する。 第１表PDE IV. 活性の抑制

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 493/10 493/10 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ディーター フロッカーツィ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アッ カーヴェーク 26 (72)発明者 ベアーテ グッテラー ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アレ ンスバッハー シュトラーセ ６ベー (72)発明者 ウルリッヒ ティバウト ドイツ連邦共和国 コンスタンツ エガー ヴィーゼ 14 (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル ３ (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ フルー アヴェーク ３アー (72)発明者 ディートリッヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ ５ (72)発明者 ハンス―ペーター クレイ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ ベー (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 トーマス ベーア ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ブラー ラーシュトラーセ 16 (72)発明者 ヴォルフ―リューディガー ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ヘーベ ルシュトラーセ ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルコキシ、Ｃ_{3 〜7}−シクロアル キルメトキシ、ベンジルオキシ又は、弗素によって全部又は殆ど置換されたＣ_{1 〜4} −アルコキシを表わし、Ｒ２は、水素又はＣ_{1 〜4}−アルキルを表わし、かつ Ｒ３は、水素又はＣ_{1 〜4}−アルキルを表わし、又は Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下 に、１個の酸素原子によって場合により遮断されている５−、６−又は７−員の 炭化水素環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３によって置換されたフェニル環を表わし、Ｒ ４４、Ｒ４５及びＲ４６によって置換された一環性又は二環性の複素 環であり（これは、ピリジン、ピロール、キノリン、イソキノリン、インドール 、イソインドール、インドリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノキ サリン、キナゾリン、シンノリン、ベンズイミダゾール、チオフェン及びフラン の群から選択されている）、又はＲ４４およびＲ４５によって置換された複素環 であり（これは、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール 、チアゾール及びイソチアゾールの群から選択されている）、この際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_{1 〜4}−アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4} −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、シアノ 又はニトロを表わし、 Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ 、Ｃ_{1 〜4}−アル キルカルボニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、カルボキシル 、Ｃ_{1 〜4}−アルキル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ４３は、水素、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシを表わし、 Ｒ４４は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハ ロゲン、シアノ又はニトロを表わし、 Ｒ４５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アル キル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ−カルボニル又はＣ_{1 〜4} −アルコキシを表わし、かつ Ｒ４６は、水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ又はＣ_{1 〜4}−アルキルを表わし 、 Ｒ５は、水素又はハロゲンを表わし、 ｎは、０、１又は２を表わす］の化合物、この化合物の塩、並びにピリジン、キ ノリン、イソキノリン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、キノキサリン、 キナゾリン及びベンズイミダゾールのＮ−オキシド及びそれらの塩。 ２．式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{3 〜5}−シクロアルコキシ、Ｃ_{3 〜5}−シクロアル キルメトキシ又は弗素によって全部又は殆ど置換されたＣ_{1 〜4}−アルコキシを表 わし、 Ｒ２は、Ｃ_{1 〜4}−アルキルを表わし、かつ Ｒ３は、水素又はＣ_{1 〜4}−アルキルを表わし、又は Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下に 、シクロペンタン−、シクロヘキサン−、テトラヒドロフラン−又はテトラヒド ロピラン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２によって置換されたフェニル環を表わすか又はＲ４４ 及びＲ４５によって置換された一環性又は二環状の複素環を表わし（これは、ピ リジン、ピロール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、イ ンドリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、 キノキサリン、キナゾリ ン、シンノリン、ベンズイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チア ゾール及びイソチアゾールの群から選択されている）、この際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_{1 〜4}−アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4} −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、シアノ 又はニトロを表わし、 Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、カルボ キシル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ４４は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ− Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル、 ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボ ニル、ハロゲン又はシアノを表わし、かつ Ｒ４５は、水素、ヒドロキシ、ハロケン、カルボキシル、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アル キル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ５は、水素又はハロゲンを表わし、 ｎは、０又は１を表わす、請求項１に記載の式Ｉの化合物、この化合物の塩、並 びにピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール 、キノキサリン、キナゾリン及びベンズイミダゾールのＮ−オキシド及びそれら の塩。 ３．式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{3 〜5}−シクロアルコキシ又は弗素によって全部 又は殆ど置換されたＣ_{1 〜2}−アルコキシを表わし、 Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下に 、シクロペンタン−又はシクロヘキサン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２によって置換されたフェニル環を表わすか又はＲ４４ 及びＲ４５によって 置換された一環状又は二環状の複素環であり（これは、ピリジン、ピロール、キ ノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール及びインドリジンの群から 選択されている）、この際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_{1 〜4}−アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4} −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、シアノ 又はニトロを表わし、 Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、カルボ キシル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ４４は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜 4} −アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホ ニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカル ボニルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキ シ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、ハロゲン又はシアノを表 わし、かつ Ｒ４５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アル キル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ５は、水素を表わし、 ｎは、０を表わす、請求項１に記載の式Ｉの化合物、この化合物の塩、並びにピ リジンのＮ−オキシド及びそれらの塩。 ４．式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ又は弗素によって全部又は殆ど置換されたＣ_{1 〜2}− アルコキシを表わし、 Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下に 、シクロペンタン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２によって置換されたフェニル環を表わすか又はＲ４４ 及びＲ４５によって置換されたピリジンを表わし、この際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_{1 〜4}−アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4} −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、シアノ 又はニトロを表わし、 Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニ ル、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニル、カルボ キシル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ４４は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルア ミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノスルホニル、アミノ、 モノ−又はジ−Ｃ_{1 〜4}−アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルカルボニルアミノ、 ヒドロキシ− Ｃ_{1 〜4}−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルキルカルボニル、ハロゲン又はシアノを表わし、かつ Ｒ４５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アミノ、Ｃ_{1 〜4}−アル キル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ５は、水素を表わし、 ｎは０を表わす、請求項１に記載の式Ｉの化合物、この化合物の塩、並びにピリ ジンのＮ−オキシド及びそれらの塩。 ５．式中、 Ｒ１は、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシを表わし、 Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の開環下に 、シクロペンタン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１によって置換されたフェニル環を表わすか又はＲ４４によって置 換されたピリジンを表わし、この際、 Ｒ４１は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスルホニル、スルファモイル又はヒドロキシを表わし、かつ Ｒ４４は、水素、カルボキシル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシカルボニル、カルバモイル 、ヒドロキシスル ホニル、スルファモイル又はヒドロキシを表わし、 Ｒ５は、水素を表わし、 ｎは０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、並びにこの化合物の塩。 ６．式中、 Ｒ１は、メトキシを表わし、 Ｒ２及びＲ３は一緒になって、それらが結合している２個の炭素原子の閉環下に 、シクロペンタン環を表わし、 Ｒ４は、Ｒ４１によって置換されたフェニル環を表わすか又はＲ４４によって置 換されたピリジンを表わし、この際、 Ｒ４１は、カルボキシル又はカルバモイルを表わし、かつ Ｒ４４は、水素、カルボキシル又はＣ_{1 〜4}−アルコキシカルボニルを表わし、 Ｒ５は、水素を表わし、 ｎは０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、並びにこの化合物の塩。 ７．請求項１に記載の化合物１種以上を、通常の製薬学的助剤及び／又は賦形剤 と一緒に含有する、医薬品。 ８．病気の治療の際に使用するための、請求項１に記載の化合物。 ９．気道疾患の治療のための医薬品の製造のための請求項１に記載の化合物の使 用。