JP2001514640A - 新規のテトラゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、Ｒ５がＲ６によって場合によっては置換されたテトラゾール−５−イル基である（式Ｉ）の化合物は、新規の有効なＰＤＥ３／４抑制剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のテトラゾール 本発明の適用分野 本発明は、医薬品の製造のために製薬工業で用いられる新規の６−［（テトラ ゾール−５−イル）フェニル］ベンゾナフチリジンに関する。 背景技術 ドイツ連邦共和国特許出願公開第２１２３３２８号明細書および米国特許第３ ８９９４９４号明細書には、血小板凝固の顕著な抑制によって区別される置換ベ ンゾナフチジンが記載されている。 発明の開示 特に６−フェニル環の置換により欧州特許第２４７９７１号明細書およびＷＯ ９１／１７９９１の化合物と異なる、下記により詳細に記載された式Ｉの次の化 合物は、驚くべきことに特に有利な性質を有することが見い出された。 従って、本発明は式Ｉ： 〔式中、 Ｒ１は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ２はヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が 置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３はヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、またはフッ素で完全にまたは大部分が置換され た１〜４Ｃ−アルコキシであり、または、 Ｒ２およびＲ３は一緒になって１〜２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり、 Ｒ４はＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合、Ｒ５は基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、１〜１０Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルであり、 この場合ＡｒはＲ７および／またはＲ８によって置換されたか、あるいは置換さ れていないフェニル基であり、 かつＲ７およびＲ８は互いに独立して１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アル コキシである］の化合物および該化合物の塩に関する。 本発明の一つの実施態様は、 Ｒ１が１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ２がヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が 置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３がヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が 置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって１〜２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり 、 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は基Ｒ６で置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７ Ｃ−シクロアルキルメチルまたはＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルであり、 この場合ＡｒはＲ７および／またはＲ８によって置換されたか、あるいは置換さ れていないフェニル基であり、 かつＲ７およびＲ８が互いに独立して１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アル コキシである、式Ｉの化合物および該化合物の塩である。 １〜４Ｃ−アルキルは炭素原子１〜４個を含有する直鎖または分枝のアルキル 基を表す。挙げられてもよ い例は、ブチル基、イソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、プロピル 基、イソプロピル基および好ましくはエチル基およびメチル基である。 １〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加え、炭素原子１〜４個を含有する直鎖 または分枝の基で表す。挙げられてもよい例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、 第２級ブトキシ基、第３級ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基および 、好ましくは、エトキシ基およびメトキシ基である。 ３〜７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピロキシ、シクロブチロキシ、シ クロペンチロキシ、シクロヘキシロキシおよびシクロヘプチロキシであり、その 中でもシクロプロピロキシ、シクロブチロキシおよびシクロペンチロキシが好ま しい。 ３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチ ルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロへ プチルメトキシであり、その中でもシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメト キシおよびシクロペンチルメトキシが好ましい。 フッ素によって完全にまたは大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシの例は 、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基 および１，２，２−トリフルオロエトキシ基、特に、１，２，２，２−テトラフ ルオロエトキシ基、トリフ ルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、かつ好ましくは、ジ フルオロメトキシ基である。 １〜２Ｃ−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ基（-O-CH₂-O-） およびエチレンジオキシ基（-O-CH₂-CH₂-O-）を表す。 １〜１０Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜１０個を含有する直鎖または分枝のア ルキル基を表す。挙げられてもよい例は、デシル基、ノニル基、オクチル基、ヘ プチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル （４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペン チル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチ ルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、第２級ブチル基、第３級ブチル基、 プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基である。 ３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ ンチル基、シクロヘキチル基およびシクロヘプチル基を表す。５〜７Ｃ−シクロ アルキル基のシクロペンチル基、シクロヘキチル基およびシクロヘプチル基は、 好ましくは挙げられてもよい。 ３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、前述の３〜７Ｃ−シクロアルキル基の１ 種によって置換されたメチ ル基を表す。挙げられてもよい例は、シクロペンチルメチル基およびシクロヘキ チルメチル基である。 Ａｒ−１〜４Ｃ−アルキルは、上記に定められたアリール基の１種によって置 換された前述の１〜４Ｃ−アルキル基の１種を表す。挙げられてもよい例は、ｐ −メトキシベンジル基、フェネチル基およびベンジル基である。 置換によって左右される式Ｉの適した化合物は、すべての酸付加塩またはすべ ての塩基との塩である。特に調剤で通常用いられる無機酸および有機酸、および 無機塩基の薬理学上認容可能な塩は挙げられてもよい。これらの適したものは、 一方で、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ− グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、ス ルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シ ュウ酸、酒石酸、エンボリック酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタン スルホン酸、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性酸付 加塩および難水溶性酸付加塩であり、この場合これらの酸を、１塩基酸か多塩基 酸のどちらが関わるか、およびどちらの塩が好ましいかにより依存し、等モル質 量比あるいは異なった比で、塩の生成中に用いる。 もう一方で、例えば１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換の場合に は、塩基との塩もまた適し ている。挙げられてもよい塩基との塩の例としては、アルカリ金属塩（リチウム 、ナトリウム、カリウム）またはカルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム 塩、チタニウム塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、またはグアニジン塩であり 、この場合もここで塩基を等モル質量比または異なる比で、塩の生成中に用いる 。 処理生成物として最初に得られる、薬理学上認容可能ではない塩は、例えば本 発明による化合物の工業的規模における製造で、当業者に公知の方法によって薬 理学上認容可能な塩に変換される。 専門的知識によれば、これらの塩と同様に本発明による化合物は、例えば結晶 状に解離する場合に、種々の量の溶剤を含むことができる。従って、本発明の範 囲に含まれるのは、すべての溶剤および特に式Ｉの化合物の塩のすべての水和物 のみでなく、すべての溶剤および特に式Ｉの化合物のすべての水和物である。 強調されるべき式Ｉの化合物は、 Ｒ１が１〜２Ｃ−アルキルであり、 Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロ アルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が置換された１ 〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロ アルキルメトキシ、あるい はフッ素によって完全にまたは大部分が置換された１−４Ｃ−アルコキシであり 、または、 Ｒ２およびＲ３が一緒になって１〜２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり、 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は基Ｒ６によって置換された、テトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７ Ｃ−シクロアルキルメチル、またはＡｒ−１〜４Ｃ−アルキル、 この場合Ａｒは、Ｒ７および／またはＲ８によって置換されたかまたは置換され ていないフェニル基であり、 かつＲ７およびＲ８が互いに独立して１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アル コキシであるようなもの、および該化合物の塩である。 特に強調されるべき式Ｉの化合物は、 Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロ アルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が置換された１ 〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロ アルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が置換された１ 〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は、基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、１〜７Ｃ−アルキル、５〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７ Ｃ−シクロアルキルメチルまたはＡｒ−１〜２Ｃ−アルキルであり、 この場合ＡｒはＲ７によって置換されたか、あるいは置換されていないフェニル 基であり、 かつＲ７が１〜２Ｃ−アルキルまたは１〜２Ｃ−アルコキシであるようなもの、 および該化合物の塩である。 好ましい式Ｉの化合物は、Ｒｌがメチルであり、 Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は、基Ｒ６で置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、１〜７Ｃ−アルキル、シクロヘキシルメチルまたは４−メ トキシベンジルであるようなもの、および該化合物の塩である。 好ましい式Ｉの化合物の一つの実施態様は、 Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２がメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ３がメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は、基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は、水素、メチル、エチル、シクロヘキシルメチルまたは４−メト キシベンジルであるようなもの、および該化合物の塩である。 殊に好ましい式Ｉの化合物は、 Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２がエトキシであり、 Ｒ３がメトキシまたはエトキシであり、 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、シクロヘキシルメ チルまたは４−メトキシベンジルであるようなもの、および該化合物の塩である 。 式Ｉの化合物は、４ａおよび１０ｂ部位にキラル中心を有するキラル化合物で ある。 したがって本発明は、すべての考えうる純粋なジアステレオ異性体および純粋な 光学異性体の双方、ならびにラセミ化合物を含有する任意の混合比のこれらの混 合物を有する。式Ｉの好ましい化合物は、４ａおよび１０ｂ位の水素原子が互い にシスであるものである。純粋なシス光学異性体は特に好ましい。 これに関連して、式Ｉの特に好ましい化合物は、出発物質として生じてもよい 旋光度［α］_D ²²＝−５７．１°（ｃ＝１、メタノール）の化合物（−）−シス −４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン二 塩酸塩として同じ４ａおよび１０ｂ位の絶対的配置を有し、かつそれはドイツ連 邦共和国特許第４２１７４０１号に記載されている。 光学異性体は公知の方法（例えば、相当するジアステレオ異性体化合物の生成 および分離による）で、分離されてもよく、または立体選択的合成法によって生 成されてもよい。このような生成過程および合成方法は、例えば欧州特許第２４ ７９７１号明細書およびドイツ連邦共和国第４２１７４０１号に記載されている 。 式Ｉの化合物のテトラゾール−５−イル基Ｒ５は、ベンゾナフチジン環を基に したオルト位、メタ位またはパラ位のフェニル基Ｒ４のいずれにおいても結合し てよい。 好ましい式Ｉの化合物は、ベンゾナフチリジン環を 基にしたメタまたはパラ位のフェニル基Ｒ４と結合させたテトラゾール−５−イ ル基Ｒ５を有するものである。これに関する式Ｉの特に好ましい化合物は、テト ラゾール−５−イルＲ５をパラ位結合したものである。 上記に示された意味を有するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、ならびにＲ ６が水素である式Ｉの化合物は、互いに平衡状態にある２つの互変異性型で生じ る（テトラゾール−５−イルＲ５の１Ｈおよび２Ｈ型）。したがって本発明は、 任意の混合比において双方の互変異性型を有する。 テトラゾール−５−イル基Ｒ５への置換基Ｒ６（Ｒ６はＨではない）の結合に よって、２つの互変異性型の互変換は阻害される。したがって本発明はさらに、 双方が純性かつ任意の混合比の、基６によって置換された式Ｉの化合物、１Ｈ− および２Ｈ−テトラゾール−５−イルに関する。しかしながら、式Ｉの化合物は 、基Ｒ６（Ｒ６はＨではない）の１種によって２位を置換されたテトラゾール− ５−イルであるものが好ましい。 さらに本発明は、上記に示された意味を有するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４である 式Ｉの化合物およびその塩の生成過程に関する。 本方法は次の点で特徴付けられる： ａ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記に示された意味を有 し、Ｒ４はテトラゾール−５−イル基Ｒ５によって置換されたフェニル基であり 、この場合テトラゾール−５−イル基Ｒ５自身は、水素であるＲ６によって置換 された式Ｉの化合物の製造過程において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記に示され た意味を有し、かつＲ４がシアン基によって置換されたフェニル基である、相当 する式Ｉの化合物を、アルカリ金属アジ化合物およびハロゲン化合物塩と反応さ せるか、あるいは ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記に示された意味を有し、Ｒ４がテトラゾール− ５−イル基Ｒ５によって置換されたフェニル基であり、この場合テトラゾール− ５−イル基Ｒ５自身は水素ではないＲ６によって置換された、式Ｉの化合物の生 成において、相当する式II の化合物は、環縮合に施され、かつその中で必要に応じて、ａ）またはｂ）によ って得られる式Ｉの化合物の塩は、その後遊離化合物に変換される。 必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を誘導によって式Ｉの他の化合物に変え てもよい。例えば、Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、かつＲ６ が置換されていない１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール −５−イル基である式Ｉの化合物を、アルキル化反応によって、相当する式Ｉの 置換されたテトラゾール化合物に変換してもよく、そのテトラゾール環の水素を Ｒ６に挙げられる基によって、置き換えてもよい。反応は便宜上、当事者に公知 の方法、例えば１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール化合物が、塩基の存在下で式Ｒ ６−Ｘの化合物と反応することによって同様に実施され、この場合Ｒ６は水素を 除く上記の意味を有し、かつＸは例えば塩素、臭素、ヨウ素原子または硫化アル キル基のような適した脱離基である。通常アルキル化された形の１−および２− 置換のテトラゾール局所異性体混合物は、結晶化またはクロマトグラフィーのよ うな当事者に公知の方法で、適した補助材料上に分離される。同様のテトラゾー ルのアルキル化および局所異性体の分離は、例えば、J-Med.Chem.1996,39,2354 に記載されている。 環縮合は、ビシュラーナパラルスキ（Bischler-Napieralski）による（J.Chem .Soc.,1956,4280-4282）当業者に公知の方法で、適した縮合剤例えば、ポリリン 酸、五塩化リン、三塩化リン、五酸化二リン、塩化チオニルまたは好ましくはオ キシ塩化リンの存在下の不活性溶剤例えば、クロロホルムのような塩素化された 炭化水素あるいはトルエンまたはキシレンのような環状炭化水素中で、またはア セトニトリルのような他の不活性溶剤で、あるいは過剰の縮合剤を用いることで 他の溶剤を用いずに、好ましくは使用した溶剤または縮合剤を高い温度で、特に 沸騰温度で、実施される。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記に示した意味を有する式ＩＩは、相当する 式ＩＩＩ ［式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記に示した意味を有する］の化合物から、Ｒ４が上記 の意味を有し、かつＹが適した脱離基、好ましくは塩素原子である、式Ｒ４−Ｃ Ｏ−Ｙの化合物との反応によって、容易に得ることが可能である。例えば、次の 例に記載したベンゾル化を、アインホルン法（Einhorn Process）、ショッテン ・バウマン反応（The Schotten-Baumann Variant）によって、またはJ.Chem.Soc ．（Ｃ）,1971,1805-1808に記載されているように実施する。 式Ｒ４−ＣＯ−Ｙの化合物は、知られたものであるか、あるいは当業者に公知 方法の反応によって、Ｒ４が上記に示された意味を有する、相当するカルボン酸 Ｒ４−ＣＯＯＨから生成されてもよい。 Ｒ４が上記に示された意味を有するＲ４−ＣＯＯＨの化合物が、知られたもの かあるいは当業者に公知の方法で、テトラゾール成分中の置換されていないアル カリ２−，３−または４−（１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン ゾエートを供給するアルカリ金属アジ化合物およびアンモニアのハロゲン化合物 塩との反応によってアルカリ２−，３−，４−シアノベンゾエートから得られて もよい。この型の反応は、例えばJ.Med.Chem.1993，36，3246に記載されている 。必要に応じて、中間化合物は、上記に記載されたように式Ｉの１Ｈ−または２ Ｈ−テトラゾール化合物に、あるいは前述の文献にあるように、塩基の存在下で 、式Ｒ６−Ｘの化合物とのアルキル化によって、Ｒ４がＲ５によって置換された フェニル基であり、Ｒ５が基Ｒ６によって置換された１Ｈ−または２Ｈ−テトラ ゾール−５−イル基であり、かつＲ６は水素ではないが、Ｒ６として上記に挙げ られた意味を有する１種である、アルカリ−Ｒ４−カルボキシレートに変換され てもよい。 シス／トランスラセミ混合物および式ＩＩＩの純粋なシスラセミ化合物の製造 は、例えば米国特許第３，８９９，４９４号明細書、ドイツ連邦共和国特許出願 公開第２１２３３２８号明細書、同第１６９５７８２号明細書に記載されている 。式ＩＩＩの化合物の純粋なシス光学異性体は、たとえば、欧州特許第０２４７ ９７１号明細書およびドイツ連邦共和国特許第４２１７４０１号明細書に開示さ れたような処理によって得ることが可能である。 本発明による物質は当業者に公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、か つ適した溶剤から得られる残留物を再結晶化することによって、あるいは通常の 精製法の一つ、例えば適した保持体上のカラムクロマトグラフィーによって、解 離および精製される。 塩は、適した溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化され た炭化水素、あるいは好ましい酸または塩基を含有する、あるいは好ましい酸ま たは塩基が後に付加された、低分子量脂肪酸アルコール（エタノール、イソプロ パノール）中に遊離化合物を溶解することによって得られる。塩は溶剤を用いな い濾過、再析出、析出によって、または溶剤の蒸発により付加塩として得られる 。得られた塩はアルカリ化または酸性化によって遊離化合物に変換されてもよく 、またそれは同様に塩に変換されてもよい。この方法で、薬理学的に認容可能で はない塩を認容可能な塩に変換することが可能である。 次の例は、本発明の詳細を限定することなく例証するために提供する。さらに その製法が明確に記載されていない式Ｉの他の化合物については、同様の方法ま たは通常の処理技術を用いる当業者に公知の方法で製造されてもよい。 例において、ｍ．ｐ．は融点、ｈは時間、ＲＴは室温、ＥＦは実験式、ＭＷは 分子量、ｃａｌｃ．は計算したことを意味する。例で挙げられた化合物およびそ の塩は本発明の好ましい対象物である。 実施例 最終生成物 １．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−２−メチル−６−［４−（１Ｈ−およ び２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ− ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン （−）−シス−６−（ｐ−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−２−メチ ル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフ チリジン（出発化合物Ａ）６．８７ｇ、アジ化ナトリウム１．３７ｇおよび塩化 アンモニウム０．２６ｇを、窒素雰囲気下でＤＭＦ４０ｍｌ中で、３５時間に亘 り１１０℃に加熱する。大部分のＤＭＦを留去した後、残留物を、飽和炭酸水素 ナトリウムとｎ−ブタノールとの間に分配する。有機相を水で洗浄し、かつ濃縮 する。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、また主要生 成物画分を分離し、濃縮する。固体の発泡残留物を、ジエチルエーテルおよび石 油エーテル１：１の混合物で撹拌しながら洗浄し、かつ吸引濾過する。表題化合 物３．８５ｇがｍ．ｐ．２１５−２２０℃（不明確）のわずかに黄色がかった微 細粉末として得られる。 ＥＦ：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂，ＭＷ：４０４．４７ 旋光度 ［α］_D ²⁰＝−７６．９°（ｃ＝１、メタノ ール）。 ２．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−２−メチル−６−［４−（２Ｈ−２− エチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ− ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 （−）−シス−３（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［４−（２Ｈ−２− エチルテトラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１−メチルピペリジン（出発 化合物Ｅ）１．７２ｇを、オキシ塩化リン６ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌ 中で16時間に亘り、還流下で沸騰するまで加熱する。過剰のオキシ塩化リンを留 去した後、残留物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリムとの間に分配する 。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。固体残留物をシ リカゲルクロマトグラフィーによって精製し、また主要生成物の画分を分離し、 濃縮する。固体残留物を少量のメタノールに溶解し、この溶液を等量のＨＣｌ水 溶液で処理し、濃縮する。固体残留物を、メタノール／ジエチルエーテル中で再 析出させる。 ＥＦ：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂×１．３ＨＣｌ×１．２Ｈ₂Ｏ， ＭＷ：５０１．５５ 旋光度 ［α］_D ²⁰＝−３１．２°（ｃ＝１、メタノール） 相当する出発化合物Ｆ〜Ｗ（下記に記載）から出発し、次の表題化合物を実施 例２と同様に得る。 ３．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−２−メチル−６−［４−（２Ｈ−２− エチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ− ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂×ＨＣｌ×０．９５Ｈ₂Ｏ， ＭＷ：５１４．１７；ｍ．ｐ．１７７〜１８０℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−６２．１°（ｃ＝１、メタノール）。 ４．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−２−メチル−６−［４−（２Ｈ−２− メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ− ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン ＥＦ：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂， ＭＷ：４１８．５０；ｍ．ｐ．１９４℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−１２１．０°（ｃ＝１、メタノール）。 ５．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−２−メチル−６−［［４−［２Ｈ−２ −（４−メトキシベンジル）テトラゾール−５−イル］フェニル］−１，２，３ ，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃×１．１５ＨＣｌ×０．７５Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：６０８．１２ ； ｍ．ｐ．１３９〜１４５℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−１７．４°（ｃ＝１、メタノール）。 ６．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−２−メチル−６−［４−（２Ｈ−２− メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ− ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃×１．１５ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：５０６．５０； ｍ．ｐ．１６１〜１６８℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−３４．７°（ｃ＝１、メタノール）。 ７．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−２−メチル−６−［［４−「２Ｈ−２ −（４−メトキシベンジル）テトラゾール−５−イル］フェニル］−１，２，３ ，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃×１．２５ＨＣｌ×０．６７Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：５８２．３０ ；ｍ．ｐ．１５１〜１５２℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−５．７５°（ｃ＝１、メタノール）。 ８．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−２−メチル−６−［４−（２Ｈ−２− シクロヘキシメチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₂×１．１５ＨＣｌ×１．２０Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：５９２．２７ ； ｍ．ｐ．１７２〜１８０℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−１７．２°（ｃ＝１、メタノール）。 ９．（−）−（シス）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−６−［４− （２Ｈ−２−エチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂，ＭＷ：５０３．４４；ｍ．ｐ．１５１〜１５２℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−１０６．４°（ｃ＝１、メタノール）。 相当する塩酸塩の融点： ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂×１．０３ＨＣｌ×１．０５Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：５０３．４４ ；ｍ．ｐ．１８２〜１８５℃（不明確） １０．（−）−（シス）−８−エトキシ−９−メトキシ−２−メチル−６−［４ −（２Ｈ−２−エチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４， ４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］，［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂×ＨＣｌ×０．７Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：４９５．６８；ｍ．ｐ． １８９〜１９３℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰=−７５．９°（ｃ＝１、メタノール）。 １１．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−２−メチル−６−［３−（２Ｈ−２ −エチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ −ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂×１．０５ＨＣｌ×０．６Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：５０９．６８； ｍ．ｐ．１４０〜１５３℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−９７．０°（ｃ＝１、メタノール）。 １２．（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−６−［３−（ ２Ｈ−２−エチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂×ＨＣｌ×０．７５Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：４９６．４６；ｍ．ｐ ．１４６〜１６０℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−１４５．３°（ｃ＝ｌ、メタノール）。 １３．（−）−シス−８−エトキシ−９−メトキシ−２−メチル−６−［３−（ ２Ｈ−２−エチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂×ＨＣｌ×０．６０Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：４９３．８３；ｍ．ｐ ．１４６℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−１１７．１°（ｃ＝１、メタノール）。 １４．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−２−メチル−６−［３−（２Ｈ−２ −エチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ −ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂×１．０３ＨＣｌ×０．６９Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：４８２．４７ ；ｍ．ｐ．１４８〜１６０℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−９２．２°（ｃ＝１、メタノール）。 １５．（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−６−［４−（ ２Ｈ−２−ヘキシルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₂×１．１ＨＣｌ×０．５Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：５５２．７９；ｍ ．ｐ．１２０〜１３５℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−４９．７°ｃ＝１、メタノール）。 １６．（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−６−［４−（ ２Ｈ−２−プロピルテトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂×ＨＣｌ×０．９５Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：５５２．７９；ｍ．ｐ ．１４３〜１６０℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−６０．０°（ｃ＝１、メタノール）。 次の２つの化合物は、化合物１について記載された方法と同様にして得られる 。 １７．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−２−メチル−６−［４−（１Ｈおよ び２Ｈ−２−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１ ０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン ＥＦ：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂×０．６１Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：４４３．５；ｍ．ｐ．２３９〜 ２４４℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−６２．３°（ｃ＝１、メタノール）。 １８．（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−６−［４−（ １Ｈおよび２Ｈ−２−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２，３，４， ４ａ，−１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン ＥＦ：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂×１．４３Ｈ₂Ｏ， ＭＷ：４４４．２；ｍ．ｐ．２２５〜２３２℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−７６．０°（ｃ＝１、メタノール）。出発化合物 Ａ．（−）−シス−６−（ｐ−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−２−メ チル−１，２，３，４，４ａ，−１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］，［１，６ ］ナフチリジン 実施例２に記載された方法と同様に、表題化合物は（−）−シス−３−（３， ４−ジメトキシフェニル−４−（４−シアノベンズアミド）−１−メチルピペリ ジンを縮合に使用する場合に得られる（化合物Ｃ）。 Ｍ．ｐ．１７１〜１７４℃。 ＥＦ：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂，ＭＷ：３６１．４５；ｍ．ｐ．１７１〜１７４℃。 Ｂ．（−）−シス−６−（ｐ−シアノフェニル）−８，９−ジエトキシ−２−メ チル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］，［１，６］ ナフチリジン 実施例２に記載された方法と同様に、表題化合物は（−）−シス−３−（３， ４−ジエトキシフェニル−４−（４−シアノベンズアミド）−１−メチルピペリ ジン（化合物Ｄ）を縮合に使用する場合に得られる。 ＥＦ：Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂，ＭＷ：３８９．５１； 旋光度：［α］_D ²⁰＝−５５．２°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｃ．（−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−シアノベ ンズアミド）−１−メチルピペリジン ジクロロメタン６０ｍｌ中の４−シアノ塩化ベンゾイル（４−シアノ安息香酸 ５．６ｇおよび塩化チオニルから得た）の溶液を、室温で１０分間に亘り、ジク ロロメタン１００ｍｌおよびトリエチルアミン５．６ｍｌ中の（−）−シス−４ −アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン（相当 する二塩酸塩（旋光度［α］_D ²⁰＝−５７．１°（ｃ＝１、メタノール）を希薄 な水酸化ナトリウム溶液で処 理した後、遊離塩基をジクロロメタンで抽出することによって得た）１０ｇの溶 液に滴加する。約２時間に亘る撹拌の後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 約１５０ｍｌで抽出し、有機相をさらに２回に亘り毎回水１５０ｍｌで洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後に残存する粘稠な残留物を、カラムクロマ トグラフィーによって精製する。真空内で濃縮された主要生成物の画分は、固体 の泡を形成する残留物１１．２ｇを提供する。結晶状の表題化合物はアセトン中 での再析出によって得られる。 ＥＦ：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂，ＭＷ：３７９．４６；ｍ．ｐ．１４１℃ Ｄ．（−）−シス−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（４−シアノベ ンズアミド）−１−メチルピペリジン アミン成分として（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェ ニル）−１−メチルピペリジン（化合物Ｕ）を用いて、化合物Ｃと同様に得た。 ＥＦ：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃，ＭＷ：４０７．５２；ｍ．ｐ．１１９〜１２１℃ 一般式Ｒ４−ＣＯ−Ｘの相当する４−（アルキルテトラゾール−５−イル）ベ ンゾイルクロリドから出発し、次の表題化合物が、実施例Ｃと同様に得られる。 Ｅ．（−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［４−（２Ｈ− ２−エチルテトラゾール− ５−イル）ベンズアミド］−１−メチルピペリジン ＥＦ：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４５０．５５；ｍ．ｐ．１６６〜１６７℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−９３．９°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｆ．（−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［４−（２Ｈ− ２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１−メチルピペリジン ＥＦ：Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４３６．５２；ｍ．ｐ．１５５−１５７℃（不明 確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−５９．６°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｇ．（−）−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−［４−［２Ｈ−２− （４−メトキシベンジル）テトラゾール−５−イル］ベンズアミド］−１−メチ ルピペリジン ＥＦ：Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄，ＭＷ：５４２．６４；ｍ．ｐ．１５３〜１５４° 旋光度：［α］_D ²⁰＝−８３．６℃（ｃ＝１、メタノール）。 Ｈ．（−）−シス−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［３−（２Ｈ −２−エチルテトラゾー ル−５−イル）−ベンズアミド］−１−メチルピペリジン ＥＦ：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４５０．５４；ｍ．ｐ．６９−８２℃（不明確） 旋光度：［α］_D ²⁰＝−２８．２°（ｃ＝１、メタノール）。 一般式Ｒ４−ＣＯ−Ｘの相当する４−（アルキルテトラゾール−５−イル）ベ ンゾイルクロリドから出発し、アミン成分として、旋光度［α］_D ²⁰＝−３５． １°（二塩酸塩、固体泡沫の形の粗生成物、ｃ＝１、メタノール）を有する（− ）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペ リジン（化合物Ｕ）が使用される場合に、次の表題化合物は、化合物Ｃの製造方 法と同様に得られる。 Ｉ．（−）−シス−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−［４−（２Ｈ− ２−エチルテトラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１−メチルピペリジン ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４７８．６０；ｍ．ｐ．１５１．５〜１５２．５ ℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−９１．４°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｋ．（−）−シス−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−［４−（２Ｈ− ２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１−メチルピペリジン ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４６４．６；ｍ ．ｐ．１７６．５〜１７７．５℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−８９．４°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｌ．（−）−シス−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−［４−［２Ｈ−２− （４−メトキシベンジル）テトラゾール−５−イル］ベンズアミド］−１−メチ ルピペリジン ＥＦ：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₄，ＭＷ：５７０．７；ｍ．ｐ．１６３．５〜１６４．５℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−８０．８°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｍ．（−）−シス−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−［４−（２Ｈ− ２−シクロヘキシルメチルテトラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１−メチ ルピペリジン ＥＦ：Ｃ₃₁Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：５４６．７２；ｍ．ｐ．９８〜９９℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−８３．５°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｎ．（−）−シス−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−［４−（２Ｈ−２− エチルテトラゾール−５−イル）−ベンズアミド］−１−メチルピペリジン ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４７８．６０；ｍ．ｐ．１３６℃ 一般式Ｒ４−ＣＯ−Ｘの相当する４−（アルキルテ トラゾール−５−イル）ベンゾイルクロリドから出発し、アミン成分として、（ −）−シス−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１− メチルピペリジン（化合物Ｖ）を使用する場合に、次の表題化合物が化合物Ｃの 製造方法と同様にして得られる。 Ｏ．（−）−シス−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−［４− （２Ｈ−２−エチルテトラゾール−５−イル）−ベンズアミド］−１−メチルピ ペリジン ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４６４．５７；ｍ．ｐ．１６５〜１６７．５℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−８９．７°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｐ．（−）−シス−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−［３− （２Ｈ−２−エチルテトラゾール−５−イル）−ベンズアミド］−１−メチルピ ペリジン ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４６４．５７；ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−５６．７°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｑ．（−）−シス−３−（３−エトキシ−４−メトキシフフェニル）−４−［４ −（２Ｈ−２−ヘキシルテトラゾール−５−イル）−ベンズアミド］−１−メチ ル ピペリジン ＥＦ：Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：５２０．６８；ｍ．ｐ．１０１．５〜１０２．５ ℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−８５．３°（ｃ＝１、メタノール）。 Ｒ．（−）−シス−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−［４− （２Ｈ−２−プロピルテトラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１−メチルピ ペリジン ＥＦ：Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４７８．６０；ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−８８．０°（Ｃ＝１、メタノール）。 一般式Ｒ４−ＣＯ−Ｘの相当する（４−アルキルテトラゾール−５−イル）ベ ンゾイルクロリドから出発し、アミン成分として（−）−シス−４−アミノ−３ −（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−メチルピペリジン（化合物Ｗ）を 使用する場合に、次の表題化合物が化合物Ｃの製造方法と同様にして得られる。 Ｓ．（−）−シス−３−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−４−［４− （２Ｈ−２−エチルテトラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１−メチルピペ リジン ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４６４．５７；ｍ．ｐ．１８３〜１８４℃ Ｔ．（−）−シス−３−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−４−［３− （２Ｈ−２−エチルテトラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１−メチルピペ リジン ＥＦ：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃，ＭＷ：４６４．５７；ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃ 旋光度 ［α］_D ²⁰＝−５９．６°（ｃ＝１、メタノール）。 本明細書中に記載された実施例中において、相当する３，４−ジエトキシ、３ −エトキシ−４−メトキシ、または３−メトキシ−４−エトキシ化合物を使用す る場合に、次の表題化合物が、ドイツ連邦共和国特許第４２１７４０１号明細書 に記載された方法と同様に得られる。 Ｕ．（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メ チルピペリジン二塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂×２ＨＣｌ；ＭＷ：３５１．３２；固体泡沫の形の粗生成 物として得られた；ｍ．ｐ．１２０℃の収縮および緩やかな潮解から、約１５０ ℃までの不明確な融点範囲； 旋光度 ［α］_D ²⁰＝−３５．１°（二塩酸塩、ｃ＝１、メタノール）。Ｖ．（−）−シス−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル） −１−メチルピペリジン二塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂×２ＨＣｌ×０．９６Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：３５４．５２，ｍ． ｐ．２５２〜２５４℃ 旋光度：［α］_D ²⁰＝−６５．５°（ｃ＝１、メタノール） Ｗ．（−）−シス−４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル） −１−メチルピペリジンジ二塩酸塩 ＥＦ：Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂×２ＨＣｌ×０．３２Ｈ₂Ｏ，ＭＷ：３４６．０６；ｍ． ｐ．２４１〜２４３℃ 旋光度 ［α］_D ^2O=−５９．５°（ｃ＝１、メタノール）。 商業的価値 本発明による化合物は、該化合物を商業的に利用可能なものとする価値ある薬 理学的特性を有する。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ型３および型４の 選択的抑制剤（ＰＤＥ３，ＰＤＥ４）として、これらは一方では気管支の治療法 （拡張および線毛刺激の作用、また呼吸数増加作用および呼吸性衝動増加作用に よる気道閉塞の治療のため）に適しているが、他方では殊に例えば、気道（喘息 予防）、皮膚、腸管、眼、関節の炎症性の性質をもつ疾患の治療に適しており、 この疾患は、化学伝達物質、例えばインターフェロン 、腫瘍壊死因子の１種、インターロイキン、ケモキン、コロニー刺激因子、成長 因子、脂質媒介物質（例えば、特にＰＡＦ、血小板活性化因子）、細菌性因子（ 例えばＬＰＳ）、免疫グロブリン、酸素の遊離基および遊離基に関するもの（例 えば窒素、一酸化炭素ＮＯ）、生体アミン（例えばヒスタミン、セロトニン）、 キニン（ブラジキニン）、神経系化学伝達物質（例えば物質Ｐ、ニューロキニン ）、タンパク質、例えば白血球の粒状含量（特に好酸球のカチオンタンパク質） および付着性タンパク質（例えばインテグリン）によって仲介される。本発明に よる化合物は、例えば気管支系領域中の血液循環および遠心性尿排泄の平滑筋弛 緩作用を有する。さらに本発明による化合物は、例えば気管支系における線毛振 動増加作用を有する。 これに関連して、本発明による化合物は、低毒性、良好なヒト受容性、良好な 腸管内吸収、かつ広い治療範囲、副作用の不在および良好な水溶性といった高い 生物学的利用能により区別される。 これらのＰＤＥ抑制の性質のために、本発明による化合物は人体医学および獣 医学における治療法の場合に使用されてもよく、この場合この化合物は例えば次 の疾病；種々の要因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）からの、 急性および慢性（特に炎症性およびアレルゲン誘発性）の気道疾患；線毛活性の 減少または線毛クリアランス要求の増加を伴う疾患（ 気管支炎、膵臓線維症）；皮膚病（特に増殖型、炎症型およびアレルギー型）例 えば、乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、 脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状 エリテマトーデス、ろ胞性および広範性膿皮症、内因性および外因性の座瘡、酒 土性座瘡および他の増殖性、炎症性さらにアレルギー性の皮膚疾患；ＴＮＦおよ びロイコトリエンの過剰な放出に基づく疾患、すなわち例えば、関節炎型の疾患 （リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎および他の関節の症状）、全 身性エリテマトーデス、免疫系の疾患（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳに関連する脳症、 真性糖尿病（型Ｉ、自己免疫性糖尿病）、多発性硬化症およびウイルス、細菌ま たは寄生虫から誘発されるタイプの髄鞘脱落症、大脳マラリアまたはライム病、 ショック症状（敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症 、毒素ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群）ならびに、胃腸領 域中の全身性炎症（クローン病および潰瘍性結腸炎）；上部気道（咽頭、鼻）お よびその隣接域（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性および／または慢性の偽免 疫反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻 炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎さらに鼻ポリープ；ならびに記憶疾患お よびアルツハイマー病といった中枢神経系の疾患、カ ンジタ症、リーシュマニア症およびらい病の治療および予防のために使用されて もよい。 また、血管緊張低下活性のために、本発明による化合物は、種々の要因、例え ば高い肺動脈圧およびそれに伴う随伴性の徴候による高血圧疾患の治療、勃起機 能不全または腎結石と関連した腎臓および尿管の痛痛の治療に使用されてもよい 。 しかし、これらのｃＡＭＰ増加反応のために、さらに本発明による化合物は、 ＰＤＥ抑制剤により治療できる例えば心不全のような心疾患に使用されてもよく 、さらに抗血栓物質、血小板凝集阻止物質として使用されてもよい。 さらに本発明は、前述の疾病の１種を患うヒトを含む哺乳類の治療方法に関す る。この方法は、治療上有効かつ薬理学的に認容可能な量の本発明による化合物 の１種またはそれ以上を、それら疾病を患う哺乳類に投与することからなる。 また本発明は、これらの疾病、特に挙げられた疾病の治療および／または予防 に使用するための、本発明による化合物に関する。 さらに本発明は、挙げられた疾病の治療および／または予防のための医薬品に 関し、かつそれらは、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含む。 そのうえ本発明は、挙げられた疾病の治療および／または予防に使用される医 薬品の製造のための、本発 明による化合物の使用に関する。 有利なことに、さらに本発明による物質は、ｃＡＭＰ刺激等をもたらす他の物 質、例えばプロスタグランジン（ＰＧＥ２、ＰＧ１２およびプロスタサイクリン ）およびこれらの誘導体との組合せに適しており、例えばフォルスコリンおよび その関連物質のようなアデニル酸シクラーゼ、またはカテコールアミンおよびア ドレナリン受容体作用物質、特にベーター模擬体のような間接的にアデニル酸シ クラーゼを刺激する物質を指示する。この場合には、前記物質は、組合せの場合 にｃＡＭＰ分解抑制作用により、相乗的な、過剰相加作用を示す。これは例えば 、肺高血圧症の治療のために、ＰＧＥ２との組合せた物での使用の場合に生ずる 。 医薬品は当業者に公知の方法で製造される。医薬品として、本発明による化合 物（＝有効な化合物）は、単独で、あるいは好ましくは適切な製薬学的添加剤例 えば、錠剤、コーチング錠、カプセル剤、坐剤、パッチ、乳濁液、懸濁液、ゲル 剤または溶液の形のものと組み合わせて使用されてもよく、この場合、有効な化 合物の含量は有利には０．１％〜９５％である。 当業者であれば、専門的な知識に基づいて、望ましい医薬品製剤に適した添加 剤のことは熟知している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の有効な化合物 の賦形剤とともに例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化 剤、保存剤、溶解助剤または浸透促進剤は使用可能である。 気道疾患の治療のために、本発明による化合物は、さらに好ましくは吸入によ り投与される。この目的で、該化合物は、粉末（好ましくは微粉化された形状） として直接的に、または該化合物を含有する溶液あるいは懸濁液の噴霧によって 投与される。調製および投与形態に関しては、例えば、欧州特許第１６３９６５ 号明細書中の発明の詳細な説明に引用されている。 皮膚病の治療のために、本発明による化合物は特に局所的な適用に適した医薬 品の形態で使用される。これら医薬品製造のために、本発明による化合物（有効 な化合物）は、好ましくは適した製薬学的添加剤と混合させ、かつ適した医薬品 製剤を得るために付加的に処理をおこなう。挙げられてもよい医薬品製剤は、例 えば粉末剤、乳濁液、懸濁液、噴霧剤、オイル剤、軟膏、脂性軟膏、クリーム剤 、ペースト剤、ゲル剤または溶液である。 本発明による医薬品は、自体公知の方法によって製造される。有効な化合物の 投与は、ＰＤＥ抑制剤の通常の量の程度で行われる。したがって、皮膚病の治療 のための局所的な適用形態（たとえば軟膏）は、有効な化合物を例えば０．１〜 ９９％の濃度で含む。吸引による投薬量は、通常０．１〜３ｍｇ／日である。全 身療法（p.o.またはi.v.）の場合の常用量は、０．０ １〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。生物学的研究 細胞レベルでのＰＤＥ４抑制の研究で、炎症細胞の活性は特に重要性を有する 。挙げられてもよい例として、好中球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミルメチオニルロイ シルフェニルアラニン）により誘発された超酸化物の産生があり、それはルミノ ールによって強化された化学発光によって測定されてもよい［McPhail LC，Stru m SL，Leone PA and Sozzani S，The neutrophil respiratory burst mechanism .In“Immunology Series”1992,57,47-76;ed.Coffey RG（Marcel Decker,New Yo rk-Basel-Hong Kong）］。 化学発光を抑制する物質、および／またはサイトカインの分泌、および／また は炎症細胞内の炎症増加化学伝達物質、例えば、Ｔリンパ球、単球、マクロファ ージおよび顆粒白血球の分泌は、ＰＤＥ４またはＰＤＥ３およびＰＤＥ４を抑制 するものである。特に後者のホスホジエステラーゼ群の同位酵素は特に顆粒白血 球を代表する。この同位酵素の抑制により細胞内のサイクリックＡＭＰ濃度の増 加、ひいては細胞活性の抑制が生じる。したがって本発明の物質によるＰＤＥ４ 抑制は、炎症過程における免疫抑制の中心的な指標である（Giembycz MA，Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 1992，43 2041-2051;Torphy TJ et al.，Phosphodi esterase inhibitors：new opportunities for treatment of asthma．Thorax19 91，46，512-523;Schudt C et al.，Zardaverine：acyclic AMP PDE3/4 inhibit or．In“New Drug For Asthma Therapy”，379-402，Birkhaeuser Verlag Basel 1991;Schudt C et al.，Influence of selective phosphodiesterase inhibito rs on human neutrophi l functions and levels of cAMP and Ca．Naunyn-Schm iedebergs Arch Pharmacol 1991，344, 682-690;Tenor H and Schudt C，Analys is of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological met hods．Int“Phosphodiesterase Inhibitors”，21-40，“The Handbook of Immu nopharmacology”，Academic Press，1996;Hatzelmann A et al.，Enzymatic an d functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors．In“Phosphodie sterase Inhibitors”，147-160，“The Handbook of Immunopharmacology”，A cademic Press，1996．）。 Ａ．方法論 １．ＰＤＥ同位酵素の抑制 ＰＤＥ活性はシンプソン（Thompson）ら（１）に従っていくつかの修正（２） がなされた上で測定された。試験試料は、４０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４） 、５ｍＭＭｇＣｌ₂、０．５μＭ ｃＡＭＰまたはｃ ＧＭＰ、［³Ｈ］ｃＡＭＰまたは［³Ｈ］ｃＧＭＰ（約５０，０００ｃｐｍ／試料 ）を含有し、ＰＤＥ同位酵素による特異的な添加については、下記に詳細が記載 されており、総試料量２００μｌ中の抑制剤および酵素溶液のアリコートの濃度 が指摘された。ＤＭＳＯ中で研究すべき化合物の保存溶液を、ＰＤＥの活性に対 する１つの効果を避けるために、試験試料中のＤＭＳＯ含量が１容量％を超えな い程度の濃度で調製し、３７℃で５分に亘るプレインキュベーションの後、反応 は基質（ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）の添加によって開始された。試料を３７℃で さらに１５分に亘りインキュベートした。反応を０．２ＮＨＣｌの添加によって 終結させた。氷上で１０分間の冷却および５’−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘ ビ属のアトロトキシン由来のヘビ毒）２５μｇの添加の後、混合物を再び３７℃ で１０分間インキュベートし、次いでこの試料をＱＡＥセファデックスＡ−２５ カラムに導入した。このカラムを３０ｍＭギ酸アンモニウム２ｍｌ（ｐＨ６．０ ）で溶出した。溶出液の放射活性を測定し、かつ相当する空試験値によって修正 した。加水分解されたヌクレオチドの割合は、元来の基質濃度の２０％を超える ことはなかった。 牛の脳からのＰＤＥ１(Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存型)：この同位酵素の抑制 を、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）およびカルモジュリン１００ｍＭの存在下で、基質とし てのｃＧＭＰ（３）を用いて検査した。 ラットの心臓からのＰＤＥ２（ｃＧＭＰ−刺激型）クロマトグラフ法で精製さ れ［Schudt et al．（4）］、ｃＧＭＰの存在下で基質としてｃＡＭＰを用いて 検査した。 ＰＤＥ３（ｃＧＭＰ−抑制型）およびＰＤＥ５（ｃＧＭＰ−特異的）を基質と してのｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを用いて、ヒト血小板のホモジェネート中［schu dt et al．（4）］で検査した。 ＰＤＥ４（ｃＡＭＰ−特異的）を、ヒト多形核リンパ球（ＰＭＮＬ）［リンパ 球濃縮物より解離されたSchudt et al．（５）参照］の細胞質ゲル中で、基質と してｃＡＭＰを用いて検査した。ＰＤＥ３抑制剤モタピゾン（１μＭ）は、血小 板の汚染に由来するＰＤＥ３活性を抑制するために使用された。 ２．統計値 ＩＣ₅₀値は、グラフパッドインプロットプログラム［GraphPad InPlot^TM（Gra phPad Software Inc.,Philadelphia,USA）］を用いた非線形回帰による濃度抑制 曲線で測定された。 Ｂ．結果 次の第１表には、本発明の化合物のために上記項目Ａ１によって決定された抑 制濃度［-log IC₅₀（mol/l）としての抑制濃度］は、種々のＰＤＥ同位酵素につ いて示されている。化合物の番号は例の番号と一致する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヴォルフ リューディガー ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ヘーベ ルシュトラーセ ３ (72)発明者 トーマス マーティン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ゾネン ビュールシュトラーセ 73 (72)発明者 トーマス ベーア ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ブラー ラーシュトラーセ 16 (72)発明者 ロルフ−ペーター フンメル ドイツ連邦共和国 ラドルフツェル アル トボールシュトラーセ 32 (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル ３ (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ フルー アヴェーク ３アー (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 ハンス−ペーター クライ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー (72)発明者 ディートリッヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ ５ (72)発明者 カール−ヨーゼフ ゲーベル ドイツ連邦共和国 ラドルフツェル イム キルヒェンタール 12 (72)発明者 ディーター フロッケルツィ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アッ カーヴェーク 26

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ： ［式中、 Ｒ１は１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ２はヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が 置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３はヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が 置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、または、 Ｒ２およびＲ３は一緒になって１〜２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり、 Ｒ４は、Ｒ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は、基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、１〜１０Ｃ−アルキル、３〜７ Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはＡｒ−１〜４Ｃ− アルキル、 この場合Ａｒは、Ｒ７および／またはＲ８で置換された、あるいは置換されなか ったフェニル基であり、 かつＲ７およびＲ８は互いに独立して１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アル コキシである］で示される化合物および該化合物の塩。 2. Ｒ１が１〜４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ２がヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が 置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３がヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が 置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、または、 Ｒ２およびＲ３が一緒になって１〜２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり、 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５が、基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６が水素、１〜７Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜 ７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルであり、 この場合Ａｒは、Ｒ７および／またはＲ８によって置 換されたか、あるいは置換されていないフェニル基であり、 かつＲ７およびＲ８が互いに独立して１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アル コキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩。 3. Ｒ１が１〜２Ｃ−アルキルであり、 Ｒ２が、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シク ロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が置換された １〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３が、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シク ロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が置換された １〜４Ｃ−アルコキシであり、または、 Ｒ２およびＲ３が一緒になって１〜２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり、 Ｒ４が、Ｒ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は、基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７ Ｃ−シクロアルキルメチルまたはＡｒ−１〜４Ｃ−アルキルであり、 この場合Ａｒは、Ｒ７および／またはＲ８によって置換されたか、あるいは置換 されていないフェニル基であり、 かつＲ７およびＲ８は互いに独立して１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アル コキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩。 4. Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２が、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シク ロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が置換された １〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３が、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シク ロアルキルメトキシ、あるいはフッ素によって完全にまたは大部分が置換された １〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４が、Ｒ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は、基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、１〜７Ｃ−アルキル、５〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７ Ｃ−シクロアルキルメチルまたはＡｒ−１〜２Ｃ−アルキルであり、 この場合Ａｒは、Ｒ７によって置換されたか、または置換されていないフェニル 基であり、 かつＲ７が１〜２Ｃ−アルキルまたは１〜２Ｃ−アルコキシである、請求項１に 記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩。 5. Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は、基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、１〜７Ｃ−アルキル、シクロヘキシルメチルまたは４−メ トキシベンジルである、請求項１に記載の化合物および該化合物の塩。 6. Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２がエトキシであり、 Ｒ３がメトキシあるいはエトキシであり、 Ｒ４がＲ５によって置換されたフェニル基であり、 この場合Ｒ５は、基Ｒ６によって置換されたテトラゾール−５−イル基であり、 この場合Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、シクロヘキシルメ チルまたは４−メトキシベンジルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物および 該化合物の塩。 7. ４ａ位および１０ｂ位の水素原子が互いにシスである、請求項１に記載の 式Ｉの化合物および該化合物の塩。 8. 出発物質として使用してもよい、旋光度［α］_D ²²＝−５７．１°（ｃ＝ １、メタノール）の化合物（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキ シフェニル）−１−メチルピペリジン二塩酸塩と、４ａ位および１０ｂ位におい て同様の絶対配置を有す る、請求項１に記載の式Ｉの化合物。 9. 常用の製薬学的添加剤および／または賦形剤と共に、請求項１に記載の１ 種以上の化合物を含有する医薬品。 10．気道疾患および／または皮膚病を治療する医薬品製造のための、請求項１ に記載の化合物の使用。