ES2208950T3 - Nuevos derivados de tiazol con un efecto inhibidor de fosfodiesterasas. - Google Patents

Nuevos derivados de tiazol con un efecto inhibidor de fosfodiesterasas.

Info

Publication number
ES2208950T3
ES2208950T3 ES97940080T ES97940080T ES2208950T3 ES 2208950 T3 ES2208950 T3 ES 2208950T3 ES 97940080 T ES97940080 T ES 97940080T ES 97940080 T ES97940080 T ES 97940080T ES 2208950 T3 ES2208950 T3 ES 2208950T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compounds
acid
formula
salts
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97940080T
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Amschler
Thomas Martin
Dieter Flockerzi
Beate Schmidt
Ulrich Thibaut
Armin Hatzelmann
Hildegard Boss
Dietrich Hafner
Hans-Peter Kley
Rolf Beume
Thomas Bar
Wolf-Rudiger Ulrich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Altana Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma AG filed Critical Altana Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2208950T3 publication Critical patent/ES2208950T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

COMPUESTOS DE FORMULA (I), EN DONDE R1, R2, R3, R4, R5 Y N TIENEN LOS SIGNIFICADOS INDICADOS EN LA DESCRIPCION. SON NUEVOS COMPUESTOS TERAPEUTICOS EFECTIVOS PARA LOS BRONQUIOS (INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA IV).

Description

Nuevos derivados de tiazol con un efecto inhibidor de fosfodiesterasas.
Sector de aplicaciones del invento
El invento se refiere a nuevos derivados de tiazol, que se utilizan en la industria farmacéutica para la preparación de medicamentos.
Antecedentes técnicos conocidos
En el documento de patente japonesa JP 46-15935 se describen 4-(carboxi-fenil)tiazoles sustituidos y su utilización para el tratamiento de trombosis, arterioesclerosis, úlceras de estómago e hipersecreción. En los documentos de solicitudes de patentes europeas EP 0.513.387, EP 0.600.092 y en J. Med. Chem. 38, 353-358 (1995) se describen, entre otros, derivados de 2-(fenil sustituido)tiazol, derivados de 2-(2,3-dihidro-benzofurano sustituido)tiazol y su utilización como agentes inhibidores de la liberación de radicales de oxígeno por neutrófilos. Por lo tanto, los compuestos se describen como apropiados para el tratamiento de procesos inflamatorios agudos tales como isquemias y daños por reperfusión. En el documento de solicitud de patente internacional WO 96/03392 se describen derivados de tiazol sustituidos múltiples veces como agentes inhibidores de las inflamaciones. En el documento de solicitud de patente europea EP 0.636.626, y en J. Med. Chem. 39, 1635-1644 (1996), se describen derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, que entre otras cosas pueden estar sustituidos con un radical de tiazol, como agentes inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa específica para cGMP. A partir de Progr. Med. Chem. 33, 1-52 (1996) es conocido que los agentes inhibidores de fosfodiesterasas poseen un efecto anti-inflamatorio y también reprimen la producción de aniones de radicales superoxi.
Descripción del invento
Se encontró por fin de modo sorprendente que los nuevos derivados de tiazol, descritos seguidamente con mayor detalle, que se diferencian de los tiazoles publicados con anterioridad, en particular, por los sustituyentes situados junto al anillo de 2-(2,3-dihidro-benzofurano), son inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa IV.
Son objeto del invento, por consiguiente, compuestos de la fórmula I (véase la hoja aneja de fórmulas) en los que
R1
significa alcoxi de 1-4 C
R2 y R3
en común y mediando inclusión de ambos átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de ciclopentano,
R4
significa un anillo de fenilo sustituido con R41 o un anillo de piridina sustituida con R44, realizándose que
R41
significa hidrógeno, carboxilo, alcoxi de 1-4 C-carbonilo, carbamoílo, hidroxisulfonilo, sulfamoílo o hidroxi, y
R44
significa hidrógeno, carboxilo, alcoxi de 1-4 C-carbonilo, carbamoílo, hidroxisulfonilo, sulfamoílo o hidroxi,
R5
significa hidrógeno,
n
significa 0,
así como las sales de estos compuestos.
Un alcoxi de 1-4 C representa un radical, que junto al átomo de oxígeno contiene un radical alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Como radicales alquilo con 1 a 4 átomos de carbono se han de mencionar aquí por ejemplo los radicales butilo, iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo, iso-propilo, etilo y metilo.
Un alquilo de 1-4 C representa radicales alquilo lineales o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se han de mencionar los radicales butilo, iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo, iso-propilo, etilo y en particular metilo.
Un alcoxi de 1-4 C-carbonilo representa un grupo carbonilo, al que está unido uno de los radicales alcoxi de 1-4 C precedentemente mencionados. A modo de ejemplo se han de mencionar el radical metoxicarbonilo (CH_{3}O-CO) y el radical etoxicarbonilo (CH_{3}CH_{2}O-CO-).
La unión del sustituyente R4 al radical de los compuestos de la fórmula I puede efectuarse a través de cualquier posición apropiada del anillo de fenilo o del heterociclo.
A modo de ejemplo para R4 se han de mencionar los radicales fenilo, 3-acetoxi-fenilo, 3-acetil-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 3-carboxi-fenilo, 4-carboxi-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 2-etoxicarbonil-fenilo, 3-etoxicarbonil-fenilo, 4-etoxicarbonil-fenilo, 2-carbamoíl-fenilo, 3-carbamoíl-fenilo, 4-carbamoíl-fenilo, 2-sulfamoíl-fenilo, 3-sulfamoíl-fenilo, 4-sulfamoíl-fenilo, 3-metoxicarbonil-piridin-5-ilo, 2-metoxicarbonil-piridin-4-ilo, 2-metoxicarbonil-piridin-5-ilo, 6-carboxi-piridin-2-ilo, 6-etoxicarbonil-piridin-2-ilo, 3-carboxi-piridin-5-ilo, 4-carboxi-piridin-2-ilo, 5-carboxi-piridin-2-ilo, 3-carboxi-piridin-2-ilo, 2-carboxi-piridin-4-ilo, 2-carboxi-piridin-5-ilo, 3-acetil-pirid-2-ilo, 5-hidroxi-piridin-2-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-acetoxi-piridin-4-ilo y 3-metoxicarbonil-piridin-2-ilo.
Como sales entran en consideración para compuestos de la fórmula I - según cuál sea la sustitución - todas las sales por adición de ácidos o todas las sales con bases. Se han de mencionar especialmente las sales farmacológicamente compatibles de los ácidos y de las bases, de carácter inorgánico y orgánico, que se utilizan usualmente. Como tales se adecuan por una parte las sales por adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxi-benzoíl)-benzoico, ácido butírico, ácido sulfo-salicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de que se trate de un ácido unibásico o pluribásico y según cuál sea la sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o en una que se diferencia de ésta.
Por otro lado, entran en consideración también sales con bases. Como ejemplos para sales con bases se han de mencionar las sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o las sales de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, realizándose también en este contexto en el caso de la preparación de las sales que las bases se emplean en una relación cuantitativa equimolar o en una que se diferencia de ella.
Las sales farmacológicamente incompatibles, que pueden resultar en primer lugar, por ejemplo en el caso de la preparación de los compuestos de acuerdo con el invento a la escala industrial, como productos del procedimiento, se transforman en sales farmacológicamente compatibles mediante procedimientos conocidos por un experto en la especialidad.
Compuestos de la fórmula I, que se han de resaltar, son aquellos, en los que
R1
significa metoxi,
R2 y R3
en común y mediando inclusión de ambos átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de ciclopentano,
R4
representa un anillo de fenilo sustituido con R41 o un anillo de piridina sustituida con R44, realizándose que
R41
significa carboxilo o carbamoílo, y
R44
significa hidrógeno, carboxilo o alcoxi de 1-4 C-carbonilo,
R5
significa hidrógeno,
n
significa 0,
así como las sales de estos compuestos.
Compuestos conformes al invento, presentados a modo de ejemplo, se exponen en las siguientes tablas:
TABLA 1
1
TABLA 2
2
En el caso de los compuestos de la fórmula I - siempre y cuando que los sustituyentes R2 y -CH_{2}R3 no sean idénticos - se trata de compuestos quirales. El invento abarca por consiguiente tanto los enantiómeros puros como también sus mezclas en cualquier relación de mezcladura, inclusive los racematos. Los enantiómeros se pueden separar de un modo en sí conocido (por ejemplo, por preparación y separación de correspondientes compuestos diastereoisómeros).
Un objeto adicional del invento es un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus sales. El procedimiento está caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula II (véase la hoja aneja de fórmulas) en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes indicados y Z significa el grupo -C(S)-NH_{2}, con compuestos de la fórmula III (véase la hoja aneja de fórmulas), en los que R4, R5 y n tienen los significados antes indicados e Y representa un grupo lábil apropiado, y porque en caso deseado, a continuación, compuestos obtenidos de la fórmula I se transforman en sus sales, o porque en caso deseado a continuación sales obtenidas de los compuestos de la fórmula I se transforman en los compuestos libres.
Decidir cuales grupos lábiles Y son apropiados, resulta habitual para un experto basándose en sus conocimientos de la especialidad. Por ejemplo, se parte de apropiados compuestos de la fórmula III, en los que Y tiene el significado de halógeno, en particular bromo o cloro. Por lo demás, la reacción se efectúa de un modo familiar de por sí para un experto en la especialidad (p.ej. como se describe en los documentos EP 0.513.387 y EP 0.600.092) en un apropiado disolvente y en presencia o ausencia de una base, preferiblemente a unas temperaturas de reacción comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado y con unos periodos de tiempo de reacción comprendidos entre una hora y dos días. Disolventes apropiados son, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol o propanol, hidrocarburos cíclicos tales como tolueno o xileno, éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o cloroformo, disolventes polares tales como dimetil-formamida, acetonitrilo o dimetil-sulfóxido, o en caso deseado también mezclas de los disolventes mencionados. Bases preferidas, que encuentran utilización, son bases nitrogenadas tales como trietil-amina, etil-diisopropil-amina, N-metil-morfolina o piridina. En tal caso, las bases se pueden añadir en una relación equimolar (referida a compuestos de la fórmula III) o preferiblemente en un exceso.
En caso deseado, los compuestos obtenidos de la fórmula I se pueden transformar. también por aplicación de métodos conocidos para un experto en la especialidad, en otros compuestos de la fórmula I. A modo de ejemplo, se ha de mencionar la preparación de amidas de ácidos carboxílicos de la fórmula I a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos de la fórmula I. Para ello, los ácidos carboxílicos de la fórmula I se pueden hacer reaccionar con apropiadas aminas, de una manera como es conocida para un experto en la especialidad, para la síntesis de amidas de ácidos carboxílicos. En caso deseado, el ácido carboxílico de la fórmula I se transforma en un derivado apropiadamente activado, por ejemplo en un correspondiente halogenuro de ácido. Como aminas apropiadas que se pueden emplear, se han de mencionar, por ejemplo, amoníaco, metil-amina o etil-amina.
A modo de ejemplo se ha de mencionar también la preparación de ácidos carboxílicos de la fórmula I a partir de correspondientes ésteres de la fórmula I, por ejemplo por saponificación, de un modo conocido para un experto en la especialidad, por ejemplo tal como se describe en los Ejemplos.
El aislamiento y la purificación de las sustancias conformes al invento se efectúan de un modo en sí conocido, p.ej. mediante el recurso de que el disolvente se elimina por destilación en vacío y el residuo obtenido se recristaliza a partir de un apropiado disolvente o se somete a uno de los usuales métodos de purificación, tales como por ejemplo la cromatografía en columna en presencia de un apropiado material de soporte.
Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un apropiado disolvente, p.ej. en un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o en un alcohol alifático de bajo peso molecular (etanol, isopropanol), que contiene el ácido o la base que se desea, o al que se añade a continuación el ácido o la base que se desea. Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con un agente que no es disolvente para la sal por adición, o mediante evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden transformar por alcalinización, o respectivamente por acidificación, en los compuestos libres, que a su vez se pueden transformar en sales. De esta manera, las sales que no son farmacológicamente compatibles se pueden transformar en sales que son farmacológicamente compatibles.
Los compuestos de la fórmula II, en los que Z significa el grupo -C(S)-NH_{2} se pueden preparar de un modo conocido para un experto en la especialidad, por ejemplo mediante una reacción por adición de ácido sulfúrico con compuestos de la fórmula II, en los que Z representa un grupo de nitrilo (-CN), [p.ej. tal como se describe en la cita de: W. Christ, D. Rakow, S. Strauss, J. Heterocycl. Chem. 11, 397 (1974)].
Los compuestos de la fórmula II, en los que Z significa un grupo de nitrilo, se pueden preparar tal como se ha descrito en la bibliografía (T. Savaie, T. Ishiguro, K. Kawashima, K. Morita; Tetrahedron Lett. 1973, 2121-2124) a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula II, en los que Z tiene el significado de carbamoílo [= -C(O)-NH_{2}].
Los compuestos de la fórmula II, en los que Z tiene el significado de carbamoílo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula II, en los que Z tiene el significado de carboxilo, de un modo familiar para un experto en la especialidad, por ejemplo tal como se describe en los siguientes Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula II, en los que Z significa carboxilo, o bien son conocidos a partir de la solicitud de patente internacional WO 96/03399 o se pueden preparar de una manera análoga.
Los compuestos de la fórmula III, en los que R4 y R5 tienen los significados antes indicados, n es = 0 e Y significa halógeno, en particular cloro o bromo, o bien son conocidos (p.ej. a partir de los documentos EP 0.513.387 y EP 0.600.092) o se pueden obtener de un modo conocido, por ejemplo por cloración o respectivamente bromación de correspondientes compuestos de la fórmula III, en los que Y tiene el significado de hidrógeno.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula III, en los que R4 y n tienen los significados antes indicados, R5 significa hidrógeno e Y significa en particular cloro o bromo, se pueden obtener también por reacción de compuestos de la fórmula IIIa (véase la hoja aneja de fórmulas), en los que R4 y n tienen los significados antes indicados y A significa un grupo lábil apropiado, en particular cloro o bromo, con diazometano, y por subsiguiente tratamiento con HCl o respectivamente HBr.
Los siguientes Ejemplos explican el invento con mayor detalle, sin limitarlo. Asimismo, otros compuestos de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o de un modo de por sí familiar para un experto en la especialidad, mediando aplicación de usuales técnicas de procedimiento.
En los Ejemplos representan: p. f., punto de fusión, h, hora(s), TA, temperatura ambiente, min., minutos, Tol., tolueno, EA, acetato de etilo, y PE, éter de petróleo. Los compuestos y sus sales, que se mencionan en los Ejemplos, son un objeto preferido del invento.
Ejemplo Productos finales 1. 3-[2-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)tiazol-4-il]-piridina
260 mg (1,0 mmol) de la amida de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il-tiocarboxílico y 340 mg (1,2 mmol) del hidrobromuro de 2-bromo-1-(piridin-3-il)etanona se agitan a la TA durante 4 h en 30 ml de etanol. Se concentra por evaporación en vacío, se suspende en H_{2}O, se ajusta a carácter alcalino y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se concentra por evaporación y el residuo sólido se recristaliza a partir de 10 ml de etanol. Se obtienen 176 mg (48%) del compuesto del título con un p. f. de 160-162ºC.
2. Hidrobromuro de 4-[2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)tiazol-4-il]-piridina
500 mg (1,9 mmol) de la amida de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-il-tiocarboxílico y 533 mg (1,9 mmol) del hidrobromuro de 2-bromo-1-(piridin-4-il)etanona se agitan a 40ºC durante 4 h en 20 ml de etanol. Se filtra con succión, el precipitado se lava con etanol y se obtienen 630 mg (91%) del compuesto del título con un p. f. de 205-207ºC.
3. Hidrobromuro del éster metílico de ácido 3-[2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)tiazol-4-il]-piridina-5-carboxílico
1,47 g (5,59 mmol) de la amida de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-il-tiocarboxílico y 1,45 g (5,59 mmol) del éster metílico de ácido 5-bromoacetil-nicotínico se agitan a 70ºC durante 1,5 h en 30 ml de etanol. El precipitado resultante se filtra con succión, se recristaliza en diisopropil-éter y se obtienen 1,38 g (48%) del compuesto del título con un p. f. de 211ºC.
4. Ácido 3-[2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-tiazol-4-il]-piridina-5-carboxílico
1,20 g (2,84 mmol) del compuesto 3 y 312 mg (13,05 mmol) de hidróxido de litio se suspenden en una mezcla de metanol y agua. Después de haber agitado durante 3 h a 40ºC la solución de reacción, que entretanto se ha vuelto transparente, se neutraliza con HCl 2 N y se concentra por evaporación. Se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica contiene tanto el producto disuelto como también el disuelto. El material sólido se separa por filtración, la solución se seca sobre MgSO_{4} y se concentra por evaporación. El producto bruto reunido se mezcla agitando en etanol y se obtienen 1,03 g (89%) del compuesto del título con un p. f. > 270ºC.
5. Ácido 3-[2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-tiazol-4-il]-benzoico
260 mg (1,0 mmol) de la amida de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-il-tiocarboxílico y 360 mg del ácido 3-bromoacetil-benzoico se agitan a TA durante 2 h mediando adición de 0,5 ml de trietil-amina en 20 ml de etanol. Se concentra por evaporación, se suspende en H_{2}O y se acidifica con HCl concentrado. Después de haber extraído múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y se concentran por evaporación. El residuo se extrae por ebullición con 15 ml de etanol y se obtienen 180 mg (44%) del compuesto del título con un p. f. de 256-259ºC.
6. 3-[2-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)tiazol-4-il]-benzamida
800 mg (1,96 mmol) del compuesto 5 se calientan a reflujo durante 1 h en 10 ml de cloruro de tionilo. El cloruro de tionilo en exceso se separa por destilación en vacío y el residuo se agita durante 1 h en 30 ml de amoníaco concentrado, enfriado por hielo. Se extrae con diclorometano y se cromatografía sobre gel de sílice (con acetato de etilo). Después de haber recristalizado dos veces a partir de iso-butil-metil-cetona, se obtienen 60 mg (8%) del compuesto del título con un p. f. de 246ºC.
7. Ácido 4-[2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-tiazol-4-il]benzoico
2,0 g (7,59 mmol) de la amida de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-il-tiocarboxílico y 1,84 g del ácido 4-bromoacetil-benzoico se agitan a 70ºC durante 40 min. mediando adición de 768 mg (7,59 mmol) de N-metil-morfolina en 50 ml de etanol. Después de haber enfriado la solución de reacción, el precipitado se filtra con succión, se lava con etanol y se mezcla agitando con dietil-éter. Se obtienen 180 mg (44%) del compuesto del título con un p. f. > 250ºC.
8. 4-[2-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)tiazol-4-il]-benzamida
600 mg (1,47 mmol) del compuesto 7 se calientan a reflujo durante 1 h en 3 ml de cloruro de tionilo. El cloruro de tionilo en exceso se separa por destilación en vacío y el residuo se recoge en 10 ml de acetona. Mediando enfriamiento por hielo, se añaden gota a gota 10 ml de amoníaco concentrado y se sigue agitando durante 20 min en un baño de hielo. El precipitado se filtra con succión y se cromatografía a través de gel de sílice (relación de Tol : EA : Net_{3} = 70:29:1). Se obtienen 100 mg (17%) del compuesto del título con un p. f. de 245ºC.
Compuestos de partida A. Tioamida de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan- 4-il-carboxílico
960 mg (4,2 mmol) del 4-ciano-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano se disuelven en 10 ml de trietil-amina y 10 ml de piridina. Se satura con H_{2}S y se agita durante 4 días a la TA. La mezcla de reacción se recoge en acetato de etilo y se libera de la piridina con HCl diluido. Después de haber concentrado por evaporación y haber cristalizado a partir de una mezcla de PE y Tol = 1:1, se obtienen 860 mg (78%) del compuesto del título con un p. f. de 187-190ºC.
B. 4-Ciano-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano
1,4 g (6,0 mmol) de la amida de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-carboxílico se disuelven en 25 ml de CHCl_{3} y se mezclan con 210 mg (1,0 mmol) de cloruro de bencil-trietil-amonio. Mediando enfriamiento por hielo se añaden 5 ml de NaOH al 50% y se agitan durante 3 h a 15ºC. Se mezcla con H_{2}O, se extrae con acetato de etilo y se cromatografía a través de gel de sílice (con Tol.).
La cristalización se efectúa a partir de 5 ml de éter de petróleo y se obtienen 998 mg (77%) del compuesto del título de p. f. 74-76ºC.
C. Amida de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-3-espiro-1'-ciclopentan-4-il-carboxílico
3,5 g (14,0 mmol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il-carboxílico se tratan con 10 ml (aproximadamente 140 mmol) de SOCl_{2}. El SOCl_{2} en exceso se separa por destilación en vacío y el residuo se recoge en 20 ml de acetona. Se mezcla mediando enfriamiento por hielo con 10 ml de NH_{3} concentrado y se deja seguir agitando durante 1 h. La acetona se separa por destilación y el residuo se reparte entre acetato de etilo y NaOH 0,5 N. La fase orgánica secada se cristaliza a partir de 5 ml de metanol al 50% y se obtienen 115 mg (48%) del compuesto del título de p. f. 149-151ºC.
D. Ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il-carboxílico
La preparación del compuesto del título se describe en el documento de solicitud de patente internacional WO 96/03399.
E. Hidrobromuro de 2-bromo-1-(piridin-3-il)-etanona
La preparación del compuesto del título es conocida por la bibliografía. Bibliografía: A. Dornow y colaboradores, Chem. Ber. 84, 148 (1951).
F. Hidrobromuro de 2-bromo-1-(piridin-4-il)-etanona
La preparación del compuesto del título es conocida por la bibliografía. Bibliografía: G. Sarodnick, G. Kempter; Pharmazie 40, 384-387 (1985).
G. Éster metílico de ácido 5-bromoacetil-nicotínico
La preparación del compuesto del título es conocida por la bibliografía. Bibliografía: S. McLean; Can J. Chem. 54, 1262-1277 (1976).
H. Ácido 3-bromoacetil-benzoico
La preparación del compuesto del título es conocida por la bibliografía. Bibliografía: Schmied, Gröding, Monatshefte Chem. 84, 491, 496 (1953).
I. Ácido 4-bromoacetil-benzoico
La preparación del compuesto del título es conocida por la bibliografía. Bibliografía: C. Masatoshi y colaboradores, J. Med. Chem. 38, 353-358 (1995).
Aplicabilidad industrial
Los compuestos conformes al invento poseen valiosas propiedades, que los hacen aprovechables industrialmente. Como agentes inhibidores selectivos de las fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos (y concretamente de la del tipo IV), éstos son apropiados, por una parte, como agentes terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias como consecuencia de su efecto dilatador pero también como consecuencia de su efecto acrecentador de la frecuencia respiratoria o de la propulsión respiratoria) y para la supresión de la disfunción eréctil a causa del efecto dilatador de los vasos, por otra parte, sin embargo, también sobre todo para el tratamiento de enfermedades, en particular de naturaleza inflamatoria, p.ej. de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, de los intestinos, de los ojos y de las articulaciones, que son mediadas por mediadores tales como histamina, PAF (de Plättchen - aktivierender Faktor = factor activador de plaquetas), derivados de ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- y gamma-interferones, el factor de necrosis de tumores (TNF) o radicales de oxígeno y proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con el invento se distinguen por una pequeña toxicidad, una buena resorción enteral (una alta biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica y la ausencia de efectos colaterales esenciales.
Como consecuencia de sus propiedades inhibidoras de las PDE, los compuestos conformes al invento se pueden emplear como agentes terapéuticos en las medicinas humana y veterinaria, pudiendo éstos ser utilizados por ejemplo para el tratamiento y la profilaxis de las siguientes enfermedades: Enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias (en particular inflamatorias e inducidas por alergenos) de diferentes génesis (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial); dermatosis (sobre todo de los tipos proliferativo, inflamatorio y alérgico), tales como por ejemplo psoriasis (vulgar) eccemas de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en la zona génito-anal, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias inflamatorias y superficiales, acnés endógena y exógena, acné rosácea, así como otras enfermedades cutáneas proliferativas, inflamatorias o alérgicas, enfermedades que se deben a una liberación excesivamente elevada de TNF, leucotrienos, así p.ej. enfermedades del círculo de formas de la artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros estados artríticos), enfermedades del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), formas de presentación del choque [choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico y el ARDS (de Adult Respiratory Distress Syndrom = síndrome de angustia respiratoria de adultos)] así como inflamaciones generalizadas en la región gastro-intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); enfermedades, que se basan en reacciones erróneas inmunológicas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías respiratorias superiores (espacio faríngeo, nariz) y en las regiones colindantes (senos secundarios nasales, ojos), tales como por ejemplo rinitis o sinusitis alérgica, rinitis o sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica así como pólipos nasales; pero también enfermedades del corazón, que pueden ser tratadas mediante sustancias inhibidoras de las PDE, tales como por ejemplo insuficiencia cardiaca, o enfermedades, que pueden ser tratadas como consecuencia del efecto relajador tisular de las sustancias inhibidoras de las PDE, tales como por ejemplo disfunción eréctil o cólicos de los riñones y de los uréteres en conexión con cálculos renales; o también enfermedades del SNC (sistema nervioso central), tales como por ejemplo depresiones o demencia arterioesclerótica.
Un objeto adicional del invento es un procedimiento para el tratamiento de animales mamíferos inclusive seres humanos, que están enfermos de una de las enfermedades antes mencionadas. El procedimiento está caracterizado porque al animal mamífero enfermo se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente compatible de uno o varios de los compuestos conformes al invento.
Un objeto adicional del invento son los compuestos conformes al invento para su utilización en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
Asimismo, el invento concierne a la utilización de los compuestos conformes al invento para la preparación de medicamentos, que se pueden emplear para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
Además, son objeto del invento medicamentos destinados al tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o varios de los compuestos conformes al invento.
Los medicamentos se preparan de acuerdo con procedimientos en sí conocidos, que resultan habituales para un experto en la especialidad. Como medicamentos, los compuestos conformes al invento (= sustancias activas) se emplean o bien como tales, o preferiblemente en combinación con sustancias coadyuvantes farmacéuticas apropiadas, p.ej. en forma de tabletas, grageas, cápsulas, supositorios, emplastos, apósitos, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando situado el contenido de sustancias activas, ventajosamente, entre 0,1 y 95%.
Decidir cuáles sustancias auxiliares son apropiadas para las formulaciones medicamentosas deseadas, resulta habitual para un experto en la especialidad en virtud de sus conocimientos de esta especialidad. Junto a disolventes, agentes gelificantes, bases para pomadas y otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar, por ejemplo, agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación.
Para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos conformes al invento se aplican de modo preferente también por inhalación. Para ello, éstos se administran o bien directamente en forma de polvos (preferiblemente en forma micronizada = reducida a tamaño de micrómetros) o por nebulización de soluciones o suspensiones, que los contienen. En lo que se refiere a las formulaciones y las formas de presentación, se remite por ejemplo a las explicaciones dadas en la patente europea 163.965.
Para el tratamiento de las dermatosis, la aplicación de los compuestos conformes al invento se efectúa en particular en forma de aquellos medicamentos que son apropiados para una aplicación por vía tópica. Para la preparación de los medicamentos, los compuestos (sustancias activas) de acuerdo con el invento se mezclan preferiblemente con sustancias coadyuvantes farmacéuticas apropiadas y se transforman ulteriormente en apropiadas formulaciones de medicamentos. Como apropiadas formulaciones de medicamentos se han de mencionar, por ejemplo, polvos para espolvorear, emulsiones, suspensiones, proyecciones, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, geles o soluciones.
Los medicamentos conformes al invento se preparan de acuerdo con procedimientos en sí conocidos. La dosificación de las sustancias activas se efectúa en el orden de magnitud que es usual para las sustancias inhibidoras de las PDE. Así, las formas de aplicación por vía tópica (tales como p.ej. pomadas) destinadas al tratamiento de las dermatosis, contienen las sustancias activas en una concentración de por ejemplo 0,1-99%. La dosis para la aplicación por inhalación está situada usualmente entre 0,01 y 1 mg por cada embolada proyectada. La dosis usual en el caso de una terapia sistémica, por vía p.o. (peroral) o i.v. (intravenosa) está situada entre 0,1 y 200 mg por cada aplicación.
Investigaciones biológicas
Al realizar la investigación de la inhibición de la PDE IV en el plano celular le corresponde una importancia especial a la activación de células inflamatorias. Como ejemplo, se ha de mencionar la producción de superóxidos inducida por FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilanina) de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como quimioluminiscencia reforzada por luminol. [Mc Phail C, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" [El mecanismo de ráfagas respiratorias de neutrófilos. En "Series de Inmunología"] 57: 47-76,1992, coordinador de edición Coffey RG (Marcel Decker, Inc., Nueva York-Basilea-Hong Kong)].
Las sustancias, que inhiben la quimioluminiscencia así como la secreción de citocinas y la secreción de mediadores acrecentadores de la inflamación en células inflamatorias, en particular granulocitos neutrófilos eosinófilos, son las que inhiben a la PDE IV. Esta isoenzima de la familia de las fosfodiesterasas está representada especialmente en granulocitos. La inhibición de ella conduce al aumento de la concentración intracelular de AMP (adenosina monofostato) cíclico y con ello a la inhibición de la activación celular. La inhibición de la PDE IV mediante las sustancias conformes al invento es por consiguiente un indicador primordial para la represión de procesos inflamatorios (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatatory therapy redundant in the 
\hbox{treatment}
of bronchial asthma? [¿Podrían los agentes inhibidores de fosfodiesterasas, selectivos para una isoenzima, hacer que una terapia por dilatación bronquial sea redundante en el tratamiento del asma bronquial?]. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ y colaboradores, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax [Agentes inhibidores de fosfodiesterasas: nuevas oportunidades para el tratamiento del asma. Tórax], 46: 512-523, 1991; Schudt C y colaboradores, Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy" [Zardaverina, un agente inhibidor de las PDE III/IV de AMP cíclico. En "Nuevos fármacos para la terapia del asma"], 379-402, editorial Birkhäuser Basilea 1991; Schudt C y colaboradores, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca_{i} [Influencia de agentes inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre las funciones de neutrófilos humanos y niveles de cAMP y de Ca_{i}, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344: 682-690, 1991; Nielson CP y colaboradores, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst [Efectos de agentes inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre una ráfaga respiratoria de leucocitos polimorfonucleares]. J. Allergy Clin. Immunol. 86: 801-808, 1990; Schade y colaboradores, The specific type III y IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumour necrosis factor by macrophages [El agente inhibidor específico de fosfodiesterasas de los tipos III y IV, zardaverina, suprime la formación del factor de necrosis de tumores por macrófagos]. European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993). 1. Inhibición de la actividad de PDE IV Metodología
El ensayo de actividad se llevó a cabo de acuerdo con el método de Bauer y Schwabe, que se había adaptado a placas de microtitulación (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). En este caso, en la primera etapa, se efectúa la reacción de las PDE. En una segunda etapa, el 5'-nucleótido resultante es disociado por una 5'-nucleotidasa del veneno de serpiente de ophiophagus hannah (cobra real) para formar el nucleósido sin cargar. En la tercera etapa, el nucleósido se separa en columnas intercambiadoras de iones con respecto del substrato cargado remanente. Las columnas se eluyen con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (de pH 6,0) directamente en miniviales, en los que se añaden para el recuento todavía 2 ml de un líquido para escintilación.
Los valores de inhibición, determinados para los compuestos conformes al invento se establecen a partir de la siguiente Tabla 1 en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
TABLA 1
Inhibición de la actividad de la PDE IV
Compuesto -log IC_{50}
1 7,75
2 7,09
IC = Concentración inhibidora del 50%

Claims (5)

1. Compuestos de la fórmula I,
3
en los que
R1 significa alcoxi de 1-4 C
R2 y R3 en común y mediando inclusión de ambos átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de ciclopentano,
R4 significa un anillo de fenilo sustituido con R41 o un anillo de piridina sustituida con R44, realizándose que
R41 significa hidrógeno, carboxilo, alcoxi de 1-4 C-carbonilo, carbamoílo, hidroxisulfonilo, sulfamoílo o hidroxi, y
R44 significa hidrógeno, carboxilo, alcoxi de 1-4 C-carbonilo, carbamoílo, hidroxisulfonilo, sulfamoílo o hidroxi,
R5
significa hidrógeno,
n
significa 0,
así como las sales de estos compuestos.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
R1
significa metoxi,
R2 y R3
en común y mediando inclusión de ambos átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de ciclopentano,
R4
significa un anillo de fenilo sustituido con R41 o un anillo de piridina sustituida con R44, realizándose que
R41
significa carboxilo o carbamoílo, y
R44
significa hidrógeno, carboxilo o alcoxi de 1-4 C-carbonilo,
R5
significa hidrógeno,
n
significa 0,
así como las sales de estos compuestos.
3. Medicamentos que contienen uno o varios compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, juntamente con sustancias coadyuvantes y/o de vehículo farmacéuticas.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de enfermedades.
\newpage
5. Utilización de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
ES97940080T 1996-08-26 1997-08-13 Nuevos derivados de tiazol con un efecto inhibidor de fosfodiesterasas. Expired - Lifetime ES2208950T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19634411 1996-08-26
DE19634411 1996-08-26
EP96113737 1996-08-28
EP96113737 1996-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2208950T3 true ES2208950T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=26028746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97940080T Expired - Lifetime ES2208950T3 (es) 1996-08-26 1997-08-13 Nuevos derivados de tiazol con un efecto inhibidor de fosfodiesterasas.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6011037A (es)
EP (1) EP0920426B9 (es)
JP (1) JP2000516940A (es)
AT (1) ATE251153T1 (es)
AU (1) AU4205197A (es)
CY (1) CY2509B1 (es)
DE (1) DE59710816D1 (es)
DK (1) DK0920426T3 (es)
ES (1) ES2208950T3 (es)
PT (1) PT920426E (es)
SI (1) SI0920426T1 (es)
WO (1) WO1998008841A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2193808A1 (en) 1999-08-21 2010-06-09 Nycomed GmbH Synergistic combination
WO2003015776A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007104035A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
JP2014513687A (ja) 2011-05-10 2014-06-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｙｋ阻害薬としてのピリジルアミノピリジン
AU2012253885A1 (en) * 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69132006T2 (de) * 1990-11-30 2000-08-03 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazolederivate als inhibitoren von aktivem sauerstoff
WO1993024472A1 (en) * 1992-05-29 1993-12-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivative
GB9315017D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
JPH10504542A (ja) * 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU4205197A (en) 1998-03-19
EP0920426A1 (de) 1999-06-09
DK0920426T3 (da) 2004-02-02
WO1998008841A1 (de) 1998-03-05
EP0920426B9 (de) 2005-04-06
US6011037A (en) 2000-01-04
PT920426E (pt) 2004-02-27
ATE251153T1 (de) 2003-10-15
EP0920426B1 (de) 2003-10-01
SI0920426T1 (en) 2004-04-30
CY2509B1 (en) 2005-12-23
DE59710816D1 (de) 2003-11-06
JP2000516940A (ja) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2208950T3 (es) Nuevos derivados de tiazol con un efecto inhibidor de fosfodiesterasas.
ES2188983T4 (es) Nuevas benzofuran-4-carboxamidas.
RU2137754C1 (ru) Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
ES2286491T3 (es) Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la pde4.
ES2254132T3 (es) Fenilfenantridinas con actividad inhibidora de pde-iv.
SU1681728A3 (ru) Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты
ES2217575T3 (es) Nuevos derivados de tetrazol.
JPH06506925A (ja) キノリン誘導体
ES2205833T3 (es) Benzamidas con sustituyentes tetrahidrofuraniloxi con inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
ES2224745T3 (es) N-oxidos de benzonaftiridina con actividad inhibidora de pde3 y pde4.
GB1588166A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
EP1458688A1 (en) Quinazolinone derivative
US6043263A (en) (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazoles as phosphodiesterase inhibitors
PT1856093E (pt) Sal hcl de (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-etoxi- 8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidrofenantridin-2-ol
ES2216349T3 (es) Dihidrobenzofuranos.
ES2242594T3 (es) N-oxidos de fenantridinas con una acitvidad inhidora de pde-iv.
JP3175164B2 (ja) 複素三環式誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物
ES2325318T3 (es) Derivados de triazol como inhibidores de la ciclooxigenasa (cox).
ES2219031T3 (es) Nuevos benzoxazoles con actividad inhibidora de pde.
ES2236288T3 (es) 6-heteroarilfenantridinas.
US20030119877A1 (en) Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
ES2213228T3 (es) Nuevas imidazo- y oxazolo-piridinas como agentes inhibidores de fosfodiesterasas.
US6020340A (en) Imidazopyridines
JPS6210085A (ja) トリフルオロメチルプリン誘導体
JPS63166876A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体