ES2224745T3 - N-oxidos de benzonaftiridina con actividad inhibidora de pde3 y pde4. - Google Patents
N-oxidos de benzonaftiridina con actividad inhibidora de pde3 y pde4.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula I en la que R1 significa alquilo C1-4, R2 significa hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil-(C3-7)-metoxi o alcoxi C1-4 sustituido total o predominantemente con flúor, R3 significa hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil-(C3-7)-metoxi o alcoxi C1-4 sustituido total o predominantemente con flúor, o en la que R2 y R3 significan juntos un grupo alquilen-(C1-2)-dioxi, R4 representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que R5 representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que R6 significa hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3- 7, cicloalquil-(C3-7)-metilo o ar-alquilo C1-4, en el que Ar representa un resto fenilo no sustituido o sustituido con R7 y/o R8, y R7 y R8 significan independientemente alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, así como las sales de estos compuestos.
Description
N-óxidos de benzonaftiridina con actividad
inhibidora de PDE3 y PDE4.
La invención trata de nuevos N-óxidos de
benzonaftiridina que se usan en la industria farmacéutica para la
preparación de medicamentos.
En los documentos DE-OS 2123328 y
USP 3.899.494 se describen benzonaftiridinas sustituidas que se
caracterizan por una pronunciada inhibición de la agregación
plaquetaria. En las solicitudes internacionales WO 91/17991 y WO
98/21208 se dan a conocer 6-fenilbenzonaftiridinas
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías
respiratorias.
Ahora se descubrió que los compuestos de fórmula
I, descritos con más detalle a continuación, que se distinguen de
los compuestos de los documentos WO 91/17991 o WO 98/21208
especialmente por la sustitución en el anillo de
6-fenilo y por la presencia de un N-óxido en la
posición 2, poseen propiedades sorprendentes y especialmente
ventajosas.
El objeto de la invención son, por lo tanto,
compuestos de fórmula I
en la
que
- R1
- significa alquilo C_{1-4},
- R2
- significa hidroxi, alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-4} sustituido total o predominantemente con flúor,
- R3
- significa hidroxi, alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-4} sustituido total o predominantemente con flúor,
o en la
que
R2 y R3 significan juntos un grupo
alquilen-(C_{1-2})-dioxi,
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metilo o ar-alquilo C_{1-4}, en el que
- Ar
- representa un resto fenilo no sustituido o sustituido con R7 y/o R8, y
R7 y R8 significan
independientemente alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}, así como las sales de estos
compuestos.
Alquilo C_{1-4} representa un
resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de
carbono. Son de mencionar, por ejemplo, los restos butilo,
iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo,
isopropilo y, preferentemente, etilo y metilo.
Alcoxi C_{1-4} representa
restos que, además del átomo de oxígeno, contienen un resto alquilo
de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Son de
mencionar, por ejemplo, los restos butoxi,
iso-butoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, propoxi,
isopropoxi y, preferentemente, etoxi y metoxi.
Cicloalcoxi C_{3-7} representa
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y
cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi,
ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
Cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi
representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi,
ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren
ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
Como alcoxi C_{1-4} sustituido
total o predominantemente con flúor son de mencionar, por ejemplo,
los restos 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi,
perfluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi, en especial
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi y, preferentemente,
difluorometoxi.
Alquilen-(C_{1-2})-dioxi
representa, por ejemplo, los restos metilendioxi
(-O-CH_{2}-O-) y etilendioxi
(-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).
Alquilo C_{1-10} representa
restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 10 átomos de
carbono. Son de mencionar, por ejemplo, los restos decilo, nonilo,
octilo, heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo,
isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo
(3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo
(3-metilbutilo), neopentilo
(2,2-dimetilpropilo), butilo,
iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo,
isopropilo, etilo y metilo.
Cicloalquilo C_{3-7} representa
los restos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. Son de mencionar preferentemente los restos
cicloalquilo C_{5-7} ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Cicloalquil-(C_{3-7})-metilo
representa un resto metilo que está sustituido con uno de los
restos cicloalquilo C_{3-7} antes mencionados. Son
de mencionar, por ejemplo, los restos ciclopentilmetilo y
ciclohexilmetilo.
Ar-alquilo
C_{1-4} representa uno de los restos alquilo
C_{1-4} antes mencionados que está sustituido con
uno de los restos arilo antes definidos. Son de mencionar, por
ejemplo, los restos p-metoxibencilo, fenetilo y
bencilo.
Como sales para los compuestos de fórmula I se
consideran, dependiendo de la sustitución, todas las sales de
adición de ácido o todas las sales con bases. Son de mencionar en
especial las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y
bases orgánicos e inorgánicos usados habitualmente en la galénica.
Como tales son adecuadas, por una parte, las sales de adición de
ácido hidrosolubles e insolubles en agua con ácidos como, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido
butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico,
ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido emboico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
usándose los ácidos en la preparación de las sales, dependiendo de
si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal
que se desee, en una composición cuantitativa equimolar o en una
que se desvía de ésta.
Por otra parte, también se consideran sales con
bases, por ejemplo en el caso de una sustitución 1H- o
2H-tetrazol-5-ilo.
Como ejemplos de sales con bases son de mencionar las sales
alcalinas (de litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio,
magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, usándose también
en este caso las bases en la preparación de las sales en una
composición cuantitativa equimolar o en una que se desvía de
ésta.
Las sales farmacológicamente intolerables que se
pueden generar por de pronto como productos del procedimiento en,
por ejemplo, la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención a escala industrial, se convierten en sales
farmacológicamente tolerables mediante procedimientos conocidos para
el experto.
Es conocido para el experto que los compuestos de
acuerdo con la invención, así como sus sales, pueden contener
diferentes cantidades de disolventes cuando se aíslan, por ejemplo,
en forma cristalina. Por lo tanto, la invención comprende también
todos los solvatos y, especialmente, todos los hidratos de los
compuestos de fórmula I, así como todos los solvatos y,
especialmente, todos los hidratos de las sales de los compuestos de
fórmula I.
Los compuestos de fórmula I que cabe destacar son
aquellos en los que
- R1
- significa alquilo C_{1-2},
- R2
- significa alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-4} sustituido total o predominantemente con flúor,
- R3
- significa alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-4} sustituido total o predominantemente con flúor, o en los que
R2 y R3 significan juntos un grupo
alquilen-(C_{1-2})-dioxi,
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metilo o ar-alquilo C_{1-4}, en el que
- Ar
- representa un resto fenilo no sustituido o sustituido con R7 y/o R8, y
R7 y R8 significan
independientemente alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4},
así como las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de fórmula I que cabe destacar
especialmente son aquellos en los que
- R1
- significa metilo,
- R2
- significa alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-2} sustituido total o predominantemente con flúor,
- R3
- significa alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-2} sustituido total o predominantemente con flúor,
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{5-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metilo o ar-alquilo C_{1-2}, en el que
- Ar
- representa un resto fenilo no sustituido o sustituido con R7, y
- R7
- significa alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2},
así como las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de fórmula I preferidos son
aquellos en los que
- R1
- significa metilo,
- R2
- significa alcoxi C_{1-4},
- R3
- significa alcoxi C_{1-4},
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, ciclohexilmetilo o 4-metoxibencilo,
así como las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de fórmula I especialmente
preferidos son aquellos en los que
- R1
- significa metilo,
- R2
- significa etoxi,
- R3
- significa metoxi o etoxi,
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa alquilo C_{1-4},
así como las sales de estos
compuestos.
En el caso de los compuestos de fórmula I se
trata de compuestos quirales con centros de quiralidad en las
posiciones 2, 4a y 10b. La numeración de los compuestos de fórmula
I se representa en la fórmula Ia.
El objeto de la invención son los ocho
enantiómeros imaginables en cualquier relación de mezcla entre sí.
Se prefieren los compuestos de fórmula I en los que los átomos de
hidrógeno en las posiciones 4a y 10b se encuentran en la
configuración cis.
En este contexto se prefieren especialmente
aquellos compuestos de fórmula I que en las posiciones 4a y 10b
presentan la misma configuración absoluta que el compuesto
dihidrocloruro de
(-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metilpiperidina,
que se puede usar como producto de partida, con el valor de
rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} = -65,5º (c=1,
metanol).
El resto
tetrazol-5-ilo R5 de los compuestos
de fórmula I puede estar unido al resto fenilo R4 en posición orto,
meta o para respecto al anillo de benzonaftiridina.
Se prefieren aquellos compuestos de fórmula I en
los que el resto tetrazol-5-ilo R5
está unido al resto fenilo R4 en posición meta o para respecto al
anillo de benzonaftiridina. En este contexto se prefieren
especialmente los compuestos de fórmula I en los que el resto
tetrazol-5-ilo R5 está unido en
posición para.
Los compuestos de fórmula I en los que R1, R2,
R3, R4 y R5 presentan los significados antes indicados y R6
representa hidrógeno aparecen en varias formas tautoméricas que se
encuentran en equilibrio entre sí (por ejemplo, las formas 1H y 2H
del resto tetrazol-5-ilo). La
invención comprende todas las formas tautoméricas en cualquier
relación de mezcla.
Mediante la unión de los sustituyentes R6 (R6
\neq H) al grupo tetrazol-5-ilo
se bloquea la interconversión de las formas tautoméricas 1H y 2H del
resto tetrazol-5-ilo. Por lo tanto,
el objeto de la invención son también los compuestos 1H- y
2H-tetrazol-5-ilo de
fórmula I sustituidos con un resto R6 (R6 \neq H), tanto en forma
pura como en cualquier relación de mezcla. Se prefieren, sin
embargo, los compuestos de fórmula I en los que el resto
tetrazol-5-ilo está sustituido en la
posición 2 con uno de los restos R6 (R6 \neq H).
Otro objeto más de la invención es un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I en
la que R1, R2, R3 y R4 poseen los significados antes indicados y de
sus sales. El procedimiento se caracteriza porque los compuestos de
fórmula II
en los que R1, R2, R3 y R4 poseen
los significados antes indicados, se someten a una
N-oxidación y, en caso de que se desee, los
compuestos de fórmula I obtenidos se convierten a continuación en
sus sales, o porque las sales obtenidas de los compuestos de
fórmula I se convierten a continuación, en caso de que se desee, en
los compuestos
libres.
La N-oxidación se lleva a cabo de
manera conocida para el experto, por ejemplo con la ayuda de
peróxido de hidrógeno en metanol o con la ayuda de ácido
m-cloroperoxibenzoico en diclorometano a temperatura
ambiente. Las condiciones de reacción necesarias en particular para
la realización del procedimiento son usuales para el experto
gracias a sus conocimientos técnicos.
Los compuestos de fórmula II en la que R1, R2 y
R3 presentan los significados antes indicados y R4 representa un
resto fenilo sustituido con un resto 1H- o
2H-tetrazol-5-ilo R5
se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los compuestos
correspondientes de fórmula II en la que R4 representa un resto
fenilo sustituido con un grupo ciano, por transformación con una
azida de metal alcalino y un halogenuro de amonio (por ejemplo,
cloruro de amonio). En J. Med. Chem. 1993, 36, 3246, por
ejemplo, se describen las reacciones correspondientes.
En caso de que se desee, los compuestos de
fórmula II obtenidos de esta manera se pueden transformar, mediante
una reacción de alquilación, en compuestos adicionales de fórmula
II en los que el hidrógeno del resto
tetrazol-5-ilo se sustituye por uno
de los restos mencionados para R6, excepto por hidrógeno.
Las reacciones de alquilación se llevan a cabo
convenientemente de forma análoga a los procedimientos conocidos
para el experto, por ejemplo por reacción de los compuestos de 1H-
o 2H-tetrazol de fórmula II con compuestos de
fórmula R6-X en presencia de una base, en la que R6
presenta los significados antes mencionados, excepto hidrógeno, y X
representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un átomo
de cloro, bromo o yodo, o un resto sulfato de alquilo. Las mezclas
de regioisómeros del tetrazol sustituidos en las posiciones 1 y 2
que se generan habitualmente en la alquilación se separan mediante
procedimientos conocidos para el experto, tales como cristalización
o cromatografía en materiales portadores adecuados. En J. Med.
Chem. 1996, 39, 2354, por ejemplo, se describe una
alquilación análoga de tetrazoles y la separación de los
regioisómeros.
Los compuestos de fórmula II en la que R1, R2 y
R3 tienen los significados antes indicados y R4 representa un resto
fenilo sustituido con un resto
tetrazol-5-ilo R5, estando el resto
tetrazol-5-ilo R5 sustituido a su
vez con R6 (R6 \neq hidrógeno), también se pueden obtener, de
forma alternativa, mediante una reacción de ciclocondensación de
los compuestos de fórmula III correspondientes
La ciclocondensación se lleva a cabo de manera
conocida en sí para el experto según
Bischler-Napleralski (por ejemplo, como se describe
en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) en presencia de
un agente de condensación adecuado, como, por ejemplo, ácido
polifosfórico, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo,
pentóxido de fósforo, cloruro de tionilo o, preferentemente,
oxitricloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, por
ejemplo en un hidrocarburo clorado, tal como cloroformo, o en un
hidrocarburo cíclico, tal como tolueno o xileno, o en otro
disolvente inerte, tal como acetonitrilo, o sin disolvente
adicional usando un exceso de agente de condensación,
preferentemente a temperatura aumentada, en especial a la
temperatura de ebullición del disolvente o agente de condensación
usado.
Los compuestos enantioméricos puros de fórmula II
se pueden separar de manera conocida (por ejemplo, mediante la
preparación y separación de los compuestos diaestereoisoméricos
correspondientes) o se pueden preparar mediante procedimientos de
síntesis estereoselectivos. Tales procedimientos de separación y
procedimientos de síntesis se describen, por ejemplo, en los
documentos EP 247971 y DE 4217401.
Los compuestos de fórmula III en la que R1, R2,
R3 y R4 tienen los significados antes indicados son accesibles a
partir de los compuestos correspondientes de fórmula IV
en la que R1, R2 y R3 tienen los
significados antes indicados, por transformación con compuestos de
fórmula R4-CO-Y, en la que R4 tiene
el significado antes indicado e Y representa un grupo saliente
adecuado, preferentemente un átomo de cloro. La benzoilación se
realiza, por ejemplo, como en los ejemplos siguientes según el
procedimiento de Einhorn, según la variante de
Schotten-Baumann o como se describe en J. Chem. Soc.
(C), 1971,
1805-1808.
Los compuestos de fórmula
R4-CO-Y son conocidos o se pueden
preparar por transformación de manera usual para el experto a partir
de los ácidos carboxílicos R4-COOH correspondientes
en los que R4 tiene el significado antes indicado.
Los compuestos R4-COOH en los que
R4 tiene los significados antes indicados son conocidos o se pueden
obtener de manera conocida para el experto a partir de ésteres
alquílicos del ácido 2-, 3- o 4-cianobenzoico, por
ejemplo por transformación con azidas alcalinas y un halogenuro de
amonio (por ejemplo, cloruro de amonio) en ésteres alquílicos del
ácido 2-, 3- o 4-(1H- o
2H-tetrazol-5-il)benzoico
no sustituidos en la parte de tetrazol. Una transformación de este
tipo se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem. 1993, 36, 3246. En
caso de que se desee, estos compuestos intermedios se pueden
convertir, como se describió anteriormente para los compuestos de
1H- y 2H-tetrazol de fórmula II o en la
bibliografía antes mencionada, por alquilación con compuestos de
fórmula R6-X y en presencia de una base en ésteres
alquílicos de ácido R4-carboxílico, en los que R4
representa un resto fenilo sustituido con R5, R5 representa un
resto 1H- o
2H-tetrazol-5-ilo
sustituido con un resto R6 y R6 no es hidrógeno sino que tiene uno
de los demás significados antes mencionados para R6. Los ésteres
alquílicos de ácido R4-carboxílico se convierten en
los ácidos carboxílicos libres R4-COOH mediante
condiciones de hidrólisis alcalinas o ácidas habituales para el
experto.
La preparación de las mezclas racémicas cis/trans
y de los racematos cis puros de los compuestos de fórmula IV se
describe, por ejemplo, en los documentos USP 3.899.494,
DE-OS 2123328 y DE-OS 1695782. Los
enantiómeros cis puros de los compuestos de fórmula IV se pueden
obtener, por ejemplo, según los procedimientos que se dan a conocer
en los documentos EP 0247971 y DE 4217401.
El aislamiento y la purificación de las
sustancias de acuerdo con la invención se lleva a cabo de manera
conocida en sí, por ejemplo eliminando el disolvente por
destilación al vacío y recristalizando el residuo obtenido en un
disolvente adecuado o sometiéndolo a uno de los procedimientos de
purificación habituales como, por ejemplo, la cromatografía en
columna en un material portador adecuado.
Las sales se obtienen por disolución del
compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, en una
cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un
éter, tal como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, un
hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o
un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o
isopropanol) que contiene el ácido o la base deseados o al que se
le añade a continuación el ácido o la base deseados. Las sales se
recuperan por filtración, reprecipitación, precipitación con un
agente que no es un disolvente para la sal de adición o por
evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden
transformar por alcalinización o por acidificación en los
compuestos libres, los cuales se pueden volver a convertir en
sales. De este modo se pueden convertir sales farmacológicamente
intolerables en sales farmacológicamente tolerables.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar con
más detalle la invención sin limitarla. Asimismo se pueden preparar
de forma análoga o de manera conocida en sí para el experto, y
usando técnicas de procedimiento habituales, compuestos adicionales
de fórmula I cuya preparación no se describa explícitamente.
En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión,
h hora(s), TA temperatura ambiente, FA fórmula aditiva, PM
peso molecular, TLC cromatografía en capa fina, calc. calculado,
encontr. encontrado. Los compuestos mencionados en los ejemplos y
sus sales son objeto preferido de la invención.
Una solución de 2,23 g de
(-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina
(compuesto de partida A) en 12 ml de metanol se agita durante
aproximadamente 2 días a TA con 6 ml de peróxido de hidrógeno al
30%. Tras la oxidación completa (control por TLC) se añaden a la
mezcla de reacción 7 g de sulfito sódico sólido y se sigue agitando
durante aproximadamente 1 h a TA. Tras filtrar la mezcla de
reacción con succión, el filtrado se extrae con diclorometano, las
fases orgánicas se lavan con agua y se secan mediante sulfato
sódico. Tras filtrar con succión y concentrar la solución de
producto, el residuo sólido obtenido se recristaliza en una mezcla
de acetato de etilo/dietiléter (2:1). Se obtienen 1,9 g del
compuesto del título en forma de cristales finos incoloros, con un
p.f. de 168-170ºC.
FA: C_{25}H_{30}N_{6}O_{3}x 1,19H_{2}O;
PM 484,07
| Análisis elemental | Calc. | C 62,14 | H 6,74 | N 17,39 |
| Encontr. | C 62,18 | H 7,04 | N 17,44 |
Se calientan durante 16 h a reflujo hasta la
ebullición 6,7 g de
(-)-cis-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)-benzamido]-1-metilpiperidina
en 20 ml de oxitricloruro de fósforo y 80 ml de acetonitrilo. Tras
eliminar el exceso de oxitricloruro de fósforo por destilación, el
residuo se reparte entre diclorometano y una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se lava con agua, se
seca mediante sulfato sódico y se concentra. El residuo sólido se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice y las fracciones
principales se separan y se concentran. El residuo se recristaliza
en éter de petróleo/dietiléter (2:1). Se obtienen 4,6 g del
compuesto del título (cristales amarillos claros) con un p.f. de
151-152ºC.
FA: C_{25}H_{30}N_{6}0_{2}, PM:
503,44
Valor de rotación óptica:
[\alpha]_{D}^{20} = -106,4º (c=1, metanol)
A la solución de 1,82 g de
(-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metilpiperidina
(base libre, preparada por tratamiento del dihidrocloruro con sosa
cáustica y extracción de la base libre con diclorometano) en 60 ml
de diclorometano y 1 ml de trietilamina, enfriada en un baño de
hielo/agua, se añade gota a gota, en un plazo de 10 min, una
solución de cloruro de
4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)benzoílo
(preparado por calentamiento a reflujo de 1,5 g de ácido
4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)-benzoico
con 2 ml de cloruro de tionilo en 60 ml de tolueno absoluto durante
aproximadamente 2 h y concentrándose por completo). La mezcla de
reacción se calienta a TA bajo agitación y se sigue agitando durante
aproximadamente 2 h. Tras la extracción con una mezcla de una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano, la
fase orgánica se concentra por completo y el residuo se
recristaliza en metanol/dietiléter (1:1). Se obtienen 3,15 g de
cristales incoloros del compuesto del título con un p.f. de
165-167,5ºC.
FA: C_{25}H_{32}N_{6}O_{3}, PM:
464,57
Valor de rotación óptica:
[\alpha]_{D}^{20} = -89,7º (c=1, metanol)
| Análisis elemental | Calc. | C 64,64 | H 6,94 | N 18,09 |
| Encontr. | C 64,74 | H 7,08 | N 18,21 |
El compuesto del título se obtiene de forma
análoga al procedimiento descrito en el documento DE 4217401 para
el dihidrocloruro de
(-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metilpiperidina
si en los ejemplos allí descritos se usan los compuestos
3-etoxi-4-metoxi
correspondientes.
FA: C_{15}H_{24}N_{2}O_{2} x 2HCl x
0,96H_{2}O, PM: 354,52; p.f. 252-254ºC
Valor de rotación óptica:
[\alpha]_{D}^{20} = -65,5º (c=1, metanol)
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen
valiosas propiedades farmacológicas que permiten su utilización en
la industria. Como inhibidores selectivos de la nucleótido cíclico
fosfodiesterasa de los tipos 3 y 4 (PDE3, PDE4) son adecuados, por
una parte, como agentes broncoterapéuticos (para el tratamiento de
las obstrucciones de las vías respiratorias por su efecto dilatante
y estimulante de los cilios, pero también por su efecto potenciador
de la frecuencia respiratoria o de los estímulos respiratorios) y,
por otra, sobre todo para el tratamiento de enfermedades de
naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias
(prevención del asma), de la piel, del intestino, de los ojos y de
las articulaciones, que son mediadas por mediadores tales como
interferones, miembros de la familia de los factores de necrosis
tumoral, interleucinas, quimiocinas, factores estimuladores de
colonias, factores de crecimiento, mediadores lipídicos (por
ejemplo, PAF, factor activador de plaquetas, entre otros), factores
bacterianos (por ejemplo, LPS), inmunoglobulinas, radicales de
oxígeno y derivados (por ejemplo, monóxido de nitrógeno NO), aminas
biógenas (por ejemplo, histamina, serotonina), quininas (por
ejemplo, bradiquinina), mediadores neurógenos (tales como la
sustancia P, neuroquinina), proteínas como, por ejemplo,
componentes de los gránulos de leucocitos (proteínas catiónicas de
eosinófilos, entre otros) y proteínas de adhesión (por ejemplo,
integrinas). Los compuestos de acuerdo con la invención poseen un
efecto relajante sobre las células de músculo liso, por ejemplo en
la zona del sistema bronquial, en la circulación sanguínea y en las
vías urinarias excretoras. Asimismo poseen un efecto potenciador de
la frecuencia ciliar, por ejemplo en el sistema bronquial.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
caracterizan por una baja toxicidad, una buena aceptación humana,
una buena absorción enteral y una elevada biodisponibilidad, un
alto índice terapéutico, la ausencia de efectos secundarios
importantes y una buena solubilidad en agua.
Por sus propiedades inhibidoras de la PDE, los
compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar como agentes
terapéuticos en la medicina humana y veterinaria, pudiéndose usar,
por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las siguientes
enfermedades: Enfermedades agudas y crónicas (especialmente
inflamatorias e inducidas por alergenos) de las vías respiratorias
de diferente génesis (bronquitis, bronquitis alérgica, asma
bronquial, enfisema, COPD); enfermedades con una limitación de la
actividad ciliar o mayores exigencias respecto al aclaramiento
ciliar (bronquitis, mucoviscidosis), dermatosis (sobre todo de tipo
proliferativo, inflamatorio y alérgico) como, por ejemplo,
psoriasis (vulgaris), eccema por contacto tóxico y alérgico, eccema
atópico, eccema seborreico, liquen simple, eritema solar, prurito
en la zona genitoanal, alopecia areata, cicatrices hipertróficas,
lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y superficiales,
acné endógena y exógena, acné rosácea, así como otras enfermedades
de la piel proliferativas, inflamatorias y alérgicas; enfermedades
basadas en una mayor liberación de TNF y de leucotrienos, por
ejemplo enfermedades del grupo de la artritis (artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros estados artríticos),
lupus eritematoso sistémico, enfermedades del sistema inmune (SIDA)
incluidas las encefalopatías condicionadas por el SIDA,
enfermedades autoinmunes tales como la diabetes mellitus (tipo I,
diabetes autonimunitaria), esclerosis múltiple y del grupo de las
enfermedades desmielinizantes inducidas por virus, bacterias o
parásitos, malaria cerebral o la enfermedad de Lyme, manifestaciones
del choque [choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis
gram-negativa, síndrome de choque tóxico y el ARDS
(adult respiratory distress syndrom, síndrome de insuficiencia
respiratoria en adultos)], así como inflamaciones generalizadas en
la zona gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa);
enfermedades basadas en reacciones inmunológicas alérgicas y/o
crónicas falsas en la zona de las vías respiratorias altas (faringe,
nariz) y de las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos),
como, por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis
crónica, conjuntivitis alérgica, así como pólipos nasales; asimismo
enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos de
memoria y la enfermedad de Alzheimer, candidiasis, leishmaniosis
y
lepra.
lepra.
Por su efecto vasodilatador, los compuestos de
acuerdo con la invención también se pueden usar para el tratamiento
de enfermedades de hipertensión arterial de diferente génesis,
como, por ejemplo, la hipertensión pulmonar y los síntomas
concomitantes relacionados con ella, para el tratamiento de la
disfunción eréctil o de cólicos nefríticos y ureterales relacionados
con cálculos renales.
Por su efecto potenciador del AMPc también se
pueden usar para enfermedades del corazón que se puedan tratar con
inhibidores de la PDE, como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, y
como sustancias antitrombóticas que inhiben la agregación
plaquetaria.
Otro objeto adicional de la invención son los
compuestos de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento
y/o la profilaxis de enfermedades, en especial de las enfermedades
mencionadas.
Asimismo, la invención trata del uso de los
compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de
medicamentos que se usan para el tratamiento y/o la profilaxis de
las enfermedades mencionadas.
También son objeto de la invención medicamentos
para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades
mencionadas que contienen uno o varios de los compuestos de acuerdo
con la invención.
Otro objeto más de la invención es un producto
comercial que consta de un envase secundario habitual, un envase
primario que contiene el medicamento (por ejemplo, una ampolla o un
blíster) y, en caso de que se desee, un prospecto, y en el que el
medicamento muestra un efecto antagonista frente a las nucleótido
cíclico fosfodiesterasas de los tipos 3 y 4 y produce la mitigación
de los síntomas de enfermedades que están relacionadas con las
nucleótido cíclico fosfodiesterasas de los tipos 3 y 4 y en el que
en el envase secundario y/o en el prospecto del producto comercial
se hace referencia a la adecuación del medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de enfermedades que están relacionadas
con las nucleótido cíclico fosfodiesterasas de los tipos 3 y 4 y en
el que el medicamento contiene uno o varios de los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la invención. El envase secundario, el
envase primario que contiene el medicamento y el prospecto
corresponden por lo demás a lo que el experto consideraría lo
habitual para medicamentos de este tipo.
Las sustancias de acuerdo con la invención
también son adecuadas de forma ventajosa para la combinación con
otras sustancias que provocan una estimulación del AMPc, tales como
prostaglandinas (PGE2, PG12 o prostaciclina) y sus derivados,
estimuladores directos de la adenilato ciclasa, tales como
forscolina y sustancias relacionadas, o sustancias que estimulan la
adenilato ciclasa indirectamente, tales como catecolaminas y
agonistas de receptores adrenérgicos, especialmente
beta-miméticos. Por su efecto inhibidor de la
degradación del AMPc despliegan en combinación una eficacia
sinérgica más que aditiva. Ésta llega a ser notable, por ejemplo,
cuando se usan en combinación con PGE2 para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar.
Los medicamentos se preparan según procedimientos
conocidos en sí, usuales para el experto. Como medicamentos, las
sustancias (= principios activos) de acuerdo con la invención se
usan como tales o, preferentemente, en combinación con coadyuvantes
farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos,
grageas, cápsulas, supositorios, emplastos, emulsiones,
suspensiones, geles o soluciones, ascendiendo el contenido en
principio activo ventajosamente a entre 0,1 y 95%.
Gracias a sus conocimientos técnicos, el experto
está al tanto de cuáles son los coadyuvantes adecuados para las
formulaciones deseadas del medicamento. Además de disolventes,
formadores de gel, bases para pomadas y otros vehículos para el
principio activo se pueden usar, por ejemplo, antioxidantes,
dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizadores o
promotores de la permeación.
Para el tratamiento de enfermedades del tracto
respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención también se
administran preferentemente por inhalación. Para ello se
administran directamente en forma de polvo (preferentemente en
forma micronizada) o por atomización de soluciones o suspensiones
que los contienen. En cuanto a las preparaciones y formas de
presentación se remite, por ejemplo, a las realizaciones de la
patente europea 163965.
Para el tratamiento de dermatosis, la aplicación
de los compuestos de acuerdo con la invención se lleva a cabo en
particular en forma de medicamentos que sean adecuados para una
administración tópica. Para la preparación de los medicamentos, los
compuestos (= principios activos) de acuerdo con la invención se
mezclan preferentemente con coadyuvantes farmacéuticos adecuados y
se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas
adecuadas. Como formulaciones farmacéuticas adecuadas son de
mencionar, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones,
aerosoles, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, geles
o soluciones.
Los medicamentos de acuerdo con la invención se
preparan según procedimientos conocidos en sí. La dosificación de
los principios activos se lleva a cabo en el orden de magnitud
habitual para los inhibidores de la PDE. Así, las formas de
administración tópicas (como, por ejemplo, pomadas) para el
tratamiento de las dermatosis contienen los principios activos en
una concentración de, por ejemplo, 0,1 a 99%. La dosis para la
administración por inhalación asciende habitualmente a entre 0,1 y
3 mg al día. La dosis habitual en la terapia sistémica (p.o. o
i.v.) se encuentra entre 0,01 y 10 mg por kilogramo y día.
En el estudio de la inhibición de la PDE4 a nivel
celular se da una especial importancia a la activación de los
flogocitos. Como ejemplo es de mencionar la producción de
superóxido inducida por FMLP
(N-formil-metionil-leucilfenilalanina)
en granulocitos neutrófilos, la cual se puede medir como
quimioluminiscencia amplificada por luminol. [Mc Phall LC, Strum
SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst
mechanism, en "Immunology Series" 1992, 57,
47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., Nueva
York-Basilea-Hong Kong)].
Las sustancias que inhiben la
quimioluminiscencia, así como la secreción de citocinas y la
secreción de mediadores que potencian la inflamación en flogocitos,
especialmente en granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos
T, monocitos y macrófagos, son las que inhiben la PDE4 o la PDE3 y
la PDE4. La isoenzima de la familia de las fosfodiesterasas
mencionada en último lugar está presente sobre todo en los
granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento de la
concentración de AMP cíclico intracelular y, con ello, a la
inhibición de la activación celular. La inhibición de la PDE4 por
medio de las sustancias de acuerdo con la invención es, por lo
tanto, un indicador central para la supresión de procesos
inflamatorios. (Giembycz MA, Could
isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors
render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of
bronchial asthma?; Biochem Pharmacol 1992, 43,
2041-2051; Torphy TJ y col., Phosphodiesterase
inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991,
46, 512-523; Schudt C y col., Zardaverine: a
cyclic AMP PDE3/4 inhibitor. En "New Drugs for Asthma
Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basilea
1991; Schudt C y col., Influence of selective phosphodiesterase
inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca;
Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991,
344, 682-690; Tenor H and Schudt C, Analysis
of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological
methods, en "Phosphodiesterase Inhibitors",
21-40, "The Handbook of Immunopharmacology",
Academic Press 1996, Hatzelmann A y col., Enzymatic and functional
aspects of dual-selective PDE3/4 inhibitors, en
"Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160,
"The Handbook of immunopharmacology", Academic Press,
1996.
La actividad de la PDE se determinó según
Thompson y col. (1) con algunas modificaciones (2). Las muestras de
ensayo contenían Tris-HCl 40 mM (pH 7,4),
MgCl_{2} 5 mM, AMPc o GMPc 0,5 \muM, [^{3}H]AMPc o
[^{3}H]GMPc (aproximadamente 50.000 cpm/muestra), los
aditivos específicos de las isoenzimas de la PDE descritos con más
detalle a continuación, las concentraciones indicadas de inhibidor
y una alícuota de la solución enzimática en un volumen total de la
muestra de 200 \mul. Para evitar una influencia en la actividad de
la PDE, se prepararon soluciones madre de los compuestos a estudiar
en DMSO en concentraciones tales que el contenido de DMSO en las
muestras de ensayo no superara el 1% en vol. Tras una incubación
previa de 5 minutos a 37ºC se inició la reacción mediante la
adición del sustrato (AMPc o GMPc). Las muestras se incubaron
durante otros 15 min a 37ºC. La reacción se detuvo mediante la
adición de 50 \mul de HCl 0,2 N. Tras enfriar durante 10 minutos
en hielo y añadir 25 \mug de 5'-nucleotidasa
(veneno de serpiente de Crotalus atrox) se incubó de nuevo durante
10 min a 37ºC y las muestras se aplicaron después en columnas QAE
Sephadex A-25. Las columnas se eluyeron con 2 ml de
formiato de amonio 30 mM (pH 6,0). Se midió la radiactividad del
eluato y se corrigió con los valores en blanco correspondientes. La
proporción de nucleótido hidrolizado no sobrepasó en ningún caso el
20% de la concentración inicial de sustrato.
PDE1 (dependiente de Ca^{2+}/calmodulina) de
cerebro bovino: La inhibición de esta isoenzima se analizó en
presencia de Ca^{2+} (1 mM) y calmodulina (100 nM) usando GMPc
como sustrato (3).
La PDE2 (estimulada con GMPc) de corazones de
rata se purificó por cromatografía [Schudt y col. (4)] y se analizó
en presencia de GMPc (5 \muM) usando AMPc como sustrato.
La PDE3 (inhibida por GMPc) y la PDE5 (específica
de GMPc) se analizaron en homogenados de plaquetas humanas [Schudt
y col. (4)] usando AMPc o GMPc, respectivamente, como sustrato.
La PDE4 (específica de AMPc) se analizó en el
citosol de leucocitos polimorfonucleares humanos (PMNL) [aislada de
concentrados de leucocitos, véase Schudt y col. (5)] usando AMPc
como sustrato. Se usó el inhibidor de la PDE3 motapizona (1 \muM)
para suprimir la actividad de la PDE3 procedente de plaquetas
contaminantes.
Los valores de CI_{50} se hallaron a partir de
las curvas de concentración/inhibición por regresión no lineal
usando el programa GraphPad InPlot^{TM} (GraphPad Software Inc.,
Filadelfia, EE.UU.).
(1) Thompson W.J., Terasaki W.L.,
Epstein P.M. y Strada S.J., Assay of cyclic
nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular
forms of the enzyme; Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979,
10, 69-92
(2) Bauer A.C. y Schwabe U., An
improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide
phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25;
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.
1980, 311, 193-198
(3) Gietzen K., Sadorf I. y
Bader H., A model for the regulation of the
calmodulin-dependent enzymes erythrocyte
Ca^{2+}-transport ATPase and brain
phosphodiesterase by activators and inhibitors; Biochem. J.
1982, 207, 541-548
(4) Schudt C., Winder S.,
Müller B. y Ukena D., Zardaverine as a selective
inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes; Biochem.
Pharmacol. 1991, 42, 153-162
(5) Schudt C., Winder S.,
Forderkunz S., Hatzelmann A. y Ullrich V.,
Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human
neutrophil functions and levels of cAMP and Ca,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.
1991, 344, 682-690.
En la siguiente Tabla 1 se indican las
concentraciones inhibidoras halladas según el punto A1
[concentraciones inhibidoras como -log CI_{50} (mol/l)] para el
compuesto 1 para diferentes isoenzimas de la PDE. El número del
compuesto corresponde al número del ejemplo en el apartado Productos
finales.
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R1
- significa alquilo C_{1-4},
- R2
- significa hidroxi, alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-4} sustituido total o predominantemente con flúor,
- R3
- significa hidroxi, alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-4} sustituido total o predominantemente con flúor,
o en la
que
R2 y R3 significan juntos un grupo
alquilen-(C_{1-2})-dioxi,
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metilo o ar-alquilo C_{1-4}, en el que
- Ar
- representa un resto fenilo no sustituido o sustituido con R7 y/o R8, y
R7 y R8 significan
independientemente alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4},
así como las sales de estos
compuestos.
2. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
- R1
- significa alquilo C_{1-2},
- R2
- significa alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-4} sustituido total o predominantemente con flúor,
- R3
- significa alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-4} sustituido total o predominantemente con flúor, o en los que
R2 y R3 significan juntos un grupo
alquilen-(C_{1-2})-dioxi,
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metilo o ar-alquilo C_{1-4}, en el que
- Ar
- representa un resto fenilo no sustituido o sustituido con R7 y/o R8, y
R7 y R8 significan
independientemente alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4},
así como las sales de estos
compuestos.
3. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
- R1
- significa metilo,
- R2
- significa alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-2} sustituido total o predominantemente con flúor,
- R3
- significa alcoxi C_{1-4}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metoxi o alcoxi C_{1-2} sustituido total o predominantemente con flúor,
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{5-7}, cicloalquil-(C_{3-7})-metilo o ar-alquilo C_{1-2}, en el que
- Ar
- representa un resto fenilo no sustituido o sustituido con R7, y
- R7
- significa alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2},
así como las sales de estos
compuestos.
4. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
- R1
- significa metilo,
- R2
- significa alcoxi C_{1-4},
- R3
- significa alcoxi C_{1-4},
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa hidrógeno, alquilo C_{1-7}, ciclohexilmetilo o 4-metoxibencilo,
sí como las sales de estos
compuestos.
5. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
- R1
- significa metilo,
- R2
- significa etoxi,
- R3
- significa metoxi o etoxi,
- R4
- representa un resto fenilo sustituido con R5, en el que
- R5
- representa un resto tetrazol-5-ilo sustituido con un resto R6, en el que
- R6
- significa alquilo C_{1-4},
así como las sales de estos
compuestos.
6. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1 en los que los átomos de hidrógeno en las
posiciones 4a y 10b se encuentran en configuración cis, así como
las sales de estos compuestos.
7. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1 que en las posiciones 4a y 10b presentan la misma
configuración absoluta que el compuesto dihidrocloruro de
(-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metilpiperidina,
que se puede usar como producto de partida, con el valor de
rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} = -65,5º (c=1,
metanol).
8. Medicamento que contiene uno o varios
compuestos según la reivindicación 1 junto con los coadyuvantes y/o
vehículos farmacéuticos habituales.
\newpage
9. Uso de los compuestos según la reivindicación
1 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de
enfermedades de las vías respiratorias y/o de dermatosis.
10. Uso de los compuestos según la reivindicación
1 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de
enfermedades de hipertensión arterial de diferente génesis y de las
enfermedades concomitantes relacionadas con ellas.
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