ES2236504T3 - 6-fenilbenzonaftiridinas. - Google Patents
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Abstract
¿ Un compuesto de la **fórmula** en la cual R1 es 1¿4C¿alquilo, R2 es hidroxilo, 1¿4C¿alcoxi, 3¿7C¿cicloalcoxi, 3¿7C¿cicloalquilmetoxi, o 1¿4C¿alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidroxilo, 1¿4C¿alcoxi, 3¿7C¿cicloalcoxi, 3¿7C¿cicloalquilmetoxi, o 1¿4C¿alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor, o en la cual R2 y R3 juntos son un grupo 1¿2C¿alquilenodioxi, R4 es hidrógeno, halógeno, nitro, 1¿4C¿alquilo, trifluorometilo o 1¿4C¿alcoxi, R5 es un radical de la fórmula (a), (b) o (c) en las cuales si R5 es un radical de la fórmula (b), o bien R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de otros, son hidrógeno, 1¿7C¿alquilo, 3¿7C¿cicloalquilo, 3¿7C¿cicloalquilmetilo o hidroxi¿2¿4C¿alquilo, o R6 es hidrógeno, 1¿7C¿alquilo, 3¿7C¿cicloalquilo, 3¿7C¿cicloalquilmetilo o hidroxi¿2¿4C¿alquilo, R7 es hidrógeno, 1¿7C¿alquilo, 3¿7C¿cicloalquilo, 3¿7C¿cicloalquilmetilo o hidroxi¿2¿4C¿alquilo, y R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical 1¿pirrolidinilo, 1¿piperidinilo, 1¿hexahidroazepinilo, 4¿morfolinilo o 4¿(1¿4C¿alquil¿)¿piperazin¿1¿ilo.
Description
6-Fenilbenzonaftiridinas.
La invención se refiere a nuevas
6-fenilbenzonaftiridinas que se utilizan en la
industria farmacéutica para la producción de medicamentos.
Las solicitudes internacionales WO98/21208 (= USP
6.008.215), WO98/40382 (= USP 6.143.759), WO99/57118 (= USP
6.306.869) y WO00/12501 describen
6-fenilbenzo-naftiridinas y sus
N-óxidos como inhibidores de PDE3/4.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la
fórmula I, que se describen con mayor detalle más adelante y que
difieren de los compuestos de la técnica anterior particularmente
por sustitución en el anillo 6-fenilo, tienen
propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
La invención se refiere, así pues, a compuestos
de la fórmula I,
en la
cual
- R1
- es 1-4C-alquilo,
- R2
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R3
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
o en la
cual
R2 y R3 juntos son un grupo
1-2C-alquilenodioxi,
- R4
- es hidrógeno, halógeno, nitro, 1-4C-alquilo, trifluorometilo o 1-4C-alcoxi,
- R5
- es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(b),
o
bien
R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de
otros, son hidrógeno, 1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R6 es hidrógeno,
1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
R7 es hidrógeno,
1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
y
R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(c),
o
bien
R10, R11, R12 y R13, independientemente unos de
otros, son hidrógeno, 1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R10 y R11, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, 1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquil-metilo
o
hidroxi-2-4C-alquilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R13, independientemente uno de otro, son
hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R11 y R12, juntos y con inclusión de la
estructura N-C(=)-N a la cual están
unidos, son un radical
hexahidropirimidin-2-ilideno o
imidazolidin-2-ilideno,
las sales de estos compuestos, así
como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos
compuestos y sus
sales.
1-4C-alquilo
representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que
tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son
los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, propilo, isopropilo y, preferiblemente
etilo y metilo.
1-4C-alcoxi
representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un
radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos
de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales
butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y, preferiblemente,
etoxi y metoxi.
3-7C-cicloalcoxi
representa, por ejemplo, ciclopro-piloxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de
los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y
ciclopentiloxi.
3-7C-cicloalquilmetoxi
representa, por ejemplo, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi,
ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los
cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y
ciclopentilmetoxi.
Como 1-4C-alcoxi
que está completa o predominantemente sustituido con flúor, pueden
mencionarse, por ejemplo, los radicales
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi,
perfluoro-etoxi,
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi,
1,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, en particular
el radical 2,2,2-trifluoroetoxi, y preferiblemente
los radicales difluorometoxi. En este contexto,
"predominantemente" significa que más de la mitad de los átomos
de hidrógeno de los grupos
1-4C-alcoxi están reemplazados por
átomos de flúor.
1-2C-alquilenodioxi
representa, por ejemplo, el radical metilenodioxi
(-O-CH_{2}-O-) o el radical
etilenodioxi
(-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).
Halógeno, dentro del significado de la invención,
es flúor, cloro o bromo.
1-7C-alquilo
representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que
tienen 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son
el radical heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo),
hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo
(3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo
(3-metilbutilo), neopentilo
(2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, propilo,
isopropilo, etilo o metilo.
3-7C-cicloalquilo
representa el radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo o cicloheptilo.
3-7C-cicloalquilmetilo
representa un radical metilo que está sustituido con uno de los
radicales 3-7C-cicloalquilo
mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los
radicales cicloalquilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y
ciclopentilmetilo.
Hidroxi-2-4C-alquilo
representa radicales 2-4C-alquilo
que están sustituidos con un grupo hidroxilo. Ejemplos que pueden
mencionarse son los radicales 2-hidroxietilo y
3-hidroxipropilo.
Los sustituyentes R4 y -C(O)R5 de
los compuestos de la fórmula I pueden estar unidos en la posición
orto, meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el
anillo 6-fenilo está unido al sistema de anillos de
benzonaftiridina. Se da preferencia a compuestos de fórmula I, en la
cual R4 es hidrógeno y -C(O)R5 está unido en la
posición meta o en la posición para.
Sales adecuadas de compuestos de la fórmula I -
dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de
ácido o todas las sales formadas con bases. Pueden mencionarse
particularmente las sales farmacológicamente tolerables de los
ácidos y bases inorgánicos y orgánicos utilizadas habitualmente en
farmacia. Las sales adecuadas son, por una parte, sales de adición
de ácido solubles en agua e insolubles en agua formadas con ácidos
tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico,
ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo
de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la
sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una
diferente de ella.
Por otra parte, son también adecuadas sales con
bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales
de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o calcio, aluminio,
magnesio o titanio, empleándose también en este caso las bases en la
preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar o
una diferente de ella.
Las sales farmacológicamente intolerables que
pueden obtenerse primeramente, por ejemplo, como productos del
proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención en escala industrial, se convierten en sales
farmacológicamente tolerables por métodos conocidos por las personas
expertas en la técnica.
Es conocido por las personas expertas en la
técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales,
por ejemplo, cuando los mismos se aíslan en forma cristalina, pueden
comprender cantidades variables de disolventes. De acuerdo con ello,
la invención abarca también todos los solvatos y particular todos
los hidratos de los compuestos de la fórmula I, así como todos los
solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los
compuestos de la fórmula I.
Compuestos de la fórmula I a resaltar son
aquéllos en los cuales
- R1
- es 1-4C-alquilo,
- R2
- es 1-4C-alcoxi, 3-6C-cicloalcoxi, 3-6C-cicloalquil-metoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R3
- es 1-4C-alcoxi, 3-6C-cicloalcoxi, 3-6C-cicloalquil-metoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R4
- es hidrógeno, halógeno, nitro, 1-4C-alquilo, trifluorometilo o 1-4C-alcoxi,
- R5
- es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)
\vskip1.000000\baselineskip
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(b),
o
bien
R6 es hidrógeno, y
R7, R8 y R9, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, 1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-ciclo-alquilmetilo
o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(c),
o
bien
R10, R11, R12 y R13, independientemente unos de
otros, son hidrógeno, 1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R10 y R11, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, 1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquil-metilo
o
hidroxi-2-4C-alquilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R13, independientemente uno de otro, son
hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R11 y R12, juntos y con inclusión de la
estructura N-C(=)-N a la cual están
unidos, son un radical
hexahidropirimidin-2-ilideno o
imidazolidin-2-ilideno,
las sales de estos compuestos, así
como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos
compuestos y sus
sales.
Compuestos de la fórmula I a resaltar
particularmente son aquéllos en los cuales
- R1
- es metilo,
- R2
- es 1-4C-alcoxi,
- R3
- es 1-4C-alcoxi,
- R4
- es hidrógeno,
- R5
- es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(b),
o
bien
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo,
R8 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R9 es hidrógeno,
1-4C-alquilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
donde al menos uno de los radicales R7, R8 y R9
no es hidrógeno,
o
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(c),
o
bien
R10 es hidrógeno o
1-4C-alquilo,
R11 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo,
R12 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R13 es hidrógeno,
1-4C-alquilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
donde al menos uno de los radicales R10, R11, R12
y R13 no es hidrógeno,
o
R10 es hidrógeno o
1-4C-alquilo,
R11 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
las sales de estos compuestos, así
como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos
compuestos y sus
sales.
Compuestos preferidos de la fórmula I son
aquéllos en los cuales
- R1
- es metilo,
- R2
- es metoxi o etoxi,
- R3
- es metoxi,
- R4
- es hidrógeno,
- R5
- es N'-(N,N-dimetil)guanidilo, N'-(N,N-dietil)guani-dilo, (morfolina)-4-carboxamidinilo, 4-metilpiper-azina-1-carboxamidinilo, N'-[N-(2-hidroxietil)-N-metil]guanidinilo, N''-(N,N,N',N'-tetrametil)guani-dinilo, N-guanidinilo, N'-(N,N,N''-trimetil)guani-dinilo, N-(N'-metil)guanidinilo, N-(N'-isopropil)-guanidinilo, N-(N'-propil)guanidinilo, N-(N'-iso-butil)guanidinilo, N-(N'-etil)guanidinilo, N-ciclo-hexil-N'-guanidinilo, N-ciclohexilmetil-N'-guanidin-ilo, N-butil-N'-guanidinilo o pirrolidin-1-carbox-amidinilo,
las sales de estos compuestos, así
como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos
compuestos y sus
sales.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos
quirales que tienen centros de quiralidad en las posiciones 4a y
10b
La presente invención incluye por consiguiente
todos los diastereoisómeros puros y enantiómeros puros imaginables y
mezclas de los mismos en cualquier relación de mezcla, con inclusión
de los racematos. Se da preferencia a compuestos de la fórmula I en
los cuales los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b se
encuentran en la posición cis uno con relación al otro. Se prefieren
particularmente los enantiómeros cis puros y sus mezclas en
cualquier relación de mezcla y con inclusión de los racematos.
Son particularmente preferidos en este contexto
aquellos compuestos de la fórmula I que tienen en las posiciones 4a
y 10b la misma configuración absoluta que el compuesto
dihidrocloruro de
(-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metilpiperidina,
que tiene la rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} = -65,5º
(c = 1, metanol) que puede emplearse como material de partida y se
describe en el documento WO99/57118.
Los enantiómeros se pueden separar de manera
conocida (por ejemplo por preparación y separación de compuestos
diastereoisómeros correspondientes) o por métodos de síntesis
estereoselectiva. Tales procesos de separación y métodos de síntesis
se describen, por ejemplo, en los documentos EP 247 971 y DE 42 17
401.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar, por ejemplo, como se muestra en los esquemas de
reacción que siguen.
Esquema de reacción
1
En un primer paso de reacción, se hacen
reaccionar compuestos de la fórmula VII, en la cual R1, R2 y R3
tienen los significados dados anteriormente, con compuestos de la
fórmula VI, en la cual R4 tiene el significado dado anteriormente,
en donde R es, por ejemplo,
1-4C-alquilo y X es un grupo lábil
adecuado, por ejemplo un átomo de cloro. Esta benzoilación se lleva
a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el proceso Einhorn, la variante
de Schotten-Baumann o como se describe en J. Chem.
Soc. C, 1971, 1805-1808.
La preparación de mezclas racemato cis/trans y de
racematos cis puros de los compuestos de la fórmula VII se describe,
por ejemplo, en los documentos USP 3.899.494, DE-A
21 23 328 y DE-A 16 95 782. Enantiómeros cis puros
de los compuestos de la fórmula VII pueden obtenerse, por ejemplo,
por los procesos descritos en los documentos EP 0 247 971 y DE 42 17
401.
Los compuestos de la fórmula VI son conocidos o
se pueden preparar por procesos conocidos tales como, por ejemplo,
el proceso que se muestra en el esquema de reacción 2.
Los compuestos de la fórmula IV se obtienen por
ciclocondensación de los compuestos de la fórmula V obtenidos en el
primer paso de reacción.
La ciclocondensación se lleva a cabo de manera
conocida per se por las personas expertas en la técnica de acuerdo
con Bischler-Napieralski (v.g. como se describe en
J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) en presencia de un
agente de condensación adecuado tal como, por ejemplo, ácido
polifosfórico, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo,
pentóxido de fósforo, cloruro de tionilo o preferiblemente
oxitricloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, v.g. en
un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo
cíclico tal como tolueno o xileno, u otro disolvente inerte tal como
acetonitrilo, o sin un disolvente adicional utilizando un exceso de
agente de condensación, preferiblemente a temperatura elevada, en
particular a la temperatura del punto de ebullición del disolvente o
agente de condensación utilizado.
Partiendo de los compuestos de la fórmula IV, los
compuestos de la fórmula I se pueden obtener por rutas diferentes.
Por una parte, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse a
partir de los compuestos de la fórmula IV por reacción directa o
compuestos de la fórmula R5-H.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de reacción
1
Además, es posible activar adicionalmente los
derivados de ácido benzoico de la fórmula III antes de la reacción
con los compuestos de la fórmula R5-H, por ejemplo
por formación de un haluro de ácido o anhídrido de ácido, o por
utilización de agentes de acoplamiento conocidos por las personas
expertas en la técnica, tales como, por ejemplo,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
N'-(3-dimetil-aminopropil)-N-etilcarbodiimida
(compuestos de la fórmula II).
Es también posible obtener compuestos de la
fórmula I a partir de compuestos de la fórmula II por reacción
inicial de los compuestos de la fórmula II en la cual Y es, por
ejemplo, un átomo de cloro con
S-alquil-isotioureas adecuadamente
sustituidas y luego, en un segundo paso, reemplazamiento del grupo
S-alquilo por una amina adecuadamente
sustituida.
Reacciones similares se describen, por ejemplo,
en Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 25, No. 10, (1975, pp.
1477-1482 o en los ejemplos que siguen.
La preparación de compuestos de la fórmula IV, en
la cual R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente y R
es 1-4C-alquilo y de derivados de
ácido benzoico de la fórmula III, en la cual R1, R2 y R3 tienen los
significados dados anteriormente, se describe también en la
solicitud internacional WO98/21208.
Una ruta de síntesis alternativa para compuestos
de la fórmula I se muestra en el esquema de reacción 2.
Partiendo de un derivado monoéster de ácido
ftálico, ácido isoftálico o ácido tereftálico adecuadamente
sustituido (compuestos de la fórmula XII), el grupo ácido se activa
inicialmente, por ejemplo por formación de un haluro de ácido
(compuestos de la fórmula VI).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de reacción
2
El haluro de ácido (compuesto de la fórmula VI)
se hace reaccionar luego con compuestos de la fórmula
R5-H. El grupo éster de los derivados de guanidina
resultantes (compuestos de la fórmula XI) se hidroliza y los ácidos
resultantes (compuestos de la fórmula X) se activan, por ejemplo por
conversión en un haluro de ácido (compuestos de la fórmula IX).
En el paso de reacción siguiente, los compuestos
de la fórmula VII, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados
dados anteriormente, se someten a benzoilación con los compuestos de
la fórmula IX. Nuevamente, esta benzoilación se lleva a cabo, por
ejemplo, por el proceso Einhorn, la variante
Schotten-Baumann o como se describe en J. Chem. Soc.
(C), 1971, 1805-1808.
La ciclocondensación final de los compuestos de
la fórmula VIII obtenidos por la benzoilación proporciona los
compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I preparados por los
procesos arriba descritos pueden luego, si se desea, convertirse en
sus sales, o las sales de los compuestos de fórmula I obtenidas
pueden luego, si se desea, convertirse en los compuestos libres.
Procesos correspondientes son conocidos por las personas expertas en
la técnica.
Los derivados monoéster de ácido ftálico, ácido
isoftálico o ácido tereftálico adecuadamente sustituidos (compuestos
de la fórmula VI o XII) o bien son conocidos, o se pueden preparar
por métodos conocidos por las personas expertas en la técnica.
Compuestos ilustrativos de la fórmula VI que se pueden mencionar son
4-clorocarbonilbenzoato de metilo (preparación
descrita en J. Amer. Chem. Soc. 79, (1957), 96 o en Bioorg. Med.
Chem. Lett. 1999, 227-232) y
3-clorocarbonilbenzoato de metilo (preparación
descrita en J. Med. Chem. 1999, 2621-2632).
Es sabido también por las personas expertas en la
técnica que, si están presentes una pluralidad de centros reactivos
en un material de partida o compuesto intermedio, puede ser
necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos con
grupos protectores de tal modo que tenga lugar una reacción
únicamente en el centro reactivo deseado. Una descripción detallada
de cómo utilizar un gran número de grupos protectores probados puede
encontrarse, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Las sustancias correspondientes a la invención se
aíslan y purifican de manera conocida per se, por ejemplo por
destilación del disolvente a presión reducida y recristalización del
residuo obtenido a partir de un disolvente adecuado o sometiendo el
mismo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como,
por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte
adecuado.
Las sales se obtienen por disolución del
compuesto libre en un disolvente adecuado (v.g. una cetona, tal como
acetona, metil-etil-cetona, o
metil-isobutil-cetona, un éter, tal
como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol
alifático de peso molecular bajo, tal como etanol o isopropanol) que
contiene el ácido o la base deseado(a), o al cual se añade
luego el ácido o base deseado(a).
Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres, los cuales pueden convertirse a su vez en sales, por alcalinización o por acidificación. De esta manera, pueden convertirse sales farmacológicamente inaceptables en sales farmacológicamente aceptables.
Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres, los cuales pueden convertirse a su vez en sales, por alcalinización o por acidificación. De esta manera, pueden convertirse sales farmacológicamente inaceptables en sales farmacológicamente aceptables.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
invención con mayor detalle, sin limitarla. Compuestos adicionales
de la forma I, cuya preparación no se describe explícitamente, se
pueden preparar también de una manera análoga o de manera habitual
per se para las personas expertas en la técnica utilizando métodos
de proceso habituales.
En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión,
h significa hora(s), TA temperatura ambiente, FE fórmula
empírica y PM peso molecular. Los compuestos mencionados en los
ejemplos y sus sales son un objeto preferido de la invención.
A lo largo de un periodo de aproximadamente 5
minutos, se añade gota a gota una solución de 1,86 g de cloruro de
4-(cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)benzoílo
en 70 ml de acetonitrilo a una mezcla, enfriada con hielo/agua, de
0,51 g de N-amidinomorfolina y 2 ml de trietilamina
en 100 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita a TA
durante una noche y se concentra luego sustancialmente a presión
reducida, y el residuo altamente viscoso se reparte entre
diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra. El residuo semejante a una resina se purifica por
cromatografía en gel de sílice, y la fracción de producto se separa
y se concentra. El residuo sólido de naturaleza espumosa se disuelve
en un poco de metanol, se añaden 2 equivalentes de HCl acuoso a la
solución y se concentra esta solución. Esto da 0,84 g del compuesto
del título con p.f. 208-218ºC (no bien definido,
delicuescencia lenta).
FE: C_{28}H_{35}N_{5}O_{4} x 2 HCl; PM:
578,54.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
+107,1º (c = 10,46 mg/ml, metanol).
Análogamente al ejemplo 1, se obtienen los
compuestos del título siguientes cuando, en lugar de
N-amidino-morfolina, se utilizan
como sustancias co-reaccionantes las guanidinas
respectivas adecuadamente sustituidas:
FE: C_{28}H_{37}N_{5}O_{3} x 2 HCl; PM:
564,56; p.f.: 194-203ºC (no bien definido, espuma
sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
+73,6º (c = 10,33 mg/ml, metanol).
FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3} x 2 HCl; PM:
536,51; p.f.: 134-141ºC (no bien definido, espuma
sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
+25,5º (c = 9,79 mg/ml, metanol).
El (2R,3R)/(L)-(+)-tartrato de la
base libre del compuesto del título tiene un p.f. de
140-146ºC;
FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3} x
C_{4}H_{6}O_{6} x 1,23 H_{2}O; PM: 635,90.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-41,8º (c = 10,04 mg/ml, metanol).
FE: C_{26}H_{35}N_{5}O_{4} x 2 HCl; PM:
566,53; p.f.: 172-179ºC (no bien definido, espuma
sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
+51,9º (c = 10,21 mg/ml, metanol).
FE: C_{28}H_{37}N_{5}O_{3} x HCl; PM:
528,10; p.f.: 169-175ºC (no bien definido, espuma
sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-44,2º (c = 9,85 mg/ml, metanol).
FE: C_{29}H_{38}N_{6}O_{3} x 2 HCl; PM:
591,59; p.f.: 209-215ºC (no bien definido).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
+9,8º (c = 9,66 mg/ml, metanol).
FE: C_{24}H_{29}N_{5}O_{3}; PM: 435,53;
p.f.: 180-190ºC (no bien definido, espuma
sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-94,4º (c = 10,38 mg/ml, metanol).
FE: C_{25}H_{31}N_{5}O_{3} x HCl; PM:
486,02; p.f.: 188-192ºC (no bien definido, espuma
sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-65,2º (c = 9,67 mg/ml, metanol), contiene aproximadamente 25% del
enantiómero (+)-cis.
FE: C_{27}H_{35}N_{5}O_{3} x HCl x 1,1
H_{2}O; PM: 533,95; p.f.: 161-166ºC (no bien
definido, espuma sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-54º (c = 10,10 mg/ml, metanol); contiene aproximadamente 25% del
enantiómero (+)-cis.
FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3}; PM: 463,59;
p.f.: 186-188ºC (no bien definido, espuma
sólida).
FE: C_{28}H_{35}N_{5}O_{3}; PM: 489,6;
p.f.: 145-152ºC (no bien definido, espuma
sólida).
FE: C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}; PM: 421,50;
p.f.: 151-155ºC (no bien definido, espuma
sólida).
FE: C_{27}H_{35}N_{5}O_{3} x HCl; PM:
514,07; p.f.: 143-150ºC (no bien definido, espuma
sólida).
FE: C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}; PM: 449,56;
p.f.: 160-168ºC (no bien definido, espuma
sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-71,4º (c = 9,87 mg/ml, metanol).
Una suspensión de 0,5 g de
1-{1-[4-(-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-2-metil-isotiourea
y 0,9 ml de isopropilamina en una mezcla de 30 ml de acetonitrilo y
30 ml de dimetilformamida se agita a 60ºC durante 6 h. la solución
de color amarillo pardusco se concentra a vacío y el residuo pardo
se disuelve en 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava
tres veces sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml cada
vez), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para dar
0,6 g del compuesto del título como una espuma blanda.
FE: C_{27}H_{35}N_{5}O_{3}; PM: 477,61;
p.f.: 111-114ºC (no bien definido, espuma
sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-71,4º (c = 9,87 mg/ml, metanol).
Análogamente al ejemplo 15, se obtienen los
compuestos del título siguientes cuando, en lugar de
isopropil-amina, se utilizan como sustancias
correaccionantes las aminas respectivas adecuadamente
sustituidas:
FE: C_{27}H_{35}N_{5}O_{3}; PM: 477,61;
p.f.: 106-108ºC (espuma sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-92,2º (c = 10,09 mg/ml, metanol).
FE: C_{28}H_{37}N_{5}O_{3}; PM: 491,64;
p.f.: 98-100ºC (espuma sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-83,0º (c = 9,94 mg/ml, metanol).
FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3}; PM: 463,58;
p.f.: 98-100ºC (espuma sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-85,0º (c = 10,30 mg/ml, metanol).
FE: C_{30}H_{39}N_{5}O_{3}; PM: 517,68;
p.f.: 86-90ºC (no bien definido, espuma sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-76,8º (c = 10,16 mg/ml, metanol).
FE: C_{31}H_{41}N_{5}O_{3}; PM: 531,70;
p.f.: 93-96ºC (no bien definido, espuma sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-73,3º (c = 9,82 mg/ml, metanol).
FE: C_{28}H_{37}N_{5}O_{3}; PM: 491,64;
p.f.: 77,79ºC (no bien definido, espuma sólida).
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-83,5º (c = 9,82 mg/ml, metanol).
Se añaden 1,2 ml de peróxido de hidrógeno acuoso
al 30% a una solución de 0,5 g de
N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-[c][1,6]naftir-idin-6-il)fenilmetanoil}-N,N-dimetil-guanidina
(base libre del compuesto del título del ejemplo 3) en 20 ml de
metanol a TA y se agita la mezcla durante 2 días. La reacción se
inhibe por adición de 2 g de Na_{2}SO_{3}. La suspensión
resultante se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo
se disuelve en 50 ml de diclorometano y la fase orgánica se lava
tres veces sucesivamente con NaHCl_{3} acuoso saturado (20 ml cada
vez), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío para dar
0,2 g del compuesto del título como una espuma sólida amarilla.
FE: C_{26}H_{33}N_{5}O_{3}; PM: 479,58;
p.f.: 220-224ºC.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-106,0º (c = 9,95 mg/ml, metanol).
Se obtiene el compuesto del título a partir de
ácido
4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)benzoico
por la reacción, conocida por los expertos en la técnica, con un
agente de cloración, tal como cloruro de tionilo, cloruro de
oxalilo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo. El cloruro
de ácido resultante se utiliza directamente para la reacción
ulterior, sin purificación adicional.
A lo largo de un periodo de aproximadamente 5 min
a TA, se añaden 12,3 g de hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-tetrametiluronio
a una suspensión de 9,86 g de ácido
4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-benzoico
en 250 ml de acetonitrilo y 22 ml de
diisopropil-etilamina. La mezcla de reacción se
agita durante 2 horas. En atmósfera de nitrógeno, se añade la
solución parda resultante durante un periodo de aproximadamente 90
min a una suspensión preparada a partir de 5,2 g de sulfato de
S-metil-isotiourea en 150 ml de
acetonitrilo y 22 ml de diisopropil-etilamina. La
suspensión amarillo pardusca se agita a TA durante una noche y se
filtra luego. El residuo pardo claro se lava dos veces con 50 ml de
acetonitrilo y se seca a presión reducida. El producto bruto se
utiliza sin purificación ulterior. Esto da 11 g del compuesto del
título de p.f. 199-201ºC (delicuescencia lenta).
FE: C_{25}H_{30}N_{3}O_{3}S; PM:
466,61.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-85,8,1º (c = 9,67 mg/ml, metanol).
El compuesto del título se prepara como se
describe en el documento WO98/21208;
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} =
-109,7º (c = 1, metanol, + 1,0 equivalentes de hidróxido de sodio
acuoso 0,1 N).
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen
propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente
utilizables. Como inhibidores selectivos de tipo 3 y 4 de la
nucleótido-fosfodiesterasa cíclica (PDE3, PDE4),
aquéllos son adecuados por una parte como agentes terapéuticos
bronquiales (para el tratamiento de las obstrucciones de las vías
aéreas debido a su acción dilatante y su acción estimuladora de los
cilios, pero debido también a su acción aumentadora de la tasa
respiratoria y del impulso respiratorio), pero por otra parte
especialmente para el tratamiento de trastornos de naturaleza
inflamatoria, v.g. de las vías aéreas (profilaxis del asma), de la
piel, del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están
mediados por mediadores tales como interferones, miembros de la
familia del factor de necrosis tumoral, interleuquinas,
quimioquinas, factores estimulantes de colonias, factores de
crecimiento, mediadores lipídicos (v.g., inter alia, PAF, factor de
activación de las plaquetas), factores bacterianos (v.g. LPS),
inmunoglobulinas, radicales oxígeno libres y radicales libres afines
(v.g., monóxido de nitrógeno NO), aminas biógenas (v.g. histamina,
serotonina), quininas (v.g. bradiquinina), mediadores neurógenos
(tales como sustancia P, neuroquinina), proteínas tales como, por
ejemplo, contenidos granulares de leucocitos (inter alia proteínas
catiónicas de eosinófilos) y proteínas de adherencia (v.g.
integrinas). Los compuestos de acuerdo con la invención tienen
acción relajante de la musculatura lisa, v.g. en la región del
sistema bronquial, de la circulación de la sangre, y de los
conductos eferentes urinarios. Adicionalmente, aquéllos tienen
acción aumentadora de la frecuencia de los cilios, por ejemplo en el
asma en el sistema bronquial.
En este contexto, los compuestos de acuerdo con
la invención se distinguen por toxicidad baja, aceptación humana
satisfactoria, buena absorción enteral y alta biodisponibilidad,
margen terapéutico amplio, ausencia de efectos secundarios
significativos y buena solubilidad en agua.
Debido a sus propiedades inhibidoras de las PDE,
los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear como
agentes terapéuticos en medicina humana y veterinaria, en la cual
pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis
de las enfermedades siguientes: trastornos respiratorios agudos y
crónicos (en particular inflamatorios e inducidos por alérgenos) de
diversos orígenes (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial,
enfisema, COPD); trastornos asociados con la función deteriorada de
los cilios o exigencias incrementadas de aclaramiento ciliar
(bronquitis, mucoviscidosis), dermatosis (especialmente de tipo
proliferativo, inflamatorio y alérgico) tales como, por ejemplo,
psoriasis (vulgar), eczema alérgico tóxico y de contacto, eczema
atópico, eczema seborreico, liquen simple, quemaduras solares,
prurito en el área anogenital, alopecia areata, escaras
hipertróficas, lupus eritematoso discoidal, piodermias foliculares y
generalizadas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros
trastornos de la piel proliferativos, inflamatorios y alérgicos;
trastornos que están basados en la liberación excesiva de TNF y
leucotrienos, a saber, por ejemplo, trastornos de tipo artrítico
(artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras
condiciones artríticas), lupus eritematoso sistémico, trastornos del
sistema inmunitario (SIDA), con inclusión de encefalopatías afines
al SIDA, trastornos autoinmunes tales como diabetes mellitus (de
tipo I, diabetes autoinmune), esclerosis múltiple y del tipo de las
enfermedades de desmielinización inducidas por virus, bacterias o
parásitos, malaria cerebral o enfermedad de Lyme, síntomas de choque
[choque séptico, choque endotóxico, sepsis
Gram-negativa, síndrome de choque tóxico y ARDS
(síndrome de dificultad respiratoria de los adultos)] así como
inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal
(enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); trastornos que están
basados en reacciones inmunológicas defectuosas alérgicas y/o
crónicas en la región de las vías aéreas superiores (faringe, nariz)
y de las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como,
por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica,
conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; y asimismo trastornos del
sistema nervioso central tales como trastornos de la memoria y
enfermedad de Alzheimer, candidiasis, leishmaniasis y lepra.
Debido a su actividad vasorrelajante, los
compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse también
para el tratamiento de trastornos de presión sanguínea alta de
diversos orígenes tales, por ejemplo, presión sanguínea pulmonar
alta y los síntomas concomitantes asociados con ella, para el
tratamiento de la disfunción eréctil o cólicos de los riñones y los
uréteres en conexión con cálculos renales.
Debido a su acción aumentadora de la cAMP, sin
embargo, aquéllos pueden utilizarse también para trastornos del
corazón que pueden tratarse con inhibidores de las PDE, tales como,
por ejemplo, insuficiencia cardiaca, y también como sustancias
antitrombóticas inhibidoras de la agregación plaquetaria.
La invención se refiere adicionalmente a un
método para el tratamiento de mamíferos, con inclusión de humanos,
que padecen una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El
método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz y
farmacológicamente aceptable de uno o más de los compuestos de
acuerdo con la invención al mamífero enfermo.
La invención se refiere adicionalmente a los
compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento
y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades
mencionadas.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos de acuerdo con la invención para la producción de
medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de
las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere adicionalmente a
medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de las
enfermedades mencionadas y que contienen uno o más de los compuestos
de acuerdo con la invención.
Un objeto adicional de la invención es un
producto comercial, constituido por un paquete secundario
convencional, un paquete primario que contiene el medicamento (por
ejemplo una ampolla o un envase burbuja) y, si se desea, un folleto
de información, exhibiendo el medicamento acción antagonista contra
las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de tipos 3
y 4 y conduciendo a la atenuación de los síntomas de enfermedades
que están conectadas con las
nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de los tipos 3
y 4, y viniendo indicada la idoneidad del medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de enfermedades que están relacionadas
con las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de los
tipos 3 y 4 en el envase secundario y/o en el folleto de información
del producto comercial, y conteniendo el medicamento uno o más
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención. El paquete
secundario, el paquete primario que contiene el medicamento y el
folleto de información cumplen por lo demás con lo que se
consideraría como estándar por las personas expertas en la técnica
para medicamentos de este tipo.
Ventajosamente, las sustancias de acuerdo con la
invención pueden ser también adecuadas para combinación con otras
sustancias que producen estimulación de cAMP, tales como
prostaglandinas (PGE2, PGI2 y prostaciclina) y sus derivados,
estimuladores directos de la adenilato-ciclasa tales
como forskolina y sustancias afines, o sustancias que estimulan
inmediatamente la adenilato-ciclasa, tales como
catecolaminas y agonistas de los receptores adrenérgicos, en
particular beta-miméticos. En combinación, debido a
su acción de degradación-inhibición de la cAMP,
aquéllos exhiben en este caso una actividad sinérgica, superaditiva.
Esto está asumido, por ejemplo, en su uso en combinación con PGE2
para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Los medicamentos se preparan por métodos
conocidos per se, habituales para las personas expertas en la
técnica. Como medicamentos, los compuestos de acuerdo con la
invención (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o
preferentemente en combinación con adyuvantes farmacéuticos
adecuados, v.g. en la forma de tabletas, tabletas recubiertas,
cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o
soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de
compuesto activo entre 0,1 y 95%.
Las personas expertas en la técnica están
familiarizadas, sobre la base de su conocimiento experto, con los
adyuvantes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas
deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de
ungüentos y otros excipientes de los compuestos activos, es posible
utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes,
conservantes, solubilizadores o promotores de la permeación.
Para el tratamiento de enfermedades del tracto
respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se
administran también preferiblemente por inhalación, preferiblemente
en la forma de un aerosol, teniendo las partículas de aerosol de las
composiciones sólidas, líquidas o mixtas un diámetro de 0,5 a 10
\mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.
El aerosol puede producirse, por ejemplo,
utilizando nebulizadores de tobera accionada por presión o
nebulizadores ultrasónicos, pero utilizando ventajosamente aerosoles
medidos impulsados por un gas propelente, o por medio del uso exento
de gas propelente de compuestos activos micronizados a partir de
cápsulas de inhalación.
Dependiendo del sistema de inhalación empleado,
las formas de administración contienen también, además de los
compuestos activos, las sustancias adyuvantes requeridas, por
ejemplo gases propelentes (v.g. Freón en el caso de aerosoles
medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores,
conservantes, agentes aromatizantes, cargas (v.g. lactosa en el caso
de inhaladores de polvo) y, en caso apropiado, compuestos activos
adicionales.
Para los propósitos de inhalación, están
disponibles también un gran número de dispositivos que pueden
utilizarse para generar aerosoles de tamaño de partícula óptimo y
administrar los mismos utilizando una técnica de inhalación que es
apropiada como posible para el paciente. Además de la utilización de
dispositivos (separadores y expansores) y envases en forma de pera
(v.g. Nebulator® y Volumatic®), así como liberadores de bocanadas de
pulverización automáticos (Autohaler®) para aerosoles medidos, están
disponibles varias soluciones técnicas, particularmente en el caso
de los inhaladores de polvo (v.g. Diskhaler®, Rotadisk®,
Turbohaler®, o el inhalador descrito en la solicitud de patente
europea 0 505 321), soluciones técnicas que pueden utilizarse para
conseguir una administración óptima del compuesto activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, los
compuestos de acuerdo con la invención se utilizan en particular en
la forma de aquellos medicamentos que son adecuados para aplicación
tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos de
acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan
preferiblemente con adyuvantes farmacéuticos adecuados y se procesan
adicionalmente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas.
Formulaciones farmacéuticas adecuadas que pueden mencionarse son,
por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones,
aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o
soluciones.
Los medicamentos de acuerdo con la invención se
preparan por métodos conocidos per se. La dosificación de los
compuestos activos tiene lugar en el orden de magnitud convencional
para los inhibidores de la PDE. Así, las formas de aplicación tópica
(tales como, por ejemplo, ungüentos) para el tratamiento de las
dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de,
por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración
por inhalación está comprendida convencionalmente entre 0,1 y 3 mg
por día. La dosis convencional en el caso de la terapia sistémica
(p.o. o i.v.) está comprendida entre 0,01 y 10 mg por kilogramo y
por día.
El segundo mensajero AMP cíclico (cAMP) es
conocido por inhibir las células inflamatorias y células
responsables de la respuesta inmunológica. La isoenzima PDE4 está
ampliamente distribuida en las células asociadas con la iniciación y
propagación de las enfermedades inflamatorias (H Tenor y C Schudt,
en "Phosphodiesterase inhibitors" 21-40, "The
Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996); su
inhibición da como resultado el aumento de la concentración
intracelular de APM cíclico y por consiguiente la inhibición de la
activación celular (JE Souness et al., Immunopharmacology 47:
127-162, 2000). El potencial
anti-inflamatorio de los inhibidores de la PDE4
in vivo ha sido descrito en diversos modelos animales (MM
Teixeira, TIPS 18:164-170, 1997). Para examinar la
inhibición de PDE4 a nivel celular (in vitro), pueden medirse
un gran número de respuestas proinflamatorias. Ejemplos son la
producción por los superóxidos de granulocitos neutrófilos (C Schudt
et al., Arch Pharmacol 344:682-690, 1991) o
eosinófilos (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol
114:821-831), que puede medirse como
quimioluminiscencia incrementada por luminol, o la síntesis del
factor de necrosis tumoral alfa (TNF\alpha) en monocitos,
macrófagos o células dendríticas (Gantner et al. Brit J
Pharmacol 121:221-231, 1997 y Pulmonary Pharmacol
Therap 12:377-386, 1999). El potencial
inmunomodulador de los inhibidores de la PDE4 se hace evidente
adicionalmente por la inhibición de las respuestas de las células T
tales como la síntesis o proliferación de citoquinas (DM Essayan,
Biochem Pharmacol, 57:965-973, 1999). La inhibición
de la PDE4 por las sustancias de acuerdo con la invención es por
consiguiente un indicador central de la supresión de los procesos
inflamatorios.
Algunas de las células implicadas en los procesos
inflamatorios contienen, además de PDE4, también la isoenzima PDE3
que contribuye análogamente al metabolismo total de cAMP de estas
células. Ejemplos son células endoteliales, mastocitos, células T,
macrófagos y células dendríticas. En estos tipos de células, la
acción inhibidora de los inhibidores de la PDE4 puede mejorarse por
inhibición adicional de la PDE3. En el caso de las células de la
musculatura lisa (respiratoria), la inhibición de la actividad de
PDE3 es adicionalmente importante para la (bronco)relajación
(A
Hatzelmann et al., en "Phospho-diesterase Inhibitors", 147-160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).
Hatzelmann et al., en "Phospho-diesterase Inhibitors", 147-160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).
La actividad de PDE se determinó de acuerdo con
Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10:69-92,
1979) con algunas modificaciones (Bauer y Schwabe,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol
311:193-198, 1980). Las muestras de ensayo contenían
Tris 20 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, cAMP o cGMP 0,5 \muM,
[^{3}H]cAMP o [^{3}H]cGMP (aproximadamente 30.000
cpm/muestra), los aditivos específicos de las isoenzimas PDE
descritos con mayor detalle más adelante, las concentraciones
indicadas de inhibidor y una parte alícuota de la solución de enzima
en un volumen total de muestra de 200 \mul. Se prepararon series
de dilución de los compuestos de acuerdo con la invención en DMSO y
se diluyeron ulteriormente en las muestras [1:100 (v/v)], para dar
la concentración final deseada de los inhibidores a una
concentración en DMSO de 1% (v/v), que tiene, por su parte,
solamente un efecto minúsculo en la actividad de PDE.
Después de preincubación a 37ºC durante 5
minutos, la reacción se inició por adición del sustrato (cAMP o
cGMP). Las muestras se incubaron a 37ºC durante 15 minutos más. La
reacción se terminó por adición de 50 \mul de HCl 0,2 N. Después
de enfriamiento en hielo durante 10 minutos y adición de 25 \mug
de 5'-nucleotidasa (veneno de la serpiente Crotalux
atrox), la mezcla se incubó de nuevo a 37ºC durante 10 min y las
muestras se aplicaron luego a columnas QAE Sephadex
A-25 (volumen de muestra 1 ml). Las columnas se
eluyeron con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0). Se midió la
radiactividad del producto eluido y se corrigió por los valores en
blanco correspondientes (medidos en presencia de proteína
desnaturalizada); los valores en blanco eran inferiores al 5% de la
radiactividad total. La proporción de nucleótido hidrolizado no
excedía en ningún caso del 30% de la concentración original del
sustrato.
La PDE3 (inhibida con cGMP) se investigó en
homogeneizados de plaquetas humanas (véase Schudt et
al.,
Biochem Pharmacol 1991: 42, 153-162) utilizando como sustrato cAMP o cGMP.
Biochem Pharmacol 1991: 42, 153-162) utilizando como sustrato cAMP o cGMP.
La PDE4 (específica de cAMP) se investigó en el
citosol de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) humanos [aislados de
concentrados de leucocitos, véase Schudt et al., Arch
Pharmacol 1991: 344, 682-690] utilizando como
sustrato cAMP. Se utilizó el inhibidor de PDE3 motapizona (1 \mum)
para suprimir la actividad de PDE3 que emanaba de las plaquetas
contaminadas.
Se determinaron los valores CI_{50} a partir de
las curvas concentración-inhibición por regresión no
lineal.
En la Tabla 1 siguiente, se indican las
concentraciones inhibidoras de acuerdo con la sección A1
[concentraciones inhibidoras como -log CI_{50} (mol/l)] para
varios compuestos de acuerdo con la invención para las isoenzimas
PDE4 y PDE3. El número de los compuestos corresponde a los números
de los ejemplos en la sección de Productos Finales.
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R1
- es 1-4C-alquilo,
- R2
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R3
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
o en la
cual
R2 y R3 juntos son un grupo
1-2C-alquilenodioxi,
- R4
- es hidrógeno, halógeno, nitro, 1-4C-alquilo, trifluorometilo o 1-4C-alcoxi,
- R5
- es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(b),
o
bien
R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de
otros, son hidrógeno, 1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R6 es hidrógeno,
1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
R7 es hidrógeno,
1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
y
R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(c),
o
bien
R10, R11, R12 y R13, independientemente unos de
otros, son hidrógeno, 1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R10 y R11, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, 1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquil-metilo
o
hidroxi-2-4C-alquilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R13, independientemente uno de otro, son
hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R11 y R12, juntos y con inclusión de la
estructura N-C(=)-N a la cual están
unidos, son un radical
hexahidropirimidin-2-ilideno o
imidazolidin-2-ilideno,
las sales de estos compuestos, así
como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos
compuestos y sus
sales.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual
- R1
- es 1-4C-alquilo,
- R2
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R3
- es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
o en el
cual
R2 y R3 juntos son un grupo
1-2C-alquilenodioxi,
- R4
- es hidrógeno, halógeno, nitro, 1-4C-alquilo, trifluorometilo o 1-4C-alcoxi,
- R5
- es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(b),
o
bien
R6, R7, R8 y R9, independientemente unos de
otros, son hidrógeno, 1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R6 es hidrógeno,
1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
R7 es hidrógeno,
1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
y
R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(c),
o
bien
R10, R11, R12 y R13, independientemente unos de
otros, son hidrógeno, 1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R10 y R11, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, 1-7C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquil-metilo
o
hidroxi-2-4C-alquilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil-)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R13, independientemente uno de otro, son
hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R11 y R12, juntos y con inclusión de la
estructura N-C(=)-N a la cual están
unidos, son un radical
hexahidropirimidin-2-ilideno o
imidazolidin-2-ilideno,
las sales de este compuesto, así
como los enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y
sus
sales.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual
- R1
- es 1-4C-alquilo,
- R2
- es 1-4C-alcoxi, 3-6C-cicloalcoxi, 3-6C-cicloalquil-metoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R3
- es 1-4C-alcoxi, 3-6C-cicloalcoxi, 3-6C-cicloalquil-metoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R4
- es hidrógeno, halógeno, nitro, 1-4C-alquilo, trifluorometilo o 1-4C-alcoxi,
- R5
- es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(b),
o
bien
R6 es hidrógeno, y
R7, R8 y R9, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, 1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-ciclo-alquilmetilo
o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(c),
o
bien
R10, R11, R12 y R13, independientemente unos de
otros, son hidrógeno, 1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R10 y R11, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, 1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquil-metilo
o
hidroxi-2-4C-alquilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R13, independientemente uno de otro, son
hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R11 y R12, juntos y con inclusión de la
estructura N-C(=)-N a la cual están
unidos, son un radical
hexahidropirimidin-2-ilideno o
imidazolidin-2-ilideno,
las sales de estos compuestos, así
como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos
compuestos y sus
sales.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual
- R1
- es 1-4C-alquilo,
- R2
- es 1-4C-alcoxi, 3-6C-cicloalcoxi, 3-6C-cicloalquil-metoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R3
- es 1-4C-alcoxi, 3-6C-cicloalcoxi, 3-6C-cicloalquil-metoxi, o 1-4C-alcoxi que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R4
- es hidrógeno, halógeno, nitro, 1-4C-alquilo, trifluorometilo o 1-4C-alcoxi,
- R5
- es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(b),
o
bien
R6 es hidrógeno, y
R7, R8 y R9, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, 1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-ciclo-alquilmetilo
o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(c),
o
bien
R10, R11, R12 y R13, independientemente unos de
otros, son hidrógeno, 1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquilmetilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
o
R10 y R11, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, 1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo,
3-7C-cicloalquil-metilo
o
hidroxi-2-4C-alquilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R13, independientemente uno de otro, son
hidrógeno o 1-4C-alquilo, y
R11 y R12, juntos y con inclusión de la
estructura N-C(=)-N a la cual están
unidos, son un radical
hexahidropirimidin-2-ilideno o
imidazolidin-2-ilideno,
las sales de estos compuestos, así
como los enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos compuestos
y sus
sales.
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual
- R1
- es metilo,
- R2
- es 1-4C-alcoxi,
- R3
- es 1-4C-alcoxi,
- R4
- es hidrógeno,
- R5
- es un radical de la fórmula (a), (b) o (c)
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(b),
o
bien
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo,
R8 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R9 es hidrógeno,
1-4C-alquilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
donde al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 no es
hidrógeno,
o
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(c),
o
bien
R10 es hidrógeno o
1-4C-alquilo,
R11 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo,
R12 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R13 es hidrógeno,
1-4C-alquilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
donde al menos uno de los radicales R10, R11, R12
y R13 no es hidrógeno,
o
R10 es hidrógeno o
1-4C-alquilo,
R11 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
las sales de estos compuestos, así
como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos
compuestos y sus
sales.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual
- R1
- es metilo,
- R2
- es metoxi o etoxi,
- R3
- es metoxi,
- R4
- es hidrógeno,
- R5
- es N'-(N,N-dimetil)guanidinilo, N'-(N,N-dietil)guani-dinilo, (morfolina)-4-carboxamidinilo, 4-metilpiper-azina-1-carboxamidinilo, N'-[N-(2-hidroxietil)-N-metil]guanidinilo, N''-(N,N,N',N'-tetrametil)guani-dinilo, N-guanidinilo, N'-(N,N,N''-trimetil)guani-dinilo, N-(N'-metil)guanidinilo, N-(N'-isopropil)-guanidinilo, N-(N'-propil)guanidinilo, N-(N'-iso-butil)guanidinilo, N-(N'-etil)guanidinilo, N-ciclo-hexil-N'-guanidinilo, N-ciclohexilmetil-N'-guanidin-ilo, N-butil-N'-guanidinilo o pirrolidin-1-carbox-amidinilo,
las sales de estos compuestos, así
como los N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de estos
compuestos y sus
sales.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual
- R1
- es metilo,
- R2
- es 1-4C-alcoxi,
- R3
- es 1-4C-alcoxi,
- R4
- es hidrógeno,
- R5
- es un radical de la fórmula (b) o (c)
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(b),
o
bien
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo,
R8 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R9 es hidrógeno,
1-4C-alquilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
donde al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 no es
hidrógeno,
o
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R8 y R9, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
en las
cuales
si R5 es un radical de la fórmula
(c),
o
bien
R10 es hidrógeno o
1-4C-alquilo,
R11 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo,
R12 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R13 es hidrógeno,
1-4C-alquilo o
hidroxi-2-4C-alquilo,
donde al menos uno de los radicales R10, R11, R12
y R13 no es hidrógeno,
o
R10 es hidrógeno o
1-4C-alquilo,
R11 es hidrógeno,
1-4C-alquilo,
3-7C-cicloalquilo o
3-7C-cicloalquilmetilo, y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
o
R10 y R11, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
y
R12 y R13, juntos y con inclusión del átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-hexahidroazepinilo, 4-morfolinilo
o
4-(1-2C-alquil)-piperazin-1-ilo,
las sales de este compuesto, así
como los enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y
sus
sales.
8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual
- R1
- es metilo,
- R2
- es metoxi, etoxi o propoxi,
- R3
- es metoxi o etoxi,
- R4
- es hidrógeno,
- R5
- es N'-(N,N-dimetil)guanidilo, N'-(N,N-dietil)guani-dilo, (morfolina)-4-carboxamidinilo, 4-metilpiper-azina-1-carboxamidinilo, N'-[N-(2-hidroxietil)-N-metil]guanidinilo o N''-(N,N,N',N'-tetrametil)guani-dinilo,
las sales de este compuesto, así
como los enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y
sus
sales.
9. Un compuesto de la fórmula I, seleccionado del
grupo constituido por
4-[(+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-N-(1-imino-1-morfolin-4-
ilmetil)]benzamida,
ilmetil)]benzamida,
N'-{1-[4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metano-il}-N,
N-dietilguanidina,
N-dietilguanidina,
N'-{1-[4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metano-il}-N,
N-dimetilguanidina,
N-dimetilguanidina,
N'-{1-[4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metano-il}-N-(2-hidroxietil)-N-metilguanidina,
N''-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metano-il}-N,
N,N',N'-tetrametilguanidina,
N,N',N'-tetrametilguanidina,
N-[1-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)metileno]-4-((+)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro[c]-
[1,6]naftiridin-6-il)benzamida,
[1,6]naftiridin-6-il)benzamida,
N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}guanidina,
noil}guanidina,
N'-{1-[4-((-)-cis-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N,
N-dimetil-guanidina,
N-dimetil-guanidina,
N''-{1-[4-((-)-cis-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-
N,N,N',N'-tetrametil-guanidina,
N,N,N',N'-tetrametil-guanidina,
N'-{1-[3-(cis)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N,N-dimetil-guanidina,
4-((cis)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-N-(1-imino-1-pirrolidin-1-il-metil)-benzamida,
N-{1-[4-((cis)-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-gua-
nidina,
nidina,
N'-{1-[4-((cis)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,-10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N,N,N''-trimetil-guanidina,
noil}-N,N,N''-trimetil-guanidina,
N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-metil-guanidina,
noil}-N'-metil-guanidina,
N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-isopropil-guanidina,
noil}-N'-isopropil-guanidina,
N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-propil-guanidina,
noil}-N'-propil-guanidina,
N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-isobutil-guanidina,
noil}-N'-isobutil-guanidina,
N-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,-4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-meta-
noil}-N'-etil-guanidina,
noil}-N'-etil-guanidina,
N-ciclohexil-N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidina,
N-ciclohexilmetil-N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidina,
N-butil-N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-
metanoil}-guanidina,
metanoil}-guanidina,
N'-{1-[4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-2-oxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-
metanoil}-N,N-dimetil-guanidina,
metanoil}-N,N-dimetil-guanidina,
y las sales de estos
compuestos.
10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en el cual los átomos de hidrógeno en las
posiciones 4a y 10b se encuentran en la posición cis uno con
relación al otro, las sales de este compuesto, así como los
N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto
y sus sales.
11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 2, en el cual los átomos de hidrógeno en las
posiciones 4a y 10b se encuentran en la posición cis uno con
relación al otro, las sales de este compuesto, así como los
enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y sus
sales.
12. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1 que, en las posiciones 4a y 10b, tiene la misma
configuración absoluta que el compuesto dihidrocloruro de
(-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metil-piperidina
que tiene la rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} =
-65,5º (c = 1, metanol), las sales de este compuesto, así como los
N-óxidos, enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto
y sus sales.
13. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 2 que, en las posiciones 4a y 10b, tiene la misma
configuración absoluta que el compuesto dihidrocloruro de
(-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metil-piperidina
que tiene la rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} =
-65,5º (c = 1, metanol), las sales de este compuesto, así como los
enantiómeros, isómeros E/Z y tautómeros de este compuesto y sus
sales.
14. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1 para tratamiento de enfermedades.
15. Un medicamento que comprende uno o más
compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, junto
con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos convencionales.
16. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para producir medicamentos para
tratamiento de trastornos respiratorios y/o dermatosis.
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